NO316666B1

NO316666B1 - Kinolonkarboksylsyrederivater eller deres salter

Info

Publication number: NO316666B1
Application number: NO19983625A
Authority: NO
Inventors: Hirokazu Narita; Yozo Todo; Kazuya Hayashi; Masahiro Takahata; Yasuo Watanabe
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1996-02-09
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2004-03-29
Also published as: CA2242242A1; ZA971023B; IL124944A0; HUP9901966A3; HK1039118B; CN100395244C; CN1210533A; HUP9901966A2; NO983625D0; NZ330775A; DE69717970T2; WO1997029102A1; EP0882725A1; HU228567B1; NO983625L; CA2242242C; IL124944A; AU1670197A; PT882725E; CN1100053C

Description

Denne oppfinnelse angår et kinolonkarboksylsyrederivat representert ved den generelle formel [1] eller dets salt:

hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller en lineærkjede eller forgrenet kjede CMSalkylgruppe; R<2> representerer en C„ cykloalkylgruppe; R<3> representerer et hydrogenatom elter et halogenatom; R<4> representerer et hydrogenatom eller en lineærkjede eller forgrenet kjede alkylgruppe; Rs representerer et hydrogenatom eller en lineærkjede eller forgrenet kjede C1S alkylgruppe; R<9> representerer et hydrogenatom; og A representerer C-Y, hvor Y representerer en lineærkjede eller forgrenet kjede C1h5 alkoksygruppe som kan være substituert med ett eller to halogenatomer.

Forbindelser som har et kinotonkarboksylsyreskjelett benyttes som et syntetisk, antibakterielt middel av kinolontype for helbredelse av infeksiøse sykdommer, men det er i det hele tatt ikke blitt omtalt noen forbindelse som har en karbon-karbonbinding mellom karbonatomet på en isoindolinring og karbonatomet i 7-posisjonen på et kinolonkarboksylsyreskjelett,

Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin og lignende, som er blitt benyttet i

stort omfang på klinikk som et syntetisk, antibakterielt middel av kinolontype har ikke tilstrekkelig aktivitet mot Gram-positive bakterier, spesielt MRSA. Følgelig er det ønskelig med utviklingen av syntetiske, antibakterielle midler som er effektive også mot disse bakteriene, og som har et bredt antibakterielt spektrum.

Under slike omstendigheter undersøkte foreliggende oppfinnere oppriktig, og fant til slutt, at forbindelsen med den generelle formel [1] eller dens salt, som har en karbon-karbonbinding mellom karbonatomet på en isoindolinring og karbonatomet i 7-posisjonen på et kinolonkarboksylsyreskjelett oppviser en sterk antibakteriell aktivitet og er en meget trygg forbindelse, hvorved foreliggende oppfinnelse er blitt utført. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er nedenfor beskrevet i detalj.

Med mindre annet er angitt betyr, i foreliggende beskrivelse, uttrykket halogenatom", et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom, uttrykket "alkylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet C^-alkylgruppe så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyt, pentyl, uttrykket "cykloalkylgruppe" betyr en CM-cykloalkylgruppe så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller lignende, uttrykket "alkoksygruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet C^-alkoksygruppe så som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.butoksy, tert.butoksy, pentyloksy.

Saltet av forbindelsen med den generelle formel [1] innbefatter vanlig kjente salter ved basiske grupper så som en aminogruppe og lignende, og salter ved sure grupper så som en hydroksylgruppe, karbonylgruppe og lignende. Saltene ved de basiske gruppene innbefatter f.eks. salter med mineralsyrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og lignende, salter med organiske karboksylsyrer så som vinsyre, maursyre, melkesyre, sitronsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende, og salter med sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, mesitylensutfonsyre, naftalensulfonsyre og lignende. Saltene ved de sure gruppene innbefatter f.eks. salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og lignende, salter med jordalkalimetaller så som kalsium, mag-nesium og lignende, ammoniumsalter, og salter med nitrogenholdige, organiske baser så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N.N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin, prokain, dibenzyl-amin, N-benzyl-p-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyIetylendiamin og lignende. Foretrukne eksempler på saltene av forbindelsen med den generelle formel [1] er farmasøytisk akseptable salter.

Av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse foretrekkes forbindelser med den generelle formel [1] eller dets salt hvor RJ representerer en C3-Ce cykloalkylgruppe, R<3> representerer et hydrogenatom eller et halogenatom, R<4> representerer et hydrogenatom eller en lineærkjede eller forgrenet kjede C,., alkylgruppe, R<5> representerer et hydrogenatom eller en lineærkjede eller forgrenet kjede C M alkylgruppe, A representerer C-Y, hvor Y representerer en lineær eller forgrenet C^C, alkoksygruppe som kan være substituert med ett eller to halogenatomer, og R<*> representerer et hydrogenatom.

Typiske eksempler på forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er f.eks. følgende forbindelser: 1 -cyklopropyl-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklopropyl-7-(7-fluorisoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(7-fluorisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklopropyl-8-metoksy-7-(2-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(2-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

{±)-1 -cyklopropyl-8-metoksy-7-(1 -metylisoindolin-5-yl)1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre,

(+>-1 -cyklopropyl-8-metoksy-7-{1 -metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre,

(-M -cyklopropyl-8-metoksy-7-{1 -metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre,

(±)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

(+)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metylisoindolin-5-yl}*1,4-dihydro-4-dihydro-4-oksokinotin-3-karboksylsyre, 1-cyklopropyl-7-(4-tluorisoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4<iksokinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklopropyl-8-dilfuormetoksy-7-(4-fluorisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklopropyl-7-(6-fluorisoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 1 -cyklopropyl-8-difluorrnetoksy-7-(6-fluorisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre,

Når forbindelsen med den generelle formel [1] eller dens salt har isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer og lignende) innbefatter foreliggende oppfinnelse disse isomerene, og forbindelsen eller dens salt kan være i form av et solvat eller hydrater, eller i en hvilken som helst av forskjellige krystallformer.

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er forklart nedenfor.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres i henhold til f.eks. de følgende fremstillingsmåter. hvor R<1>, R2, R<3>, R<*>, R<*>, R<*> og A er som definert ovenfor, R<7> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, X<1> representerer et klor-, brom- eller jodatom, Alk representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, X<2> representerer et halogenatom, og R<1>' representerer den samme karboksylbeskyttende gruppe som for R<1>.

Saltene av forbindelsene med de generelle formler [2], [3a], [3b], [4], [5],

[6], [7] og [8] innbefatter de samme saltene som dem eksemplifisert som saltet til forbindelsen med den generelle formel [1].

[Fremstillingsmåte 1]

(a) Forbindelsen med den generelle formel [1] eller dens satt kan oppnås ved å utsette en kombinasjon av en forbindelse med den generelle formel [2] eller dens salt, og en organotinforbindelse med den generelle formel [3a] eller dens salt, eller en kombinasjon av en organotinforbindelse med den generelle formel [4] eller dens salt, og en forbindelse med den generelle formel [5] eller dens salt, for kobtingsreaksjon i nærvær eller fravær av sølvoksyd, ved å benytte en palladiumkompleks-katalysator.

Løsningsmidlet som benyttes i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet innbefatter f.eks. aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende, etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter, dimetyl-Cellosolve og lignende, nitriler så som acetonitril og lignende, amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, og surfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. Disse løsningsmidlene kan benyttes enkeltvis eller som en blanding derav.

Palladiumkompleks-katalysatoren som benyttes i reaksjonen innbefatter f.eks. PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PdCI2[P(0-toryl)J2, PdCI2 + 2P(OEt), og PdCi2(PhCN)2, hvor Ph representerer en fenylgruppe og Et representerer en etylgruppe.

Organotinforbindelsen med den generelle formel [3a] eller dens salt kan benyttes i en mengde av minst 1,0 mol, fortrinnsvis 1,0-2,0 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [2] eller dens salt. Forbindelsen med den generelle formel [5] eller dens salt, kan benyttes i en mengde av minst 1,0 mol, fortrinnsvis 1,0-5,0 mol, pr. mol av organotinforbindelsen med den generelle formel [4] eller dens salt.

Vanligvis kan koblingsreaksjonen utføres ved 50-170°C i 1 minutt til 24 timer i en inert gass- (f.eks. argon- eller nitrogen-) atmosfære.

(b) En alternativ fremgangsmåte er som følger:

Forbindelsen med den generelle formel [1] eller dens salt, kan oppnås ved å utsette forbindelsen med den generelle formel [2] eller dens salt, og en organo-borforbindelse med den generelle formel [3b] eller dens salt, for koblingsreaksjon i nærvær eller fravær av en base, ved å benytte en palladiumkompleks-katalysator.

Løsningsmidlet som benyttes i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsnings-midlet innbefatter f.eks. vann, alkoholer så som metanol, etanol, propanol og lignende, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende, halogenene hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende, etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykoldietyleter, dimetyl-Cellosolve og lignende, estere så som etylacetat, butylacetat og lignende, ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende, nitriler så som acetonitril og lignende, amider så som N.N-dimetylformamid, N.N-dimetylacetamid og lignende, og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. Disse løsningsmidlene kan benyttes enkeltvis eller som en blanding derav.

