NO314079B1 - Visse cykliske tiosubstituerte acylaminosyreamidderivater - Google Patents

Visse cykliske tiosubstituerte acylaminosyreamidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO314079B1
NO314079B1 NO19994482A NO994482A NO314079B1 NO 314079 B1 NO314079 B1 NO 314079B1 NO 19994482 A NO19994482 A NO 19994482A NO 994482 A NO994482 A NO 994482A NO 314079 B1 NO314079 B1 NO 314079B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
phenyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO19994482A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994482L (no
NO994482D0 (no
Inventor
Cynthia Anne Fink
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO994482L publication Critical patent/NO994482L/no
Publication of NO994482D0 publication Critical patent/NO994482D0/no
Publication of NO314079B1 publication Critical patent/NO314079B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye tiosubstituerte cykliske acylaminosyreamid-derivater beskrevet nedenfor, som inhibitorer for matriksdegraderende metalloproteinaser og TNF alfa (vevsnekrosefaktor alfa) aktivitet, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter nevnte forbindelser, en fremgangsmåte for inhibering av TNF alfa og matriksdegraderende metallo-proteinaseaktivitet og en fremgangsmåte for behandling av TNF alfa og matriks-metalloproteinaseavhengige sykdommer eller tilstander hos pattedyr som er mottagelige for matriksmetalloprotease og TNF alfa-inhibering ved anvendelse av slike forbindelser eller farmasøytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelsen angår cykliske tiosubstituerte acylaminosyreamid-derivater som karakteriseres ved formel I
hvori
R er hydrogen, Ci-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl-C]-C4-alkyl, fenyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant Cj-Ce-alkoksy, halogen, trifluormetoksy, Ct-Ce-alkyltio, di-C|-C6-alkylamino eller karboksy, di-fenylmetyl, pyridyl;
Ri er hydrogen, C]-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, fenyl eventuelt
substituert med Ci-Ce-alkoksy, OH, fenyl eller halogen, tienyl eller pyridyl;
R2 er hydrogen, Ci-Ca-alkyl, Ci-C^-alkoksy, CF3, fenyl-Ci-C4-alkoksy;
R3 er hydrogen eller fenyl-C] -G*-alkyl; ;R4 er hydrogen, Ci-C6-alkanoyl, Ci-Ce-alkoksy-Ci-C6-alkylkarbonyl eller benzoyl, ;tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl eller morfolino-Ci-C/t-alkylkarbonyl; ;R5 er hydrogen, Ci-C6-alkanoyls Ci-CG-alkylsuIfonyl eller fenyl-Ci-C4-aIkyl; ;A sammen med karbonet som det er bundet til danner en C4-C7-cykloalkylring eller en piperidinylring som kan være N-substituert med R5; ;eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller et disulfid som korresponderer til nevnte forbindelse med formel I hvori R4 er hydrogen. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen avhenger av naturen til substituentene, fremviser en eller flere asymmetriske karbonatomer. Også den A-inneholdende ringsubstituenten R2 er enten cis eller trans til amidgruppen. De resulterende diastereoisomerene, enantiomerene og geometriske isomerene er omfattet av den foreliggende oppfinnelsen. ;Foretrukket er forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori konfigurasjonen av det asymmetriske karbonatomet til den terminale aminosyreamidhalvdelen korresponderer til den til en L-aminosyreforløper og betegnes (S)-konfigurasjonen. ;Videre foretrukket er forbindelser med formel I hvori den A-inneholdende ringen er f.eks. cykloheksan hvori substituenten R2 er i 4-posisjonen og er foretrukket cis til amidgruppen. ;Forbindelser hvori R4 er acyl står for forlegemiddelacylderivater og er foretrukket de som er avledet fra en organisk karbonsyre, en organisk karboksylsyre eller en karbaminsyre. ;Et acylderivat som er avledet fra en organisk karboksylsyre er f.eks. lavere alkanoyl, fenyl-lavere alkanoyl eller usubstituert eller substituert aroyl, slik som benzoyl. ;Et acylderivat som er avledet fra en organisk karbonsyre er f.eks. alkoksykarbonyl, særlilg lavere alkoksykarbonyl, som er usubstituert eller substituert med karbocyklisk eller heterocyklisk aryl eller er cykloalkoksykarbonyl, særlig C3-C7-cykloalkyloksykarbonyl, som er usubstituert eller substituert med lavere alkyl. ;Et acylderivat som er avledet fra en karbaminsyre er f.eks. aminokarbonyl som er substituert med lavere alkyl, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl-lavere alkyl, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl, lavere alkylen eller lavere alkylen avbrutt med O eller S. ;Farmasøytisk akseptable salter av en hvilken som helst sur forbindelse ifølge oppfinnelsen er salter dannet med baser, nemlig kationiske salter slik som alkali og jordalkalimetallsalter, slik som natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium, så vel som ammoniumsalter, slik som ammonium, trimetylammonium, dietylammonium, og tris-(hydroksymetyl)-metylammoniumsalter. ;Lignende syreaddisjonssalter, slik som av mineralsyrer, organiske karboksyl og organiske sulfonsyrer, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, er mulig gitt at en basisk gruppe, slik som pyridyl, utgjør en del av strukturen. ;De generelle definisjonene anvendt heri har følgende betydning innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen, med mindre annet er gitt. ;Begrepet "lavere" referert til ovenfor og heretter i forbindelse med organiske radikaler eller forbindelser respektivt definerer slik som forgrenede eller uforgrenede med opp til og inkluderende 7, foretrukket opp til og inkluderende 4 og fordelaktig et eller to karbonatomer. ;En spesiell utførelsesform av oppfinnelsen angår forbindelser med formel II ;;hvori R, R3 og R4 og R5 har betydningene som definert ovenfor, ;Ri' er fenyl-Ci-Gi-alkyl; og ;Y erNR5. ;En videre utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen angår forbindelser med formel III hvori R' er fenyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant C1-C6-alkoksy, halogen, trifluormetoksy, Ci-C6-aIkyltio, di-C|-C6-alkylamino eller karboksy, pyridyl, fenyI-Ci-C4-aJkyl, C3-C7-cykloalkyl eller Ci-C6-aIkyI; Ri" er fenyl-Ci-C3-alkyl; R2' er hydrogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy; R3' er hydrogen eller fenyl-Ci-C4-alkyl; og R4' er hydrogen, Ci-Cc-alkanoyl eller benzoyl. ;Foretrukket er nevnte forbindelse med formel III hvori R2 er i 4-posisjonen på cykloheksanringen. ;Videre er forbindelser med formel IV foretrukket ;;hvori R2 og amidkjeden er cis til hverandre, og R, Ri, R2, R3 og R4 har betydningene som definert ovenfor. ;Foretrukket i tur er nevnte forbindelser med formel IV hvori R fenyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant Ci-C6-alkoksy, halogen, trifluormetoksy, C]-C6-alkyltio, di-Ct-C6-alkylamino eller karboksy, pyridyl; Ri er fenyl-C]-C4-alkyl; R2 er Ci-Ce-alkoksy; R3 er hydrogen; og R4 er hydrogen eller C1-C6-alkanoyl. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser verdifulle farmakologiske egenskaper hos pattedyr som inkluderer mennesker. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer matriks degenerende metalloproteinase slik som gelatinase, stromelysin, kollagenase (som inkluderer kollagenase 1 og 3), og makrofag metalloelastase, og membrantype matriks metalloproteinaser, slik som MT-MMP 1 og 2. De er særlig anvendelige som kollagenase-3 inhibitorer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også inhibitorer av TNF alfa konverteringsenzym (TNF-alfa konvertase) og således inhibere TNF alfa aktivitet, f.eks. undertrykke produksjonen og/eller frigivelsen av TNF alfa, en viktig mediator for inflammasjons- og vevsvekst. ;Således inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen matriksdegenerering og er anvendelige for behandlingenav gelatinase-, stromelysin-, kollagenase-, TNF alfa-, MT-MMP-1 og 2- og makrofage metalloelastase-avhengige patologiske tilstander hos dyr. Slike tilstander inkluderer maligne og ikke-maligne tumorer (ved inhibering av tumorvekts, tumormetastase, tumorprogresjon eller invasjon og/eller tumorangiogenese), slike tumorer inkluderer f.eks. bryst, lunge, blære, tykktarm, ovarian og hudkreft. Andre tilstander som kan behandles med forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer reumatoid artritt osteoartritt, bronkinale forstyrrelser (slik som astma ved inhibering av degradering av elastin), aterosklerotiske tilstander (ved f.eks. inhibere ruptur av aterosklerotisk plakk) så vel som akutt koronar syndrom, hj ert eat tak, (kardia iskemi), slag (celebral iskemi), restenose etter angioplasti, og også vaskulære ulkerasjoner, ectasia og aneurysmaer. ;Ytterligere tilstander som kan behandles med forbindelser ifølge oppfinnelsen er inflammasjonsdemyeliniserende sykdommer i nervesystemet hvori myelindestruksjon eller tap er invovlert (slik som multippel sklerose), optiske neuritier, neuromyelitis optica (Devics sykdom), diffuse og transisjonale sklerose (Schilders sykdom) og akutt disseminert encefalomyelitis, også demyelinerende feriferale neuropatier slik som Landry-Guillain-Barre-Strohl syndromfor bevegelsesdefekter; også vevsulkerasjon (f.eks. epidermal og gastrisk ulkerasjon), unormal sårleging, periodental sykdom, bensykdom (f.eks. Pagets sykdom og osteoporose). Også endometrioser, septisk sjokk, inflammasjons bowel-sykdom, Crohns sykdom og lignende. ;Okulare applikasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer behandling av okulær inflammasjon, korneale ulkerasjoner, ferygium, keratitis, keratoconus, åpen vinkel glaukoma, retinopatier og også deres anvendelse i forbindelse med refraktiv kirurgi (laser eller innsnitt) for å minimalisere skadelige effekter. ;Forbindelsene er særlig anvendelige for behandling av f.eks. inflammasjonstilstander, osteoartritt, reumatoid artritt og tumorer. ;Fordelaktige effekter ble evaluert i farmakologiske tester generelt kjente i litteraturen, som inkluderer testundersøkelser og prosedyrer, f.eks. in vitro og in vivo testene, som beskrevet eller referert i WO 97/22587. ;KoIlagenase-3 inhiberingsaktivitet bestemmes som følger: ;En nM forrådsløsning av substrat MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550, 1996 og 10 nM forrådsløsning av inhibitor ble fremstilt i DMSO. De ble fortynnet med undersøkelsesbuffer (20 nM tris ved pH 7,5 som inneholder 10 mM CaCl2, 0,002% natriumazid) hvis ønsket. Rekombinant pro-kollagenase-3 aktiveres med 1 mM APMAA, og lagres i undersøkelsesbuffer etter ekstensiv dialyse i undersøkelsesbufferen. Rekombinant enzymløsning (0,05 ml, 1,3 nM) blandes med 0,05 ml inhibitorløsning ved forskjellige konsentrasjoner i 10 minutter ved romtemperatur. Deretter blir 0,025 ml av 8 uM substratløsning tilsatt og fluorescens ;(X ex = 325; X = 405) blir kontinuerlig målt ved romtemperatur. Prosent inhibering av kollagenase-3 aktivitet blir bestemt fra effekten av inhibitoren ved forskjellige konsentrasjoner på forandringen i fluorescens; IC50 bestemmes grafisk. ;Effekten av vaskulære aneurysmer, f.eks. inhiberingenav aneurysmedannelsen, kan bestemmes i eksperimentelle modeller slik som Apo-E transgenetisk mus og/eller LDL reseptorutslagsmus. ;Forbindelser med formel I fremviser ønskede egenskaper in vitro og in vivo tester. F.eks. har forbindelser med formel IIC50<S> på ca. 10 nM til ca. 5 jiM, spesielt fra ca. 10 nM til ca. 500 nM, når de testes for å bestemme inhiberingen av stromelysaktivitet ifølge den modidfiserte prosedyren til Harrison et al. (Harrison, R.A., Teahan J., og Stein R.. En halvledende, høy-ytelses kromatografibasert undersøkelse av stromelysin, Anal. Biochem. 180,110-113 (1989)); har IC50<S> på ca. 50 nM til ca. 5 uM, spesielt fra ca. 50 nM til ca. 500 nM, når de testes i n undersøkelse for kolleagenase-1 aktivitet og har ICso<*> på ca. 5 til ca. 100 nM når de testes i kollagenase-3
inhiberingsaktivitetsundersøkelsen ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelse er særlig anvendelige hos pattedyr som anti-inflammasjonsmidler for behandling av f.eks. osteoartritt, reumatoid artritt, og som antitumormidler for behandling og forebygging av tumorvekst, tumormetasase, tumorinvasjon eller progresjon og som antiaterosklerotiske midler for behandling og forebygging av rupturen av aterosklerotiske plakk.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved kondensasjon under basiske betingelser av et reaktivt intermediat med formel V
hvori R, Ri.Ra, R3, n og A har betydningen som tidligere definert, X er en leaving-gruppe, f.eks. en reaktiv forestret hydroksygruppe (slik som brom eller (aryl- eller ~ alkyl)-sulfonyloksy) med en forbindelse med formel VI eller et metallsalt derav, hvori R4" står for en S-beskyttende grupe, f.eks. acyl, t-butyl eller valgfritt substituert benzyl; og som videre konverterer et resulterende produkt med formelen VII
hvori R4" er t-butyl eller valgfritt substituert benzyl til en korresponderende forbindelse med formel I hvori R4 er hydrogen;
og, hvis nødvendig, midlertidig beskytte eventuelle forstyrrende reaktive gruppe(r) og deretter frigjøre den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen; og hvis nødvendig eller ønskelig, omdanne en resulterende forbindelse ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønskelig, omdanne en resulterende fri forbindelse til et salt eller et resulterende salt til en fri forbindelse eller til et annet salt; og/eller separere en blanding av isomerer eller racemater som oppnås i de enkelte isomerene eller racematene, og/eller, hvis ønskelig, løse opp racematet i de optiske antipodene.
En reaktiv forestret hydroksygruppe i en forbindelse med formel V står for hydroksy forestret med en sterk syre, særlig en sterk uorganisk syre, slik som hydrohalidsyre, særlig hydroklorid, hydrobromid eller hydrojodidsyre, eller med en sterk organisk syre, særlig en sterk organisk sulfonsyre, slik som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre eller 4-brombenzensulfonsyre. Et reaktivt forestret derivat blant de nevnte er særlig halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy (tosyloksy) eller trifluormetansulfonyloksy.
Fremgangsmåten ovenfor for syntesen av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan utføres i henhold til reaksjoner generelt kjent i litteraturen, ved anvendelse av vanlige løsemidler, f.eks. inerte løsemidler og beskyttende grupper hvis passende, f.eks. som beskrevet i WO 97/22587.
Utgangsstoffene med formel V kan i sin tur fremstilles fra en korresponderende forbindelse med formel VHI
i henhold til fremgangsmåter godt kjente i litteraturen, f.eks. ved behandling med metansulfonylklorid i et inert løsemiddel (slik som metylenklorid) og under nærvær av en base, slik som trietylamin. Intermediatene med formel VIII kan i sin tur fremstilles ved kondensering av en forbindelse med formel IX eller et reaktivt funksjonelt derivat derav hvori Re er en O-beskyttende gruppe (slik som benzyl) med en forbindelse med formel X
under betingelser godt kjente i litteraturen for peptidsyntese.
Kondensasjonen med en fri karboksylsyre med formel IX utføres fordelaktig under nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid under nærvær av hydroksybenzotriazol, 1-hydroksy-7-azabenzotriazol, 1-hydroksy-, benzotriazol eller benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium heksafluorfosfat (BOP reagens), og trietylamin eller N-metylmorfolin, i et inert polart løsemiddel slik som dimetylformamid eller metylenklorid, foretrukket ved romtemperatur.
Reaktive funksjonelle derivater av karboksylsyrer med formel IX er foretrukket syrehalider (f.eks. syreklorid) og blandede anhydrider, slik som pivaloyl eller isobutyloksykarbonylanhydrid, eller aktiverte estere slik som benzotriazol, 7-azabenzotriazol eller heksafluorfenylester.
Kondensasjonen via et reaktivt funksjonelt derivat av en syre med formel IX i form av et syrehalid, fordelaktig et syreklorid eller blandet anhydrid, utføres i et inert løsemiddel slik som toluen eller metylenklorid, fordelaktig under nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base slik som kaliumkarbonat eller en organisk base slik som trietylamin, N-metylmorfolin eller pyridin, foretrukket ved romtemperatur.
Med hensyn til syntesen av intermediatene med formel IX kan slike fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel XI
hvori COOR7 står for forestret karboksyl, f.eks. lavere alkoksykarbonyl, med f.eks. en forbindelse med formel XII
hvori R6 er en O-beskyttende gruppe (slik som benzyl) og X er et reaktivt forestret hydroksyl, slik som halogen •;ller alkylsulfonyloksy, under nærvær av en sterk vannfri base, slik som litiumdietylamin, i et løsemiddel slik som tetrahydrofuran.
Den beskrevne kondensasjonen for fremstillingen av intermediatene med formel DC (når R2 ikke er hydrogen) som kan føre til cis- og transisomerer finner sted på en stereoseleketiv måte. F.eks. fører kondensasjonen av 4-R2-substituerte cykloheksan-karboksylsyreestere med f.eks. benzyloksymetylklorid fortrinnsvis til intermediater hvori R2 og karboksylgruppene er cis til hverandre. Slike cisintermediater kan deretter omdannes til sluttprodukter med formel IV (med stereokjemien som indikert) ved anvendelse av L-aminosyreamid i den etterfølgende kondensasjonen.
Utgangsstoffene med formel X, XI og XII er kjente i litteraturen eller kan fremstilles ifølge analoge fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Alternativt kan forbindelsene med formel I fremstilles ved kondensering av en forbindelse med formel XIII
eller et reaktivt funksjonelt derivat derav hvori A, n, R2 og R3 har betydningene som definert ovenfor og R4' står for en S-beskyttende gruppe, f.eks. acyl, t-butyl eller valgfritt substituert benzyl, med en forbindelse med formel X
hvori R og Ri har betydningene som definert ovenfor.
Denne fremgangsmåten blir fordelaktig anvendt for forbindelser hvori R3 er forskjellig fra hydrogen.
Intermediatene med formel XIII kan i sin tur fremstilles ved behandling av en forbindelse med formelen hvori A, X, n, R2 og R3 har betydningene som definert ovenfor og COOR7 står for forestret karboksyl, f.eks. lavere alkoksykarbonyl med en forbindelse med formel VI
eller et metallsalt derav hvori R4" har betydningene som definert ovenfor.
Alkoholforløpeme til utgangsstoffene med formel XIV kan oppnås ved anvendelse av metodologien essentielt som beskrevet ovenfor for syntesen av intermediater med formel IX, og avbeskytte de korresponderende O-Rg beskyttede intermediatene.
Alkoholforløpeme til intermediatene med formel XHI hvori n er null kan fordelaktig fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel XI
hvori COOR7 er forestret karboksyl med et aldehyd med formelen XV under vannfrie basiske betingelser, f.eks. under nærvær av litiumdietylamid, som gir en forbindelse med formel XVI
som i sin tur kan omdannes til det korresponderende reaktive intermediatet med formel XTV hvori n er null.
De ovenfor nevnte reaksjonene kan utføres ifølge standard fremgangsmåter. De foretrukne løsemidlene, katalysatorene og reaksjonsbetingelsene fremsettes i de vedlagte illustrative eksemplene.
Oppfinnelsen inkluderer videre en hvilken som helst variant av de foreliggende fremgangsmåtene, hvori et intermediatprodukt oppnådd i et hvilket som helst trinn derav anvendes som utgangsstoff og de resterende trinnene utføres, eller hvori utgangsstoffene dannes in situ under reaksjonsbetingelser, eller hvori reaksjonskomponentene blir anvendt i form av deres salter eller optisk aktive antipoder.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen og intermediater kan også omdannes til hverandre ifølge fremgangsmåter som i og for seg er kjente.
De frie merkaptanene kan omdannes til S-acylderivater ved reaksjon med et reaktivt derivat av en karboksylsyre (korresponderende til acylgruppe R4 i formel I), slik som et syreanhydrid eller syreklorid, foretrukket under nærvær av koboltklorid (C0CI2) i et inert løsemiddel slik som acetonitril eller metylenklorid.
De frie merkaptanene, hvori R4 står for hydrogen, kan oksyderes til de korresponderende disulfidene, f.eks. ved luftoksydasjon eller ved anvendelse av milde oksydasjonsmidler slik som jod i alkoholløsning. Den andre veien kan disulfider reduseres til de korresponderende merkaptanene, f.eks. ved reduksjonsmidler slik som natriumborhydrid, sink og eddiksyre eller tributylfosfin.
Karboksylsyreestere kan fremstilles fra en karboksylsyre ved kondensasjon med f.eks. halidet som korresponderer til R2-OH, under nærvær av en base, eller med overskudd av alkoholen under nærvær av en syrekatalysator, ifølge fremgangsmåter godt kjente i litteraturen.
Karboksylsyreestere og S-acylderivater kan hydrolyseres, f.eks. med vandig alkali slik som alkalimetallkarbonater eller hydroksider.
Oppfinnelsen angår også et hvilket som helst nytt utgangsstoff og fremgangsmåter for deres fremstilling.
Avhengig av valget av utgangsstoffer og fremgangsmåter kan de nye forbindelsene være i form av en av de mulige isomerene eller blandinger derav, f.eks., som i det vesentlige rene geometriske (cis eller trans) isomerer, optiske isomerer (antipoder), racemater eller blandinger derav. De tidligere nevnte mulige isomerene eller blandinger derav er innenfor området til foreliggende oppfinnelse.
En hvilken som helst resulterende blanding av isomerer kan separeres på basis av de fysiokjemiske forskjellene til bestanddelene, til de rene geometriske eller optiske isomerene, diastereoisomerene, racematene, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonell krystallisasjon.
Et hvilket som helst resulterende racemat av sluttprodukter eller intermediater kan deles opp i optiske antipoder ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved separasjon av de diastereomere saltene derav, oppnådd med en optisk aktiv syre eller base, og frigjøre den optisk aktive sure eller basiske forbindelsen. Karboksylsyreintermediatene kan således spaltes i deres optiske antipoder f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon av d- eller l-(alfa-metylbenzylamin, cinkonidin, cinkonin, quinin, quinidin, efedrin, dehydroabietylamin, brucin eller stryknm)-salter. Racemiske produkter kan også skilles ved kiral kromatografi, f.eks. høytrykks væskekromatografi ved anvendelse av en kiral absorbent.
Til slutt oppnås forbindelser ifølge oppfinnelsen enten i fri form, eller som et salt derav hvis saltdannende grupper er tilstede.
Sure forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omdannes til salter med farmasøytisk akseptable baser, f.eks. et vandig alkalimetallhydroksid, fordelaktig under nærvær av et eterisk eller alkoholisk løsemiddel, slik som en lavere alkanol. Fra løsningene av sistnevnte kan saltene presipiteres med etere, f.eks, dietyleter. Resulterende salter kan omdannes til de frie forbindelsene ved behandling med syrer. Disse eller andre salter kan også anvendes for rensing av forbindelsene som oppnås.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har basiske grupper kan omdannes til syreaddisjonssalter, særlig farmasøytisk akseptable salter. Disse dannes, f.eks., med uorganiske syrer, slik som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller hydrohalosyre, eller med organiske karboksylsyrer, slik som (C1-C4)-alkankarboksylsyrer som, f.eks., er usubstituerte eller substituerte med halogen, f.eks. eddiksyre, slik som mettede eller umettede dikarboksylsyrer, f.eks. oksalsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, slik som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. glukolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre, slik som aminosyrer, f.eks. aspartansyre eller glutansyre, eller med organiske sulfonsyrer, slik som (Ci-C4)-aIkyIsuIfonsyrer (f.eks. metansulfonsyre) eller arylsulfonsyrer som er usubstituerte eller substituerte (f.eks. med halogen). Foretrukket er salter dannet med saltsyre, metansulfonsyre og maleinsyre.
I lys av det nærme slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, uansett hvor en forbindelse blir referert til i denne sammenheng, er også et korresponderende salt ment, gitt at dette er mulig eller passende under gitte omstendigheter.
Forbindelsene, som inkluderer deres salter, kan også oppnås i form av deres hydrater, eller inkluderer andre løsemidler anvendt for deres krystallisasjon.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er de som er egnet for enteral, slilk som oral eller rektal, transdermal, topisk og parenteral administrasjon til pattedyr, som inkluderer mennesker, for å inhibere TNF-alfa konverterende enzym og matriksdegraderende mtalloproteinaser, og for behandlingen av forstyrrelser som er mottagelige dertil, som innbefatter en effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen, alene eller i kombinasjon, med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
F.eks. inkluderer oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger, formuleringer, kombinasjoner med andre terapeutiske midler, doseringer, doseringsformer og fremgangsmåter for anvendelse som beskrevet i WO 97/22587. Det relevante som fremgår av WO 97/22587, f.eks. som referert til ovenfor, er omfattet innenfor den foreliggende oppfinnelsen.
Følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen og er ikke fremsatt som noen begrensning dertil. Temperaturer er gitt i grader Celsius. Hvis ikke annet er nevnt, er alle fordampninger utført under redusert trykk, foretrukket mellom ca. 15 og 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Strukturen av sluttproduktene, intermediatene og utgangsstoffene bekreftes med standard analyseteknikker, f.eks. mikroanalyse og spektroskopiske karakteriseringer (f.eks. MS, IR, NMR). Forkortelser som anvendes er de som vanligvis brukes i litteraturen. Konsentrasjonen for [ct]D bestemmelsene er uttrykt i mg/ml.
EKSEMPEL 1
(a) Til en løsning av 2-[N-(l-metansulfonyloksymetyl-4-metoksycykloheksankarbonyl)-amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid (1,63 g, 2,68 mmol) i acetonitril (50 ml) blir det tilsatt kaliumtioacetat (0,61 g, 5,36 mmol). Blandingen ble varmet til refluks i 15 timer og deretter avkjølt. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, avfarget og løsemidlet ble fjernet som ga en olje. Oljen renses med flashkromatografi (Si02, heksan/etylacetat, 1% metanol) som gir (S)-2-[N-(l-acetylmerkaptometyl)-cis-4-metoksycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid som et fast stoff. <]>H NMR (CDC13 d 7,75 (s, 1H), 7,32 (m, 9H), 7,10 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,75 (q, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,16 (m, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12-1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 4H). Dette er forbindelsen med formel IV hvori R er fenyl, Ri' er fenyl, R2 er metoksy, R3 er H og R4 er acetyl.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger:
Til en rørt løsning av N-BOC-L-fenylalanin (20 g, 75,4 mmol) i metylenklorid (200 ml) ble det tilsatt anilin (7,0 ml, 75,4 mmol), dicykloheksylkarbodiimid (15,5 g, 75,4 mmol) og l-hydroksy-7-azabenzotriazol (10,3 g, 75,4 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Det faste stoffet ble filtrert fra og filtratet ble vasket med 5% sitronsyre (50 ml), en mettet løsning med natriumbikarbonat (50 ml) og saltvann (50 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga et lysebrunt fast stoff. Det faste stoffet ble rekrystallisert fra etylacetat som ga N-BOC-L-fenylalanin-N-fenylamid som et hvitt fast stoff (11 g).
Til en løsning av N-BOC-L-fenylalanin-N-fenylamid (1,7 g, 5 mmol) i metylenklorid (75 ml) ble det boblet tørr HCl-gass i 15 minutter. Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert trykk som ga et hvitt skum, smeltepunkt 215-216°C. <!>H NMR (DMSO-de) d 10,9 (s, 1H), 8,5 (bs, 3H), 7,4-7,1 (m, 10H), 4,3 (t, 1H), 3,15 (m, 2H).
Til en løsning av diisopropylamin (7,27 g, 72 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved det ved -50°C tilsatt 2,5 M n-butyllitium (28,8 ml, 72 mmol). Blandingen ble varmet til 0°C og rørt i 10 minutter. Løsningen ble avkjølt til -50°C og 4-metoksycykloheksylkarboksyl-syremetylester (10,33 g, 60 mmol) ble tilsatt dråpvis. Blandingen ble forsiktig varmet opp til 0°C og rørt i 30 minutter. Blandigen ble igjen avkjølt til 0°C og deretter ble benzylklormetyleter (11,3 g, 72 mmol) tilsatt dråpvis. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt over natten. Løsemidlet ble deretter fjernet i vakuum og heksan ble tilsatt til residuet. Den organiske fasen ble vasket med IN HC1, en mettet løsning av natriumbikarbonat og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsemidlet fjernet i vakuum som ga en olje. Oljen ble løst i etanol (70 ml) og vann (70 ml) og kaliumhydroksid (6,84 g, 120 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks i 16 timer og deretter konsentrert i vakuum. En IN løsning av natriumhydroksid ble tilsatt og den vandige fasen ble vasket med eter og deretter surgjort med konsentrert HC1. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsemidlet ble fjernet som ga et fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med heksan og tørket ved 50°C som ga cis-1-benzyloksymetyl-4-metoksycykloheksankarboksylsyre som et hvitt fast stoff.
Til en løsning av cis-l-benzyloksymetyl-4-metoksyckloheksankarboksylsyre (1,39 g, 5 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt L-fenylalanin N-fenylamid (1,38 g, 5 mmol), trietylamin (0,51 g, 5 mmol), l-hydroksy-7-azabenzotriazol (0,82 g, 6 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (1,15 g, 6 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter ble den organiske fasen vasket med mettet løsning av natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og saltvann. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga (S)-2-[N-(l-benzyloksymetyl-cis-4-metoksycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid som en olje.
En løsning av (S)-2-[N-(l-benzyloksymetyI-cis-4-metoksycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid (2,40 g, 4,8 mmol) i etanol (75 ml) og konsentrert HC1 (0,5 ml) med 10% Pd/C (0,24 g) ble hydrogenert på en Parr hydrogeneringsapparatur i 90 minutter ved 60 psi (1,7 x IO4 dynes/cm<2>). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og konsentrert i vakuum som ga 2-[N-(l-hydrdoksymetyl-4-metoksycykloheksankarbonyl)-amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid som en olje. 'H NMR (CDCI3) d 8,35 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 7,06 (t, 1H), 4,3 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,88 (q, 1H), 3,46 (dq, 3,29 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
Til en løsning av (S)-2-[N-(l-hydroksymetyl-cis-4-metolcsycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid (1,1 g, 2,68 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,79 ml, 13,4 mmol) og metylklorid (1,53 g, 13,4 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble den organiske fasen fjernet. Residuet ble løst i metylenklorid (100 ml) og vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat, 5% sitronsyre, saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum som ga en olje som ble renset med flashkromatografi (SiC>2,: 2,5 : 0,5, heksan : etylacetat: metanol). (S)-2- [N-( 1 -metansulfonyloksymetyl-cis-4-metoksycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenyIpropionsyre N-fenylamid ble oppnådd som en klar olje.
Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksempel 1 ved anvendelse av passende utgangsstoffer ble følgende forbindelser med formel IV' fremstilt på samme måte.
EKSEMPEL 33
(a) Til en rørt avgasset løsning av (S)-2-rN-(l-acetylmerkaptometyl-cis-4-metoksycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyreN-fenyIamid (0,60 g, 1,28 mmol) i metanol (30 ml) ble det under nitrogen ved romtemperatur tilsatt avgasset IN NaOH (2,50 ml, 2,56 mmol). Løsningen ble rørt i 1 time og deretter surgjort til pH 1 med IN HC1. Metanolet ble fjernet i vakuum som ga en suspensjon av et gult fast stoff i vann. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum ved 50°C i 16 timer som ga (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-cis-4-metoksycykloheksankarbonyl)-amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid, smeltepunkt 171-172°C. 11HNMR (CDCfe) d 7,94 (s, 1H), 7,30 (m, 9H), 7,09 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (dd, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). Anal beregnet C 67,58; H 7,09; N 6,57, funnet C 67,39; H 7,08; N 6,48. Dette er forbindelsen med formel IV hvori R er fenyl, Ri' er fenyl, R2 er metoksy og R3 og R4 er hydrogen. Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksempel 33 ved anvendelse av passende utgangsstoffer ble de følgende forbindelser med formel IV fremstilt på lignende måte.
Ved å gjenta fremgangsmåtene beskrevet ovenfor i eksempel 33 ved anvendelse av passende utgangsstoffer ble de følgende forbindelser med formel IV fremstilt på lignende måte.
Eksempel 77: (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-cis-4-metoksycykloheksankarbonyl)amino]-fenyleddiksyre N-metylamid, smeltepunkt 84-86°C;
Eksempel 78: (S)-2-[N-(l -merkaptometyl-3-metoksycykIoheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-metylamid, olje;
Eksempel 79: (S)-2-[N-(4-merkaptometyl-1 -acetylpiperidinyl-4-karbonyl)-amino]-3-fenylpropionsyre N-metylamid, smeltepunkt 76-78°C;
Eksempel 80: (S)-2-[N-(4-merkaptometyI-l-metylsuIfonylpiperidinyl-4-karbonyl)-amino]-3-fenylpropionsyre N-metylamid, smeltepunkt 73-74°C;
Eksempel 81: (S)-2-[N-(4-merkaptometyl-l-benzylpiperidinyl-4-karbonyl)-amino]-3-fenylpropionsyre N-metylamid, smeltepunkt 45°C;
Eksempel 82: (S)-2-[N-l -(3-merkaptopropyl-cis-4-metoksycykloheksankarbonyl)-amino]-3-fenylpropionsyre N-metylamid, smeltepunkt 101-102°C;
Eksempel 83: (S)-2-[N-(l-merkaptometyl)-cykloheptankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-metylamid, smeltepunkt 128-129°C.
EKSEMPEL 84
Fremstilling av 3000 kapsler som hver inneholder 25 mg av den aktive ingrediensen, f.eks. 2-[N-( 1 -(acetylmerkaptometyl)-4-metoksycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid
Den aktive ingrediensen passerer gjennom en nr. 30 håndsikt
Den aktive ingrediensen, laktose, cellulose og polyvinylpyrrolidon blandes i 15 minutter i en mikser. Blandingen granuleres med tilstrekkelig vann (ca. 500 ml), tørkes i en ovn ved 35°C over natten og passerer gjennomen nr. 20 sikt.
Magnesiumstearat passerer gjennom en nr. 20 sikt, tilsettes til granuleringsblandingen og blandingen blandes i 5 minutter i en mikser. Blandingen innkapsles i nr. 0 harde gelatinkapsler som hver inneholder en mengde av blandingen ekvivalent med 10 mg av den aktive ingrediensen.

Claims (9)

1. En forbindelse, karakterisert ved formelen hvori R er hydrogen, Q-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, fenyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant Ci-C6-alkoksy, halogen, trifluormetoksy, Ci-C6-alkyltio, di-Ci-C6-alkylamino eller karboksy, di-fenylmetyl, pyridyl; R] er hydrogen, C i -C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl-C i -C4-alkyl, fenyl eventuelt substituert med Ci-Cc-alkoksy, OH, fenyl eller halogen, tienyl eller pyridyl; R2 er hydrogen, C]-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoksy, CF3, fenyl-C[-C4-alkoksy; R3 er hydrogen eller fenyl-Cj -C4-alkyl; R4 er hydrogen, CpCe-alkanoyl, Ci-Ce-alkoksy-Cj-Ce-alkylkarbonyl eller benzoyl, tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl eller morfolino-Ci-C^-alkylkarbonyl; R5 er hydrogen, C1 -Ce-alkanoyl, C1 -C6-alkylsul fonyl eller fenyl-C 1 -C4-alkyl; A sammen med karbonet som det er bundet til danner en C4-C7~cykloalkylring eller en piperidinylring som kan være N-substituert med R5; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller et disulfid som korresponderer til nevnte forbindelse med formel I hvori R4 er hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvori R, R3 og R4 og R5 har betydningene som definert ovenfor, Ri' er fenyl-C 1-C4-alkyl; og Y erNR5.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel m hvori R' er fenyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant C1-C6-alkoksy, halogen, trifluormetoksy, C]-C6-alkyltio, di-Ci-Ce-alkylamino eller karboksy, pyridyl, fenyl-CrC4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl eller C,-C6-alkyl; Ri" er fenyl-CrC3-alkyl; R2' er hydrogen, C]-C6-alkyl eller Q-Ce-alkoksy; R3' er hydrogen eller fenyl-C]-C4-alkyl; og R4' er hydrogen, Ci-C6-alkanoyl eller benzoyl.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved konfigurasjonen til det asymmetriske karbonatomet på den terminale aminosyreamidhalvdelen korresponderer til den med den en L-aminosyreforløper og angir (S)-konfigurasjonen.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er i 4-posisjonen på cykloheksanringen.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen hvori R2 og amidkjeden er cis til hverandre, og R, Ri, R2} R3 og R4 har betydningene som definert i krav 1; og hvori konfigurasjonen til det asymmetriske karbonatomet på det terminale aminosyreamidet angir (S)-konfigurasjonen.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R er fenyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant Ci-C6-alkoksy, halogen, trifluormetoksy, Ci-C6-alkyItio, di-C]-C6-alkyIamino eller karboksy, pyridyl; Ri er fenyl-Ci-C4-alkyl; R2 er Ci-C6-alkoksy; R3 er hydrogen; og R4 er hydrogen eller Ci-Ce-alkanoyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som består av 2-[N-(l-merkaptometyl-4-etoksycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyreN-metylamid; (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-cis-4-metoksycykloheksankarbonyI)amino]-3-fenylpropionsyre N-fenylamid; (S)-2-[N-( 1 -(1 -merkapto-3-fenylpropyl)-cykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-metylamid; og (S)-2-[N-(l-merkaptometyl-cis-4-etoksycykloheksankarbonyl)amino]-3-fenylpropionsyre N-metylamid.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter kondensering under basiske betingelser av et reaktivt intermediat med formel V hvori R, Rj, R2, Rj, n og A har betydningen som tidligere definert, X er en leaving-gruppe, f.eks. en reaktiv forestret hydroksygruppe (slik som brom eller (aryl- eller alkyl)-sulfonyloksy) med en forbindelse med formel VI eller et metallsalt derav, hvori R4<1>' er en S-beskyttende gruppe, f.eks. acyl, t-butyl eller valgfritt substituert benzyl; og videre omdanne et resulterende produkt med formelen vn hvori R4" er t-butyl eller valgfritt substituert benzyl til en korresponderende forbindelse med formel 1 hvori R4 er hydrogen; og, hvis nødvendig, midlertidig beskytte eventuelle forstyrrende reaktive gruppe(r) og deretter frigjøre den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen; og hvis nødvendig eller ønskelig, omdanne en resulterende forbindelse ifølge oppfinnelsen til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønskelig, omdanne en resulterende fri forbindelse til et salt eller et resulterende salt til en fri forbindelse eller til et annet salt; og/eller separere en blanding av isomerer eller racemater som oppnås i de enkelte isomerene eller racematene, og/eller, hvis ønskelig, separere et racemat i dets optiske antipodene.
NO19994482A 1997-03-20 1999-09-16 Visse cykliske tiosubstituerte acylaminosyreamidderivater NO314079B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3984597P 1997-03-20 1997-03-20
PCT/EP1998/001584 WO1998042662A1 (en) 1997-03-20 1998-03-18 Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994482L NO994482L (no) 1999-09-16
NO994482D0 NO994482D0 (no) 1999-09-16
NO314079B1 true NO314079B1 (no) 2003-01-27

Family

ID=21907632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994482A NO314079B1 (no) 1997-03-20 1999-09-16 Visse cykliske tiosubstituerte acylaminosyreamidderivater

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6034136A (no)
EP (1) EP0966439B1 (no)
JP (1) JP4275743B2 (no)
KR (1) KR20000076428A (no)
CN (1) CN1264817C (no)
AT (1) ATE242209T1 (no)
AU (1) AU734967B2 (no)
BR (1) BR9808030A (no)
CA (1) CA2283643C (no)
CZ (1) CZ293706B6 (no)
DE (1) DE69815307T2 (no)
DK (1) DK0966439T3 (no)
ES (1) ES2201480T3 (no)
HU (1) HU226645B1 (no)
ID (1) ID23808A (no)
IL (1) IL131752A (no)
NO (1) NO314079B1 (no)
NZ (1) NZ337558A (no)
PL (1) PL195389B1 (no)
PT (1) PT966439E (no)
RU (1) RU2193556C2 (no)
SK (1) SK284127B6 (no)
TR (1) TR199902303T2 (no)
WO (1) WO1998042662A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ES2295150T3 (es) 2000-04-17 2008-04-16 Ucb Pharma, S.A. Derivados de enamina como moleculas de adhesion celular.
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1243262B1 (en) * 2001-03-20 2006-05-31 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain
WO2004056353A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
WO2009070497A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE
WO2019210160A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Brandeis University Antibacterial compounds, compositions and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
GB8729804D0 (en) * 1987-12-22 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
JPH0592948A (ja) * 1991-02-06 1993-04-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9323165D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
US5432186A (en) * 1993-11-16 1995-07-11 Ciba-Geigy Corporation Cyclic amino acid derivatives
PL183510B1 (pl) * 1994-10-05 2002-06-28 Darwin Discovery Ltd Związki peptydowe oraz środek farmaceutyczny
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
US6201133B1 (en) 2001-03-13
DK0966439T3 (da) 2003-09-22
IL131752A0 (en) 2001-03-19
PL195389B1 (pl) 2007-09-28
SK284127B6 (sk) 2004-09-08
RU2193556C2 (ru) 2002-11-27
SK127599A3 (en) 2000-03-13
DE69815307T2 (de) 2004-04-29
EP0966439A1 (en) 1999-12-29
CN1251092A (zh) 2000-04-19
JP2001524959A (ja) 2001-12-04
ATE242209T1 (de) 2003-06-15
PL335607A1 (en) 2000-05-08
CN1264817C (zh) 2006-07-19
CA2283643A1 (en) 1998-10-01
ID23808A (id) 2000-05-11
DE69815307D1 (en) 2003-07-10
US6034136A (en) 2000-03-07
ES2201480T3 (es) 2004-03-16
CZ332599A3 (cs) 1999-12-15
IL131752A (en) 2004-09-27
HUP0002122A3 (en) 2001-12-28
CZ293706B6 (cs) 2004-07-14
TR199902303T2 (xx) 1999-12-21
HU226645B1 (en) 2009-05-28
HUP0002122A2 (hu) 2001-05-28
EP0966439B1 (en) 2003-06-04
PT966439E (pt) 2003-10-31
WO1998042662A1 (en) 1998-10-01
KR20000076428A (ko) 2000-12-26
JP4275743B2 (ja) 2009-06-10
NZ337558A (en) 2001-06-29
NO994482L (no) 1999-09-16
AU7037298A (en) 1998-10-20
BR9808030A (pt) 2000-03-08
NO994482D0 (no) 1999-09-16
CA2283643C (en) 2008-09-23
AU734967B2 (en) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314079B1 (no) Visse cykliske tiosubstituerte acylaminosyreamidderivater
KR100659651B1 (ko) 시클릭 아미드 유도체
JP4718172B2 (ja) ヒトａｄａｍ−１０インヒビター
Fujisawa et al. Highly water-soluble matrix metalloproteinases inhibitors and their effects in a rat adjuvant-induced arthritis model
JP4336039B2 (ja) エポキシコハク酸アミド誘導体
JP3892187B2 (ja) 環状アミド誘導体
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
JP2002535384A (ja) Ｔａｃｅ阻害剤としてのアルキニル含有ヒドロキサム酸化合物
JP4921167B2 (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
US7504537B2 (en) Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
KR101122989B1 (ko) 키마아제 저해제로서의 비닐로구스산 유도체
MXPA99008527A (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
JP4312657B2 (ja) 新規なヒドロキシカルボキサミド誘導体
KR100405914B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
KR100405913B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
KR100372757B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
ES2365731T3 (es) Derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de metaloproteinasa.
MXPA06001865A (en) Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors
FR2819253A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees