CN100395244C - 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 - Google Patents
喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100395244C CN100395244C CNB011012323A CN01101232A CN100395244C CN 100395244 C CN100395244 C CN 100395244C CN B011012323 A CNB011012323 A CN B011012323A CN 01101232 A CN01101232 A CN 01101232A CN 100395244 C CN100395244 C CN 100395244C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isoindoline
- group
- cyclopropyl
- dihydro
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 148
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 153
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 153
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 133
- -1 isobutyl- Chemical group 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 19
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ROAANCOUBGHVCE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-ylstannane Chemical compound [SnH3]C1NCC2=CC=CC=C12 ROAANCOUBGHVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- VSXMSYVKRKWKDG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CCC=1C=C(N)ON=1 VSXMSYVKRKWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTUCROBKAQWWPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole Chemical compound BrC1=CC=C2C(C)NCC2=C1 KTUCROBKAQWWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N (2r)-4-methyl-2-propan-2-yl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)[C@@]3(C(N(C)C4=CC=CC=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXJBSZYQBRDSC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-fluoro-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(F)=C1C ZMXJBSZYQBRDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUWRJTHKCYGECM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-2-trityl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2C(C)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HUWRJTHKCYGECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSTUUSSBUJMYGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(Br)=CC=C2C1 OSTUUSSBUJMYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- UTYPOJCVSLXTNI-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-bromo-1-methyl-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2C(C)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UTYPOJCVSLXTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWDAMYOWDVSLPY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)NCC2=C1 PWDAMYOWDVSLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YIESOACCFVPTSV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1C(F)(F)F YIESOACCFVPTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEQASWKDYLDEJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC(C(O)=O)=C1F FIEQASWKDYLDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBRTCWFSZTXRS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1Cl ZHBRTCWFSZTXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLNXVHMVADJBE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1F PHLNXVHMVADJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJOKKTOXWITJGO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Br)C=CC(C(O)=O)=C1F FJOKKTOXWITJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMQBAAFCDKHGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1F KPMQBAAFCDKHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSIOQROWLGWJAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzene-1,2-diol Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(O)=C1O SSIOQROWLGWJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIRKSPDOLAPIJF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-fluoro-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=C(F)C(Br)=CC=C2C1 CIRKSPDOLAPIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical class FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQUVGURARCDFN-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=C(C=C2C1)Br)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=C(C=C2C1)Br)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCQUVGURARCDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGMXSZMGILILS-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)[O-].C(C)OC(=O)[Mg+] Chemical compound C(C)(=O)[O-].C(C)OC(=O)[Mg+] PSGMXSZMGILILS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKTXZTLIXZBSCI-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)OC(CCCCCC)OCCCCCC Chemical compound C(CCCC)OC(CCCCCC)OCCCCCC AKTXZTLIXZBSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAGXQVYYWOLNK-UHFFFAOYSA-N CCO[Mg] Chemical class CCO[Mg] ZFAGXQVYYWOLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- VOTCQSVTPKLJIG-UHFFFAOYSA-N [SnH3]C1(NCC2=CC=CC=C12)[SnH3] Chemical compound [SnH3]C1(NCC2=CC=CC=C12)[SnH3] VOTCQSVTPKLJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- FGCLOJOLJQDQOG-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanediol Chemical class CCOC(O)O FGCLOJOLJQDQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- MVKUHFGZBFINJS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxyboron Chemical compound [B]OC(C)C MVKUHFGZBFINJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 125000005353 silylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
通式(I)的喹偌酮羧酸衍生物或其盐。优选R2为选择取代的环烷基,R3为至少一个选自氢,卤原子,任意取代的低级烷基或烷氧基和选择性保护的羟基或氨基的基团,R4为氢或选择性取代的低级烷基,R5和R6分别为氢,和A为C-Y(其中Y为卤原子,低级烷基或烷氧基(可被卤原子选择取代),或选择保护的羟基)的化合物。
Description
本发明涉及由通式[1]表示的喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐:
其中R1代表氢原子或羧基保护基团;R2代表取代或未取代的烷基,链烯基,环烷基,芳基或杂环基团;R3代表至少一个选自下列的基团:氢原子,卤原子,取代或未取代的烷基,链烯基,环烷基,芳基,烷氧基或烷硫基团,硝基,氰基,酰基,保护或未保护的羟基,以及保护或未保护,或取代或未取代的氨基基团;R4代表至少一个选自下列的基团:氢原子,卤原子,取代或未取代的烷基,链烯基,环烷基,芳烷基,芳基,烷氧基或烷硫基团,保护或未保护的羟基或亚氨基团,保护或未保护,或取代或未取代的氨基基团;亚烷基,氧基以及与和R4键合的碳原子一起形成环烷基的基团;R5代表氢原子,取代或未取代的烷基,环烷基,烷基磺酰基,芳磺酰基,酰基或芳基基团;R6代表氢原子,卤原子,取代或未取代的烷基,烷氧基或烷硫基团,保护或未保护的羟基或氨基基团,或硝基基团;A代表CH或C-Y,其中Y代表卤原子,取代或未取代的烷基,烷氧基或烷硫基团,或保护或未保护的羟基基团,喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类具有强的抗Gram-阳性菌和Gram-阴性菌活性,特别是抗MRSA活性。
具有喹诺酮羧酸骨架的化合物可以用作喹诺酮型合成抗菌剂,用来治疗感染性疾病。但在异二氢吲哚环上碳原子和喹诺酮羧酸骨架7-位碳原子之间具有C-C原子的化合物未见报道。
临床上广泛使用的喹诺酮型合成抗菌剂诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星类似物的活性不足以抵抗Gram-阳性菌,特别是MRSA。因此,有必要开发既能有效对抗这些细菌又具有广谱抗菌作用的合成抗菌剂。
在这些情况下,本发明的研究者最早开始研究并发现在异二氢吲哚环上碳原子和喹诺酮羧酸骨架7-位碳原子之间具有C-C原子的通式[1]化合物或其盐类显示出强烈的抗菌活性,且其是一个非常安全的化合物,并由此完成了本发明。本发明化合物详细描述如下。
在本发明说明中,除非另有说明,术语“卤原子”代表氟原子,氯原子,溴原子或碘原子;术语“烷基基团”代表直链或支链C1-10烷基,如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,己基,庚基,辛基等;术语“低级烷基基团”代表直链或支链C1-5烷基基团,如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基;术语“链烯基团”代表直链或支链C1-10链烯基团,如乙烯基,烯丙基,异丙烯基,丁烯基,戊烯基,己烯基,庚烯基,辛烯基;术语“低级链烯基团”代表直链或支链C2-5链烯基团,如乙烯基,烯丙基;术语“亚烷基基团”代表直链或支链C1-10亚烷基,如亚甲基,亚乙基,亚丙基,异亚丙基,亚丁基,亚己基,亚辛基等;术语“低级亚烷基基团”代表直链或支链C1-5亚烷基,如亚甲基,亚乙基,亚丙基,异亚丙基等;术语“环烷基基团”代表C3-6环烷基,如环丙基,环丁基,环戊基,环己基等;术语“环烷环”代表C3-6环烷环,如环丙基,环丁基,环戊基,环己基等;术语“烷氧基基团”代表直链或支链C1-10烷氧基,如甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,戊氧基,己氧基,庚氧基,辛氧基等;术语“低级烷氧基基团”代表直链或支链C1-5烷氧基,如甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,戊氧基等;术语“烷硫基基团”代表直链或支链C1-10烷硫基,如甲硫基,乙硫基,正丙硫基,异丙硫基,正丁硫基,异丁硫基,仲丁硫基,叔丁硫基,戊硫基,己硫基,庚硫基,辛硫基等;术语“低级烷硫基基团”代表直链或支链C1-5烷硫基,如甲硫基,乙硫基,正丙硫基,异丙硫基,正丁硫基,异丁硫基,仲丁硫基,叔丁硫基,戊硫基等;术语“烷磺酰基基团”代表直链或支链C1-10烷磺酰基,如甲磺酰基,乙磺酰基,正丙磺酰基,异丙磺酰基,正丁磺酰基,异丁磺酰基,仲丁磺酰基,叔丁磺酰基,戊磺酰基,己磺酰基,庚磺酰基,辛磺酰基等;术语“低级烷磺酰基基团”代表直链或支链C1-5烷磺酰基,如甲磺酰基,乙磺酰基,正丙磺酰基,异丙磺酰基,正丁磺酰基,异丁磺酰基,仲丁磺酰基,叔丁磺酰基,戊磺酰基等;术语“低级烷氨基团”代表被一或二个直链或支链C1-5烷基所取代的氨基基团,如甲氨基,乙氨基,丙氨基,丁氨基,戊氨基,己氨基,二甲氨基,二乙氨基,甲乙氨基,二丙氨基,二丁氨基,二戊氨基等;术语“酰基基团”指例如甲酰基,代表直链或支链C2-5烷酰基,如乙酰基,乙基羰基等,或芳酰基基团,例如苯甲酰基,萘基羰基等,术语“烷氧羰基基团”代表烷氧-CO-基团,其中的前缀“烷氧基”代表上述例举的直链或支链C1-10烷氧基,如甲氧羰基,乙氧羰基,正丙氧羰基,异丙氧羰基,正丁氧羰基,异丁氧羰基,仲丁氧羰基,叔丁氧羰基,戊氧羰基,己氧羰基,庚氧羰基,辛氧羰基等;术语“低级烷氧羰基基团”代表低级烷氧-CO-基团,其中的前缀“低级烷氧基”代表上述例举的直链或支链C1-5烷氧基,如甲氧羰基,乙氧羰基,正丙氧羰基,异丙氧羰基,正丁氧羰基,异丁氧羰基,仲丁氧羰基,叔丁氧羰基,戊氧羰基等;术语“芳基磺酰基”指例如苯磺酰基或萘磺酰基;术语“芳烷基”指例如苄基或苯乙基;和“杂环基”指例如含至少一个选自氧原子,氮原子和硫原子作为杂原子(形成环或其缩合的碳环)的4-员,5-员或6-员环,如氧杂环丁烷基,硫杂环丁烷基,氮杂环丁烷基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噻唑基,异噻唑基,吡咯烷基,苯并呋喃基,苯并噻唑基,吡啶基,喹啉基,嘧啶基或吗啉基。
R2为低级烷基,烷基,低级链烯基,链烯基,环烷基,芳基或杂环基团的取代基;R3为低级烷基,烷基,低级链烯基,链烯基,环烷基,芳基,低级烷氧基,烷氧基,低级烷硫基,烷硫基或氨基的取代基;R4为低级烷基,烷基,低级链烯基,链烯基,环烷基,芳烷基,芳基,低级烷氧基,烷氧基,低级烷硫基,烷硫基或氨基的取代基;R5为低级烷基,烷基,环烷基,低级烷基磺酰基,烷基磺酰基,芳基磺酰基,酰基或芳基基团的取代基;R6为低级烷基,烷基,低级烷氧基,烷氧基,低级烷硫基,烷硫基的取代基;以及Y为低级烷基,烷基,低级烷氧基,烷氧基,低级烷硫基,烷硫基团的取代基,其包括卤原子,氰基,保护或未保护的羧基,保护或未保护的羟基,保护或未保护的氨基,保护或未保护的低级烷氨基,低级烷基,低级烷氧基,低级烷氧羰基,芳基,环烷基,低级链烯基,以及被一或多个卤原子取代的低级烷基。基团R2,R3,R4,R5,R6以及Y可被一或多个上述例举的取代基取代。
羧基保护基团包括所有常规可用作羧基保护的基团,例如低级烷基基团,如甲基,乙基,正丙基,异丙基,1,1-二甲基丙基,正丁基,叔丁基等;芳基基团,如苯基,萘基等;芳基-低级烷基基团,如苄基,二苯基甲基,三苯甲基,对-硝基苯基,对-甲氧苄基,双(对-甲氧基苯基)甲基等;酰基-低级烷基基团,如乙酰基甲基,苯甲酰基甲基,对-硝基苯甲酰基甲基,对-溴苯甲酰基甲基,对-甲磺酰基苯甲酰基甲基等。含氧杂环基团,如2-四氢吡喃基,2-四氢呋喃基等;卤代低级烷基基团,如2,2,2-三氯乙基等;低级烷基甲硅烷基烷基基团,如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等;酰氧烷基基团,如乙酰氧甲基,丙酰氧甲基,戊酰氧甲基等;含氮杂环低级烷基基团,如邻苯二(甲)酰亚氨基甲基,琥珀酰亚氨基甲基等;环烷基团,如环己基等;低级烷氧-低级烷基基团,如甲氧-甲基,甲氧-乙氧甲基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基等;芳基-低级烷氧基-低级烷基基团,如苄氧甲基等;低级-烷硫-低级烷基基团,如甲硫基甲基,2-甲硫基乙基等;芳硫基-低级烷基基团,如苯硫基甲基等;低级链烯基基团,如1,1-二甲基-2-丙烯基,3-甲基-3-丁烯基,烯丙基等;取代的甲硅烷基基团,如三甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基,二乙基异丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基,叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
氨基基团,低级烷基氨基基团以及亚氨基基团的保护基团包括所有常规的可用做氨基-保护的基团,例如,酰基基团,如三氯乙氧羰基,三溴乙氧羰基,苄氧羰基,对-硝基苄基羰基,o-溴苄氧羰基,(一,二或三)氯乙酰基,三氟乙酰基,苯基乙酰基,甲酰基,乙酰基,苯甲酰基,叔戊氧基羰基,叔丁氧基羰基,对-甲氧苄氧基羰基,3,4-二甲氧基苄氧基羰基,4-(苯基-偶氮)苄氧基羰基,2-糠氧羰基,二苯基甲氧羰基,1,1-二甲基丙氧羰基,异丙氧羰基,邻苯二甲酰基,琥珀酰基,丙氨酰基,亮氨酰基,1-金刚烷酰(adamantyl)氧羰基,8-喹啉氧基羰基等;芳基-低级烷基基团,如苄基,二苯基甲基,三苯甲基等;芳硫基团。如2-硝基苯硫基,2,4-二硝基苯硫基等;烷基-或芳基-磺酰基基团,如甲磺酰基,对-甲苯磺酰基等;二-低级烷基氨基-低级亚烷基基团,如N,N-二甲基氨基亚甲基等;芳基-低级亚烷基基团,如亚苄基,2-羟基亚苄基,,2-羟基-5-氯亚苄基,2-羟基-1-萘基亚甲基等;含硝基的杂环亚烷基基团,如3-羟基-4-吡啶亚甲基等;环亚烷基基团,如环亚己基,2-乙氧羰基环亚己基,2-乙氧羰基环亚戊基,2-乙酰基环亚己基,3,3-二甲基-5-氧环亚己基等;二芳-或二芳基-低级烷基膦酰基基团,如二苯基膦酰基,二苄基膦酰基等;含氧杂环烷基基团,如5-甲基-2-氧-2H-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基等;取代的甲硅烷基基团,如三甲基甲硅烷基等。
羟基保护基团包括所有常规可用作羟基保护的基团,例如酰基,如苄氧羰基,4-硝基苄氧羰基,4-溴苄氧羰基,4-甲氧苄氧羰基,3,4-二甲氧苄氧羰基,甲氧羰基,乙氧羰基,叔丁氧羰基,1,1-二甲氧丙氧羰基,异丙氧羰基,异丁氧羰基,二苯基甲氧羰基,2,2,2-三氯乙氧羰基,2,2,2-三溴乙氧羰基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基,2-(苯基磺酰基)乙氧羰基,2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基,2-糠氧基羰基,1-金刚烷酰氧羰基,乙烯氧羰基,烯丙氧羰基,S-苄硫羰基,4-乙氧-1-萘氧基羰基,8-喹啉氧羰基,乙酰基,甲酰基,氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,甲氧乙酰基,苯氧乙酰基,戊酰基,苯甲酰基等;低级烷基基团,如甲基,叔丁基,2,2,2-三氯乙基,2-三甲基甲硅烷基乙基等;低级链烯基团,如烯丙基等;芳基-低级烷基基团,如苄基,对-甲氧苄基,3,4-二甲氧苄基,二苯基甲基,三苯基甲基等;含氧或含硫杂环基团,如四氢呋喃基,四氢吡喃基,四氢硫代吡喃基等;低级烷氧-或低级烷硫-低级烷基基团,如甲氧甲基,甲硫甲基,苄氧甲基,2-甲氧乙氧甲基,2,2,2-三氯乙氧甲基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基,1-乙氧乙基等;烷基-或芳基-磺酰基团,如甲磺酰基,对-甲苯磺酰基等;取代的甲硅烷基基团,如三甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基,二乙基异丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基,叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
通式[1]化合物的盐类包括通常已知的在碱性基团部位(如氨基等)形成的盐以及在酸性基团部位(如羟基基团,羧基基团等)形成的盐。在碱性基团部位形成的盐包括与无机酸形成的盐,如盐酸,氢溴酸,硫酸等;与有机羧酸形成的盐,如酒石酸,甲酸,乳酸,柠檬酸,三氯乙酸,三氟乙酸等;与磺酸形成的盐,如甲磺酸,苯磺酸,对-甲苯磺酸,磺酸,萘磺酸等;在酸性基团部位形成的盐包括与碱金属如钠,钾等形成的盐;碱土金属如钙,镁等形成的盐;铵盐;以及与含氮有机碱形成的盐,如三甲基胺,三乙基胺,三丁基胺,吡啶,N,N-二甲基苯胺,N-甲基哌啶,N-甲基吗啉,二乙基胺,二环己基胺,普鲁卡因,二苄基胺,N-苄基-β-苯乙基胺,1-二苯羟甲胺,N,N’-二苄基亚乙基二胺等。较可取的通式[1]化合物盐类的实例是制药学上可接受的盐类。
根据本发明,优选这样一些化合物,其中R2代表取代或未取代的环烷基基团;R3代表至少一个选自下列的基团:氢原子,卤原子,取代或未取代的低级烷基或低级烷氧基团,以及保护或未保护的羟基或氨基基团;R4代表氢原子或取代或未取代的低级烷基基团,R5和R6各自代表氢原子。优选这样一些化合物,其中R2代表环烷基基团;R3代表至少一个选自下列的基团:氢原子,卤原子,取代或未取代的低级烷基基团,以及保护或未保护的羟基或氨基基团;R4代表氢原子或取代或未取代的低级烷基基团,R5和R6各自代表氢原子。A代表C-Y,其中Y代表卤原子,低级烷基或低级烷氧基基团,其可被一或多个卤原子取代,或保护或未保护的羟基基团。
下面是本发明化合物的典型实例:
·1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·8-氯-1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·7-(7-氯异二氢吲哚-5-基)-1-环丙基-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(7-羟基异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-羟基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·7-(7-氨基异二氢吲哚-5-基)-1-环丙基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-甲氧基-7-(7-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(±)1-环丙基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(+)1-环丙基-8-甲基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(-)1-环丙基-8-甲基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(±)1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(+)1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(-)1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(±)1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(+)1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·(-)1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(6-氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(6-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(6-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(6-氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(6-氟异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4,7-二氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4,7-二-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4,7-二-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4,7-二氟异二氢吲哚-5-基)-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
·1-环丙基-7-(4,7-二氟异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
当通式[1]化合物或其盐具有异构体时(例如,光学异构体,几何异构体,互变异构体等),本发明包括这些异构体。化合物及其盐也可以溶剂化或水合物或各种结晶形式之中的一种存在。
下面将解释本发明化合物的制备方法。
例如,本发明化合物可按下列制备方法来合成。
[制备方法1]
[制备方法2]
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6以及A的定义同上;R7代表氢原子或烷基基团;X1代表氯,溴或碘原子;Alk代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团;X2代表卤原子;且R1a代表与R1相同的羧基保护基团。
通式[2],[3a],[3b],[4],[5],[6],[7]和[8]化合物的盐类与那些通式[1]化合物所例举的盐类相同。
[制备方法1]
(a)在有或无氧化银存在下,使用钯复合催化剂,使通式[2]化合物或其盐与通式[3a]有机锡化合物或其盐进行偶联反应,或者使通式[4]有机锡化合物或其盐与通式[5]化合物或其盐进行偶联反应,可以获得通式[1]化合物或其盐。
反应中所使用的溶剂并不特别加以限制,只要其不影响反应。溶剂包括,芳烃,如苯,甲苯,二甲苯等;醚类,如二噁烷,四氢呋喃,茴香醚,二甘醇二乙基醚,二甲基溶纤剂等;腈类,如乙腈等;酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺等;亚砜类,如二甲基亚砜等。这些溶剂可以单独使用,也可以混合使用。
反应中所使用的钯复合催化剂包括PdCl2(PPh3)2,Pd(PPh3)4,PdCl2[P(O-toryl)3]2,PdCl2+2P(OEt)3和PdCl2(PhCN)2,其中Ph代表苯基,Et代表乙基。
通式[3a]有机锡化合物或其盐的用量至少为每mole通式[2]化合物或其盐的1.0mole,优选1.0-2.0mole。通式[5]化合物或其盐的用量至少为每mole通式[4]有机锡化合物或其盐的1.0mole,优选1.0-5.0mole。
通常,偶联反应可在惰性气体(例如氩气或氮气)中,于50-170℃下进行1分钟-24小时。
(b)另一个反应方法如下。在有或无碱存在下,使用钯复合催化剂,使通式[2]化合物或其盐与通式[3b]有机锡化合物或其盐进行偶联反应,可以获得通式[1]化合物或其盐。
反应中所使用的溶剂并不特别加以限制,只要其不影响反应。溶剂包括,水;醇类,如甲醇,乙醇,丙醇等;芳烃类,如苯,甲苯,二甲苯等;卤代烃类,如二氯甲烷,氯仿,二氯乙烷等;醚类,如二噁烷,四氢呋喃,茴香醚,二甘醇二乙基醚,二甲基溶纤剂等;酯类,如乙酸乙酯,乙酸丁酯等;酮类,如丙酮,甲乙酮等;腈类,如乙腈等;酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺等;亚砜类,如二甲基亚砜等。这些溶剂可以单独使用,也可以混合使用。
反应中所使用的碱包括碳酸氢钠,碳酸钠,碳酸钾和三乙胺。反应中所使用的钯复合催化剂与上述部分(a)中所例举的一致。
通式[3b]有机锡化合物或其盐的用量至少为每mole通式[2]化合物或其盐的1.0mole,优选1.0-1.5mole。
通常,偶联反应可在惰性气体(例如氩气或氮气)中,于50-170℃下进行1分钟-24小时。
[制备方法2]
(1a)使通式[6]化合物或其盐与原酸酯,如原甲酸甲酯,原甲酸乙酯等在乙酸酐中进行反应,然后再与通式[8]化合物或其盐进行反应,可以获得通式[7]化合物或其盐。
反应中所使用的溶剂并不特别加以限制,只要其不影响反应。溶剂包括,芳烃类,如苯,甲苯,二甲苯等;醚类,如二噁烷,四氢呋喃,茴香醚,二甘醇二乙基醚,二甲基溶纤剂等;醇类,如甲醇,乙醇,丙醇等;卤代烃类,如二氯甲烷,氯仿,二氯乙烷等;酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺等;亚砜类,如二甲基亚砜等。这些溶剂可以单独使用,也可以混合使用。
原酸酯的用量至少为每mole通式[6]化合物或其盐的1mole,优选1-10mole。
通常,与原酸酯反应可于0-150℃,优选50-150℃下进行20分钟-50小时。
在随后的与通式[8]化合物或其盐的反应中,通式[8]化合物或其盐的用量至少为每mole通式[6]化合物或其盐的1mole。通常,此反应可于0-100℃,优选于10-60℃下进行20分钟-30小时。
(1b)另一个反应方法如下。在有或无酸酐,如乙酸酐等存在下,使通式[6]化合物或其盐与缩醛,如N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛,N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛等进行反应,然后再与通式[8]化合物或其盐进行反应,可使通式[6]化合物或其盐转变成通式[7]化合物或其盐。
反应中所使用的溶剂并不特别加以限制,只要其不影响反应。溶剂的具体实例与上述部分(1a)中例举的一致。缩醛的用量至少为每mole通式[6]化合物或其盐的1mole,优选大约1-5mole。
通常,与缩醛反应可于0-100℃,优选20-85℃下进行20分钟-50小时。
在随后的与通式[8]化合物或其盐的反应中,通式[8]化合物或其盐的用量至少为每mole通式[6]化合物或其盐的1mole。通常,此反应可于0-100℃,较好的是10-60℃下进行20分钟-30小时。
(2)在有或无氟化物盐或碱存在下,使通式[7]化合物或其盐进行环合反应,可以获得通式[1]化合物或其盐。
反应中所使用的溶剂并不特别加以限制,只要其不影响反应。溶剂包括酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺等;醚类,如二噁烷,茴香醚,二甘醇二乙基醚,二甲基溶纤剂等;亚砜类,如二甲基亚砜等。这些溶剂可以单独使用,也可以混合使用。
反应中所使用的氟化物盐包括氟化钠,氟化钾等。反应中所使用的碱包括碳酸氢钠,碳酸钾,叔丁醇钾,氢化钠等。
氟化物盐或碱的用量至少为每mole通式[7]化合物或其盐的1.0mole,较好的是1.0-3.0mole。
通常,此反应可于0-180℃下进行5分钟-30小时。
通过使用已知的氧化、重排、取代、卤化、脱水、水解等反应中的一个或它们的适当组合,可将所得到的通式[1]化合物或其盐转化成另一个通式[1]化合物或其盐。
当上述反应过程中所使用的通式[2],[3a],[3b],[4],[5],[6],[7],[8]或其盐具有异构体时(例如,光学异构体,几何异构体,互变异构体等),可用这些异构体来代替。另外化合物及其盐也可以溶剂化或水合物或各种结晶形式之中的一种存在。
当通式[2],[3a],[3b],[4],[5],[6],[7],[8]或[1]化合物或其盐具有氨基,羟基或羧基时,可用常规的保护基团事先将这些基团保护起来,并在反应完成后用已知的方法去除保护基。
以下将说明制备通式[2]化合物或其盐或通式[5]化合物或其盐的方法,它们是制备本发明化合物的起始原料,还将说明制备通式[3a]化合物或其盐或通式[4]化合物或其盐的方法,它们是新的化合物,并将说明制备通式[3b]有机硼化合物或其盐的方法,它们也是新的化合物。它们可按照下列方法来合成。
[制备方法A]
[制备方法C]
其中R1,R1a,R2,R3,R4,R5,R6,R7,A,X1,X2以及Alk的定义同上,X3代表离去基团,如卤原子。
通式[5a]和[9]至[18]化合物的盐类与通式[1]化合物中所例举的盐类一致。
下面将说明方法A至C。
(1)按照JP-A-100166中所公开的方法(该方法利用了Sandmeyer反应),将一个已知的化合物转化成具有所需原子如X1的化合物,可获得通式[9]化合物或其盐以及通式[12]化合物或其盐。
(2)采用本领域内已知的技术,使通式[9]化合物或其盐或通式[12]化合物或其盐分别进行酮酯化反应,可获得通式[10]化合物或其盐以及通式[13]化合物或其盐。
(a)按照Angewante Chemie International Edition英文版vol.18,p.72(1979)中所述的方法,使通式[9]化合物或其盐的羧基基团或通式[12]化合物或其盐的羧基基团与N,N’-羰基二咪唑进行反应,使化合物转化成活化的酰胺,然后,使活化酰胺与丙二酸单酯的镁盐进行反应,相应地,可得到通式[10]化合物或其盐或通式[13]化合物或其盐。
活化酰胺与丙二酸单酯的镁盐反应中所使用的溶剂并不特别加以限制,只要其不影响反应。溶剂包括芳烃类,如苯,甲苯,二甲苯等;醚类,如二噁烷,***等;卤代烃类,如二氯甲烷,氯仿,二氯乙烷等;酰胺类,如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺等。这些溶剂可以单独使用,也可以混合使用。
N,N’-羰基二咪唑及丙二酸单酯的镁盐各自的用量至少为每mole通式[9]或[12]化合物或其盐的1mole,较好的是1-2mole。
通常,此反应可于0-100℃,较好的是10-80℃下进行5分钟-30小时。
(b)另一个反应方法如下。使通式[9]化合物或其盐的羧基基团或通式[12]化合物或其盐的羧基基团与卤化剂,如亚硫酰(二)氯进行反应,将化合物转化成酰卤化物后,使酰卤化物与丙二酸二酯的金属盐(如钠或乙氧镁盐)进行反应,然后在水性溶剂或三氟乙酸中,使用对甲苯磺酸部分去除羧基保护基团并进行脱羧反应,由此可相应地获得通式[10]化合物或其盐以及通式[13]化合物或其盐。
酰卤化物与丙二酸二酯的金属盐反应中所使用的溶剂并不特别加以限制,只要其不影响反应。溶剂的具体实例与部分(2),亚部分(a)中所例举的溶剂一致。
丙二酸二酯的金属盐的用量至少为每mole通式[9]化合物或其盐或每mole通式[12]化合物或其盐的1mole,较好的是1-3mole。
通常,此反应可于-50℃-+100℃下进行5分钟-30小时。
(3)(a)使通式[10]化合物或其盐或通式[13]化合物或其盐与原酸酯,如原甲酸甲酯,原甲酸乙酯等在乙酸酐中进行反应,然后再与通式[8]化合物或其盐反应,可相应地获得通式[11]化合物或其盐或通式[14]化合物或其盐。
这些反应可按照制备方法2,部分(1a)中所描述的方法进行。
(b)另一个反应方法如下。在有或无酸酐,如乙酸酐等存在下,使通式[10]化合物或其盐或通式[13]化合物或其盐与缩醛,如N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛,N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛等进行反应,然后再与通式[8]化合物或其盐进行反应,从而转变成通式[11]化合物或其盐或通式[14]化合物或其盐。
这些反应可按照制备方法2,部分(1b)中所描述的方法进行。
(4)在有或无氟化物或碱存在下,使通式[11]化合物或其盐或通式[14]化合物或其盐相应地进行环合反应,可以得到通式[2]化合物或其盐或通式[4]化合物或其盐。
这些反应可按照制备方法2,部分(2)中所描述的方法进行。
按照日本化学会志(Bulletin of the Chemical Society of Japan)vol.56,p.3855-3856(1983)中所述方法,使用钯复合催化剂,使通式[9]卤代芳基化合物或其盐,通式[10]卤代芳基化合物或其盐或通式[2]卤代芳基化合物或其盐与六烷基二(正)锡烷(hexaalkyldistannane)进行反应,相应地可以得到通式[12]芳基锡化合物或其盐,通式[13]芳基锡化合物或其盐,或通式[4]芳基锡化合物或其盐。
反应中所使用的溶剂和钯复合催化剂并不特别加以限制,只要它们不影响反应。溶剂和钯复合催化剂的具体实例与上述制备方法1中所给出的一致。
六烷基二(正)锡烷的用量至少为每mole通式[9],[10]或[2]卤代芳基化合物或其盐的1.0mole,较好的是1.0-3.0mole。
通常,此反应可于40℃-160℃下进行1-72小时。
(6)按照与上述部分(5)中同样的方法,使用钯复合催化剂,使通式[5]化合物或其盐与六烷基二(正)锡烷(hexaalkyldistannane)进行反应,可以得到通式[3a]化合物或其盐。
(7)按照Jikken Kagaku Koza,第4版,vol.24,p.61-90(1992)所述方法,可以得到通式[3b]化合物或其盐。特别地,使通式[5]化合物或其盐进行锂化或格氏化反应,然后使反应产物与三烷基硼酸盐反应,得到通式[3b]化合物或其盐。
(8)按照有机合成,vol.5,p.1064-1066以及JP-A-63-179872,JP-A-2-62875,JP-A-3-52888,以及Arzniem.-forsh./药物研究30(II),1487-1493(1980)所描述的任意一个方法,可以制备通式[5]化合物或其盐。
特别地,使通式[15]化合物或其盐与R5NH2进行反应,或使通式[16]化合物或其盐进行脱水反应,可以得到通式[5]化合物或其盐。
另一个方面,使通式[17]化合物或其盐或进行环合反应,可以得到具有亚氨基基团的通式[5a]化合物或其盐。
(9)按照与制备方法1相同的方法,从通式[10]化合物或其盐或通式[13]化合物或其盐可以得到通式[4]化合物或其盐。其也可按照上述方法,使通式[18]化合物或其盐进行酮酯化反应而得到。
按照上述方法,相应地使通式[9]化合物或其盐或通式[12]化合物或其盐进行酮酯化反应,可以得到通式[10]化合物或其盐或通式[13]化合物或其盐。
另一个方面,按照与制备方法1相同的方法,从通式[9]化合物或其盐或通式[12]化合物或其盐进行环合反应,可以得到通式[18]化合物或其盐。
在制备方法A-C中,当任意一个具通式[2]-[18]化合物或它们的盐具有氨基,羟基或羧基基团时,可用常规保护基团预先将其保护,然后在反应完成后,用已知的方法除去保护基团。
当任意一个具通式[2]-[18]化合物或它们的盐具有异构体时(例如,光学异构体,几何异构体,互变异构体等),可用这些异构体来代替。另外,这些化合物及它们的盐也可以溶剂化或水合物或各种结晶形式之中的一种存在。进一步地,在完成每个反应后,反应产物无需分离,可直接用于随后的反应。
按照一种或多种常规的操作,如提取,重结晶,柱层析等,可以将所得到的通式[1]化合物或其盐进行分离和纯化。
当用作药物时,本发明化合物可适当地与常用的制药物辅助剂,如赋形剂,载体,稀释剂进行混合。化合物可以片剂,胶囊,粉剂,糖浆剂,颗粒剂,药丸,悬浮剂,乳化剂,溶液剂,粉剂,栓剂,软膏,注射剂等形式经口服或非肠道途径给药。给药的途径,剂量和给药次数可根据患者的年龄,体重和症状来选择。通常给予成人的化合物的剂量为0.1-100/mg/kg/天,可一次或分几次经口服或非肠道(例如注射,滴注或直肠内)给药。
接着是,本发明典型化合物的药理活性见下列所述。
[测试化合物]
a:1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
b:1-环丙基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
c:1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
d:1-环丙基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
e:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
f:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
g:(±)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
h:(+)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
i:(-)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸,
j:1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(对照化合物:环丙沙星)
1.抗菌活性
[测试方法]
按照日本化疗会志[CHEMOTHERAPY,vol.29,No1,P.76-79(1981)]所述的标准方法,将一个在37℃的Mueller Hinton肉汤(由Difco制造)中培养20小时并调节细胞浓度至106个细胞/平皿(108个细胞/ml)所得到的细胞悬浮液的铂环量(loopful)接种于含有受测试化合物的Miller Hinton琼脂介质中,然后于37℃下培养20小时。观察细胞生长,测定细胞生长被抑制的最小浓度,该浓度被定为MIC(ug/ml),表1列出了所得到的结果。在表1中,*1-*4代表下列菌株:
*1:金黄色葡萄球菌
*2:β-内酰胺酶-生成金黄色葡萄球菌
*3:耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌
*4:大肠杆菌
2.急性毒性
将每个受试化合物溶于0.1N NaOH水溶液中,以溶液的形式经静脉给予4ddy strain小鼠(体重30+1g),由此测定急性毒性。结果发现化合物的半数致死量(LD50)值为200mg/kg或更多。
下列参考实例及实例将说明本发明,但不应限制本发明的范围。
在参考实例及实例中,洗脱液的混合比例均用体积表示,柱层析中所使用的载体为70-230目的硅胶60(由MERCK & CO.,INC.制造)或100-270目的硅胶60(由FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.制造)。中压柱层析中所使用的载体为Chemco Scientific Co.,Ltd.制造的LC-SORB SP-A-Si。参考实施例及实施例中所使用的符号具有下列含义:
d1-TFA:三氟乙酸-d1
d6-DMSO:二甲亚砜-d6。
参考实例1
(1)将25.4g2,6-二氟苯酚溶于254mlN,N-二甲基甲酰胺中,随后向其中加入29.7g碳酸钾和83.1g碘甲烷,将所得的反应混合物在50℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入至200ml***和600ml水的混合溶剂中,并分出有机相。将所得的有机相用水洗涤,然后用饱和氯化钠溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物用真空蒸馏纯化(43-45℃/20mmHg),得到22.9g无色油状2,6-二氟苯甲醚。
(2)将22.9g2,6-二氟苯甲醚溶于350ml四氢呋喃中,随后在-70℃下,30分钟内,向其中滴加110ml 1.6M正丁基锂的正己烷溶液。将所得的反应混合物在相同温度下搅拌1小时,并向其中通入二氧化碳,随后在1小时左右,将混合物加热至0℃。将反应混合物倒入至300ml乙酸乙酯和700ml水的混合溶剂中,并用6N盐酸调节pH至1,之后分出有机层。所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,随后向其中加入重氮甲烷的***溶液,所得混合物在室温下搅拌10分钟,减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物用柱层析纯化(洗脱液;正己烷∶乙酸乙酯=10∶1),得到16.8g无色结晶状2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1718.
NMR(CDCl3)δ值:
3.92(3H,s),3.99(3H,s),6.50-7.10(1H,m),7.20-7.90(1H,m).
参考实例2
(1)将2.00g2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶解于20ml二氯甲烷中,随后在-30℃下,向其中滴加12.8ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。随后,将所得的反应混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物倒入至150ml乙酸乙酯和150ml水的混合溶剂中,分出有机层。所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物用柱层析纯化(洗脱液;正己烷∶乙酸乙酯=3∶1),得到1.35g无色结晶状2,4-二氟-3-羟基苯甲酸甲酯。
(2)将1.00g2,4-二氟-3-羟基苯甲酸甲酯溶解于20mlN,N-二甲基甲酰胺中,随后向其中加入0.88g碳酸钾和12ml 6M氯代二氟甲烷的N,N-二甲基甲酰胺溶液。将所得的反应混合物在密封管中于120-130℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入至100ml乙酸乙酯和200ml水的混合溶剂中,并用6N盐酸调节pH至2,之后分出有机层。所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物用柱层析纯化(洗脱液;正己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到1.02g无色结晶状2,4-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1708.
参考实例3
(1)将4.65g2,4-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯溶解于47ml二甲基亚砜中,随后向其中加入3.32g叠氮化钠,所得的反应混合物在70℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温,并往其中加入150ml甲苯和150ml水的混合溶剂,分出有机层。所得有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物用柱层析纯化(洗脱液:甲苯),得到2.20g淡黄色油状4-叠氮-2-氟-3-甲基苯甲酸乙酯。
(2)将2.00g 4-叠氮-2-氟-3-甲基苯甲酸乙酯溶解于40ml乙醇中,随后向其中加入0.40g 5%钯碳,所得的反应混合物在室温下氢气中搅拌5小时。将反应混合物过滤,所得滤液减压浓缩,残留物用柱层析纯化(洗脱液;甲苯∶乙酸乙酯=10∶1),得到0.75g无色结晶状4-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸乙酯。
(3)将0.70g 4-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸乙酯悬浮于7ml乙醇中,随后向其中加入7ml 1N氢氧化钠水溶液。将所得的反应混合物在40℃下搅拌4小时。向该混合物中加入6N盐酸1.2ml,随后用50ml乙酸乙酯提取。所得提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。得到0.59g无色结晶状4-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1671,1632.
用同样的方法,得到下列化合物:
·4-氨基-2,3-二氟苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1685,1642.
·4-氨基-2氟-3-甲氧基苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1679,1624.
·4-氨基-2-氟-3-二氟甲氧基苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1686,1636。
·4-氨基-3-氯-2-氟苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1684,1626.
·4-氨基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1684,1636.
参考实例4
将0.55g 4-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸悬浮于14ml 4.7%的氢溴酸中,向其中加入3.7g溴化酮。在冰冷却下,于15分钟内向生成的悬浮液中滴加入0.38g亚硝酸钠的4ml水溶液,生成的混合物在同样的温度下搅拌1小时,再于室温下搅拌24小时。向混合物中加入20ml甲苯,分出有机层。有机层用20ml20%的氢溴酸洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。向生成的残渣中加入正己烷,滤集结晶,得到0.68g无色4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1690.
用同样的方法,得到下列化合物:
·4-溴-2,3-二氟苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1691.
·4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1694.
·-溴-2-氟-3-二氟甲氧基苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1696.
·4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1687.
·4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1698.
参考实例5
将0.65g 4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸溶于13ml无水四氢呋喃中,在冰冷却下,加入0.92gN,N’-羰基二咪唑,生成的混合物在室温下搅拌2小时。然后,加入0.81g乙氧羰基乙酸镁,生成的混合物在同样的温度下搅拌20小时。将混合物加到50ml甲苯和50ml水的混和溶剂中,用6N盐酸调pH至1,分出有机层。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液,水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。生成的残渣经硅胶柱层析纯化(洗脱液:甲苯),得到0.70g 4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酰基乙酸乙酯,其为无色结晶。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1616.
用同样的方法,得到下列化合物:
·4-溴-2,3-二氟苯甲酰基乙酸乙酯
IR(neat)cm-1:vc=o 1744,1697,1627.
·4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯
IR(neat)cm-1:vc=o 1743,1691,1624.
·4-溴-2-氟-3-二氟甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯
IR(neat)cm-1:vc=o 1742,1696,1624.
·4-溴-3-氯-2-氟苯甲酰基乙酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1723,1674,1628.
·4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基乙酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1744,1670,1637.
参考实例6
(1)将0.70g 4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酰基乙酸乙酯溶于14ml二氯甲烷中,再加入0.29g乙酸酐和0.33g N,N-二甲基甲酰胺乙缩醛。生成的混合物在室温下搅拌2小时,减压蒸馏除去溶剂。残渣溶于10ml乙醇中,加入0.16g环丙胺,生成的混合物在室温下搅拌12小时,滤集生成的结晶沉淀。得到0.72g无色2-(4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯。
(2)将0.72g 2-(4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯溶于7ml二甲亚砜中,然后加入0.48g碳酸钾,生成的混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温,加入35ml水,滤集结晶,得到0.66g无色7-溴-1-环丙基-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1684,1636.
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.60(7H,m),2.85(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.38(2H,q,J=7.5Hz),7.58(1H,d,J=9.0Hz),8.15(1H,d,J=9.0Hz),8.63(1H,s).
用同样的方法,得到下列化合物:
·7-溴-1-环丙基-8-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1684,1652.
NMR(CDCl3)δ值:
0.90-1.60(7H,m),3.50-4.00(1H,m),4.38(2H,q,J=7.5Hz),7.54(1H,dd,J=6.0,9.0Hz),8.15(1H,dd,J=1.5,9.0Hz),8.55(1H,s).
·7-溴-1-环丙基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1694,1642.
NMR(CDCl3)δ值:
0.60-1.70(7H,m),3.50-4.10(4H,m),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.55(1H,d,J=9.0Hz),8.12(1H,d,J=9.0Hz),8.57(1H,s).
·7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1687,1640.
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.70(7H,m),3.70-4.70(3H,m),6.52(1H,t,J=74.5Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,s).
·7-溴-8-氯-1-环丙基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1697,1663.
NMR(CDCl3)δ值:
0.80-1.60(7H,m),4.10-4.60(3H,m),7.68(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,d,J=8.5Hz),8.67(1H,s).
·7-溴-1-环丙基-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1697,1659.
NMR(CDCl3)δ值:
0.40-1.60(7H,m),3.50-4.60(3H,m),7.65(1H,d,J=8.5Hz),8.35(1H,d,J=8.5Hz),8.60(1H,s).
参考实例7
(1)将19.0g 1-溴-3,4-二羟基甲基苯溶于380ml***中,在冰冷却下,往其中加入112g三溴化磷。生成的混合物放置3天。将该反应混合物倒入至1000ml冰水中,用碳酸氢钠调节pH至7,随后用1000ml乙酸乙酯提取,分出有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。得到28.5g 1-溴-3,4-二(溴甲基)苯,其为无色结晶。
(2)将3.97g氢化钠(纯度:60%)悬浮于70ml N,N-二甲基甲酰胺中,向其中加入含有8.49g对甲苯磺酰胺的50ml N,N-二甲基甲酰胺溶液,所得的混合物在60℃下搅拌30分钟。在60℃下,再加入17.0g 1-溴-3,4-二(溴甲基)苯的50ml N,N-二甲基甲酰胺溶液。生成的混合物在相同的温度下搅拌1小时。将该反应混合物倒入至500ml冰水中,过滤生成的沉淀,并用柱层析纯化(洗脱液:氯仿)。得到15.2g 5-溴-2-(对甲苯磺酰基)异二氢吲哚,其为无色结晶。
IR(KBr)cm-1:vSO21347,1164.
NMR(CDCl3)δ值:
2.39(3H,s),4.56(4H,brs),6.75-7.90(6H,m).
用同样的方法,得到下列化合物:
·5-溴-4-氟-2-(对甲苯磺酰基)异二氢吲哚
IR(KBr)cm-1:vSO21343,1157.
NMR(CDCl3)δ值:
2.41(3H,s),4.64(4H,brs),6.60-7.90(7H,m).
参考实例8
将5.0g 5-溴-2-(对甲苯磺酰基)异二氢吲哚悬浮于25ml 47%氢溴酸中,向其中加入4.0g苯酚和15ml丙酸,所得的混合物加热回流4小时。减压浓缩所得的混合物,向残留物中加入乙醇,过滤收集结晶,得到3.5g 5-溴异二氢吲哚氢溴酸盐,将所得的氢溴酸盐悬浮于50ml二氯甲烷中,向其中加入2.8g三乙胺,然后在室温下,再滴加2.4g氯甲酸苄酯,滴加时间为1小时。将该反应混合物加到50ml水中,用6N盐酸调节pH至1,分出有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入正己烷,过滤生成的结晶,得到3.8g 2-苄氧基羰基-5-溴异二氢吲哚。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1705.
NMR(CDCl3)δ值:
4.69(4H,s),5.20(2H,s),6.70-7.40(8H,m).
参考实例9
(1)将1.47g(L)-(N-苄氧基羰基)苯基丙氨酸溶于10ml四氢呋喃中,再加入1.20g 5-溴-1-甲基异二氢吲哚氢溴酸盐和0.41g三乙胺。将生成的混合物搅拌30分钟。然后,加入1.1g 1-羟基苯并***和1.03g二异丙基碳化二亚胺,将生成的混合物搅拌1.5小时。将该反应混合物加到20ml***和20ml水的混合溶剂中,用6N盐酸调节pH至1,分出有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物经中压柱层析纯化(洗脱液;己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到0.78g 2-[(N-苄氧基羰基)-(L)-苯丙氨酸]-5-溴-1-甲基异二氢吲哚,其为无色不定形固体。
[α]D 29=21.3(c=1.0,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:vc=o 1717,1654,1636.
NMR(CDCl3)δ值:
1.32(3H,d,J=6.5Hz),2.90-3.20(2H,m),3.70-4.00(1H,m),4.50-5.40(5H,m),5.60-5.90(1H,m),6.80-7.60(13H,m).
(2)往8.50g 2-[(N-苄氧基羰基)-(L)-苯基丙氨酸]-5-溴-1-甲基异二氢吲哚中加入170ml 6N盐酸中,所得的混合物加热回流48小时。将该混合物冷却至室温,向其中加入170ml乙酸乙酯和170ml水的混合溶剂,分出水层,用5N氢氧化钠水溶液调节水层pH至12,之后,加入氯仿,分出有机层。有机层用水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物溶解于50ml二氯甲烷中,在冰冷却下,再加入1.31g三乙胺和2.21g氯甲酸苄酯,所得的混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入50ml冰水,用6N盐酸调节pH至1.5,分出有机层。有机层用水,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物经柱层析纯化(洗脱液;己烷∶乙酸乙酯=8∶1)得到2.92g(-)-2-苄氧基羰基-5-溴-1-甲基异二氢吲哚,其为油状。
[α]D 27=-10.8(c=1.3,CHCl3)。
IR(neat)cm-1:vc=o 1702.
NMR(CDCl3)δ值:
1.30-1.70(3H,m),4.71(2H,brs),4.90-5.40(3H,m),6.90-7.60(8H,m).
按照(1)和(2)中相同的方法,分离和纯化低极性的非对映异构体,得到下列化合物。
(+)-2-苄氧基羰基-5-溴-1-甲基异二氢吲哚
[α]27 D=11.0(C=1.0,CHCl3)。
(3)将(2)中所得的16.0g 5-溴-1-甲基异二氢吲哚(从高极性的非对映体衍生来的)溶解于48ml二氯甲烷中,向其中加入8.02g三乙胺,在冰冷却下,向该混合物中滴加21.0g三苯甲基氯的80ml二氯甲烷溶液,滴加时间为1小时。该混合物在室温下搅拌3小时。加入48ml水,分出有机层。有机层用水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入异丙醇,过滤生成的结晶,得到28.7g(+)5-溴-1-甲基-2-三苯甲基异二氢吲哚,呈粉红色。
[α]D 27=91.9(c=1.1,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:v 1595,1447,749,710.
NMR(CDCl3)δ值:
1.37(3H,d,J=6.5Hz),3.80-4.70(3H,m),6.45-7.70(18H,m).
参考实例10
将1.20g 5-溴-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚悬浮于24ml甲苯中,加入3.95g六丁基二(正)锡烷(hexabutyldistannane)和3.94mg四(三苯基膦)钯(0),在氮气下,生成的混合物加热回流24小时。减压浓缩混合物,残留物经柱层析纯化(洗脱液;己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到0.92g 2-(对-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲锡烷基(stannyl)异二氢吲哚,其为油状。
IR(neat)cm-1:vSO21349,1166.
NMR(CDCl3)δ值:
0.20-2.00(27H,m),2.40(3H,s),4.61(4H,brs),6.50-8.00(7H,m).
用同样的方法,得到下列化合物:
2-苄氧羰基-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚
IR(neat)cm-1:vc=o 1718,1709.
NMR(CDCl3)δ值:
0.30-1.70(27H,m),4.73(4H,s),5.15(2H,s),6.80-7.40(8H,m).
参考实例11
将0.6g铁粉悬浮于45.3g 2,3-二甲基硝基苯中,然后在75℃的油浴下向其中滴加57.5g的溴,生成的混合物在同样的温度下搅拌3.5小时。冷却至室温,向其中加入200ml乙酸乙酯和200ml水的混合溶剂,分出有机层。依次用硫代硫酸钠、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶于200ml甲醇和200ml浓盐酸中,分份加入50.0g铁粉,生成的混合物在70℃下搅拌30分钟。冷却至室温,加入300ml乙酸乙酯和300ml水的混和溶剂,用碳酸钾调pH至10,分出有机层。有机层依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物经柱层析纯化(洗脱液:己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到22.6g 5-溴-2,3-二甲基苯胺,其为无色油状。
IR(KBr)cm-1:vNH23384.
NMR(CDCl3)δ值:
1.98(3H,s),2.20(3H,s),3.47(2H,brs),6.20-6.80(2H,m).
参考实例12
将5.00g 5-溴-2,3-二甲基苯胺悬浮于50ml 42%的氟硼酸中,在冰浴下加入1.80g亚硝酸钠的3.9ml水溶液,生成的混合物在同样的温度下搅拌1小时。滤集结晶沉淀,减压干燥,然后在60℃的油浴上加热。当有理论量的氮气产生时,将反应混合物冷却至室温,加入50ml乙酸乙酯和50ml水的混和溶剂,分出有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物经柱层析纯化(洗脱液:己烷∶乙酸乙酯=30∶1)得到2.90g 5-溴-2,3-二甲基氟苯,其为无色油状。
NMR(CDCl3)δ值:
2.11(3H,d,J=2.0Hz),2.24(3H,s),6.80-7.10(2H,m).
参考实例13
(1)将4.90g 5-溴-2,3-二甲基氟苯溶于50ml四氯化碳中,加入9.50gN-溴代琥珀酰亚胺和10mg过氧化苯甲酰,得到的混合物加热回流2小时。反应混合物冷却至室温,加入50ml水,分出有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入正己烷,过滤生成的结晶,得到5.70g无色5-溴-2,3-二(溴甲基)氟苯。
(2)将1.30g氢化钠(纯度:60%)悬浮于30ml N,N-二甲基甲酰胺中,室温下向其中加入15ml含有2.80g对-甲苯磺酰胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液,得到的混合物在同样的温度下搅拌30分钟,再于60℃下搅拌1小时。60℃下,向其中加入5.70g 5-溴-2,3-二(溴甲基)氟苯的15mlN,N-二甲基甲酰胺溶液,混合物在同样的温度下搅拌10分钟,向反应混合物中加入200ml水,过滤生成的沉淀,得到2.40g无色5-溴-7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚结晶。
IR(KBr)cm-1:vSO21343,1156.
NMR(CDCl3)δ值:
2.41(3H,s),4.60(4H,brs),6.50-7.90(6H,m).
用同样的方法,得到下列化合物:
·5-溴-7-甲氧基-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚
NMR(CDCl3)δ值:
2.40(3H,s),3.79(3H,s),4.52(4H,br s),6.70-7.95(6H,m).
·5-溴-6-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚
NMR(CDCl3)δ值:
2.40(3H,s),4.55(4H,brs),6.65-7.90(6H,m).
参考实例14
(1)将1.00g 5-溴-7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚悬浮于10ml二甲苯中,加入2.70g六丁基二(正)锡烷(hexabutyldistannane)和19mg双(三苯基膦)氯化钯(II),氩气下,生成的混合物加热回流1小时。减压浓缩混合物。残留物经柱层析纯化(洗脱液;己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到1.10g 7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚,其为油状。
IR(neat)cm-1:vSO21354,1166.
NMR(CDCl3)δ值:
0.50-1.70(27H,m),2.40(3H,s),4.63(4H,brs),6.70-7.90(6H,m).
用同样的方法,得到下列化合物:
·4-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚
IR(KBr)cm-1:vSO21345,1166.
·(-)-2-苄氧羰基-1-甲基-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚
[α]D 29=-4.40(c=1.0,CHCl3).
IR(neat)cm-1:vc=o 1708.
NMR(CDCl3)δ值:
0.60-1.90(30H,m),4.74(2H,brs),5.00-5.40(3H,m),7.00-7.60(8H,m).
·7-甲氧基-2-(对-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚
IR(KBr)cm-1:vSO21343,1163.
NMR(CDCl3)δ值:
0.50-1.70(27H,m),2.39(3H,s),3.80(3H,s),4.60(4H,brs),6.65-7.95(6H,m).
参考实例15
除了用0.80g5-溴-6-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚代替5-溴-7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚外,重复参考实例14中的步骤,得到0.63g6-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚。
参考实例16
除了用2.74g(+)-2-苄氧羰基-5-溴-1-甲基异二氢吲哚代替5-溴-7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚外,重复参考实例14中的步骤,得到2.70g(+)-2-苄氧羰基-1-甲基-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚。
参考实例17
将15.0g(+)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基异二氢吲哚溶于75ml无水四氢呋喃中,在氮气下将该溶液冷却至-72℃,滴加22.3ml 1.63N正丁基锂的己烷溶液,滴加过程持续15分钟,生成的混合物在同一温度下搅拌1小时。在-72℃下,滴加7.45g三异丙氧基硼,滴加过程持续20分钟,生成的混合物在同一温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入至75ml冰水中,用1N盐酸调节pH值至6.8,分出有机层。有机层用水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入环己烷,过滤生成的结晶,得到11.2g无色(+)-1-甲基-2-三苯甲基异二氢吲哚-5-硼酸。
[α]D27=57.7(c=1.1,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:vB-O 1356.
NMR(CDCl3)δ值:
1.39(3H,d,J=6.5Hz),3.90-4.70(3H,m),6.70-7.75(18H,m).
实施例1
将0.35g 7-溴-1-环丙基-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于7ml二甲苯中,加入1.02g 7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚和0.07g双(三苯基膦)氯化钯(II)。生成的混合物在氮气下加热回流2小时。减压浓缩该反应混合物,所得残留物用柱层析纯化(洗脱液;氯仿∶乙醇=50∶1),之后向纯品中加入***和乙醇,过滤生成的结晶,得到0.35g无色1-环丙基-7-[7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1724.
NMR(CDCl3)δ值:
0.90-1.70(7H,m),2.42(3H,s),2.55(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.71(4H,s),6.60-7.90(7H,m),8.31(1H,d,J=8.5Hz),8.69(1H,s).
实施例2-14
用同样的方法,得到下列化合物:
No.2:1-环丙基-7-[2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1721.
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.70(7H,m),2.40(3H,s),2.53(3H,s),3.65-4.90(7H,m),6.90-7.95(8H,m),8.30(1H,d,J=8.0Hz),8.68(1H,s).
No.3:1-环丙基-8-氟-7-[2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1730,1680.
NMR(CDCl3)δ值:
0.90-1.60(7H,m),2.41(3H,s),3.60-4.00(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.70(4H,s),6.80-7.80(8H,m),8.30(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,s).
No.4:7-[2-(苄氧羰基)-异二氢吲哚-5-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1716.
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.70(7H,m),3.36(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.40(2H,q,J=7.5Hz),4.83(4H,s),5.23(2H,s),6.90-7.70(9H,m),8.28(1H,d,J=8.5Hz),8.63(1H,s).
No.5:7-[2-(苄氧羰基)-异二氢吲哚-5-基]-1-环丙基-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1729.
NMR(CDCl3)δ值:
0.45-1.70(7H,m),3.65-4.10(1H,m),4.41(2H,q,J=7.5Hz),4.84(4H,s),5.23(2H,s),6.85-7.80(9H,m),8.25-8.80(2H,m).
No.6:1-环丙基-7-[7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1732,1691.
NMR(CDCl3)δ值:
0.90-1.60(7H,m),2.42(3H,s),3.36(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.72(4H,s),7.00-7.90(7H,m),8.27(1H,d,J=8.5Hz),8.62(1H,s).
No.7:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1731.
No.8:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1724.
NMR(CDCl3)δ值:
0.90-1.60(7H,m),2.42(3H,s),3.80-4.20(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.72(4H,s),5.88(1H,t,J=72.5Hz),7.10-7.90(7H,m),8.41(1H,d,J=8.5Hz),8.64(1H,s).
No.9:1-环丙基-7-[4-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.80(7H,m),2.42(3H,s),3.36(3H,s),3.70-4.10(1H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),4.73(4H,s),6.80-7.95(7H,m),8.27(1H,d,J=8.5Hz),8.63(1H,s).
No.10:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-甲氧基-2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1698.
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.60(7H,m),2.40(3H,s),3.85(3H,s),3.90-4.70(7H,m),5.85(1H,t,J=74Hz),6.70-7.40(6H,m),7.79(1H,d,J=8.5Hz),8.41(1H,d,J=8.5Hz),8.65(1H,s).
No.11:(±)-1-环丙基-8-甲氧基-7-[1-甲基-2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1732.
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.90(10H,m),2.37(3H,s),3.29(3H,s),3.70-5.20(6H,m),7.00-7.90(8H,m),8.13(1H,d,J=8.5Hz),8.60(1H,s).
No.12:(±)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[1-甲基-2-(对-甲苯磺酰基)-异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
IR(KBr)cm-1:vc=o 1726.
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.90(10H,m),2.39(3H,s),3.60-5.20(6H,m),5.80(1H,t,J=74Hz),7.00-7.90(8H,m),8.41(1H,d,J=8.5Hz),8.65(1H,s).
No.13:(+)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-苄氧羰基-1-甲基异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
[α]D 27=6.70(c=1.0,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:vc=o 1733,1700.
NMR(CDCl3)δ值:
0.80-1.80(10H,m),3.90-4.20(1H,m),4.41(2H,q,J=7.0Hz),4.83(2H,brs),5.10-5.40(3H,m),5.87(1H,t,J=75Hz),7.20-7.70(9H,m),8.44(1H,d,J=8.5Hz),8.68(1H,s).
No.14:(-)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-苄氧羰基-1-甲基异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯
[α]D 27=-6.84(c=0.8,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:vc=o 1732,1703.
实施例15
用与实施例1相同的方法,使0.45g 7-溴-8-氯-1-环丙基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯与1.02g 2-(对-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚进行反应,得到0.54g 8-氯-1-环丙基-7-[2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯。
实施例16
用与实施例1相同的方法,使0.23g 7-溴-1-环丙基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯与0.63g 6-氟-2-(对-甲苯磺酰基)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚进行反应,得到0.25g 1-环丙基-7-[6-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯。
实施例17
将0.70g 7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于7ml甲苯中,加入3ml乙醇,1.74ml 2M的碳酸钠溶液,0.80g(+)-1-甲基-2-三苯甲基异二氢吲哚-5-硼酸及0.05g双(三苯基膦)钯(II)氯化物。得到的混合物在氮气下加热回流2小时。向其中加入10ml乙酸乙酯和10ml水的混合溶剂,分出有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物经柱层析纯化(洗脱液:己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到0.72g(+)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2-三苯甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯,其为无色结晶。
[α]D 27=32.0(c=1.0,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:vc=o 1734,1691.
NMR(CDCl3)δ值:
0.80-1.90(10H,m),3.90-4.90(6H,m),5.51(1H,t,J=75Hz),6.70-8.00(19H,m),8.35(1H,d,J=8.0Hz),8.66(1H,s).
实施例18
将0.33g 1-环丙基-7-[7-氟甲氧基-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于3.3ml乙醇中,加入3.3ml1N氢氧化钠,及3.3ml二噁烷。得到的混合物在40℃下搅拌30分钟。向其中加入3.3ml 1N盐酸,滤集结晶,得到0.31g无色1-环丙基-7-[7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1725.
NMR(CDCl3)δ值:
0.90-1.40(4H,m),2.42(3H,s),2.63(3H,s),3.90-4.30(1H,m),4.72(4H,s),6.70-7.90(7H,m),8.33(1H,d,J=8.5Hz),8.97(1H,s),14.50(1H,s).
实施例19-30
用与实施例18同样的方法,得到下列化合物:
No.19:1-环丙基-8-甲基-7-[2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1718.
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.80(4H,m),2.42(3H,s),2.62(3H,s),3.80-4.30(1H,m),4.69(4H,s),6.85-7.95(8H,m),8.34(1H,d,J=8.5Hz),8.97(1H,s),14.59(1H,brs).
No.20:1-环丙基-8-氟-7-[2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1727.
NMR(CDCl3)δ值:
0.90-1.60(4H,m),2.41(3H,s),3.80-4.20(1H,m),4.70(4H,s),7.00-7.90(8H,m),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.88(1H,s),14.37(1H,brs).
No.21:7-[2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1724.
NMR(CDCl3)δ值:
0.80-1.70(4H,m),3.39(3H,s),3.80-4.30(1H,m),4.84(4H,s),5.23(2H,s),6.90-7.70(9H,m),8.30(1H,d,J=8.5Hz),8.91(1H,s),14.5(1H,brs).
No.22:7-[2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基]-1-环丙基-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1716.
NMR(CDCl3)δ值:
0.40-1.70(4H,m),3.80-4.45(1H,m),4.85(4H,s),5.23(2H,s),6.95-7.75(9H,m),8.70(1H,d,J=8.0Hz),8.97(1H,s),13.9(1H,brs).
No.23:1-环丙基-7-[7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1724.
NMR(CDCl3)δ值:
1.00-1.40(4H,m),2.42(3H,s),3.40(3H,s),3.90-4.30(1H,m),4.73(4H,s),7.00-7.90(7H,m),8.23(1H,d,J=8.5Hz),8.90(1H,s),14.48(1H,brs).
No.24:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1719.
No.25:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1727.
NMR(CDCl3)δ值:
0.90-1.50(4H,m),2.42(3H,s),4.00-4.40(1H,m),4.73(4H,s),5.94(1H,t,J=72.5Hz),7.10-7.90(7H,m),8.45(1H,d,J=9.0Hz),8.92(1H,s),14.17(1H,brs).
No.26:1-环丙基-7-[4-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
NMR(CDCl3)δ值:
0.70-1.80(4H,m),2.43(3H,s),3.40(3H,s),3.80-4.20(1H,m),4.74(4H,s),6.80-7.90(7H,m),8.30(1H,d,J=8.5Hz),8.92(1H,s),14.4(1H,brs).
No.27:(+、-)-1-环丙基-8-甲氧基-7-[1-甲基-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
NMR(d1-TFA)δ值:
1.00-1.80(7H,m),2.31(3H,s),3.40(3H,s),4.30-5.40(4H,m),7.00-8.00(8H,m),8.40(1H,d,J=8.0Hz),9.35(1H,s).
No.28:(±)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[1-甲基-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1733.
NMR(d1-TFA)δ值::
1.00-1.90(7H,m),2.35(3H,s),4.30-5.40(4H,m),5.94(1H,t,J=74Hz),6.90-8.10(8H,m),8.63(1H,d,J=8.5Hz),9.50(1H,s).
No.29:(+)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-苄氧羰基-1-甲基异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
[α]D 29=4.50(c=0.2,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:vc=o 1718.
NMR(CDCl3)δ值:
1.00-2.00(7H,m),4.10-4.40(1H,m),4.84(2H,brs),5.10-5.60(3H,m),5.91(1H,t,J=75Hz),7.20-8.00(9H,m),8.47(1H,d,J=8.5Hz),8.96(1H,s).
No.30:(-)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-苄氧羰基-1-甲基异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
[α]D 28=-5.86(c=1.1,CHCl3).
IR(KBr)cm-1:vc=o 1716,1700.
实施例31
用与实施例18同样的方法,使0.50g 8-氯-1-环丙基-7-[2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯进行水解,得到0.40g 8-氯-1-环丙基-7-[2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
实施例32
用与实施例18同样的方法,使0.25g 1-环丙基-7-[6-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯进行水解,得到0.10g 1-环丙基-7-[6-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
实施例33
使0.28g 1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-甲氧基-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于10ml二氯甲烷中,将其冷却至-30℃,5分钟内,向其中滴加1.3ml 1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液,得到的混合物在0℃下搅拌2小时。向其中加入10ml氯仿和10ml水的混合溶剂,分出有机层。有机层用水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物经柱层析纯化(洗脱液;氯仿∶丙酮=5∶1),得到的结晶悬浮于1.5ml的二噁烷中,加入0.74ml 1N氢氧化钠,得到的混合物在60℃下搅拌30分钟,向其中加入0.74ml 1N盐酸,滤集结晶,得到0.12g浅棕色1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[7-羟基-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1700.
NMR(d6-DMSO)δ值:
0.90-1.40(7H,m),2.49(3H,s),3.90-4.70(5H,m),6.56(1H,t,J=74Hz),6.92(2H,s),7.35-7.85(5H,m),8.31(1H,t,J=8.5Hz),8.86(1H,s),9.94(1H,s).
实施例34
使0.30g 1-环丙基-7-[7-氟-2-(对-甲苯磺酰基)异二氢吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸悬浮于3.0ml 47%的氢溴酸中,向其中加入0.16g苯酚和1.8ml丙酸,得到的混合物在氮气中于100℃下加热10小时。减压浓缩混合物,向所得残余物中加入乙醇,滤集结晶,得到0.21g无色1-环丙基-7-[7-氟异二氢吲哚-5-基]-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸氢溴酸盐。将所得的氢溴酸盐悬浮于1.3ml乙醇中,并溶于2.6ml 0.5N的氢氧化钠中,向得到的溶液中导入二氧化碳,滤集结晶,得到0.10g无色1-环丙基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1721.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.20-1.80(4H,m),2.98(3H,s),4.50-4.90(1H,m),5.08(4H,s),7.00-7.40(2H,m),7.88(1H,d,J=8.5Hz),8.70(1H,d,J=8.5Hz),9.67(1H,s).
实施例35-45
用与实施例34同样的方法,得到下列化合物:
No.35:1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1625.
NMR(d1-TFA)δ值:
0.90-2.05(4H,m),2.96(3H,s),4.30-5.35(5H,m),7.20-8.00(4H,m),8.69(1H,d,J=9.0Hz),9.65(1H,s).
No.36:1-环丙基-8-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1647.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.20-1.80(4H,m),4.30-4.70(1H,m),5.03(4H,s),7.30-8.20(4H,m),8.68(1H,d,J=9.5Hz),9.53(1H,s).
No.37:8-氯-1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1637.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.10-1.90(4H,m),4.30-5.30(5H,m),7.40-8.50(4H,m),8.78(1H,d,J=9.0Hz),9.70(1H,s).
No.38:1-环丙基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1724.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.10-1.70(4H,m),3.65(3H,s),4.40-4.90(1H,m),5.08(4H,s),7.30-7.70(2H,m),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.61(1H,d,J=9.0Hz),9.54(1H,s).
No.39:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1607.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.00-1.90(4H,m),4.40-5.10(5H,m),6.17(1H,t,J=73.0Hz),7.40-7.80(3H,m),8.09(1H,d,J=9.0Hz),8.77(1H,d,J=9.0Hz),9.60(1H,s).
No.40:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1720.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.00-1.90(4H,m),4.50-4.90(1H,m),5.08(4H,s),6.28(1H,t,J=72.5Hz),7.30-7.70(2H,m),8.08(1H,d,J=9.0Hz),8.80(1H,d,J=9.0Hz),9.63(1H,s).
No.41:1-环丙基-7-(6-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1625.
No.42:1-环丙基-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1718.
No.43:1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-羟基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1611.
NMR(d6-DMSO)δ值:
0.80-1.40(4H,m),3.80-4.40(5H,m),6.54(1H,t,J=74Hz),6.90(2H,s),7.62(1H,d,J=8.5Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz),8.86(1H,s).
No.44:(±)-1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1718.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.20-2.30(7H,m),3.63(3H,s),4.40-5.60(4H,m),7.30-8.15(4H,m),8.63(1H,d,J=9.0Hz),9.56(1H,s).
No.45:(±)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1636.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.10-2.20(7H,m),4.40-5.70(4H,m),6.15(1H,t,J=74Hz),7.20-8.25(4H,m),8.73(1H,d,J=8.5Hz),9.63(1H,s).
实施例46
使140mg 7-[2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸悬浮于14ml乙酸和140mg 5%的钯-碳中,悬浮液在氢气中于室温下搅拌2小时。过滤混合物,减压浓缩滤液,向得到的残渣中加入乙醇和***,滤集结晶。向其中加入0.8ml乙醇,0.8ml 1N氢氧化钠和0.8ml水,以溶解结晶,向得到的溶液中导入二氧化碳,滤集结晶,得到74mg无色1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1628.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.10-1.80(4H,m),3.62(3H,s),4.40-5.20(5H,m),7.40-8.30(4H,m),8.61(1H,d,J=9.0Hz),9.55(1H,s).
实施例47-49
用与实施例46同样的方法,得到下列化合物:
No.47:1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
IR(KBr)cm-1:vc=o 1638.
NMR(d1-TFA)δ值:
0.50-2.00(4H,m),4.35-5.45(5H,m),7.20-8.40(4H,m),8.90(1H,d,J=8.0Hz),9.70(1H,s).
No.48:(+)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
[α]D 28=+5.26(c=0.5,0.1N NaOH).
IR(KBr)cm-1:vc=o 1630.
No.49:(-)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸
[α]D 29=-5.20(c=0.5,0.1N NaOH).
IR(KBr)cm-1:vc=o 1630.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.20-2.10(7H,m),4.60-5.20(3H,m),5.20-5.60(1H,m),6.20(1H,t,J=73Hz),7.60-8.00(3H,m),8.12(1H,d,J=8.5Hz),8.80(1H,d,J=8.5Hz),9.65(1H,s).
实例50
将1.00g(-)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2-三苯甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯悬浮于4ml乙醇中,随后向其中加入0.26ml 6N盐酸,所得的混合物于室温下搅拌30分钟。过滤混合物,往滤液中加入0.75ml 5N氢氧化钠溶液,所得的混合物于室温下搅拌1小时。向其中加入16ml水,过滤。向滤液中通入二氧化碳,滤集结晶,得到0.56g浅棕色的(-)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
此化合物的物理性质与实施例49中所得化合物的性质相同。
实施例51
向1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸中加入1ml甲酸和65mg甲醛水,所得的混合物加热回流1小时,减压蒸除溶剂。向生成的残余物中加入5ml水,用饱和碳酸氢钠调pH至7,用氯仿提取5次,每次5ml。得到的氯仿层用无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除去溶剂。向生成的残余物中加入乙醇和***,滤集结晶。向结晶中加入1ml乙醇,1ml 1N氢氧化钠和1ml水,以溶解结晶。向生成的溶液中通入二氧化碳,滤集结晶,得到76mg浅黄色1-环丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1726.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.10-1.80(4H,m),3.37(3H,s),3.60(3H,s),4.30-5.50(5H,m),7.40-8.10(4H,m),8.61(1H,d,J=9.0Hz),9.54(1H,s).
实施例52
用与实施例51相同的方法可得到1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸。
IR(KBr)cm-1:vc=o 1723.
NMR(d1-TFA)δ值:
1.10-1.90(4H,m),3.37(3H,s),4.30-5.50(5H,m),6.21(1H,t,J=72Hz),7.20-8.20(4H,m),8.79(1H,d,J=9.0Hz),9.62(1H,s).
本发明中的喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类具有强烈的抗Gram-阳性菌和Gram-阴性菌的活性,特别是抗MRSA,并且其是一类非常安全的化合物。因此,它们可用来作为治疗各种感染性疾病的药物。
Claims (9)
2.权利要求1所述的喹诺酮羧酸衍生物或它们药学上可接受的盐类,其中R3代表氢原子;R4代表取代或未取代的直链或支链C1-5烷基;并且R5代表氢原子。
3.权利要求1所述的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐类,其中衍生物是1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐类,其中衍生物是1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1所述的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐类,其中衍生物是1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸,所述酸的药学上可接受的盐,以及所述酸的光学活性异构体,或所述异构体的药学上可接受的盐。
6.权利要求1所述的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐类,其中衍生物是1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐,所述酸的光学活性异构体,或所述异构体的药学上可接受的盐。
8.含有药物有效量的权利要求1所述的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐类以及药学上可接受的制剂用辅助剂的药物组合物。
9.权利要求1所述的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐类用于制备用作抗菌剂的药物的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP047936/96 | 1996-02-09 | ||
JP4793696 | 1996-02-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97192130A Division CN1100053C (zh) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1314355A CN1314355A (zh) | 2001-09-26 |
CN100395244C true CN100395244C (zh) | 2008-06-18 |
Family
ID=12789268
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB011012323A Expired - Lifetime CN100395244C (zh) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 |
CN97192130A Expired - Lifetime CN1100053C (zh) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97192130A Expired - Lifetime CN1100053C (zh) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6025370A (zh) |
EP (1) | EP0882725B1 (zh) |
KR (1) | KR100276477B1 (zh) |
CN (2) | CN100395244C (zh) |
AT (1) | ATE229950T1 (zh) |
AU (1) | AU711914B2 (zh) |
CA (1) | CA2242242C (zh) |
DE (1) | DE69717970T2 (zh) |
DK (1) | DK0882725T3 (zh) |
ES (1) | ES2188890T3 (zh) |
HK (1) | HK1039118B (zh) |
HU (1) | HU228567B1 (zh) |
IL (1) | IL124944A (zh) |
NO (1) | NO316666B1 (zh) |
NZ (1) | NZ330775A (zh) |
PT (1) | PT882725E (zh) |
WO (1) | WO1997029102A1 (zh) |
ZA (1) | ZA971023B (zh) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL339408A1 (en) | 1997-09-15 | 2000-12-18 | Procter & Gamble | Antimicrobial quinolones, agents containing them and their applications |
US6387928B1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
CN1296369C (zh) * | 1997-10-27 | 2007-01-24 | 富山化学工业株式会社 | 制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法 |
KR100550078B1 (ko) * | 1998-04-06 | 2006-02-08 | 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 | 퀴놀론카본산 유도체 또는 그 염 |
JP4499846B2 (ja) * | 1998-05-07 | 2010-07-07 | 富山化学工業株式会社 | 7−イソインドリン−キノロンカルボン酸誘導体の製造法並びにイソインドリン−5−ボロン酸誘導体の製造法 |
JP4549461B2 (ja) * | 1998-08-31 | 2010-09-22 | 富山化学工業株式会社 | 7−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の製造法 |
JP2000229946A (ja) * | 1998-12-10 | 2000-08-22 | Toyama Chem Co Ltd | キノロンカルボン酸の製造法およびその中間体 |
WO2000054811A1 (fr) | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicamenteuses |
CN100337630C (zh) | 2002-03-12 | 2007-09-19 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 可口的口服悬浮液及其制备方法 |
JP4616770B2 (ja) | 2003-06-19 | 2011-01-19 | 第一三共株式会社 | 選択的なアミノ置換基導入法 |
KR100981351B1 (ko) * | 2003-10-29 | 2010-09-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법 |
US20090156577A1 (en) * | 2004-09-09 | 2009-06-18 | Benjamin Davis | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
WO2006093189A1 (ja) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Chisso Corporation | クロロフルオロベンゼン系液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子 |
BRPI0709209A2 (pt) | 2006-03-28 | 2011-06-28 | Procter & Gamble | processo de redução de hidreto para preparo de intermediários de quinolona |
JP2009531418A (ja) | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | キノロン中間体調製のためのカップリング方法 |
US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
CN101298418B (zh) * | 2008-06-13 | 2010-12-15 | 江苏康鹏农化有限公司 | 3-氧代-3-(2,4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法 |
CN102212056A (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的双环喹诺酮类化合物 |
WO2013121439A2 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Glenmark Generics Limited | Process for garenoxacin mesylate |
KR102237887B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-04-07 | 멜린타 서브시디어리 코프. | 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법 |
GB201516614D0 (en) * | 2015-09-18 | 2015-11-04 | Redx Pharma Plc | Antibacterial compounds |
CN105837555B (zh) * | 2016-03-31 | 2019-01-25 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 加雷沙星及其中间体制备方法 |
CN111620901B (zh) * | 2020-06-08 | 2023-03-21 | 蚌埠医学院第二附属医院 | 一种含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6199835A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-05-17 | Shimadzu Corp | 振動試験機の波形補正装置 |
CN1037507A (zh) * | 1988-04-27 | 1989-11-29 | 第一制药株式会社 | 光学活性的吡啶酮羧酸衍生物 |
CN1025192C (zh) * | 1989-08-16 | 1994-06-29 | 美国辉瑞有限公司 | 氮杂双环喹诺酮羧酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EG20543A (en) * | 1992-10-30 | 1999-07-31 | Procter & Gamble | Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones |
JPH07300472A (ja) * | 1992-12-28 | 1995-11-14 | Korea Res Inst Chem Technol | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
JPH06199835A (ja) * | 1993-01-08 | 1994-07-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 8−ジフルオロメトキシキノリン−3−カルボン酸誘導体 |
DE4301246A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
JPH0848629A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
DE69531350T2 (de) * | 1994-08-12 | 2004-05-27 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Neue chinolon- oder naphthyridoncarbonsäurederivate oder deren salze |
-
1997
- 1997-02-07 EP EP97902618A patent/EP0882725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 HU HU9901966A patent/HU228567B1/hu unknown
- 1997-02-07 CN CNB011012323A patent/CN100395244C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 AU AU16701/97A patent/AU711914B2/en not_active Expired
- 1997-02-07 CN CN97192130A patent/CN1100053C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 IL IL12494497A patent/IL124944A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 US US09/125,016 patent/US6025370A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 DE DE69717970T patent/DE69717970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 ES ES97902618T patent/ES2188890T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 AT AT97902618T patent/ATE229950T1/de active
- 1997-02-07 CA CA002242242A patent/CA2242242C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 ZA ZA9701023A patent/ZA971023B/xx unknown
- 1997-02-07 PT PT97902618T patent/PT882725E/pt unknown
- 1997-02-07 NZ NZ330775A patent/NZ330775A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 WO PCT/JP1997/000317 patent/WO1997029102A1/ja active IP Right Grant
- 1997-02-07 KR KR1019980706138A patent/KR100276477B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 DK DK97902618T patent/DK0882725T3/da active
-
1998
- 1998-08-07 NO NO19983625A patent/NO316666B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-16 HK HK02100336.1A patent/HK1039118B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6199835A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-05-17 | Shimadzu Corp | 振動試験機の波形補正装置 |
CN1037507A (zh) * | 1988-04-27 | 1989-11-29 | 第一制药株式会社 | 光学活性的吡啶酮羧酸衍生物 |
CN1025192C (zh) * | 1989-08-16 | 1994-06-29 | 美国辉瑞有限公司 | 氮杂双环喹诺酮羧酸的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2242242A1 (en) | 1997-08-14 |
ZA971023B (en) | 1997-09-25 |
IL124944A0 (en) | 1999-01-26 |
HUP9901966A3 (en) | 2002-01-28 |
HK1039118B (zh) | 2009-01-30 |
CN1210533A (zh) | 1999-03-10 |
HUP9901966A2 (hu) | 1999-09-28 |
NO983625D0 (no) | 1998-08-07 |
NZ330775A (en) | 1999-08-30 |
DE69717970T2 (de) | 2003-04-30 |
WO1997029102A1 (fr) | 1997-08-14 |
EP0882725A1 (en) | 1998-12-09 |
NO316666B1 (no) | 2004-03-29 |
HU228567B1 (en) | 2013-04-29 |
NO983625L (no) | 1998-08-07 |
CA2242242C (en) | 2001-08-07 |
IL124944A (en) | 2003-06-24 |
AU1670197A (en) | 1997-08-28 |
PT882725E (pt) | 2003-04-30 |
CN1100053C (zh) | 2003-01-29 |
US6025370A (en) | 2000-02-15 |
AU711914B2 (en) | 1999-10-21 |
EP0882725B1 (en) | 2002-12-18 |
EP0882725A4 (en) | 1999-05-06 |
HK1039118A1 (en) | 2002-04-12 |
KR100276477B1 (ko) | 2000-12-15 |
ATE229950T1 (de) | 2003-01-15 |
KR19990082406A (ko) | 1999-11-25 |
ES2188890T3 (es) | 2003-07-01 |
DK0882725T3 (da) | 2003-01-13 |
DE69717970D1 (de) | 2003-01-30 |
CN1314355A (zh) | 2001-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100395244C (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 | |
KR100371723B1 (ko) | 신규한퀴놀론-또는나프틸리돈-카복실산유도체또는그의염 | |
EP3784262A1 (en) | Peptide macrocycles against acinetobacter baumannii | |
KR930005002B1 (ko) | 피리돈카복실산 유도체의 제조방법 | |
RU2107067C1 (ru) | Производные 1-карба-(1-детиа)-цефема | |
US8278303B2 (en) | Phosphine transition metal complex, process for producing same, and anticancer agent | |
PT773956E (pt) | Forma purificada de estreptograminas, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que a contem | |
KR100550078B1 (ko) | 퀴놀론카본산 유도체 또는 그 염 | |
CN102482220A (zh) | 含氮环酰基胍衍生物 | |
EP0290280B1 (en) | Anti-tumor platinum complexes, their preparation and their therapeutic use | |
WO1999032497A1 (fr) | Derives de phosphonocephem, leur procede de preparation et leur utilisation | |
RU2100351C1 (ru) | Производные пиридонкарбоновой кислоты и композиция на их основе | |
EP3044225A1 (en) | Tricyclic gyrase inhibitors | |
RU2104280C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция | |
NO156200B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktiv ester av diflunisal. | |
KR100529815B1 (ko) | 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이를 포함하는 항균제 | |
GB2067992A (en) | Malonamidooxadethiacephem compounds | |
KR910006807B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
JPS61243088A (ja) | ヘテロシクリル−ペネム化合物 | |
EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
JP3031722B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
HU191650B (en) | Process for producing bis-esters of dicarboxylic acids and hydroxy-methyl-penicillanate-1,1-dioxides and amoxicillin | |
JP3542165B2 (ja) | 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
JP2994759B2 (ja) | 新規なキノロン−またはナフチリドン−カルボン酸誘導体もしくはそれらの塩 | |
CN108948003B (zh) | 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1039118 Country of ref document: HK |
|
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20080618 |