Basen som eventuelt benyttes i reaksjonen innbefatter f.eks. natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og trietylamin. Spesifikke eksempler på palladiumkompleks-katalysatoren som benyttes i reaksjonen er den samme katalysatoren som eksemplifisert i avsnitt (a) ovenfor.

Organoborforbindelsen med den generelle formel [3b] eller dens salt, kan benyttes i en mengde av minst 1,0 mol, fortrinnsvis 1,0-1,5 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [2] eller dens salt.

Vanligvis kan koblingsreaksjonen utføres ved 50-170°C i 1 minutt til 24 timer i en atmosfære av en inert gass- (f.eks. argon- eller nitrogen-) atmosfære.

[Fremstillingsmåte 2]

(1a) En forbindelse med den generelle formel [7] eller dens salt, kan oppnås ved å omsette en forbindelse med den generelle formel [6] eller dens salt, med en ortoester så som metylortoformat, etylortoformat eller lignende, I et eddiksyreanhydrid og deretter med en forbindelse med den generelle formel [8] eller dens salt.

Løsningsmidlet som benyttes i disse reaksjonene er ikke spesielt begrenset å lenge det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonene. Løsningsmidlet innbefatter f.eks. aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende, etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter, dimetyl-Cellosolve og lignende, alkoholer så som metanol, etanol, propanol og lignende, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende, amider så som N.N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. Disse løsningsmidlene kan benyttes enkeltvis eller som en blanding derav.

Ortoesteren kan benyttes i en mengde av minst 1 mol, fortrinnsvis 1-10 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [6] eller dens saft.

Vanligvis kan reaksjonen med ortoesteren utføres ved 0-150°C, fortrinnsvis 50-150°C, i 20 minutter til 50 timer.

I den påfølgende reaksjon med forbindelsen med den generelle formel [8] eller dens salt, kan forbindelsen med den generelle formel [8] eller dens salt, benyttes i en mengde av minst 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [6] eller dens salt. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0-100°C, fortrinnsvis 10-60°C, i 20 minutter til 30 timer.

(1b) En alternativ fremgangsmåte er som følger:

Forbindelsen med den generelle formel [6] eller dens salt, kan omdannes til forbindelsen med den generelle formel [7] eller dens salt, ved å omsette forbindelsen med den generelle formel [6] eller dens salt, med et acetal så som N.N-dimetyl-formamid-dimetylacetal, N.N-dimetylformamid-dietlacetal eller lignende, i nærvær eller fravær av et syreanhydrid så som eddiksyreanhydrid eller lignende, og deretter med forbindelsen med den generelle formel [8] eller dens salt.

Løsningsmidlet som benyttes i disse reaksjonene er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonene. Spesifikke eksempler på løsningsmidlet er de samme løsningsmidlene som dem eksemplifisert i avsnitt (1a) ovenfor. Acetalet kan benyttes i en mengde på minst 1 mol, fortrinnsvis tilnærmet 1-5 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [6] eller dens salt.

Vanligvis kan reaksjonen med acetalet utføres ved 0-100°C, fortrinnsvis 20-85°C, i 20 minutter til 50 timer.

I den påfølgende reaksjonen med forbindelsen med den generelle formel

[8] eller dens salt, kan forbindelsen med den generelle formel [8] etler dens salt, benyttes i en mengde på minst 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [6] eller dens salt. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0-100°C, fortrinnsvis 10-60'C, i 20 minutter til 30 timer. (2) Forbindelsen med den generelle formel [1] eller dens salt, kan oppnås ved å utsette forbindelsen med den generelle formel [7] eller dens salt, for ringslutningsreaksjon i nærvær eller fravær av et fluoridsatt eller en base. Løsningsmidlet som benyttes i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsnings-midlet innbefatter f.eks. amider så som N.N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid og lignende, etere så som dioksan, anisol, dietylenglykol-dimetyleter, dimetyl-Cellosotve og lignende, og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. Disse løsningsmidlene kan benyttes enkeltvis eller som en blanding derav. Fluoridsaltet som eventuelt benyttes i reaksjonen innbefatter f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid og lignende. Basen som eventuelt benyttes innbefatter f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kalium tertbutoksyd, natriumhydrid og lignende. Fluoridsaltet eller basen kan benyttes i en mengde av minst 1,0 mol, fortrinnsvis 1,0-3,0 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [7] eller dens salt.

Vanligvis kan reaksjonen utføres ved 0-180°C i 5 minutter til 30 timer.

Den således oppnådde forbindelsen med den generelle formel [1] eller et salt derav, kan omdannes til en annen forbindelse med den generelle formel [1] eller dens salt, ved å utsette den generelle formel [1] eller et salt derav, for én eller en passende kombinasjon av i og for seg velkjente reaksjoner så som oksydasjon, reduksjon, omleiring, substitusjon, halogenering, dehydrering, hydrolyse og lignende.

Når forbindelsen med den generelle formel [2], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7] eller [8] eller deres salt, som benyttes i fremstillingsmåtene beskrevet ovenfor har isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer og lignende), kan disse isomerene substituere dem. I tillegg kan forbindelsen eller dens salt benyttes i form av et solvat eller hydrat, eller i en hvilken som helst av forskjellige krystallformer.

Når forbindelsen med den generelle formel [2], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7]. [8] eller [1] eller deres salt, har en amino-, hydroksyl- eller karboksylgruppe, er det mulig på forhånd å beskytte gruppen med en konvensjonell beskyttende gruppe og fjerne den beskyttende gruppe ved en i og for seg velkjent metode etter full-førelse av reaksjonen.

Nedenfor er det forklart en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel [2] eller dens satt, eller forbindelsen med den generelle formel [5] eller dens salt, som er et utgangsmateriale for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, en fremgangsmåte for fremstilling av organotinforbindelsen med den generelle formelen [3a] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [4] eller dens salt, som er en ny forbindelse, og en fremgangsmåte for fremstilling av organoborforbindelsen med den generelle formel [3b] eller dens salt, som er en ny forbindelse. De kan syntetiseres i henhold til f.eks. følgende fremstillingsmåter. hvor R<1>, R<1a>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R<8>, R<7>, A, X<1>, X<2> og Alk er som definert ovenfor, og X<3 >representerer en avgangsgruppe så som et halogenatom.

Saltene av forbindelsene med de generelle formler [5a] og [9] til [18] innbefatter de samme saltene som eksemplifisert som saltene av forbindelsen med den generelle formel [1].

Nedenfor er fremstillingsmåtene A til C forklart.

(1) Hver av en forbindelse med den generelle formel [9] eller dens salt, og en forbindelse med den generelle formel [12] eller dens salt, kan oppnås f.eks. ved å omdanne en velkjent forbindelse til en forbindelse som har et ønsket atom som X1, ved den fremgangsmåte som er beskrevet i JP-A-1-100166, nemlig fremgangsmåten som benytter Sandmeyer-reaksjonen. (2) En forbindelse med den generelle formel [10] eller dens salt, eller en forbindelse med den generelle formel [13] eller dens salt, kan oppnås ved å utsette henholdsvis forbindelsen med den generelle formel [9] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [12] eller dens salt, for en ketoforestringsreak-sjon som er generelt kjent innen fagområdet. (a) I henhold tii fremgangsmåten beskrevet i Angewante Chemie International Edition på engelsk, bind 18, side 72 (1979), omsettes karboksylgruppen i forbindelsen med den generelle formel [9] eller dens salt, eller karboksylgruppen i forbindelsen med den generelle formel [12] eller dens salt, med f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol, for å omdanne forbindelsen til et aktivt syreamid, hvoretter det aktive syreamid omsettes med et magnesiumsalt av malonsyre-mono-ester, hvorved henholdsvis forbindelsen med den generelle formel [10] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [13] eller dens salt, kan oppnås.

Løsningsmidlet som benyttes i omsetningen av det aktive syreamidet med magnesiumsaltet av malonsyre-monoesteren er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet innbefatter f.eks. aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende, etere så som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter og lignende, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende, og amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende. Disse løsningsmidlene kan benyttes enkeltvis eller som en blanding derav.

Hver av N,N'-karbonyldiimidazol og magnesiumsaltet av malonsyre-mono-ester kan benyttes i en mengde av minst 1 mol, fortrinnsvis 1-2 mol, pr. mol av henholdsvis forbindelsen med den generelle formel [9] eller [12] eller deres satt.

Vanligvis kan reaksjonene utføres ved 0-100°C, fortrinnsvis 10-80°C, i 5 minutter til 30 timer.

(b) En alternativ fremgangsmåte er f.eks. som følger:

Karboksylgruppen i forbindelsen med den generelle formel [9] eller dens salt, eller karboksylgruppen i forbindelsen med den generelle formel [12] eller dens salt, omsettes med et halogeneringsmiddel så som tionylklorid, for å omdanne forbindelsen til et syrehalogenid, hvoretter syrehalogenidet omsettes med et metall- (f.eks. natrium- elter etoksymagnesium-) salt av malonsyre-diester, fulgt av delvis fjerning av den karboksylbeskyttende gruppe under anvendelse av p-toluensuifonsyre i et vandig løsningsmiddel eller trifluoreddiksyre og dekarboksylering, hvorved henholdsvis forbindelsen med den generelle formel [10] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [13] eller dens salt, kan oppnås.

Løsningsmidlet som benyttes i omsetningen av syrehalogenidet med metallsaltet av malonsyre-diester er ikke spesielt begrenset, så lenge det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Spesifikke eksempler på løsningsmidlet er de samme løsningsmidler som dem eksemplifisert i avsnitt (2), delavsnitt (a) ovenfor.

Me 9tallsaltet av malonsyre-diester kan benyttes i en mengde av minst 1 mol, fortrinnsvis 1-3 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [9] eller dens satt, eller forbindelsen med den generelle formel [12] eller dens salt.

Vanligvis kan reaksjonen utføres ved -50X til +100°C i 5 minutter til 30 timer. (3) (a) En forbindelse med den generelle formel [11] eller dens salt, eller en forbindelse med den generelle formel [14] eller dens salt, kan oppnås ved å omsette henholdsvis forbindelsen med den generelle formel [10] etler dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [13] eller dens salt, med en ortoester så som metylortoformat, etylortoformat eller lignende, i eddiksyreanhydrid, og deretter med en forbindelse med den generelle formel [8] eller dens salt.

Disse reaksjonene kan utføres ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstillingsmåte 2, avsnitt (1a).

(b) En alternativ fremgangsmåte er som følger:

Forbindelsen med den generelle formel [10] eller dens saft, eller forbindelsen med den generelle formel [13] eller dens saft, kan omsettes med et acetal så som N,N-dimetylformamid-dimetylacetal, N,N-dimetyfformamid-dietylacetal eller lignende, i nærvær eller fravær av et syreanhydrid så som eddiksyreanhydrid eller lignende, og deretter omsettes med forbindelsen med den generelle formel [8] eller dens satt, for å omdannes til henholdsvis forbindelsen med den generelle formel [11] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [14] eller dens salt.

Dissse reaksjonene kan utføres ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstillingsmåte 2, (1b). (4) Forbindelsen med den generelle formel [2] eller dens satt, eller forbindelsen med den generelle formel [4] eller dens salt, kan oppnås ved å utsette henholdsvis forbindelsen med den generelle formel [11] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [14] eller dens salt, for en ringslutningsreaksjon i nærvær eller fravær av et ftuoridsalt eller en base.

Reaksjonen kan utføres ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstillingsmåte 2, avsnitt (2). (5) Aryltinnforbindelsen med den generelle formel [12] eller dens salt, aryltinnforbindelsen med den generelle formel [13] eller dens salt, eller aryltinnforbindelsen med den generelle formel [4] eller dens salt, kan oppnås ved å omsette henholdsvis den halogenerte arylforbindelsen med den generelle formel [9] elter dens salt, den halogenene arylforbindelsen med den generelle formel [10] eller dens satt, eller den halogenene arylforbindelsen med den generelle formel [2] eller dens salt, med et heksaalkyldistannan, ved anvendelse av en palladiumkompleks-katalysator i henhold til fremgangsmåten beskrevet f.eks. i Bulletin of the Chemical Society of Japan, bind 56, s. 3855-3856 (1983).

Løsningsmidlet og palladiumkompleks-katalysatoren som benyttes i denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset, så lenge de ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Spesifikke eksempler på løsningsmidlet og paltadium-kompleks-katalysatoren er de samme som dem gitt i fremstillingsmåte 1 ovenfor.

Heksaalkyldistannanet kan benyttes i en mengde av minst 1,0 mol, fortrinnsvis 1,0-3,0 mol, pr. mol av den halogenerte aryrforbindetsen med den generelle formel [9], [10] eller [2] eller deres salt.

Vanligvis kan reaksjonen utføres ved 40-160°C i 1 til 72 timer.

(6) Forbindelsen med den generelle formel [3a] eller dens salt, kan oppnås ved å omsette forbindelsen med den generelle formel [5] eller dens salt, med et heksaalkyldistannan ved anvendelse av en palladiumkompleks-katalysator på samme måte som beskrevet i avsnitt (5) ovenfor. (7) Forbindelsen med den generelle formel [3b] eller dens salt, kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Jikken Kagaku Koza, 4. utg., bind 24, s. 61-90 (1992). Spesifikt kan forbindelsen med den generelle formel [3b] eller dens salt, oppnås ved å utsette forbindelsen med den generelle formel [5] eller dens salt, for litiering eller Grignard-reaksjon, og deretter omsette reaksjonsproduktet med et trialkylborat. (8) Forbindelsen med den generelle formel [5] eller dens salt, kan fremstilles i henhold til f.eks. en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet i Organic Synthesis, bind. 5, s. 1064-1066, og fremgangsmåtene beskrevet i JP-A-63-179872, JP-A-2-62875 og JP-A-3-52888, og fremgangsmåten beskrevet i Arzniem.-Forsh./Drug Res. 30(ll), 1487-1493 (1980).

Spesifikt kan forbindelsen med den generelle formel [5] eller dens salt oppnås ved å omsette en forbindelse med den generelle formel [15] eller dens salt, med R5NH2, eller utsette en forbindelse med den generelle formel [16] eller dens salt, for en dehydreringsreaksjon.

På den annen side kan en forbindelse med den generelle formel [5a] eller dens salt, som har en iminogruppe, oppnås ved å utsette en forbindelse med den generelle formel [17] eller dens saft, for en ringslutningsreaksjon.

(9) Forbindelsen med den generelle formel [6] eller dens salt, kan fremstilles av forbindelsen med den generelle formel [10] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [13] eller dens salt, i henhold til den samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstillingsmåte 1. Den kan oppnås også ved å utsette en forbindelse med den generelle formel [18] eller dens salt, for ketoforestring i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor.

Forbindelsen med den generelle formel [10] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [13] eller dens salt, kan oppnås ved å utsette henholdsvis forbindelsen med den generelle formel [9] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [12] eller dens salt, for ketoforestring i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor.

På den annen side kan forbindelsen med den generelle formel [18] eller dens salt, fremstilles av forbindelsen med den generelle formel [9] eller dens salt, eller forbindelsen med den generelle formel [12] eller dens salt, i henhold til den samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstillingsmåte 1.

I fremstillingsmåter A til C er det, når en hvilken som helst av forbindelsene med de generelle formler [2] til [18] eller deres salter, har en amino-, hydroksyl-eller karboksylgruppe, mulig å beskytte gruppen med en konvensjonell beskyttende gruppe tidligere, og fjerne den beskyttende gruppen med en i og for seg velkjent metode etter fullført reaksjon.

Når en hvilken som helst av forbindelsene med de generelle formler [2] til

[18] eller deres salter, har isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer og lignende), kan disse isomerene substituere dem. I tillegg

kan forbindelsene eller deres salter, benyttes i form av et solvat eller hydrat eller i en hvilken som helst av forskjellige krystallformer. Videre, etter fullføring av hver reaksjon, kan reaksjonsproduktet benyttes som det er i den påfølgende reaksjon, uten isolering.

Den således oppnådde forbindelse med den generelle formel [1] eller et salt derav, kan isoleres og renses i henhold til en eller flere konvensjonelle utfør-elsesmåter, som kan velges blant ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografi og lignende.

Når den benyttes som et farmasøytisk preparat, kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse på passende måte blandes med et hjelpestoff for fremstillingen, så som en eksipient, en bærer eller et fortynningsmiddel, som vanligvis benyttes for formulering til en farmasøytisk form. Forbindelsen kan administreres oralt eller parenteralt i form av tabletter, kapsler, et pulver, en sirup, granuler, pil-ler, en suspensjon, en emulsjon, en løsning, en pulverfonmig formulering, en stikk-pille, en salve, eh injeksjon eller lignende. Administreringsmåten, dosen og antall administreringer velges riktig avhengig av alder, kroppsvekt og en pasients symp-tomer. Vanligvis kan forbindelsen administreres til en voksen i en dose på 0,1-100 mg/kg pr. dag i én porsjon eller flere porsjoner, oralt eller parenteralt (f.eks. ved injeksjon, dryppinfusjon eller intrarektal administrering).

Nedenfor forklares den farmakologiske aktivitet til typiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

[Testforbindelserj.

c: 1 -cyklopropyl-7-{isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

d: 1 -cyklopropyl-7-(7-lfuorisoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

e: 1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

f: 1 -cyklopropyl-8-dilfuormetoksy-7-(7-fluorisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre,

g: (±>-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

h: (+)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,

i: (-)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og

j: 1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(1 -piperazinyl>-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (Ciprofloxacin: referanseforbindelse).

1. Antibakteriell aktivitet

[Testmetode]

I henhold til standardmetoden i Japan Society of Chemotherapy [Chemoterapy, bind 29, nr. 1, s. 76-79 (1981)] ble en "loopfull" av en celle-suspensjon som var oppnådd ved å dyrke i Mueller Hinton-næringsmedium

(fremstilt av Difco) ved 37°C i 20 timer og justert til en konsentrasjon på 10<6 >celler/plate (10° celler/ml) inokulert i et Mueller Hinton agarmedium (fremstilt av Difco) inneholdende testforbindelsen, fulgt av inkubering ved 37°C i 20 timer. Deretter ble celleveksten observert for å bestemme minimumskonsentrasjonen som celleveksten ved hemmet ved, idet konsentrasjonen er angitt som MIC (ug/ml). Tabell 1 viser de oppnådde resultatene. I tabell 1 angir <*>1 til <*>4 følgende stammer:

<*>1: Staphylococcus aureus

<*>2: B-laktamase-produserende S. aureus

<*>3: methicillin-resistent S. aureus

<*>4: Escherichia coli.

2. Akutt toksisitet.

Hver testforbindelse ble administrert intravenøst til grupper av 4 mus fra ddy-stammen (kroppsvekt: 30 ± 1 g) hver, hvorved dens akutte toksisitet ble

undersøkt. I dette tilfellet ble forbindelsen administrert i form av en løsning fremstilt ved å oppløse forbindelsen i en 0,1 N vandig natriumhydroksydløsning. Som et resultat ble det oppdaget at de midlere dødelige dose- (LDM) verdiene til forbindelsene e, g og i var 200 mg/kg eller mer.

Beste måte å utføre oppfinnelsen på.

Foreliggende oppfinnelse illustreres med henvisning til de følgende sam-menligningseksempler og eksempler, som ikke skal betraktes som begrensende for rammen for oppfinnelsen.

I sammenligningseksemplene og eksemplene er blandingsforholdene til elueringsmidlene alle angitt i volum, og Silica gel 60 på 70 til 230 mesh (fremstilt av Merck & Co., Inc.) eller det på 100 til 270 mesh (fremstilt av Fuji Silysia Chemical Ltd.) ble benyttet som bærer i kolonnekromatografi og LC-SORB SP-A-Si fra Chemco Scientific Co., Ltd. ble benyttet som bærer i mellomtrykks-kolonnekromatografi. Symbolet benyttet i sammenligningseksemplene og eksemplene har følgende betydning:

d,-TFA: trifluoreddiksyre-d,.

de-DMSO: dimetylsulfoksyd-d9.

Sammenligningseksempel 1

(1) I 254 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 25,4 g 2,6-difluorfenol, fulgt av tilsetning til dette av 29,7 g kaliumkarbonat og 83,1 g jodmetan, og den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 200 ml dietyleter og 600 ml vann, og det organiske sjiktet ble fråskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet, vandig natriumkloirdløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter desilltert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet.

Den resulterende resten ble renset ved vakuum-destillasjon (43-45°C/20 mm Hg), hvilket ga 22,9 g 2,6-difluoranisol som en farveløs olje. (2) I 350 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 22,9 g 2,6-difluoranisol, og til løsningen ble det dråpevis tilsatt 110 ml av en 1,6M løsning av n-butyllitium i n-heksan ved -70°C i løpet av en periode på 30 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time, og karbondioksyd ble innført i denne, hvoretter blandingen ble oppvarmet til 0°C i løpet av en periode på 1 time. Reaksjonsbtandingen ble tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 300 ml etylacetat og 700 ml vann, og pH-verdien ble justert til 1 med 6N saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning, fulgt av tilsetning til dette av en løsning av diazo-metan i dietyleter, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten bte renset ved kolonnekromatografi (etueringsmiddel: n-heksan: etylacetat - 10:1), hvilket ga 16,8 g metyl-2,4-diftuor-3-metoksybenzoat i form av farveløse krystaller.

IR (KBr) 0^:1)0=0 1718.

NMR (CDCI3) 8 verdier:

3,92 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,50-7,10 {1H, m), 7,20-7,90 (1H, m).

Sammenligningseksempel 2

(1) 120 ml metylenklorid ble det oppløst 2,00 g metyl-2,4-difluor-3-metoksybenzoat, og til løsningen ble det tilsatt 12,8 ml av en 1M løsning av bortri-bromid i metylenklorid ved -30°C, hvoretter den resulterende blanding ble omrørt under isavkjøling i 2 timer. Reaksjonsbtandingen ble tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 150 ml etylacetat og 150 ml vann, og det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridløs-ning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etytacetat = 3:1), hvilket ga 1,35 g metyl-2,4-difluor-3-hydroksybenzoat i form av farveløse krystaller. (2) I 20 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,00 g metyl-2,4-difluor-3-hydroksybenzoat, fulgt av tilsetning til dette av 0,88 g kafiumkamonat og deretter 1 ml av en 6M løsning av klordifluormetan i N,N-dimetylformamid, og den resulterende blandingen ble omrørt i et forseglet rør ved 120-130°C i 2,5 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 100 ml etylacetat og 200 ml vann, og pH-verdien ble justert til 2 med 6N saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 4:1), hvilket ga 1,02 g metyl-2,4-difluor-3-difluormetoksybenzoat i form av farveløse krystaller.

IR (KBr) cm^oc^oUOS.

Sammenligningseksempel 3

(1) 147 ml dimetylsuffoksyd ble det oppløst 4,65 g etyl-2,4-difluor-3-metylbenzoat, fulgt av tilsetning til dette av 3,32 g natriumazid, og den resulterende blanding ble omrørt ved 70°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter til satt til et løsningsmiddel blandet av 150 ml toluen og 150 ml vann, og det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: toluen), hvilket ga 2,20 g etyl-4-azido-2-fluor-3-metylbenzoat i form av en lysegul olje. (2) 140 ml etanol ble det oppløst 2,00 g etyl-4-azido-2-fIuor-3-metyl-benzoat, fulgt av tilsetning til dette av 0,40 g 5% palladium-karbon, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer i hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: toluen: etylacetat = 10:1), hvilket ga 0,75 g etyl-4-amino-2-fluor-3-metylbenzoat i form av farveløse krystaller. (3) I 7 ml etanol ble det oppslemmet 0,70 g etyl-4-amino-2-fluor-3-metyl-benzoat, fulgt av tilsetning til dette av 7 ml 1N natriumhydroksyd, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 40°C i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,2 ml 6N saltsyre, fulgt av ekstraksjon med 50 ml etylacetat. Ekstraktløs-ningen ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsnings-midlet, hvilket ga 0,59 g 4-amino-2-fluor-3-metylbenzosyre i form av farveløse krystaller

IR (KBr) cm1: uc=o 1671,1632.

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som ovenfor:

4-amino-2,3-difluorbenzosyre

IR (KBr) cm<1>: uc=o 1685,1642.

4-amino-2-fluor-3-metoksybenzosyre

IR (KBr) cm<1>: uc=o 1679,1624.

4-amino-2-fluor-3-difluormetoksybenzosyre

IR (KBr) cm<1>: oc=o 1686,1636.

4-amino-3-klor-2-f)uorbenzosyre

IR (KBr) cm1: uc=o 1684,1626.

4-amino-2-lfuor-3-trifluormetylbenzosyre

IR (KBr) cm<1>: uc=o 1684,1636.

Sammenligningseksempel 4

114 ml 4,7% hydrobromsyre ble det oppslemmet 0,55 g 4-amino-2-fluor-3-metylbenzosyre, og 3,7 g kobber(l)bromid ble tilsatt til dette. Til den resulterende suspensjonen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 0,38 g natriumnitritt i 4 ml vann under isavkjøling i løpet av en periode på 15 minutter, og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time, og deretter ved romtemperatur i 24 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 20 ml toluen, og det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med 20 ml 20% hydrobromsyre, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, n-heksan ble tilsatt til den resulterende

resten og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,68 g farvelas 4-brom-2-fluor-3-metylbenzosyre.

IR (KBr) cm1: oc=o 1690.

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som ovenfor.

4-brom-2,3-dilfuorbenzosyre

IR (KBr) cm'1: oc=o1691.

4-brom-2-fluor-3-metoksybenzosyre

IR (KBr) cm"1: uc=o 1694.

4-brom-2-fluor-3-difluormetoksybenzosyre

IR (KBr)W:uc=o1696.

4-brom-3-klor-2-fluorbenzosyre

IR (KBr) cm"1: oc=o 1687.

4-brom-2-fluor-3-trifIuormetylbenzosyre

IRfKBrJcm^uc^ie<g>S.

Sammenligningseksempel 5

113 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det oppløst 0,65 g 4-brom-2-fluor-3-metylbenzosyre, fulgt av tilsetning til dette av 0,92 g N.N-karbonyldiimidazol under isavkjøling, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble 0,81 g magnesiumetoksykarbonylacetat tilsatt til dette, og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 20 timer. Reaksjonslandingen ble tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 50 ml toluen og 50 ml vann, og pH-verdren ble justert til 1 med 6N saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket etter tur med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter desidert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: toluen), hvilket ga 0,70 g etyl-4-brom-2-fluor-3-metylbenzoylacetat i form av farveløse krystaller.

IR (KBr) cnYVuCBO 1616.

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som ovenfor.

Etyl-4-brom-2,3-difluorbenzoylacetat

IR (ren) cm"<1>: oc=o 1744,1697,1627.

Etyl-4-brom-2-fluor-3-metoksybenzoylacetat

IR (ren) cm"<1>: uc=o 1743,1691,1624.

Etyl-4-brom-2-fluor-3-difluormetoksybenzoylacetat

IR (ren) cm<1>: oc=o 1742,1696,1624.

Etyl-4-brom-3-klor-2-fluorbenzoylacetat

IR (KBr) cm"<1>: uc=o 1723,1674,1628.

Etyl-4-brom-2-fluor-3-trifluormetylbenzoylacetat

IR (KBr) cm"<1>: oc=o 1744,1670,1637.

Sammenligningseksempel 6

(1) 114 ml metylenklorid ble det oppløst 0,70 g etyl-4-brom-2-fluor-3-metylbenzoylacetat, fulgt av tilsetning til dette av 0,29 g eddiksyreanhydrid og 0,33 g N,N-dimetyrformamid-dimetylacetal, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble oppløst i 10 ml etanol, fulgt av tilsetning til dette av 0,16 g cyklopropylamin. Den resulterende blandingen ble

omrørt ved romtemperatur i 12 timer, og krystallene som ble utfert ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,72 g farveløst etyl-2-(4-brom-2-fluor-3-metylbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylat. (2) 17 ml dimetylsulfoksyd ble det oppløst 0,72 g etyl-2-(4-brom-2-fluor-3-metylbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylat, fulgt av tilsetning til dette av 0,48 g kaliumkarbonat, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 90°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, hvoretter 35 ml vann ble tilsett til dette, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,66 g farveløst etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr) cm"<1>: \>c*o 1684,1636.

NMR (CDCI,) 5 verdier:

0,70-1,60 (7H, m), 2,85 (3H, s), 3,70^,10 (1H, m), 4,38 {2H, q, J = 7,5 Hz), 7,58 {1H, d, J = 9,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,63 (1H, s).

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som ovenfor: Etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat. IR (KBr) cm'<1>: uc=o 1684,1652.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

0,90r1,60 (7H, m), 3,50-4,00 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 8,15 (1H, dd, J ~ 1,5, 9,0 Hz), 8,55 (1H, s).

Etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr) cm'<1>: oc=o 1694,1642.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

0,6-1,70 (7H, m), 3,50-4,10 (4H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1H, d, J - 9,0 Hz), 8,57 (1H, s).

Etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr) cm'<1>: uc=o 1687,1640.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

0,70-1,70 (7H, m), 3,70^,70 (3H, m), 6,52 (1H, t, J = 74,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,59 (1H, s).

Etyl-7-brom-8-klor-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksy1at.

IR (KBr) cm'<1>: oc=o 1697,1663.

NMR (CDCI3) 8 verdier:

0,80-1,60 (7H, m), 4,10-4,60 (3H, m), 7,68 (1H, d, J ~ 8,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,67 (1H, s).

Etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-trifluormetyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr) cm'<1>: oc=o 1697,1659.

NMR (CDCIj) 8 verdier:

0,40-1,60 (7H, m), 3,50-4,60 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,35 (1H, d,J = 8,5 Hz), 8,60 (1H, s).

Sammenligningseksempel 7

(1) 1380 ml dietyleter ble det oppløst 19,0 g 1 -brom-3,4-di(hydroksy-metyl)benzen og til løsningen ble det tilsatt 112 g fosfortribromid under isavkjøling, hvoretter den resulterende blanding fikk stå i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 1.000 ml isvann og pH-verdien ble justert til 7 med natriumhydrogenkarbonat, fulgt av ekstraksjon med 1.000 ml etylacetat. Det organiske sjiktet oppnådd på denne måten ble vasket med en mettet, vandig natriumkloirdløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, hvorved 28,5 g 1-brom-3,4-di(brommetyl)benzen ble oppnådd i form av farveløse krystaller. (2) 170 ml N,N-dimetyrformamid ble det oppslemmet 3,97 g natriumhydrid (renhet: 60%), fulgt av tilsetning til dette av 50 ml av en N,N-dimetylform-amidløsning inneholdende 8,49 g p-toluensulfonamid, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. En løsning av 17,0 g 1-brom-3,4-di(brommetyl)benzen i 50 ml N,N-dimetyfformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved 60°C,og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 1 time. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble tilsatt til 500 ml isvann, og utfellingsproduktet ble oppsamlet ved filtrering og renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform), hvilket ga 15,2 g 5-brom-2-(p-toluensulfonyl>-isoindolin i form av farveløse krystaller.

IR (KBr) cm"<1>: 0^1347,1164.

NMR (CDCI,) 8 verdier:

2,39 (3H, s), 4,56 (4H, brs), 6,75-7,90 (6H, m).

Følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som ovenfor:

5-brom-4-fluor-2-(p-toluensurfonyl)isoindolin.

IR (KBr) cm'<1>: <o>3021343,1157.

NMR (CDCI,) 5 verdier:

2,41 (3H, s), 4,64 (4H, brs), 6,60-7,90 (7H, m).

Sammenligningseksempel 8

125 ml 47% hydrobromsyre ble det oppslemmet 5,0 g 5-brom-2-(p-toluen-sulfonyl)isoindolin, fulgt av tilsetning til dette av 4,0 g fenol og 15 ml propionsyre, og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskoking i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, hvoretter etanol ble tilsatt til den resulterende resten og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 3,5 g 5-bromisoindolinhydrobromid. Det oppnådde hydrobromidet ble oppslemmet i 50 ml metylenklorid, fulgt av tilsetning til dette av 2,8 g trietylamin. Deretter ble 2,4 g benzylkloroformat tilsatt dråpevis til dette, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 50 ml vann og pH-verdien ble justert til 1 med 6N saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble fråskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, n-heksan ble tilsatt til den resulterende resten og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 3,8 g farveløst 2-benzyloksykarbonyl-5-bromisoindolin.

IR(KBr)cm1:oc=o1705.

NMR (CDCI3) 6 verdier:

4,69 (4H, s), 5,20 (2H, s), 6,70-7,40 (8H, m).

Sammenligningseksempel 9

(1) 110 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,47 g (L)-(N-benzyloksy-karbonyl)fenylalanin, fulgt av tilsetning til dette av 1,20 g 5-brom-1-metylisoindolin-hydrobromid og 0,41 g trietylamin, og den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 1,11 g 1-hydroksybenzotriazol og 1,03 g diisopropylkarbodi-imid tilsatt til reaksjonsløsningen, og den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 time. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 20 ml dietyleter og 20 ml vann, og pH-verdien ble justert til 1 med 6N saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloirdløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsninsmidlet. Den resulterende resten ble utsatt for mellomtrykks-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 2:1) for å fraskille og rense en diastereomer med høy polaritet, hvilket ga 0,78 g 2-[(N-benzyloksykarbonyl)-(L)-fenylalanin]-5-brom-1-metylisoindolin i form av et farveløst, amorft faststoff.

[<x]D29 = 21,3 (c=1,0, CHCI,).

IR (KBr) cm<1>: uc=o 1717,1654,1636.

NMR (CDCI3) 5 verdier

1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,90-3,20 (2H, m), 3,70-4,00 (1H, m), 4,50-5,40 (5H, m), 5,60-5,90 (1H, m), 6,80-7,60 (13H, m). (2) Til 8,50 g 2-[(N-benzyloksykarbonyl)-(L)-fenylalanin]-5-brom-1-metyl-isoindol ble det tilsatt 170 ml 6N saltsyre, og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tiibakeløpskoking i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 170 ml etylacetat og 170 ml vann, og det vandige sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde vandige sjiktet ble justert til pH-verdi 12 med en 5N vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter kloroform ble tilsatt til dette og det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble oppløst i 50 ml metylenklorid, fulgt av tilsetning til dette av 1,31 g trietylamin og 2,21 g benzylkloroformat under isavkjøling, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 ml isvann, og pH-verdien ble justert til 1,5 med 6N saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble fråskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel, n-heksan:etylacetat = 8:1), hvilket ga 2,92 g (-)-2-benzyloksykarbonyl-5-brom-1-metylisoindolin i form av en olje.

[a]^ =-10,8 (c = 1,3, CHCI3).

IR (ren) cm'1: oc=o1702.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

1,30-1,70 (3H, m), 4,71 (2H, brs), 4,90-5,40 (3H, m), 6,90-7,60 (8H, m).

En diastereomer med lav polaritet ble fraskilt og renset på samme måte som i avsnitt (1) og deretter behandlet på samme måte som i avsnitt (2), hvilket ga følgende forbindelse:

(+)-2-benzyloksykarbonyl-5-brom-1-metylisoindolin.

[a]D27 = 11,0 (c = 1,0, CHCI3). (3) 148 ml metylenklorid ble det oppløst 16,0 g 5-brom-1-metylisoindolin (utledet fra diastereomeren med høy polaritet) oppnådd i avsnitt (2), og 8,02 g trietylamin ble tilsatt til dette. Til den resulterende løsningen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 21,0 g tritylklorid i 80 ml metylenklorid under isavkjøling i løpet av en periode på 1 time, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 48 ml vann, hvoretter det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Isopropanol ble tilsatt til den resulterende resten og krystallene oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 28,7 g purpurrødt (+)-5-brom-1-metyl-2-tritylisoindolin.

[^,,27 = 91,9(c = 1,1, CHCg.

IR (KBr) cm'<1>: o 1595,1447, 749, 710.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

1,37 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,80-4,70 (3H, m), 6,45-7,70 (18H, m).

Sammenligningseksempel 10

124 ml toluen ble det oppslemmet 1,20 g 5-brom-2-(p-toluensulfonyl)iso-indolin, fulgt av tilsetning til dette av 3,95 g heksabutyldistannan og 39,4 mg

tetrakis(trifenyrfosfin)palladium(0), og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskoking i 24 timer i nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat =10:1), hvilket ga 0,92 g 2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin i form av en olje.

IR (ren) cm'<1>: o^ 1349,1166.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

0,20-2,00 (27H, m), 2,40 (3H, s), 4,61 (4H, brs), 6,50-8,00 (7H, m).

Følgende forbindelse ble oppnådd på samme måte som ovenfor:

2-benzyloksykarbonyl-5-tributylstannylisoindolin.

IR (ren) cm<1>: uc=o 1718,1709.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

0,30-1,70 (27H, m), 4,73 (4H, s), 5,15 (2H, s), 6,80-7,40 (8H, m).

Sammenligningseksempel 11

145,3 g 2,3-dimetylnitrobenzen ble det oppslemmet 0,6 g jernpulver, fulgt av dråpevis tilsetning til dette av 57,5 g brom på et oljebad ved 75°C, og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 200 ml etylacetat og 200 Im vann, og det organiske sjiktet ble fråskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med en vandig tiosulfatløsning og deretter en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble oppløst i 200 ml metanol og 200 ml konsentrert saltsyre, fulgt av

tilsetning til dette av 50,0 g jernpulver i porsjoner, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 70°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 300 ml etylacetat og 300 ml vann, og pH-verdien ble justert til 10 med kaliumkarbonat, hvoretter det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga 22,6 g 5-brom-2,3-dimetylanilin i form av en farveløs olje.

IR (KBr) cm<1>: 3384.

NMR (CDCI,) 5 verdier:

1,98 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,47 (2H, brs), 6,20-6,80 (2H, m).

Sammenligningseksempel 12

150 ml 42% borfluorsyre ble det oppslemmet 5,00 g 5-brom-2,3-dimetyl-anilin, fulgt av dråpevis tilsetning til dette av 3,9 ml av en vandig løsning av 1,80 g

natriumnitritt under isavkjøling, og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 1 time. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, tørket under redusert trykk, og deretter oppvarmet ved 60°C på et oljebad. På det tidspunkt en teoretisk mengde av nitrogen ble dannet, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 50 ml etylacetat og 50 ml vann, og det organiske sjiiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket . over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel, n-heksan:etylacetat = 30:1), hvilket ga 2,90 g 5-brom-2,3-dimetylfluorbenzen i form av en farveløs olje.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

2,11 (3H, d. J = 2,0 Hz), 2,24 (3H, s), 6,80-710 (2H, m).

Sammenligningseksempel 13

(1) 150 ml karbontetraklorid ble det oppløst 4,90 g 5-brom-2,3-dimetyl-fluorbenzen, fulgt av tilsetning til dette av 9,50 g N-bromsuksinimid og 10 mg benzoylperoksyd, og den resulterende blandingen ble omrørt med oppvarming under tilbakeløpskoking i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til 50 ml vann, og det organiske sjiktet ble fråskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter desstillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, n-heksan ble tilsatt til den resulterende resten og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 5,70 g farvelø 5-brom-2,3-di(brommetyl)fluorbenzen. (2) 130 ml N.N-dimetylformamid ble det oppslemmet 1,30 g natriumhydrid (renhet: 60%), og 15 ml av en N.N-dimetylformamidløsning inneholdende 2,80 g p-toluensulfonamid ble tilsatt til dette ved romteperatur, hvoretter den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 30 minutter, og deretter ved 60°C i 1 time. En løsning av 5,70 g 5-brom-2,3-di(brommetyl)fluor-benzen i 15 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved 60°C, og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 200 ml vann, og utfellingsproduktet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 2,40 g 5-brom-7-lfuor-2-(p-totuensulfonyl)-isoindolin i form av farveløse krystaller.

IR (KBr) cm1: 1343,1156.

NMR (CDCI3) 6 verdier:

2,41 (3H, s), 4,60 (4H, brs), 6,50-7,90 (6H, m).

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som ovenfor: 5-brom-7-metoksy-2-(p-totuensulfonyl)isoindolin.

NMR (CDCg 5 verdier:

2,40 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,52 (4H, brs), 6,70-7,95 (6H, m).

5-brom-6-fluor-2-(p-toluensulfonyl)-isoindolin

NMR (CDCI,) 8 verdier:

2,40 (3H, s), 4,55 (4H, brs), 6,65-7,90 (6H, m).

Sammenligningseksempel 14

110 ml xylen ble det oppslemmet 1,00 g 5-brom-7-fluor-2-(p-toluensulfonyl}-isoindolin, fulgt av tilsetning til dette av 2,70 g heksabutyldistannan og 19 mg bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid, og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time i argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga 1,10 g 7-fIuor-2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin i form av en olje.

IR (ren) cm"<1>: 1354,1166.

NMR (CDCIj) 5 verdier:

0,50-1,70 (27H, m), 2,40 (3H, s), 4,63 (4H, brs), 6,70-7,90 (6H, m).

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som ovenfor: 4-fluor-2-{p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin.

IR (KBr) cm<1>: <o>9021345,1166.

(-)-2-benzyloksykarbonyl-1-metyl-5-tributylstannylisoindolin.

[a]D29 =-4,40 (c= 1,0, CHCI,).

IR (ren) cm1: oc=o 1708.

NMR (CDCg 8 verdier:

0,60-1,90 {30H, m), 4,74 (2H, brs), 5,00-5,40 (3H, m), 7,00-7,60 (8H, m).

7-metoksy-2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin.

IR (KBr) cm<1:> o^ 1343,1163.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

0,50-1,70 (27H, m), 2,39 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4,60 (4H, brs), 6,65-7,95 (6H, m).

Sammenligningseksempel 15

Den samme fremgangsmåten som i sammenligningseksempel 14 ble gjentatt, med unntak av at 5-brom-7-fluor-2-(p-toluensulfonsyl)isoindolin ble erstattet med 0,80 g 5-brom-6-fluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin, hvilket ga 0,63 g 6-fluor-2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin.

Sammenligningseksempel 16

Den samme fremgangsmåten som i sammenligningseksempel 14 ble gjentatt, med unntak av at 5-brom-7-fluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin ble erstattet med 2,74 g (+)-2-benzyloksykarbonyl-5-brom-1-metylisoindolin, hvilket ga 2,70 g (+)-2-benzyloksykarbonyl-1 -metyi-5-tributylstannylisoindolin.

Sammenligningseksempel 17

175 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det oppløst 15,0 g (+)-5-brom-1-mety1-2-tritylisoindolin, og løsningen ble avkjølt til -72°C i nitrogenatmosfære, hvoretter 22,3 ml av en 1.63M løsning av n-butylitium i n-heksan ble tilsatt dråpevis til dette i løpet av en periode på 15 minutter, og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt 7,45 g triisopropoksyboran ved -72°C i løpet av en periode på 20 minutter, og den resulterende blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 75 ml isvann og pH-verdien justert til 6,8 med 1N saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og

deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Cykloheksan ble tilsatt til den resulterende resten og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 11,2 g farveløs (+)-1-metyl-2-tritylisoindolin-5-borsyre.

[a]^7 = 57,7 (c = 1,1, CHCL,).

IR (KBr) cm1: uM 1356.

NMR (CDCg 8 verdien

1,39 (3H, d. J = 6,5 Hz), 3,90-4,70 (3H, m), 6,70-7,75 (18H, m).

Sammenligningseksempel 18

17 ml xylen ble det oppslemmet 0,35 g etyl-7-brom-1-cyklopropyl-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, fulgt av tilsetning til dette av 1,02 g 7-fluor-2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin og 0,07 g bis(trifenylfosfin)-palladium(ll)klorid, og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbake-løpskoking i 2 timer i argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:etanol = 50:1), hvoretter dietyleter og etanol ble tilsatt til det rensede produktet og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,35 g farveløst etyl-1-cyklopropyl-7-[7-lfuor-2-{p-toluensuifonyl)isoindolin-5-yl]-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr)cm'1:uc=o1724.

NMR (CDCI3) 8 verdier:

0,90-1,70 (7H, m), 2,42 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,70-4,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,71 (4H, s), 6,60-7,90 (7H, m), 8,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,69 (1H, s).

Eksempler 4 til 14

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 18: Nr. 4: Etyl-7-[-2-[benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyklopropyl-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr)cm1:oc=o1716.

NMR (CDCI3) 5 verdien

0,70-1,70 (7H, m), 3,36 (3H, s), 3,70-4,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,83 (4H, s), 5,23 (2H, s), 6,90-7,70 (9H, m),

8,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,63 (1H, s).

Nr. 6: Etyl-1 -cyklopropyl-7-[7-fluor-2-(p-toluensurfonyl)isoindolin-5-yl]-8-rnetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr) cm"<1>: uc=o 1732,1691.

NMR (CDCg 5 verdier:

0,90-1,60 (7H, m), 2,42 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,70^,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,72 (4H, s), 7,00-7,90 (7H, m), 8,27 (1H, d, J =

8,5 Hz), 8,62 (1H,s).

Nr. 7: Etyl-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[-2(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IRfKBOcm^uc^^l.

Nr. 8: EtyM -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-r7-fluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr) cm1: oc=o 1724.

NMR (CDCI}) 8 verdien

0,90-1,60 (7H, m), 2,42 (3H, s), 3,804,20 (1H, m), 4,40 (2H, q, J 7,0 Hz), 4,72 (4H, s), 5,88 (1H, t, J = 72,5 Hz), 7,10-7,90 (7H, m),

8,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,64 (1H, s).

Nr. 9: Etyl-1 -cyklopropyl-7-[4-fluor-2-(p-toluensurfonyl)isoindolin-5-yl]-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

NMR (CDCI,) 8 verdier:

0,70-1,80 (7H, m), 2,42 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,70-4,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,73 (4H, s), 6,80-7,95 (7H, m), 8,27 (1H, d, J =

8,5 Hz), 8,63 (1H,s).

Nr. 10: Etyl-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[7-metoksy-2-(p-toluensulfonyl)iso-indolin-5-y(]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

lR(KBr)cm-<1>:oc=o1698.

NMR (CDCI3) 8 verdien

0,70-1,60 (7H, m), 2,40 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90-4,70 (7H, m), 5,85 (1H,-t, J = 74 Hz), 6,70-7,40 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,41

(1H,d, J = 8,5 Hz), 8,65 (1H,s).

Nr. 11: Etyl-(±)-1-cyklopropyl-8-metoksy-7-[1-rnetyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yrj-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr)cm-1:uc=o1732.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

0,70-1,90 (10H, m), 2,37 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,70-5,20 (6H, m),

7,00-7,90 (8H, m), 8,13 {1H, d, J = 8,5 Hz), 8,60 (1H, s).

Nr. 12: Etyl-(±)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[1 -metyl-2-[p-toluensulfonyl)iso-indolin-5-yQ-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

IR (KBr)cnT1:oc=o1726.

NMR (CDCI3) 5 verdier:

0,70-1,90 (10H, m), 2,39 (3H, s), 3,60-5,20 (6H, m), 5,80 (1H, t, J = 74 Hz), 7,00-7,90 (8H, m), 8,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,65 (1H, s).

Nr. 13: Etyl-(+)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[2-benzyloksykarbonyl-1-metyl-isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

[a]D27 = 6,70 (c=1,0, CHCIJ.

IR (KBr) cm<1>: uc=o 1733, 1700.

NMR (CDCI,) 5 verdier:

0,80-1,80 (10H, m), 3,90-4,20 (1H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, brs), 5,10-5,40 (3H, m), 5,87 (1H, t, J = 75 Hz), 7,20-7,70 (9H,

m), 8,44 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,68 (1H, s).

Nr. 14: Etyl-(-)-1 -cyklopropyl-8-diftuormetoksy-7-[2-benzyloksykarbonyl-1 -metyliso-indolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

[a]^ ~ -6,84 (c - 0,8, CHCI3).

IR (KBr) cm"<1>: uc=o 1732,1703.

Eksempel 16

På samme måte som i eksempel 1 ble 0,23 g etyl-7-brom-1-cyklopropyl-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat omsatt med 0,63 g 6-fluor-2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin, hvilket ga 0,25 g etyl-1-cyklopropyl-7-[6-fluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yQ-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.

Eksempel 17.

I 7 ml toluen ble det oppslemmet 0,70 g etyl-7-brom-1-cyklopropyl-8-difluor-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, fulgt av tilsetning til dette av 3 ml etanol, 1,74 ml av en 2M vandig natriumkarbonatløsning, 0,80 g (+}-1-metyl-2-tri-tylisoindolin-5-borsyre og 0,05 g bis(trifenylfosfin)palladium(H)klorid, og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskoking i 2 timer i nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til et løsningsmiddel blandet av 10 ml etylacetat og 10 ml vann, og det organiske sjiktet ble fraskilt. Det oppnådde organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 1:1), hvilket ga 0,72 g etyl-(+)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2-tritylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat i form av farveløse krystaller.

^7 = 32,0(0 = 1,0, CHCI3).

IR (KBr) cm<1>: oc=o 1734,1691.

NMR (CDCg 5 verdier:

0,80-1,90 (10H, m), 3,90-4,90 (6H, m), 5,51 (1H, t, J = 75 Hz), 6,70-8,00 (19H, m), 8,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, s).

Referanseeksempel 19

13,3 ml etanol ble det oppslemmet 0,33 g etyl-1 -cyklopropyl-7-[7-fluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, fulgt av tilsetning til dette av 3,3 ml av en 1N vandig natriumhydroksydløsning og 3,3 ml dioksan, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 40°C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 3,3 ml 1N saltsyre, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,31 g farveløs 1-cyklopropyl-7-[7-fluor-2-(p-tolu-ensulfonyl)isoindolin-5-yl]-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR(KBr)cm'1:uc=o1725.

NMR (CDCI,) 8 verdier

0,90-1,40 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,90-4,30 (1H, m), 4,72 (4H, s), 6,70-7,90 (7H, m), 8,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,97 (1H, s), 14,50 (1H,s).

Eksempler 21 til 30.

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 19: Nr. 21: 7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyklopropyl-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR(KBr)cm'1:uc=o1724.

NMR (CDCI3) 8 verdier:

0,80-1,70 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,80-4,30 (1H, m), 4,84 (4H, s), 5,23 (2H, s), 6,90-7,70 (9H, m), 8,30 {1H, d, J = 8,5 Hz), 8,91 (1H, s),

14,5 (1H, brs).

Nr. 23:1 -cyklopropyl-7-[7-fluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR (KBr) cm<1>: oc=o 1724.

NMR (CDCI,) 8 verdier:

1,00-1,40 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,90^,30 (1H, m), 4,73 (4H, s), 7,00-7,90 (7H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,90 (1H, s),

14,48 (1H, brs).

Nr. 24:1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR (KBr)cm'1:oc=o1719.

Nr. 25:1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[7-fluor-2-{p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR (KBr) cm'1: oc=o 1727.

NMR (CDCg 8 verdier:

0,90-1,50 (4H, m), 2,42 (3H, s), 4,00^,40 (1H, m), 4,73 (4H, s), 5,94 (1H, t, J = 72,5 Hz), 7,10-7,90 (7H, m), 8,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,92

(1H,s), 14,17 (1H, brs).

Nr. 26:1-cyklopropy1-7-[4-fluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokino!in-3-karboksylsyre.

NMR (CDCIS)S verdier:

0,70-1,80 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,80-4,20 (1H, m), 4,74 (4H, s), 6,80-7,90 (7H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,92 (1H, s),

14,4 (1H, brs).

Nr. 27: (±)-1-cyklopropyl-8-metoksy-7-[1 -metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre

NMR (drTFA) 6 verdier:

1,00-1,80 (7H, m), 2,31 {3H, s), 3,40 {3H, s), 4,30-5,40 (4H, m),

7,00-8,00 (8H, m), 8,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,35 {1H, s).

Nr. 28: (±)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[1 -metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

\ RQ<Bt) cm* :\ 3Ct=oW33.

NMR (d,-TFA) 8 verdien

1,00-1,90 {7H, m), 2,35 (3H, s), 4,30-5,40 (4H, m), 5,94 (1H, t, J = 74 Hz), 6,90-8,10 (8H, m), 8,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,50 (1H, s).

Nr. 29: (+)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[2-benzyloksykarbonyl-1 -metyliso-indolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

[a]^ = 4,50 (c = 0,2, CHCI3).

IR (KBr) art<1>: uc«o 1718.

NMR (CDCI,) 8 verdien

1,00-2,00 (7H, m), 4,10^,40 (1H, m), 4,84 (2H, brs), 5,10-5,60 (3H, m), 5,91 (1H, t, J = 75 Hz), 7,20-8,00 (9H, m),8,47 (1H, d, J = 8,5

Hz),8,96(1H,s).

Nr. 30: {-)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[2-benzyloksykarbonyl-1 -metyliso-indolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

[a]D28 =-5,86 (c = 1,1, CHCI3).

IR (KBr) cm<1>: uc=o 1716,1700.

Eksempel 32

På samme måte som i eksempel 18 ble 0,25 g etyl-1-cyklopropyl-7-[6-fluor-2-(p-toluensurfonyl)isoindolin-5-ylJ-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat hydrolysert, hvilket ga 0,10 g 1-cyklopropyl-7-[6-fluor-2-(p-toluensutfonyl)iso-indolin-5-yl]-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

Referanseeksempel 20

I 3,0 ml 47% hydrobromsyre ble det oppslemmet 0,30 g 1-cyklopropyl-7-[7-fluor-2-:(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-8-metyl-1,4-dihydro~4-oksokinolin-3-karboksylsyre, fulgt av tilsetning til dette av 0,16 g fenol og 1,8 ml propionsyre, og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 10 timer i nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, hvoretter etanol ble tilsatt til den resulterende resten og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,21 g farveløst 1-cyklopropyl-7-(7-fluorisoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-di-hydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-hydrobromid. Det oppnådde hydrobromidet ble oppslemmet i 1,3 ml etanol og oppløst i 2,6 ml av en 0,5N vandig natrium-hydroksydløsning, hvoretter karbondioksydet ble blåst inn i den resulterende løs-ningen og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,10 g farveløs 1-cyklopropyl-7-(7-fluorisoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR (KBr) cm1: oc=o1721.

NMR (drTFA) 8 verdier:

1,20-1,80 (4H, m), 2,98 (3H, s), 4,50-4,90 (1H, m), 5,08 (4H, s), 7,00-7,40 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,67 (1H, s).

Eksempel 38 til 45

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 20: Nr. 38:1-cyklopropyl-7-(7-fluorisoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokino-lin-3-karboksylsyre.

IR(KBr)crrV<1>:uc=o1724.

NMR (drTFA) 8 verdier

1,10-1,70 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,40-4,90 (1H, m), 5,08 (4H, s), 7,30-7,70 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 9,0 Hz),

9,54 (1H, s).

Nr. 39:1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokino-lin-3-karboksylsyre.

IR (KBr) 00^:1)0=0 1607.

NMR (d.-TFA) 8 verdier:

1,00-1,90 (4H, m), 4,40-5,10 (5H, m), 6,17 (1H, t, J = 73,0 Hz), 7,40-7,80 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,60

(1H, s).

Nr. 40:1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(7-fluorisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR (KBr) cm-1: oc=o 1720.

NMR (d,-TFA) 8 verdier:

1,00-1,90 (4H, m), 4,50-4,90 (1H, m), 5,08 (4H, s), 6,28 (1H, t, J = 72,5 Hz), 7,30-7,70 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,80 (1H, d, J =

9,0 Hz), 9,63 (1H,s).

Nr. 41:1-cyklopropyl-7-(6-fluorisoindolin-5-yi)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre.

IR(KBr)cnT,:oc=o1625.

Nr. 42:1-cyklopropyl-7-(4-fluorisoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokino-lin-3-karboksylsyre.

IRCKBrJcm^ucsoinS.

Nr. 44: (±)-1-cyklopropyl-8-metoksy-7-(1-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolln-3-karboksylsyre.

IR(KBr)cm■,: uc=o1718.

NMR (drTFA) 8 verdier

1,20-2,30 (7H, m), 3,63 (3H, s), 4,40-5,60 (4H, m), 7,30-8,15 (4H,

m), 8,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,56 (1H, s).

Nr. 45: (±)-1-<^klopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR(KBr)cm-<1>:i)C=o1636.

NMR (d,-TFA)S verdier:

1,10-2,20 (7H, m), 4,40-5,70 (4H, m), 6,15 {1H, t, J = 74 Hz), 7,20-8,25 (4H, m), 8,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,63 (1H, s).

Eksempel 46

114 ml eddiksyre og 140 mg 5% palladium-karbon ble det oppslemmet 140 mg 7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-1 -cyklopropyl-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer i hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Etanol og dietyleter ble tilsatt til den resulterende resten, og krystalltene ble oppsamlet ved filtrering. Til de oppsamlede krystallene ble det tilsatt 0,8 ml etanol, 0,8 ml av en 1N vandig natriumhydroksydløsning og 0,8 ml vann for å oppløse krystallene, hvoretter karbondioksyd ble blåst inn i den resulterende løsningen og krystallene oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 74 mg farveløs 1 -cyklopropyl-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR (KBr)cm1:uc=o1628.

NMR (drTFA) S verdier:

1,10-1,80 (4H, m), 3,62 {3H, s), 4,40-5,20 (5H, m), 7,40-8,30 (4H, m), 8,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,55 (1H, s).

Eksempel 47 til 49

Følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som i eksempel 46: Nr. 47:1-cyklopropyl-7-(isoindolin-5-yl)-8-trifluormetyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IRfKBrJcm^oc^iesa.

NMR (drTFA) 8 verdier:

0,50-2,00 (4H, m), 4,35-5,45 (5H, m), 7,20-8,40 (4H, m), 8,90 (1H, d,

J = 8,0 Hz), 9,70 (1H, s).

Nr. 48: (+)-1-(yklopropyl-8-difluormetoksy-7-{1-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

[(428 = +5,26 (c = 0,5, 0.1N NaOH).

IR (KBr) cm'1: uc=o 1630.

Nr. 49: (-)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

[<x]D29 = -5,20 (c = 0,5,0,1 N NaOH).

IR(KBr)cm'1:uc=o1630.

NMR (drTFA) 8 verdier:

1,20-2,10 (7H, m), 4,60-5,20 (3H, m), 5,20-5,60 (1H, m), 6,20 (1H, t, J = 73 Hz), 7,60-8,00 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,65 (1H, s).

Eksempel 50

14 ml etanol ble det oppslemmet 1,00 g etyl-(-)-1-cyklopropyl-8-difluor-metoksy-7-(1-metyl-2-tritylisoindolin-5-yl)-1,4-dih<y>dra4-oksokinolin-3-karboksylat, fulgt av tilsetning til dette av 0,26 ml 6N saltsyre, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert,

hvoretter 0,75 ml av en 5N vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt til filtratet og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 16 ml vann, fulgt av filtrering. Karbondioksyd ble blåst inn i filtratet og krystallene oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,56 gram lysegul (-)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

Fysiske egenskaper ved denne forbindelsen var de samme som dem til forbindelsen oppnådd i eksempel 49.

Eksempel 51

Til 100 mg 1-cyklopropyl-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre ble det tilsatt 1 ml maursyre og 65 mg formalin, og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskoking i 1 time, hvoretter løsningsmidlet ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Til den resulterende resten ble det tilsatt 5 ml vann, og den resulterende blandingen ble justert til pH-verdi 7 med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med fem 5-ml porsjoner av kloroform. Det oppnådde kloroform-sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Til den resulterende resten ble det tilsatt etanol og dietyleter, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering. Til de oppsamlede krystallene ble det tilsatt 1 ml etanol, 1 ml av en 1N vandig natriumhydroksyd-løsning og 1 ml vann for å oppløse krystallene, hvoretter karbondioksyd ble blåst inn i den resulterende løsningen og krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 76 mg lysegul 1-cyklopropyl-8-metoksy-7-(2-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.

IR (KBr)cm-1:uc=o1726.

NMR (d,-TFA) 8 verdier:

1,10-1,80 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,30-5,50 {5H, m), 7,40-8,10 (4H, m), 8,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,54 (1H, s).

Eksempel 52

På samme måte som i eksempel 51 ble 1-cyklopropyl-8-diftuormetoksy-7-{2-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre oppnådd.

IR (KBr) cm1: uc=o 1723.

NMR (drTFA) 8 verdier:

1,10-1,90 (4H, m), 3,37 (3H, s), 4,30-5,50 (5H, m), 6,21 (1H, t, J = 72 Hz), 7,20-8,20 (4H, m), 8,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,62 (1H, s).

Industriell anvendbarhet.

Kinolonderivatene eller deres salter i henhold til foreliggende oppfinnelse, oppviser en sterkt antibakterielt aktivitet mot Gram-positive bakterier og Gram-negative bakterier, spesielt mot MRSA, og er meget trygge forbindelser. Derfor er de nyttige som midler for å helbrede forskjellige infeksiøse sykdommer.

Claims

1. Kinolonkarboksylsyre-derivat representert ved den generelle formel [1] eller dets salt: hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller lineærkjede eller forgrenet kjede C14 alkylgruppe; R<2> representerer en CM cykloalkylgruppe; R<3> representerer et hydrogenatom eller et halogenatom; R<*> representerer et hydrogenatom eller en lineærkjede eller forgrenet kjede C14 alkylgruppe; R<9> representerer et hydrogenatom eller en lineærkjede eller forgrenet kjede C,. s alkylgruppe; R<9> representerer et hydrogenatom; og A representerer C-Y, hvor Y representerer en lineærkjede eller forgrenet kjede C14 alkoksygruppe som kan være substituert med ett eller to halogenatomer.

2. 1 -cyklopropyl-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre elter dens salt.

3. 1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre eller dens salt.

4. 1 -cyklopropyl-8-metoksy-7-(1 -metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, et salt av den nevnte syre, en optisk aktiv isomer av den nevnte syre, eller et salt av den nevnte isomer.

5. 1 -cykloporpyl-8-difluormetoksy-7-{lHTietylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, et salt av den nevnte syre, en optisk aktiv isomer av den nevnte syre, eller et salt av den nevnte isomer.

6. Farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av et kinolonderivat eller et salt derav i henhold til krav 1, og et farmasøtisk akseptabelt hjelpestoff for fremstillingen.

7. Anvendelse av et kinolonkarboksylsyrederiat eller et salt derav i henhold til krav 1, for fremstillingen av et antibakterielt middel.