NO315454B1 - Anvendelse av en replikasjonsdefektiv adenovirus for fremstilling av antitumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer - Google Patents

Anvendelse av en replikasjonsdefektiv adenovirus for fremstilling av antitumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer Download PDF

Info

Publication number
NO315454B1
NO315454B1 NO19934061A NO934061A NO315454B1 NO 315454 B1 NO315454 B1 NO 315454B1 NO 19934061 A NO19934061 A NO 19934061A NO 934061 A NO934061 A NO 934061A NO 315454 B1 NO315454 B1 NO 315454B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
promoter
use according
cytokine
adenovirus
cells
Prior art date
Application number
NO19934061A
Other languages
English (en)
Other versions
NO934061D0 (no
NO934061L (no
Inventor
Hedi Haddada
Thierry Ragot
Michel Perricaudet
Original Assignee
Roussy Inst Gustave
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussy Inst Gustave filed Critical Roussy Inst Gustave
Publication of NO934061D0 publication Critical patent/NO934061D0/no
Publication of NO934061L publication Critical patent/NO934061L/no
Publication of NO315454B1 publication Critical patent/NO315454B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A61K35/761—Adenovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10211—Aviadenovirus, e.g. fowl adenovirus A
    • C12N2710/10241—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/10243—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10332—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/10011—Adenoviridae
    • C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
    • C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Abstract

Rekombinant nukleinsyre for bruk ved fremstilling av et defektivt adenovirus inneholdende en innskutt sekvens som koder for et cytokin under kontroll av en promoter i genomsekvensen til den rekombinante adenovirus. Den beskrevne rekombinant-adenovirus har fordelaktige egenskaper ved fremstilling av antitumorale medikamenter som direkte kan injiseres i vertens tumor.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av en replikasjonsdefektiv adenovirus for fremstilling av antitumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer.
Cytokiner er molekyler som produseres av celler som følge av en antigenisk stimulering eller en aktivering på grunn av andre faktorer. Det første cytokin som ble produsert var interleukin 1 (IL-1). Dette tillater aktivering av T-celler som i sin tur produserer et helt batteri av lymfokiner hvorav visse er uunnværlige for aktivering av immunsystemet og forsvaret mot virale eller parasittinfeksjoner.
Allerede i flere år har cytokiner vært benyttet ved anti-cancerøs-immunoterapi. Ikke desto mindre medfører deres administrering på generell måte et visst antall problemer. IL-2 gir for eksempel betydelige sekundærvirkninger, den metaboliserer hurtig slik at sterke doser må administreres gjentatte ganger.
Man har således søkt å komme frem til forbedrede administrer-ingsveier som øker effektiviteten samtidig som de uønskede virkninger reduseres.
Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å forbedre den kjente teknikk og angår derfor anvendelse av en replikasjonsdefektiv adenovirus som inneholder et innskudd inneholdende en nukleinsyresekvens som koder for minst et cytokin idet innskuddet er under kontroll av en promoter som er til stede eller tidligere skutt inn i genomet av adenovirusen, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av anti-tumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer.
De defektive, rekombinante adenoviruser som anvendes bærer således et defektivt, ikke-replikerbart adenovirus i hvilket det er innskutt en eller flere nukleinsyre-sekvenser som koder for et eller flere cytokiner, særlig lymfokiner, under kontroll av en eller flere promotere som kan erkjennes av humancelle-polymeraser, mer spesielt human-tumoralceller eller celler som infiltrerer tumorene.
Den anvendte rekombinant nukleinsyre er særegen ved at den på den ene side omfatter en genom-sekvens av en adenovirus som er defektiv idet at den er berøvet de sekvenser som er nødvendige for dens replikering, men som ikke desto mindre omfatter de til sekvensene som i dette genom er bærer for den genetiske informasjon som er nødvendig for det tilsvarende adenovirus til å penetrere inn i de infiserbare celler, samt totaliteten av de essensielle sekvenser som er nødvendig for enkapsidering av dette adenovirus og, på den annen side, et innskudd som inneholder en nuklein-sekvens som koder for et cytokin, idet dette innskudd er under kontroll av en promoter som er tilstede eller på forhånd innskutt i den genome sekvens.
Adenovirusene og særlig adenoviruser av typene 2 eller 5 som infiserer mennesker (eller human-adenoviruser), eller også adenoviruser av serotype 4 og 7, representerer spesielt foretrukne vektorer innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, særlig på grunn av den store dimensjon til fremmed ADN-fragmentet som kan skytes inn i genomet til disse viruser.
Fortrinnsvis inneholdes nukleinsyre-sekvensen(e) for innskyting som nevnt ovenfor og som koder for et eller flere på forhånd bestemte cytokiner, i et defektivt adenovirus-genom som er berøvet for de essensielle nukleotid-sekvenser som er nødvendig for replikeringen av disse adenoviruser, og mer spesielt transaktivatorene EIA og E1B og eventuelt området É3 i adenoviruset eller også dettes områder El og E3.
Med andre ord trekker oppfinnelsen fordel av den evne disse defektive, rekombinante adenoviruser har til å autorisere ekspresjon av innskytingssekvensen de inneholder i cellene de trenger inn i, selv om de på grunn av sin defektive karakter ikke lenger formerer seg. Med andre ord har foreliggende oppfinnelse til gjenstand å bringe cytokiner til å utskilles i selve de tumorceller som skal behandles (tumorcellene i seg selv og celler, særlig lymfocytter, som infiltrerer tumorene) når disse infiseres med disse defektive adenoviruser og særlig når disse sprøytes direkte inn i tumoren. De produserte cytokiner aktiverer så primært, in situ, de cytotokslske celler som infiltrerer tumoren og de som befinner seg i nærheten av tumoren. Hva angår innskytingssekvensen i det defektive, rekombinante adenovirus-genom kan dette velges blant sekvenser som uttrykker et cytokin som er i stand til å utøve en virkning, enten direkte anti-tumoral virkning eller en aktivatorvirkning på immuno-kompetente celler i organismen, eller begge deler samtidig.
Blant disse cytokiner skal som eksempler nevnes 11-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 interferon a, interferon 7, tumor-nektrose-faktor a (TNF a). De samme rekombinante adenoviruser kan også benyttes når det gjelder visse sykdommer der det foreligger en viss immundefekt og når det gjelder visse virale eller parasltt-sykdommer (særlig interferon 7, a og/eller GM-CSF), særlig ved generell administrering eller ved hjelp av celler, fortrinnsvis humanceller som befinner seg i en tilstand som autoriserer deres injeksjon 1 mennesker, idet disse celler fortrinnsvis er infisert med en rekombinant deféktiv adenovirus ifølge oppfinnelsen.
Nedenfor skal egenskapene til visse av disse cytokiner oppsummeres.
Interleukln 1 ( IL- 1) :
Dette produseres i det vesentlige av monocyter og aktiverte makrofager. Molekylvekten ligger ved ca. 17 kilodalton. De oppviser diverse aktiviteter blant hvilke skal nevnes: a) en kjemoattraktiv virkning på polymorfonukleerte celler og makrofager (1,2), b) en økning av den cytotoksiske aktivitet for spontant cytotoksiske celler ("Natural Killer", eller Nk),
c) en feberinduksjon som følge av en infeksjon,
d) særlig aktiveringen av T-celler for produksjon av andre
faktorer.
Interleukln 2 ( IL- 2). Interleukin 4 ( IL- 4) og Interleukin 5 ( IL- 5) : Disse produseres av aktiverte T-lymfocyter. Virkningen av disse cytokiner er begrenset til celler i immunsystemet, de provoserer deres multiplikering og deres aktivering: IL-2 og IL-4 har vært prøvet ved anti-tumoral imnmnoterapi på mus og på mennesker. På mus virket de synergistisk og provoserte en tumoral regresjon.
Interleukin 6 ( IL- 6):
Dette produseres av tallrike celletyper, deriblant T-lymfocyter, makrofager og fibroblaster. Det Induserer den endelige differensiering av B-lymfocyter som blir antistoff-produ-senter .
" Tumor- nekrose- faktor- a" ( TNF- a):
Dette er en faktor som produseres av makrofagene. Den har en dobbeltvirkning: en dlrektevirkning på tumorcellene ved å provosere deres lysering samt en aktivering av immunsystemet.
Anvendelsen av et TNF-a på mennesker må gjennomføres med forsiktighet da tallrike celler har reseptoren: derfor interessen for å indusere sekresjonen kun lokalt, i selve tumoren, for å begrense dens uønskede virkninger på andre celler hos verten.
Interleukin 3 ( IL- 3), interleukin 7 ( IL- 7) og " kolonistimu-lerende faktor" ( CSF) : Dette er faktorer for hematopoietisk vekst. De produseres i det vesentlige av lymfocyter, monocyter og makrofager. De virker på forskjellige hematopoietiske nivåer, det vil si ved forskjellige trinn av margcelledifferensieringen i blod-celler. Videre utøver CFS meget viktige virkninger på nivå med primærforsvaret hos organismene vis-a-vis bakterieforsvar ved å trekke makrofagene mot infeksjonssetene og øke deres fagocytose-kapasitet.
I kombinasjon med IL-2 og IL-4 viser GM-CSF seg å være en vesentlig anti-tumoral faktor.
Interferon y ( IFN y ) :
Dette er en faktor som produseres av aktiverte T-celler og faktoren har antivirale egenskaper, den inhiberer multiplik-eringen av viruser og parasitter og provoserer lysering av infiserte celler og visse tumor-celler.
Interferon ot( IFNot) :
Fremstilt av T-celler og monocyter presenterer den en antiviral og lytisk virkning på Infiserte celler. INF oc har vært benyttet i immunoterapien mot visse typer cancer, for eksempel mesothelium.
Selvfølgelig er oppfinnelsen ikke begrenset til de som er nevnt ovenfor når det gjelder valget av innskytingssekvenser som kan benyttes i det beskrevne adenoviruset. Ikke desto mindre er disse illustrerende for den palett av muligheter som ligger åpen for terapeuten som er den som kan velge den defektive rekombinante virus som er mest egnet for anvendelse i lys av den type tumor som skal bekjempes.
De beskrevne farmasøytiske preparater omfatter en eller flere rekombinante vektorer som beskrevet ovenfor, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer, særlig gjelder dette preparater som direkte kan injiseres i tumorene som skal behandles, nemlig sterile, isotoniske eller tørkede preparater, særlig lyofiliserte slike, som ved tilsetning av for eksempel sterilisert vann eller fysiologisk serum tillater konstituering eller rekonstituering av oppløst materiale som direkte kan Injiseres I tumorene.
Den direkte injeksjon i tumoren av modifisert, ikke re-plikerbar adenovirus, gir fordelen av på den ene side å unngå diffusjon av rekombinante adenoviruser i det generelle sirkulasjonssystem med som mulig konsekvens sekundærvirkninger som kan utøves av cytokiner andre steder enn de seter de manifesteringen av deres virkning er ønsket, ved opptreden av tumorceller selv eller celler og særlig lymfocytter som infiltrerer dem eller som befinner seg i deres umiddelbare nærhet.
Fortrinnsvis gjennomføres injiseringen helt og holdent i minst et sete i primærtumoren.
Man er ikke begrenset til administrering av rekombinante adenoviruser inneholdende sekvenser som koder for cytokiner av den her beskrevne sjanger direkte i tumorene. En hver annen administreringsvei som tillater tilgang, for disse rekombinante adenoviruser til tumoren som skal behandles, er mulig. Spesielt kan man ha tilgang til celler som er kompatible med verten, for eksempel human-fibroblaster,
fortrinnsvis fjernet på forhånd fra verten.
Det er også mulig å benytte cellekulturer, for eksempel fibroblaster i kultur, på forhånd infisert med rekombinante nukleinsyrer og særlig med de ovenfor beskrevne defektive adenoviruser. Disse infiserte celler Iboende eller gjort immunologisk inerte, for eksempel ved stråling, bidrar til utrydding av tumorene ved deres injeksjon ad generell vei. Denne injeksjon kan være enten den eneste eller gjennomføres sammen med injeksjonen direkte i tumoren.
Oppfinnelsen angår likeledes en fremgangsmåte for å oppnå de ovenfor beskrevne rekombinante adenoviruser og som, efter det egentlige konstruksjonstrinn for en vektor ved innføring av en eller flere innskytingsnukleinsyrer i det opprinnelige defektive adenovirus-genom omfatter et trinn med transformering av de høyere transformerbar eukariot-cellelinjer (særlig av human eller animalsk opprinnelse) som i seg selv omfatter en distinkt nukleotid-sekvens istand til å komplementere delen eller delene som blir defekt i genomet i det defektive adenovirus og uten hvilket replikeringen av det sistnevnte er umulig, idet den distinkte sekvens fortrinnsvis innarbeides i cellegenomet til den nevnte cellelinje.
Som foretrukket eksempel på slike cellelinjer skal nevnes linje 293, humanembryo-nyrelinjen som, integrert i genomet, inneholder de elleve første prosent av den venstre ekstrem-itet av genomet til en adenovirus av type 5 (Ad5). Denne kan så komplettere de defektive rekombinante viruser som bærer utelatelsene i dette område. En slik fremstillingsmåte er nærmere beskrevet i EP 0 185 573 av 20/11-1985.
Efter transformering av cellelinjene blir de således multiplikerte og fremstilte defekte andenoviruser gjenvunnet fra dyrkingsmediet for cellene for disse linjer og renset.
Oppfinnelsen skal beskrives nærmere under henvisning til de følgende eksempler for muligheter for konstruksjon av en rekombinant vektor adenovirus inneholdende minst en sekvens som kode for et cytokin, særlig et lymfokin.
I. METODER
a) Celler og virus
Humanembryo-renalcellelinje 293 transformert med Ad-5 (Graham
et al., 1977) benyttes for transfeksjonen av ADN samt for multiplikering og titrering av adenovirus (Ad). Cellelinje 293 komplementerer genfunksjonene for funksjonene i EIA og E1B og tillater replikering av de defektive Ad-rekombinanter. For konstruksjonen av den rekombinante Ad benyttes human Ad-5-dl324 med utelatelser i områdene El (3.9-10.5 m.u. ) og E3 (78.5-84.3 m.u.) (Shenk et Williams, 1984). Cellelinjene 293,
Hela eller Vero, holdes i en Eagle essenslellminimum-kultur 10# kalvefetal-serum.
b) Konstruksjon av plasmider som tillater ekspresjon av forskjellige cvtokin- kodende sekvenser
Den eukariotiske ekspresjonsvektor pMLPlO er beskrevet (Ballay et al. 1985). Et derivat av denne vektor (pMLP18) er konstruert ved innskyting av en sekvens inneholdende forskjellige unike restriksjonsseter nedstrøms adenoviruset sene hovedpromoter. Disse seter tillater så kloning av de forskjellige gener som koder for cytokinene som velges under kontroll av viralpromoteren. Nedstrøms denne sekvens Inneholdende de unike restriksjonsseter anbringes sekvensen Inneholdende polyadenyleringssignalet til genet som koder for de tidlige antigener for virus SV40. Fragmentet BgHI-Hindlll til aD5 klones nedstrøms. Denne sekvens på 3 Kpb inneholder genet som koder for potein IX som er nødvendig for en kapsidering av viralgenomet ut over 9796 av den normale størrelse og tillater den endelige in vivo rekombinering. Sekvensene som koder for genene for de forskjellige cytokiner isoleres fra plasmider som oppnås. Disse sekvenser, oppnådd efter spalting ved hjelp av forskjellige restriksjonsenzymer Innføres I multipel kloningssete til den ovenfor beskrevne ekspresjonsvektor pMLP-18, Man oppnår på denne måte de forskjellige plasmider pMLP-cytokin (IL-2, IL-4 osv.) som benyttes for å oppnå rekorobinantvirusene som beskrevet i det efterfølgende avsnitt.
c) ADN- transfeksjon og isolering av rekombinantvirus I Ad-cytokindefektive-rekombinantadenoviruser oppnås ved in
vivo rekombinering mellom det høyre viralgenomfragment som på forhånd er spaltet av restriksjonsenzymet Cia I og den homologe sekvens som eksisterer på de ovenfor beskrevne pMLP-cytokinplasmider. Blandingen av viralgenom-fragmentet (2,6 m.u. - 100 m.u.) som renses efter spalting og plasmidet som lineariseres av restriksjonsenzymet Cia I eller Pvu I transfekteres i 293-celler ved å benytte kalsiumfosfat-
presipiteringsmetoden (Graham et Van Der Eb, 1973). Celle-sonene som viser en cytopatisk virkning isoleres 10 dager senere og virusene forsterkes ved dyrking. Viral-ADN ekstraheres ved Hirt-prosedyren (Graham et al., 1977) og de rekombinante viruser identifiseres ved kartografi med restriksj onsenzymer.
Fig. 1 viser skjematisk en konstruksjon av denne type som benytter en innskytingssekvens som koder for et leukin (IL-2, IL-4 , osv . ).
I denne figur betyr:
"ledere" en tredelt leder;
"Del" en utelatelse; og
Ad dl 324 en adenovirus som har de ovenfor angitte
utelatelser.
d) Ekspresjon av sekvenser som koder for et cytokin Cellelinjene Hela eller Vero infiseres med de ' oppnådde
defektive rekombinante viruser. De effektivt transfekterte celler kan karakteriseres i det vesentlige takket være detektering av aktiviteten til det frisatte cytokin i deres dyrknlngsmedium. Når det gjelder IL-11 kan utbyttet gå opp i 1 til 2 ug Interleukin pr. 10^ celler.
Cellene som er infisert med et rekombinant Ad-cytokin skiller i dyrknlngsmedium ut varierende mengder cytokin. Det eksisterer forskjellige metoder for bestemmelse og kvantifi-sering av de produserte cytokiner.
1) Kvantitative metoder:
ELISA under anvendelse av spesifikke antistoffer
EIA (radioimmunoanalyse)
Western blot
2) Kvantitative metoder (eller biotester): basert på cytokinenes biologiske egenskaper.
Eksempler:
IL-2: Test på proliferering av celler CTL-L2 (cellene CTL-L2 multlpllkeres ikke og opprettholdes ikke i kultur annet enn i nærvær av IL-2 i kulturmediet.
IL-3 og GM-CSF: Proliferering av cellene TF-1.
IL-4: Prolifereringstest for cellene CTL-L2 og induksjon av CD23, oppløselig av visse celler og deriblant lymfocyter.
INF-a: Cytotoksisitetstest for cellene L92-9.
Nøytraliseringstest: Virkningen av cytokinene kan blokkeres ved å inkubere måleceller i nærvær av spesifikke antistoff-celler.
Noen resultater som ble oppnådd med adenovirus-vektorer som bar genet til IL-2 (Ad-IL-2) er gitt nedenfor. 1) Celler som er infisert in vitro med Ad-IL-2 skiller ut signifikante mengder funksjonelt IL-2. 2) Direkte injeksjon av vektoren som bærer genet for IL-2 i tumorer som allerede er etablert I dyret (tumordiameteren på injeksjonsøyeblIkket er mellom 4 og 7 mm) induserer stimuler-ingen, av immunsystemene som gir seg utslag i en stabilisering av tumordiameteren og derefter dennes regresjon inntil fullstendig forsvinnen i 40 til 50% av tilfellene.
Dette resultat kan forbedres ved å behandle tumorene I en fase som er ennu tidligere i sin utvikling eller ved å benytte forskjellige vektorer på en gang, for eksempel en kopling mellom Ad-IL-2 og Ad-INF og/eller Ad-IL-4, Ad-GM-CSF eller Ad-IL-3. Denne kombinasjon presiseres alt efter type tumor. 3) Tumorceller som er infisert in vitro og derefter injisert i syngeneiske eller også i immunodefekte dyr (Nu/Nu-mus) mister sin tumorigene kraft (minst 80% av dyrene avviser tumorcellen) eller sagt på en annen måte prolifererer tumor cellene ikke lenger i 80% av de immunodef ekte dyr som Injiseres med cellene. 4) Dyr som har avvist en første Injeksjon av infiserte tumorceller er sterkt immuniserte og er beskyttet mot parenterale (ikke infiserte) celler og celler som injiseres på forskjellige tidspunkt og på forskjellige steder.
Når de koinjiseres med tumorceller som er infisert in vitro er miltceller fra de Immuniserte dyr i tillegg i stand til å overføre den antitumorale immunitet til mottagerdyr.
1) Promoterutveksling
Den sene adenovirus-hovedpromoter kan substitueres med andre ubikvitære promotere, men av eksogen opprinnelse som: - promoteren inneholdt i LTR (lang terminal repetisjon) av RSV (Rous Sarcome Virus)
- promoteren til IE-genet av CMV (cytomegalovirus)
- induktible MMTV-promotere (Mouse Mammary Tumor Virus) eller metallotionin-promotere.
På samme måte som promoterne tillater en mer spesifikk ekspresjon kan begrensningen på tumorcellene benyttes som for eksempel:
promoteren til rep-genet til parvovirus HI.
Det er også mulig å anvende en rekombinant nukleinsyre av den ovenfor angitte type der adenovirus-genomsekvensen er berøvet for sitt 5'-endeområde, nedstrøms den tidlige promoter for området EIA I adenoviruset, og ved at sekvensen som koder for cytokin befinner seg under kontroll av den tidlige promoter. Denne rekombinante nukleinsyre kan likeledes anvendes ved de anvendelser som mer spesielt er nevnt i forbindelse med rekombinante ADN, der sekvensen som koder for cytokin er plassert under kontroll av adenovirusets sene hovedpromoter. 2) Samtidig ekspresjon av flere cvtokingener Det er beskrevet tre typer konstruksjoner: cytokingenene er under kontroll av to promotere, enten identiske eller forskjellige (f.eks. MLP og RSV) og anordnet efter hverandre;
cytokingenene er under kontroll av distinkte promotere og klonet inn i distinkte områder i viruset.

Claims (19)

1. Anvendelse av en replikasjonsdefektiv adenovirus som inneholder et innskudd inneholdende en nukleinsyresekvens som koder for minst et cytokin idet innskuddet er under kontroll av en promoter som er til stede eller tidligere skutt inn i genomet av adenovirusen, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av antitumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer.
2. Anvendelse Ifølge krav 1 av en replikasjonsdefektiv adenovirus som er berøvet for EIA- og E1B områder og eventuelt også E3 området.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 der nukleinsyresekvensen som koder for et cytokin er bragt under kontroll av en tidlig promoter av EIA området.
4. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 der nukleinsyresekvensen som koder for et cytokin er anhragt under kontroll av en sen adenoviruspromoter.
5. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 der nukleinsyresekvensen som koder for et cytokin er bragt under kontroll av en promoter som er fremmed for adenovirusgenomet.
6. Anvendelse ifølge krav 5 der den fremmede promoter er valgt fra gruppen bestående av promoteren inneholdt i RSV LTR, promoteren for CMV 1E genet, MMTV eller metallotionininduser-bare promotere, eller promoteren for repgenet av parvovirus Hl.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 der cytokinet er valgt fra gruppen bestående av IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, cx interferon, "y interferon, a TNF, CSF og GM-CSF.
8. Anvendelse av en replIkasjonsdefektiv adenovirus som inneholder minst et innskudd inneholdende en nukleinsyresekvens som koder for minst et cytokin idet Innskuddet befinner seg under kontroll av en promoter som er til stede eller innskutt på forhånd i genomet av adenovirusen for fremstilling av antitumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer.
9. Anvendelse ifølge krav 8 av en replikasjonsdefektiv adenovirus som er berøvet for EIA- og E1B områder og eventuelt også E3 området.
10. Anvendelse ifølge krav 8 eller 9 der nukleinsyresekvensen som koder for et cytokin er bragt under kontroll av en tidlig promoter av EIA området.
11. Anvendelse ifølge krav 8 eller 9 der nukleinsyresekvensen som koder for et cytokin er anbragt under kontroll av en sen adenoviruspromoter.
12. Anvendelse ifølge krav 8 eller 9 der nukleinsyresekvensen som koder for et cytokin er bragt under kontroll av en promoter som er fremmed for adenovirusgenomet.
13. Anvendelse ifølge krav 12 der den fremmede promoter er valgt fra gruppen bestående av promoteren inneholdt i RSV LTR, promoteren for CMV 1E genet, MMTV eller metallotionlninduser-bare promotere, eller promoteren for repgenet av parvovirus Hl.
14. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 13 der cytokinet er valgt fra gruppen bestående av IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, a interferon, y interferon, a TNF, CSF og GM-CSF.
15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 av moren.
16. Anvendelse Ifølge krav 5 eller 12 der promoteren er en promoter som gjenkjennes av polymeraser av human tumorceller eller av celler som infiltrerer tumorene.
17. Anvendelse ifølge krav 16 av lymfocytter som tumorinfil-trerende celler.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller 8 til 13 der cytokinet er en aktivator for immunokompe-tente celler i organismen.
19. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18 av replikasjonsdefektive adenoviruser av typen 2 eller 5 human adenoviruser.
NO19934061A 1992-03-16 1993-11-09 Anvendelse av en replikasjonsdefektiv adenovirus for fremstilling av antitumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer NO315454B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9203120A FR2688514A1 (fr) 1992-03-16 1992-03-16 Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant.
PCT/FR1993/000264 WO1993019191A1 (fr) 1992-03-16 1993-03-16 Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines pour traitement antitumoral

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO934061D0 NO934061D0 (no) 1993-11-09
NO934061L NO934061L (no) 1993-11-09
NO315454B1 true NO315454B1 (no) 2003-09-08

Family

ID=9427724

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19934061A NO315454B1 (no) 1992-03-16 1993-11-09 Anvendelse av en replikasjonsdefektiv adenovirus for fremstilling av antitumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer
NO20033523A NO20033523D0 (no) 1992-03-16 2003-08-08 Defektive rekombinant adenoviruser som eksprimerer cytokiner for anvendelseved anti-tumor-behandling

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033523A NO20033523D0 (no) 1992-03-16 2003-08-08 Defektive rekombinant adenoviruser som eksprimerer cytokiner for anvendelseved anti-tumor-behandling

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6811774B2 (no)
EP (2) EP1138774A2 (no)
JP (1) JP3422995B2 (no)
AT (1) ATE205883T1 (no)
AU (1) AU672195B2 (no)
CA (1) CA2102302C (no)
DE (1) DE69330774T2 (no)
DK (1) DK0593755T3 (no)
ES (1) ES2164669T3 (no)
FI (1) FI935058A (no)
FR (1) FR2688514A1 (no)
HU (1) HU221275B1 (no)
NO (2) NO315454B1 (no)
NZ (1) NZ255950A (no)
PT (1) PT593755E (no)
SG (1) SG49002A1 (no)
WO (1) WO1993019191A1 (no)

Families Citing this family (318)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5662896A (en) * 1988-03-21 1997-09-02 Chiron Viagene, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
US5591439A (en) * 1989-03-24 1997-01-07 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Recombinant cytomegalovirus vaccine
US5670488A (en) * 1992-12-03 1997-09-23 Genzyme Corporation Adenovirus vector for gene therapy
WO1992015680A1 (en) 1991-03-06 1992-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the selective inhibition of gene expression
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
US6410010B1 (en) * 1992-10-13 2002-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant P53 adenovirus compositions
US6099831A (en) * 1992-09-25 2000-08-08 Centre National De La Recherche Scientifique Viral recombinant vectors for expression in muscle cells
US6743623B2 (en) 1991-09-27 2004-06-01 Centre National De La Recherche Scientifique Viral recombinant vectors for expression in muscle cells
FR2688514A1 (fr) * 1992-03-16 1993-09-17 Centre Nat Rech Scient Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant.
FR2717496B1 (fr) * 1994-03-18 1996-04-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
EP0673431A1 (en) * 1992-12-03 1995-09-27 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
US5846945A (en) * 1993-02-16 1998-12-08 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Cytopathic viruses for therapy and prophylaxis of neoplasia
FR2704234B1 (fr) * 1993-04-22 1995-07-21 Centre Nat Rech Scient Virus recombinants, preparation et utilisation en therapie genique.
FR2705361B1 (fr) * 1993-05-18 1995-08-04 Centre Nat Rech Scient Vecteurs viraux et utilisation en thérapie génique.
FR2705686B1 (fr) * 1993-05-28 1995-08-18 Transgene Sa Nouveaux adénovirus défectifs et lignées de complémentation correspondantes.
AU710962B2 (en) * 1993-05-28 1999-09-30 Transgene S.A. Defective adenoviruses and corresponding complementation lines
AU727970B2 (en) * 1993-05-28 2001-01-04 Transgene S.A. Defective adenoviruses and corresponding complementation lines
US6133028A (en) * 1993-05-28 2000-10-17 Transgene S.A. Defective adenoviruses and corresponding complementation lines
JP3532566B2 (ja) * 1993-06-24 2004-05-31 エル． グラハム，フランク 遺伝子治療のためのアデノウイルスベクター
US6140087A (en) * 1993-06-24 2000-10-31 Advec, Inc. Adenovirus vectors for gene therapy
US5919676A (en) * 1993-06-24 1999-07-06 Advec, Inc. Adenoviral vector system comprising Cre-loxP recombination
US20020136708A1 (en) 1993-06-24 2002-09-26 Graham Frank L. System for production of helper dependent adenovirus vectors based on use of endonucleases
US7045347B2 (en) 1993-06-24 2006-05-16 Advec, Inc. Helper dependent adenovirus vectors based on integrase family site-specific recombinases
US6120764A (en) * 1993-06-24 2000-09-19 Advec, Inc. Adenoviruses for control of gene expression
US6730507B1 (en) 1993-06-24 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Use of helper-dependent adenoviral vectors of alternative serotypes permits repeat vector administration
US6080569A (en) * 1993-06-24 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Adenovirus vectors generated from helper viruses and helper-dependent vectors
FR2710536B1 (fr) * 1993-09-29 1995-12-22 Transgene Sa Usage anti-cancéreux d'un vecteur viral comportant un gène modulateur de la réponse immunitaire et/ou inflammatoire.
TW442569B (en) * 1993-10-25 2001-06-23 Canji Inc Recombinant adenoviral vector
ATE437232T1 (de) * 1993-10-25 2009-08-15 Canji Inc Rekombinanter adenoviren-vektor und verfahren zur verwendung
FR2712602B1 (fr) * 1993-11-18 1996-02-09 Centre Nat Rech Scient Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
FR2712603B1 (fr) * 1993-11-18 1996-02-09 Centre Nat Rech Scient Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
FR2717495B1 (fr) * 1994-03-18 1996-04-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
FR2717497B1 (fr) * 1994-03-18 1996-04-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
FR2726575B1 (fr) * 1994-11-09 1996-12-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Virus recombinants, preparation et utilisation en therapie genique
IL113052A0 (en) * 1994-03-23 1995-06-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Recombinant viruses, their preparation and their use in gene therapy
FR2717823B1 (fr) * 1994-03-23 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
FR2717824B1 (fr) * 1994-03-25 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
FR2718150B1 (fr) * 1994-03-29 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
US7252989B1 (en) 1994-04-04 2007-08-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Adenovirus supervector system
US6379943B1 (en) 1999-03-05 2002-04-30 Merck & Co., Inc. High-efficiency Cre/loxp based system for construction of adenovirus vectors
DK0707071T3 (da) 1994-08-16 2003-11-17 Crucell Holland Bv Rekombinante vektorer afledt fra adenovirus til anvendelse i genterapi
JP3822261B2 (ja) * 1994-09-09 2006-09-13 財団法人癌研究会 癌の遺伝子治療剤
FR2725213B1 (fr) * 1994-10-04 1996-11-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Vecteurs viraux et utilisation en therapie genique
FR2725726B1 (fr) * 1994-10-17 1997-01-03 Centre Nat Rech Scient Vecteurs viraux et utilisation en therapie genique
DE69534166T2 (de) * 1994-10-28 2006-03-09 Trustees Of The University Of Pennsylvania Rekombinanter adenovirus und methoden zu dessen verwendung
FR2730637B1 (fr) 1995-02-17 1997-03-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique contenant des acides nucleiques, et ses utilisations
US5637456A (en) * 1995-02-17 1997-06-10 The University Of Texas, Board Of Regents Rapid test for determining the amount of functionally inactive gene in a gene therapy vector preparation
US6251957B1 (en) 1995-02-24 2001-06-26 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of reducing an immune response to a recombinant virus
US6372208B1 (en) 1999-09-28 2002-04-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of reducing an immune response to a recombinant virus
AU6261696A (en) 1995-06-05 1996-12-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The A replication-defective adenovirus human type 5 recombinant as a vaccine carrier
US5756283A (en) * 1995-06-05 1998-05-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for improved production of recombinant adeno-associated viruses for gene therapy
US6281010B1 (en) 1995-06-05 2001-08-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adenovirus gene therapy vehicle and cell line
US5698202A (en) * 1995-06-05 1997-12-16 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Replication-defective adenovirus human type 5 recombinant as a rabies vaccine carrier
US6974694B2 (en) 1995-06-07 2005-12-13 Advec, Inc. Adenoviruses for control of gene expression
DE19642970C2 (de) * 1995-10-18 2003-10-30 Volkswagen Ag Verfahren zum Beschichten einer Karosserie
KR19990071795A (ko) * 1995-11-30 1999-09-27 파라비 레이 암 진단 및 치료를 위한 방법과 조성물
AU2809897A (en) 1996-04-23 1997-11-12 Wistar Institute Of Anatomy And Biology, The Novel human cytomegalovirus dna constructs and uses therefor
US5958892A (en) 1996-07-30 1999-09-28 Board Of Regents, The University Of Texas System 2-methoxyestradiol-induced apoptosis in cancer cells
EP0834323A1 (en) * 1996-09-30 1998-04-08 Introgene B.V. Cytokine gene therapy for treatment of malignacies
US6544523B1 (en) 1996-11-13 2003-04-08 Chiron Corporation Mutant forms of Fas ligand and uses thereof
US6884430B1 (en) * 1997-02-10 2005-04-26 Aventis Pharma S.A. Formulation of stabilized cationic transfection agent(s) /nucleic acid particles
CZ299473B6 (cs) 1997-06-30 2008-08-06 Rhone-Poulenc Rorer S. A. Nukleová kyselina a elektrické pole jako sdruženýprodukt pro prenos nukleové kyseliny do bunek prícne pruhovaného svalstva
US6696423B1 (en) 1997-08-29 2004-02-24 Biogen, Inc. Methods and compositions for therapies using genes encoding secreted proteins such as interferon-beta
ATE476508T1 (de) 1997-11-06 2010-08-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Neisseriale antigene
EP2210945B1 (en) 1998-01-14 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Neisseria meningitidis antigens
NZ508366A (en) 1998-05-01 2004-03-26 Chiron Corp Neisseria meningitidis antigens and compositions
US7691370B2 (en) 1998-10-15 2010-04-06 Canji, Inc. Selectivity replicating viral vector
IL143266A0 (en) 1998-11-27 2002-04-21 Darwin Discovery Ltd Transforming growth factor-beta binding proteins and pharmaceutical compositions for increasing bone mineral content utilizing the same
US7368261B1 (en) 1999-04-30 2008-05-06 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Conserved Neisserial antigens
GB9911683D0 (en) 1999-05-19 1999-07-21 Chiron Spa Antigenic peptides
GB9916529D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Chiron Spa Antigenic peptides
FR2799472B1 (fr) 1999-10-07 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Preparation d'adenovirus recombinants et de banques adenovirales
MXPA02004283A (es) 1999-10-29 2002-10-17 Chiron Spa Peptidos antigenicos neisseriales.
PT1232264E (pt) 1999-11-18 2009-11-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Gene fgf-21 humano e produtos da expressão do gene
DK1248647T3 (da) 2000-01-17 2010-09-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Ydre membranvesikel (OMV) vaccine omfattende N. meningitidis serogruppe B ydre membranproteiner
EP1854476A3 (en) 2000-02-09 2008-05-07 Bas Medical, Inc. Use of relaxin to treat diseases related to vasoconstriction
AU2001249125A1 (en) 2000-03-08 2001-09-17 Chiron Corporation Human fgf-23 gene and gene expression products
US7700359B2 (en) 2000-06-02 2010-04-20 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Gene products differentially expressed in cancerous cells
EP1370684B1 (en) 2000-06-15 2008-05-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Polynucleotides related to colon cancer
MXPA03003690A (es) 2000-10-27 2004-05-05 Chiron Spa Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos.
WO2002046477A2 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Chiron Corporation Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer
GB0107658D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Streptococcus pneumoniae
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
AU2002303261A1 (en) 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081642A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081641A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof
FR2829136B1 (fr) 2001-08-29 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Derives lipidiques d'aminoglycosides
US20030086903A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Genvec, Inc. Therapeutic regimen for treating cancer
AU2002359446B2 (en) 2001-11-09 2008-12-04 Georgetown University Novel isoforms of vascular endothelial cell growth inhibitor
NZ562929A (en) 2001-12-12 2009-07-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunisation against chlamydia trachomatis
DE60326931D1 (de) 2002-01-08 2009-05-14 Novartis Vaccines & Diagnostic In kanzerösen mammazellen differentiell exprimierte genprodukte und ihre verwendungsverfahren
HUE036402T2 (hu) 2002-01-17 2018-07-30 Alfa Laval Corp Ab Merülõpárologtató, amely lemezes hõcserélõt és hengeres házat tartalmaz, ahol a lemezes hõcserélõ el van helyezve
JP2005532789A (ja) 2002-03-15 2005-11-04 ワイス・ホールデイングス・コーポレーシヨン 減少した酵素活性を有する型別不能なインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａ）のＰ４タンパク質の変異体
AU2003218350A1 (en) 2002-03-21 2003-10-08 Sagres Discovery, Inc. Novel compositions and methods in cancer
US7244565B2 (en) 2002-04-10 2007-07-17 Georgetown University Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
CA2425021A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-12 Sumitomo Electric Industries, Ltd. Control of the ratio of lap to lip
EP1532161B1 (en) 2002-06-13 2012-02-15 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Vectors for expression of hml-2 polypeptides
UA80447C2 (en) 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
NZ540730A (en) 2002-12-24 2010-09-30 Rinat Neuroscience Corp Anti-NGF antibodies and methods using same
US7569364B2 (en) 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US7767387B2 (en) 2003-06-13 2010-08-03 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic targets in cancer
US20040170982A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
CA2516138A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic gpcr targets in cancer
ATE491444T1 (de) 2003-02-19 2011-01-15 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von schmerzen durch verabreichung eines nervenwachstumsfaktor- antagonisten und eines nsaid und diese enthaltende zusammensetzung
GB0308198D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Chiron Srl ADP-ribosylating bacterial toxin
US20070178066A1 (en) 2003-04-21 2007-08-02 Hall Frederick L Pathotropic targeted gene delivery system for cancer and other disorders
CA2522359C (en) 2003-04-21 2013-09-24 Erlinda M. Gordon Pathotropic retroviral vector used to deliver diagnostic or therapeutic compositions
SG166768A1 (en) 2003-12-23 2010-12-29 Rinat Neuroscience Corp Agonist anti-trkc antibodies and methods using same
US8268324B2 (en) 2004-03-29 2012-09-18 Galpharma Co., Ltd. Modified galectin 9 proteins and use thereof
KR101504729B1 (ko) 2004-04-07 2015-03-19 리나트 뉴로사이언스 코프. 신경성장인자 길항제의 투여에 의한 골암 통증 치료용 약학적 조성물
PT1789593T (pt) 2004-07-09 2017-04-24 Henry M Jackson Found Advancement Military Medicine Inc Formas solúveis de glicoproteína g de vírus hendra
US20060024677A1 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
MX2007000998A (es) 2004-07-30 2007-07-11 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos peptido beta-amiloide y procedimientos que usan los mismos.
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
AU2006235276A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. CACNA1E in cancer diagnosis, detection and treatment
WO2006110585A2 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Cancer-related genes (prlr)
KR20080039929A (ko) 2005-07-22 2008-05-07 와이스 테라퓨틱스 가부시키가이샤 항-ｃｄ26 항체 및 이들의 사용 방법
ES2433251T5 (es) 2005-11-14 2020-03-13 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Anticuerpos antagonistas dirigidos contra un péptido relacionado con el gen de la calcitonina y procedimientos que utilizan los mismos
BRPI0707482A2 (pt) * 2006-02-02 2011-05-03 Rinat Neuroscience Corp métodos para tratar perda indesejada de peso ou distúbios de alimentação por administração de um agonista de trkb, bem como uso de nt-4/5 e de um agonista de trkb
WO2007088479A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
KR101496433B1 (ko) 2006-06-07 2015-02-26 바이오얼라이언스 씨.브이. 암세포 상에서 발현되는 ｃｄ-43 및 ｃｅａ 상의 에피토프를 함유하는 탄수화물을 인식하는 항체 및 이를 이용하는 방법
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
WO2008013918A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Myelin Repair Foundation, Inc. Cell cycle regulation and differentiation
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
JP5407862B2 (ja) * 2006-10-04 2014-02-05 サントル・ナシオナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シアンティフィーク（セーエヌエールエス） ｓｉＲＮＡおよび脂質性４，５−二置換２−デオキシストレプタミン環アミノグリコシド誘導体を含む組成物ならびにその用途
US20100029189A1 (en) * 2007-03-27 2010-02-04 Wood Jeffrey H Methods for stiffening thin wall direct manufactured structures
WO2008124176A2 (en) 2007-04-10 2008-10-16 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Soluble and membrane-anchored forms of lassa virus subunit proteins
KR100896483B1 (ko) 2007-07-13 2009-05-08 연세대학교 산학협력단 Ｉｌ-12 및 4-1ｂｂｌ을 발현하는 종양 선택적 살상 재조합아데노바이러스 및 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는항종양용 약제학적 조성물
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
WO2009077993A2 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Pfizer Limited Treatment of interstitial cystitis
AU2008338313B2 (en) 2007-12-18 2014-01-16 Bioalliance C.V. Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on CD-43 and CEA expressed on cancer cells and methods using same
WO2009126306A2 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Cell Signaling Technology, Inc. Compositions and methods for detecting egfr mutations in cancer
WO2009150623A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Pfizer Inc Treatment of chronic prostatitis
EP2331071A1 (en) 2008-09-05 2011-06-15 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Novel multimodular assembly useful for intracellular delivery
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
WO2010086828A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Rinat Neuroscience Corporation Agonist anti-trkb monoclonal antibodies
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
WO2010118243A2 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists to treat lupus
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2010146511A1 (en) 2009-06-17 2010-12-23 Pfizer Limited Treatment of overactive bladder
MX2012000734A (es) 2009-07-16 2012-01-27 Novartis Ag Inmunogenos destoxificados de escherichia coli.
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
TWI552760B (zh) 2010-02-24 2016-10-11 雷那特神經科學股份有限公司 拮抗劑抗－ｉｌ－７受體抗體及方法
GB201003333D0 (en) 2010-02-26 2010-04-14 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
CN102844332B (zh) 2010-03-11 2015-08-19 瑞纳神经科学公司 呈pH依赖性抗原结合的抗体
GB201005625D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
US9517250B2 (en) 2010-04-28 2016-12-13 The J. David Gladstone Institutes Methods for generating cardiomyocytes
ES2463966T3 (es) * 2010-04-28 2014-05-29 Institut Gustave Roussy Uso médico de vectores de vacuna de adenovirus
SG185481A1 (en) 2010-05-10 2012-12-28 Univ California Endoribonuclease compositions and methods of use thereof
US20130150256A1 (en) 2010-06-11 2013-06-13 Jane Synnergren Novel micrornas for the detection and isolation of human embryonic stem cell-derived cardiac cell types
WO2012015758A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Saint Louis University Methods of treating pain
WO2012072769A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Novartis Ag Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations
EP2663868A2 (en) 2010-12-01 2013-11-20 The University of North Carolina at Chapel Hill Methods and compositions for targeting sites of neovascular growth
US20130071375A1 (en) 2011-08-22 2013-03-21 Saint Louis University Compositions and methods for treating inflammation
WO2013028527A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for treating cancer
AU2012335205A1 (en) 2011-11-11 2014-05-29 Rinat Neuroscience Corp. Antibodies specific for Trop-2 and their uses
CN104093833B (zh) 2011-12-16 2017-11-07 斯坦福大学托管董事会 视蛋白多肽及其使用方法
WO2013093693A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Rinat Neuroscience Corp. Staphylococcus aureus specific antibodies and uses thereof
AU2012356206A1 (en) 2011-12-22 2014-06-26 Rinat Neuroscience Corp. Human growth hormone receptor antagonist antibodies and methods of use thereof
GB201122458D0 (en) 2011-12-30 2012-02-08 Univ Wageningen Modified cascade ribonucleoproteins and uses thereof
LT3401400T (lt) 2012-05-25 2019-06-10 The Regents Of The University Of California Būdai ir kompozicijos, skirtos rnr molekulės nukreipiamai tikslinės dnr modifikacijai ir rnr molekulės nukreipiamam transkripcijos moduliavimui
JP6578206B2 (ja) 2012-07-19 2019-09-18 レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド Ｃｄ２２に特異的な抗体およびその使用方法
US8603470B1 (en) 2012-08-07 2013-12-10 National Cheng Kung University Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases
BR112015003326A2 (pt) 2012-08-16 2017-07-04 Ipierian Inc métodos de tratamento de uma tauopatia
WO2014066744A2 (en) 2012-10-25 2014-05-01 True North Therapeutics, Inc. Anti-complement c1s antibodies and uses thereof
RS63212B1 (sr) 2012-11-02 2022-06-30 Bioverativ Usa Inc Antikomplementna c1s antitela i njihove primene
RU2015115956A (ru) 2012-11-09 2017-01-10 Пфайзер Инк. Антитела, специфичные в отношении фактора роста тромбоцитов в, и их композиции и применения
WO2014127148A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods of use thereof for identifying anti-viral agents
SI3613439T1 (sl) 2013-02-15 2021-11-30 The Regents Of The University Of California Himerni antigenski receptor in postopki njegove uporabe
KR101780885B1 (ko) 2013-03-14 2017-10-11 카리부 바이오사이언시스 인코포레이티드 핵산-표적화 핵산의 조성물 및 방법
KR102089121B1 (ko) 2013-03-14 2020-03-13 더 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈 종양살상형 아데노바이러스 조성물
AU2014236208B2 (en) 2013-03-14 2018-07-19 Genvivo, Inc. Thymidine kinase diagnostic assay for gene therapy applications
WO2014152232A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Dyax Corp. Anti-plasma kallikrein antibodies
KR20160005749A (ko) 2013-05-07 2016-01-15 리나트 뉴로사이언스 코프. 항-글루카곤 수용체 항체 및 이의 사용 방법
ES2800827T3 (es) 2013-06-10 2021-01-04 Ipierian Inc Procedimientos de tratamiento de una tauopatía
AU2014302038B2 (en) 2013-06-25 2019-11-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and compositions for modulating cancer stem cells
CN106103716A (zh) 2013-07-12 2016-11-09 乔治亚洲立大学研究基金会 Rna干扰dna聚合酶并抑制dna合成的方法及其复合物组分
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
CN106211774B (zh) 2013-08-02 2020-11-06 辉瑞公司 抗cxcr4抗体及抗体-药物缀合物
AU2014324092B2 (en) 2013-09-18 2020-02-06 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Stem cell modulation II
CA3056647A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Robert ARCH Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof
EP3071695A2 (en) 2013-11-18 2016-09-28 Crispr Therapeutics AG Crispr-cas system materials and methods
WO2015087187A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Rinat Neuroscience Corp. Anti-sclerostin antibodies
US9994831B2 (en) 2013-12-12 2018-06-12 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for modifying a single stranded target nucleic acid
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
UA123759C2 (uk) 2014-03-21 2021-06-02 Тева Фармасьютікалз Інтернешнл Гмбх Застосування моноклонального антитіла, яке інгібує шлях пов'язаного з геном кальциноніну пептиду (cgrp), для лікування або зниження частоти випадків мігренозного головного болю у суб'єкта
US10308697B2 (en) 2014-04-30 2019-06-04 President And Fellows Of Harvard College Fusion proteins for treating cancer and related methods
CA2947605A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Bioatla, Llc Conditionally active biological proteins
CN113248623A (zh) 2014-06-18 2021-08-13 阿尔伯特爱因斯坦医学院 Syntac多肽及其用途
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
CA2994927A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University High affinity pd-1 agents and methods of use
CA2958704A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
US11111288B2 (en) 2014-08-28 2021-09-07 Bioatla, Inc. Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
RU2764074C2 (ru) 2014-08-28 2022-01-13 Байоатла, Ллк Условно активные химерные антигенные рецепторы для модифицированных т-клеток
MA40595A (fr) 2014-09-09 2021-05-26 Unum Therapeutics Récepteurs chimériques et utilisations de ceux-ci en thérapie immunitaire
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
AU2016233648B2 (en) 2015-03-13 2019-11-07 The Jackson Laboratory A three-component crispr/cas complex system and uses thereof
US9758575B2 (en) 2015-04-06 2017-09-12 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Antibodies which specifically bind to canine vascular endothelial growth factor and uses thereof
PT3280440T (pt) 2015-04-06 2023-02-14 Bioverativ Usa Inc Anticorpos anti-c1s humanizados e métodos de utilização destes
WO2016164371A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Methods for inducing cell division of postmitotic cells
KR102405104B1 (ko) 2015-04-13 2022-06-07 화이자 인코포레이티드 치료 항체 및 그의 용도
US10392607B2 (en) 2015-06-03 2019-08-27 The Regents Of The University Of California Cas9 variants and methods of use thereof
EA201890340A1 (ru) 2015-07-21 2018-09-28 Дайэкс Корп. Моноклональное антитело-ингибитор фактора xiia
US10877045B2 (en) 2015-07-21 2020-12-29 Saint Louis University Compositions and methods for diagnosing and treating endometriosis-related infertility
CA3025896A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 The Regents Of The University Of California Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof
US11273167B2 (en) 2015-08-03 2022-03-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating ABHD2 activity
SG10201912817YA (en) 2015-08-19 2020-02-27 Pfizer Tissue factor pathway inhibitor antibodies and uses thereof
KR20180042412A (ko) 2015-09-02 2018-04-25 이뮤텝 에스.에이.에스. 항-lag-3 항체
EA038146B1 (ru) 2015-09-15 2021-07-13 Сколар Рок, Инк. Антитела к про-/латентному миостатину и их применения
CA2998287A1 (en) 2015-09-24 2017-04-20 Crispr Therapeutics Ag Novel family of rna-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications
CA3001859A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for inhibition of lineage specific antigens
EP3365369A1 (en) 2015-10-23 2018-08-29 Pfizer Inc Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
WO2017075037A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Scholar Rock, Inc. Primed growth factors and uses thereof
CN106699889A (zh) 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
KR20180104635A (ko) 2015-12-30 2018-09-21 코디악 사이언시스 인코포레이티드 항체 및 이의 접합체
SG10201913805RA (en) 2016-01-08 2020-03-30 Univ California Conditionally active heterodimeric polypeptides and methods of use thereof
US10221242B2 (en) 2016-01-21 2019-03-05 Pfizer Inc. Antibodies specific for epidermal growth factor receptor variant III and their uses
CA3013637A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Salk Institute For Biological Studies High throughput assay for measuring adenovirus replication kinetics
CN108699566B (zh) 2016-02-23 2023-06-30 萨克生物研究学院 对病毒动力学影响最小的治疗性腺病毒中的外源基因表达
CN109414498A (zh) 2016-03-03 2019-03-01 Cue生物制药公司 T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
RU2755059C2 (ru) 2016-03-19 2021-09-13 Эксума Биотек Корп. Способы и составы для производства лимфоцитов и их регулируемого увеличения
WO2020047527A2 (en) 2018-09-02 2020-03-05 F1 Bioventures, Llc Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes in blood or in enriched pbmcs
US11111505B2 (en) 2016-03-19 2021-09-07 Exuma Biotech, Corp. Methods and compositions for transducing lymphocytes and regulating the activity thereof
US11325948B2 (en) 2016-03-19 2022-05-10 Exuma Biotech Corp. Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes to express polypeptides comprising the intracellular domain of MPL
KR20190003951A (ko) 2016-04-04 2019-01-10 바이오버라티브 유에스에이 인코포레이티드 항-보체 인자 bb 항체 및 이의 용도
SI3455261T1 (sl) 2016-05-13 2023-01-31 Bioatla, Inc. Protitelesa proti ROR2, fragmenti protitelesa, njihovi imunokonjugati in uporabe le-teh
US11505591B2 (en) 2016-05-18 2022-11-22 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
US11339201B2 (en) 2016-05-18 2022-05-24 Albert Einstein College Of Medicine Variant PD-L1 polypeptides, T-cell modulatory multimeric polypeptides, and methods of use thereof
CA3030003A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 F1 Oncology, Inc. Methods and compositions for transducing lymphocytes and regulating the activity thereof
US20190218261A1 (en) 2016-09-13 2019-07-18 The Jackson Laboratory Targeted enhanced dna demethylation
US10578610B2 (en) 2016-09-20 2020-03-03 Washington University Peptide regulators of mitochondrial fusion and methods of use
PE20191031A1 (es) 2016-10-12 2019-08-05 Bioverativ Usa Inc ANTICUERPOS ANTI-C1s Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS
US20180119141A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Massachusetts Institute Of Technology Crispr/cas global regulator screening platform
US11261428B2 (en) 2018-03-15 2022-03-01 KSQ Therapeutics, Inc. Gene-regulating compositions and methods for improved immunotherapy
US11332713B2 (en) 2016-11-16 2022-05-17 KSQ Therapeutics, Inc. Gene-regulating compositions and methods for improved immunotherapy
CA3045892A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Salk Institute For Biological Studies Tumor-targeting synthetic adenoviruses and uses thereof
CN116970060A (zh) 2016-12-22 2023-10-31 库尔生物制药有限公司 T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
US11851471B2 (en) 2017-01-09 2023-12-26 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
MX2019008503A (es) 2017-01-18 2019-09-13 F1 Oncology Inc Receptores de antigenos quimericos contra axl o ror2 y metodos de uso de los mismos.
WO2018136566A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 F1 Oncology, Inc. Methods of transducing and expanding immune cells and uses thereof
WO2018148246A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for rna-guided genetic circuits
CN110431152A (zh) 2017-03-03 2019-11-08 雷纳神经科学公司 抗gitr抗体及其使用方法
CA3054064A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 F1 Oncology, Inc. Methods and compositions for transducing and expanding lymphocytes and regulating the activity thereof
CA3056182A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Pfizer Inc. Tyrosine prototrophy
AU2018250695A1 (en) 2017-04-14 2019-11-07 Kodiak Sciences Inc. Complement factor D antagonist antibodies and conjugates thereof
EP3630841A1 (en) 2017-06-02 2020-04-08 Pfizer Inc. Antibodies specific for flt3 and their uses
EP3879535A1 (en) 2017-06-13 2021-09-15 BostonGene Corporation Systems and methods for identifying cancer treatments from normalized biomarker scores
WO2019016784A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Universidade De Coimbra ANTI-NUCLEOLIN ANTIBODIES
KR20200064085A (ko) 2017-09-07 2020-06-05 큐 바이오파마, 인크. 접합 부위를 갖는 t-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
JP2020534811A (ja) 2017-09-08 2020-12-03 マベリック セラピューティクス， インコーポレイテッドＭａｖｅｒｉｃｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｆｃ領域を含有する条件的に活性化された結合部分
AU2018328291B2 (en) 2017-09-08 2022-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Constrained conditionally activated binding proteins
WO2019056015A2 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Children's Hospital Medical Center STRONG ISOLATOR AND ITS USES IN GENE ADMINISTRATION
KR20210027230A (ko) 2017-10-04 2021-03-10 옵코 파마슈티칼스, 엘엘씨 암의 개인 맞춤형 치료에 관한 물품 및 방법
CN111527105A (zh) 2017-10-11 2020-08-11 美国比奥维拉迪维股份有限公司 诱导补体活性的方法
WO2019118935A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Novel rna-programmable endonuclease systems and their use in genome editing and other applications
EP3737689A4 (en) 2018-01-09 2021-12-01 Cue Biopharma, Inc. MULTIMERIC T CELL-MODULATING POLYPEPTIDES AND METHOD OF USING THEREOF
BR112020015641A2 (pt) 2018-02-01 2021-01-05 Pfizer Inc. Anticorpos específicos para cd70 e seus usos
TW201936633A (zh) 2018-02-01 2019-09-16 美商輝瑞大藥廠 標靶至cd70的嵌合抗原受體
US11667949B2 (en) 2018-02-15 2023-06-06 The Trustees Of Princeton University Reporter construct and biosensor for interferon second messenger 2-5A
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
WO2019183150A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Novel rna-programmable endonuclease systems and uses thereof
BR112020022897A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-23 Pfizer Inc. anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos
BR112020022595A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Pfizer Inc. anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos
JP2021533744A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 マベリック セラピューティクス, インコーポレイテッドMaverick Therapeutics, Inc. 条件的活性化型結合タンパク質を共発現及び精製するための方法
US11389485B2 (en) 2018-08-28 2022-07-19 Vor Biopharma Inc. Genetically engineered hematopoietic stem cells and uses thereof
BR112021003897A2 (pt) 2018-08-30 2021-05-25 Tenaya Therapeutics, Inc. reprogramação de células cardíacas com miocarina e asci1
TW202039542A (zh) 2018-12-19 2020-11-01 美商庫爾生物製藥有限公司 多聚體ｔ細胞調節多肽及其使用方法
EP3934761A1 (en) 2019-03-05 2022-01-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Conditionally activated binding proteins containing fc regions and moieties targeting tumor antigens
CN114390938A (zh) 2019-03-05 2022-04-22 武田药品工业有限公司 受约束的条件性活化的结合蛋白
WO2020181062A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
CN113811607A (zh) 2019-03-07 2021-12-17 加利福尼亚大学董事会 CRISPR-Cas效应子多肽和其使用方法
EP3937963A2 (en) 2019-03-12 2022-01-19 CRISPR Therapeutics AG Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof
CA3131895A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Kenjockety Biotechnology, Inc. Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
US20210005283A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Bostongene Corporation Techniques for bias correction in sequence data
EP3997226A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 Tenaya Therapeutics, Inc. Cardiac cell reprogramming with micrornas and other factors
US20220296926A1 (en) 2019-07-31 2022-09-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Perfusion modulated tumor dose sculpting with single dose radiotherapy
EP4041308A1 (en) 2019-10-07 2022-08-17 University of Virginia Patent Foundation Modulating lymphatic vessels in neurological disease
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法
CA3152623A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Richard D. Cummings Anti-tn antibodies and uses thereof
WO2021113736A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Massachusetts Institute Of Technology Single-domain antibody to chloramphenicol
WO2021151079A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 University Of Virginia Patent Foundation Modulating lymphatic vessels in neurological disease
EP4114421A1 (en) 2020-03-02 2023-01-11 Tenaya Therapeutics, Inc. Gene vector control by cardiomyocyte-expressed micrornas
WO2021205325A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Pfizer Inc. Anti-gucy2c antibodies and uses thereof
US20230181750A1 (en) 2020-05-06 2023-06-15 Crispr Therapeutics Ag Mask peptides and masked anti-ptk7 antibodies comprising such
US20230192902A1 (en) 2020-06-04 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
CA3189590A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
CA3190227A1 (en) 2020-07-30 2022-02-03 Pfizer Inc. Cells having gene duplications and uses thereof
US20230295615A1 (en) 2020-08-07 2023-09-21 The Jackson Laboratory Targeted Sequence Insertion Compositions and Methods
US11781156B2 (en) 2020-10-09 2023-10-10 Tenaya Therapeutics, Inc. Plakophillin-2 gene therapy methods and compositions
WO2022120256A2 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Bostongene Corporation Hierarchical machine learning techniques for identifying molecular categories from expression data
WO2022187289A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Exuma Biotech Corp. Methods and compositions for the delivery of retroviral particles
US20220372580A1 (en) 2021-04-29 2022-11-24 Bostongene Corporation Machine learning techniques for estimating tumor cell expression in complex tumor tissue
WO2022259190A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Janssen Biotech, Inc. Nucleic acid coding for klk2-gpi fusion protein, recombinant cells, and uses thereof
EP4101928A1 (en) 2021-06-11 2022-12-14 Bayer AG Type v rna programmable endonuclease systems
BR112023023768A2 (pt) 2021-06-11 2024-02-27 Bayer Ag Sistemas de endonucleases programáveis por rna tipo v
CA3227875A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Pfizer Inc. Improved expression vectors and uses thereof
EP4144841A1 (en) 2021-09-07 2023-03-08 Bayer AG Novel small rna programmable endonuclease systems with impoved pam specificity and uses thereof
AU2022349103A1 (en) 2021-09-27 2024-03-28 Sotio Biotech Inc. Chimeric receptor polypeptides in combination with trans metabolism molecules that re-direct glucose metabolites out of the glycolysis pathway and therapeutic uses thereof
CA3237201A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Sotio Biotech Inc. Treatment of myxoid/round cell liposarcoma patients
WO2023102388A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Sanofi Pasteur Inc. Human metapneumovirus viral vector-based vaccines
WO2023114658A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcb1 antibodies
WO2023118068A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
US20230245479A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Bostongene Corporation Machine learning techniques for cytometry
WO2023148598A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Pfizer Inc. Cysteine prototrophy
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies
WO2023168305A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Exuma Biotech Corp. Viral particles with membrane-bound hyaluronidase
WO2023237587A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2024005863A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Inari Agriculture Technology, Inc. Compositions, systems, and methods for genome editing
WO2024005864A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Inari Agriculture Technology, Inc. Compositions, systems, and methods for genome editing
EP4299739A1 (en) 2022-06-30 2024-01-03 Inari Agriculture Technology, Inc. Compositions, systems, and methods for genome editing
EP4299733A1 (en) 2022-06-30 2024-01-03 Inari Agriculture Technology, Inc. Compositions, systems, and methods for genome editing
WO2024015561A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Bostongene Corporation Techniques for detecting homologous recombination deficiency (hrd)
WO2024040208A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Sotio Biotech Inc. Genetically engineered immune cells with chimeric receptor polypeptides in combination with multiple trans metabolism molecules and therapeutic uses thereof
WO2024040207A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Sotio Biotech Inc. Genetically engineered natural killer (nk) cells with chimeric receptor polypeptides in combination with trans metabolism molecules and therapeutic uses thereof
WO2024044659A1 (en) 2022-08-24 2024-02-29 Tectonic Therapeutic, Inc. Constitutively active g protein-coupled receptor compositions and methods of use thereof
WO2024068996A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2573436B1 (fr) * 1984-11-20 1989-02-17 Pasteur Institut Adn recombinant comportant une sequence nucleotidique codant pour un polypeptide determine sous le controle d'un promoteur d'adenovirus, vecteurs contenant cet adn recombinant, cellules eucaryotes transformees par cet adn recombinant, produits d'excretion de ces cellules transformees et leurs applications, notamment a la constitution de vaccins
EP0275300B1 (en) * 1986-08-01 1996-01-03 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Recombinant vaccine
US5662896A (en) * 1988-03-21 1997-09-02 Chiron Viagene, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
US5698531A (en) * 1989-03-31 1997-12-16 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor
US6013638A (en) * 1991-10-02 2000-01-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung
FR2688514A1 (fr) * 1992-03-16 1993-09-17 Centre Nat Rech Scient Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE205883T1 (de) 2001-10-15
EP0593755A1 (fr) 1994-04-27
WO1993019191A1 (fr) 1993-09-30
HU9303229D0 (en) 1994-03-28
US20020031499A1 (en) 2002-03-14
DK0593755T3 (da) 2001-12-31
CA2102302A1 (fr) 1993-09-17
SG49002A1 (en) 1998-05-18
FR2688514B1 (no) 1994-12-30
NO20033523D0 (no) 2003-08-08
FI935058A0 (fi) 1993-11-16
FR2688514A1 (fr) 1993-09-17
NZ255950A (en) 1996-03-26
HU221275B1 (en) 2002-09-28
EP1138774A2 (fr) 2001-10-04
PT593755E (pt) 2002-03-28
DE69330774D1 (de) 2001-10-25
JP3422995B2 (ja) 2003-07-07
ES2164669T3 (es) 2002-03-01
US20050048031A1 (en) 2005-03-03
EP0593755B1 (fr) 2001-09-19
CA2102302C (fr) 2003-05-20
NO934061D0 (no) 1993-11-09
US7306793B2 (en) 2007-12-11
HUT66486A (en) 1994-11-28
AU3757093A (en) 1993-10-21
NO934061L (no) 1993-11-09
AU672195B2 (en) 1996-09-26
FI935058A (fi) 1994-01-14
DE69330774T2 (de) 2002-07-04
NO20033523L (no) 1993-11-09
JPH06508039A (ja) 1994-09-14
US6811774B2 (en) 2004-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315454B1 (no) Anvendelse av en replikasjonsdefektiv adenovirus for fremstilling av antitumormedikamenter mot dårlig vaskulariserte tumorer
RU2361611C2 (ru) Конструирование рекомбинанта онколитического аденовируса, специфически экспрессирующего иммуномодуляторный фактор gm-csf в опухолевых клетках, и его применение
CN109576231B (zh) 分离的重组溶瘤腺病毒、药物组合物及其在***和/或癌症的药物中的用途
ES2204922T3 (es) Terapia genica anticancerosa por modulacion de la respuesta inmunitaria y/o inflamatoria.
JP4210798B2 (ja) 可溶性ｃｔｌａ４分子を用いる関心とする遺伝子の発現を延長する方法
Wilson Viral-mediated gene transfer for cancer treatment
NO321454B1 (no) Defektiv, rekombinant adenovirus inneholdende en heterolog DNA-sekvens hvis ekspresjon i en malcelle tillater i det minste partielt a inhibere celledeling, anvendelser og farmasoytisk preparat derav.
AU753809B2 (en) Recombinant adenoviral vectors comprising a splicing sequence
Deng et al. Oncolytic and immunologic cancer therapy with GM-CSF-armed vaccinia virus of Tian Tan strain Guang9
Zhang et al. Vaccinia virus-based vector against infectious diseases and tumors
Selznick et al. Molecular strategies for the treatment of malignant glioma—genes, viruses, and vaccines
Peplinski et al. Vaccinia virus for human gene therapy
US20030004091A1 (en) Medicinal combination useful for in vivo exogenic transfection and expression
JPWO2005103237A1 (ja) 組換え単純ヘルペスウイルスの作製方法
ES2239841T3 (es) Vectores adenovirales quimericos.
WO2006125381A1 (fr) Virus du gene de ciblage tumoral zd55-il-24, son procede de construction et son application
CN111500632B (zh) 表达st13和trail的溶瘤腺病毒构建及其应用
EP1489164A1 (en) Recombinant vaccinia viruses with modified F3 genes, uses thereof
Verardi et al. IL-18 expression results in a recombinant vaccinia virus that is highly attenuated and immunogenic
WO1996036365A1 (en) Gene therapy of hepatocellular carcinoma through cancer-specific gene expression
US20210386806A1 (en) Anti-tumor composition
CN116286911A (zh) 一种响应缺氧环境调控病毒复制的可剪接***及其用途
KR20220008317A (ko) 약독화된 황열병 바이러스 및 암 치료를 위한 그의 용도
Palù et al. Glioblastoma multiforme: molecular biology and new perspectives for therapy
Green et al. Principles of gene therapy: prospects for the treatment of head and neck cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees