JP7500102B2 - カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 - Google Patents
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Description
本発明の第3の目的は、中間体化合物Aを用いてエキサテカンの鍵中間体化合物Bを製造する方法を提供することにある。
本発明の第5の目的は、中間体化合物Aを用いてエキサテカンメタンスルホネートを製造する方法を提供することにある。
本発明の第2の目的を達成するために、
a、化合物1とアシル化剤をアシル化反応させて、化合物2を得る工程と、
b、化合物2と臭素化剤を臭素化反応させて、化合物3を得る工程と、
c、化合物3とシクロブタノンをクロスカップリング反応させて、化合物Aを得る工程と、
e、(i)化合物Bが、オキシム化剤との反応、(ii)接触水素化分解反応、(iii)アミノ基保護、を経て、化合物4を得る工程と、
f、化合物4が、酸性条件でアミノ基脱保護して、化合物5を得る工程と、
g、化合物5と化合物6を縮合反応させて、化合物7を得る工程と、
h、酸の作用の下、化合物7を加水分解反応させて、化合物8(エキサテカンメタンスルホネート)を得る工程と、
アシル化剤と触媒を均一に混合し、0~10℃まで降温させ、化合物1を複数回に分けて加え、加入完了後、0~10℃で0.5~1h反応させる。
反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させ、ろ過した後、ケーキを水で洗浄し、固形物を採取して、オーブンで乾燥させることにより、化合物2が得られる。
化合物2、及び触媒を有機酸に入れ、55~65℃まで加熱し、臭素化剤の有機酸混合液を滴加し、80~90℃に昇温させ、2~3h反応させる。
反応終了後、降温させ、反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させ、ろ過した。ケーキを水で洗浄し、固形物を採取した後、乾燥させることにより、化合物3が得られる。
化合物3を有機溶媒Aに溶解させ、-78~-50℃まで降温させて、塩基を滴加し、1~2h攪拌する。シクロブタノンを滴加し、-78~-50℃で0.5~1h攪拌した後、室温に戻し、0.5~1h反応させる。
反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加入して、反応をクエンチする。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過し、回転乾燥させる。有機溶媒Cを加入して再結晶させ、化合物Aの純物質が得られる。有機溶媒Cは、メタノール、エタノール、ブタノール、及びプロピレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくはエタノールである。
化合物Aを有機溶媒D及び水に溶解させ、触媒及び酸化剤を加入し、25~35℃で8~12h反応させる。
反応終了後、酢酸エチルを入れ生成物を溶解させ、無機塩をろ過除去する。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Bの純物質が得られる。
塩基を有機溶媒Eに入れ、0~5℃で攪拌し溶解させる。化合物Bを有機溶媒Eに溶解させ、上記の反応液に滴加する。オキシム化剤を滴加し、滴加完了後、0.5~2h反応させる。
反応終了後、酸を添加してpHを酸性に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、濃縮する。粗製物をメチルt-ブチルエーテルで精製し、ろ過、固形物を採取し、干燥させる。
上記固形物を有機溶媒Fに入れ、10~25℃で、酸、触媒を加入し、水素ガスを流通させ、常圧下で、2~3h水素化反応させる。反応終了後、反応液をそのまま次の反応に付する。
上記反応液に無水酢酸を加入し、水素ガス保護を継続しながら、1~2h反応させる。
反応終了後、炭酸水素ナトリウムでpH>7まで中和させる。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、水洗し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、濃縮させる。粗製物をメチルt-ブチルエーテルと酢酸エチルとの混合溶媒で精製し、ろ過干燥させることにより、化合物4が得られる。
化合物4を酸と溶媒Gの溶液に加入し、アルゴンガスの保護下、60~70℃で1~2h反応させる。
反応終了後、0~10℃まで降温させ、炭酸ナトリウム溶液でpH=3~4まで中和させる。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=6~7まで中和させ、ろ過、ケーキを水で洗浄し、ケーキを採取して、干燥させることにより、化合物5が得られる。
化合物5、化合物6、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩を三口フラスコに入れ、トルエンを加入し、130~140℃で30~50h還流水分離反応させる。
反応終了後、反応液を冷却、ろ過し、メチルt-ブチルエーテル洗浄する。ケーキを收集し、乾燥させることにより、化合物7が得られる。
化合物7を溶媒Hで懸濁させ、メチルスルホン酸を徐々に加入すると、固形物が溶解し、かつ、発熱現象が起こる。窒素ガス置換後、100~115℃に加熱し、6~8h反応させる。
反応終了後、室温まで冷却し、ろ過して、ケーキを水で洗浄する。ろ液をエタノールで希釈し、固形物を析出させ、室温で攪拌し、ろ過、吸引乾燥し、粗製物をエタノール、水の混合溶液で再結晶させることにより、化合物8(エキサテカンメタンスルホネート)が得られる。
(1)反応出発物質が安価である。
(2)中間体の合成スキームが簡単であり、操作が簡易であり、かつ、各工程の反応条件が穏和である。
(3)後処理が簡易であり、生産性が高く、工業化スケールアップ生産が可能である。
(4)本発明のエキサテカンメタンスルホネート、及びその中間体A、Bの合成の全体の収率が高い。
化合物Aの調製
a、無水酢酸(300 mL)及び硫酸(1.5 mL)を三口フラスコに入れ、攪拌しながら、10℃まで降温させた。化合物1(95 g)を複数回に分けて、反応瓶に加え、加入完了後、10℃で30分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させた。固形物をろ過し、水で3回洗浄して、固形物を取り出し、乾燥させ、粗製物の化合物2を得た(117.8 g、92.8%)。
b、化合物2(115.5 g)及び醋酸ナトリウム(68 g)を酢酸(250 mL)に加入し、60℃に加熱し、反応液に、液体臭素(132.5 g)の酢酸(100 mL)混合液を滴加し、反応温度を80℃に上昇させ、2時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、黄色い固形物が生成された。固形物をろ過し、水で3回洗浄して、白い固形物の化合物3を得た(167 g、98%)。
c、化合物3(160 g)をテトラヒドロフラン(1.5 L)に溶かせ、-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(2.5M、0.624 L)を当該反応液に徐々に滴下して、1.5時間攪拌した。シクロブタノン(55 g)を当該反応液に徐々に滴下して、反応液を-78℃で0.5時間攪拌した後、反応温度を室温に戻し、さらに0.5時間攪拌した。反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加入し、反応をクエンチした。酢酸エチル(500 mL)で3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、回転乾燥した。2体積のエタノールで再結晶させることにより、純粋品の化合物Aを得た(110.8 g、72%)。
化合物Aの調製
本実施例の化合物Aの調製スキームは、実施例1と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
a、塩化アセチル(45 mL)及び無水塩化アルミニウム(5 g)を三口フラスコに入れ、攪拌しながら、0℃まで降温させた。化合物1(20 g)を複数回に分けて、反応瓶に加え、加入完了後、0℃で45分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させた。固形物をろ過し、水で3回洗浄して、固形物を取り出し、乾燥させ、粗製物の化合物2を得た(24 g、90%)。
b、化合物2(10 g)及びヨード(15 g)をトリフルオロ醋酸(15 mL)に加入し、55℃に加熱し、反応液に、液体臭素(10.5 g)のトリフルオロ醋酸(5 mL)混合液を滴加し、反応温度を85℃に上昇させ、2時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、黄色い固形物が生成された。固形物をろ過し、水で3回洗浄して、白色固形物の化合物3を得た(14 g、96%)。
c、化合物3(30 g)をn-ヘキサン(300 mL)に溶かせ、-78℃まで冷却した。カリウムt-ブトキシド(27 g)を当該反応液に徐々に加入して、1.5時間攪拌した。シクロブタノン(17 g)当該反応液にを徐々に滴下して、反応液を-78℃で0.5時間攪拌した後、反応温度を室温に戻し、さらに1時間攪拌した。反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加入し、反応をクエンチした。酢酸エチル(100 mL)で3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、回転乾燥した。2体積のエタノールで再結晶させることにより、純粋品の化合物Aを得た(20.2 g、70%)。
化合物Aの調製
本実施例の化合物Aの調製スキームは実施例1と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
a、無水酢酸(9.2 L)及び硫酸(30 mL)を三口フラスコに入れ、攪拌しながら、5℃まで降温させた。化合物1(2.5 kg)を複数回に分けて、反応瓶に加え、加入完了後、5℃で60分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させた。固形物をろ過し、水で3回洗浄して、固形物を取り出し、オーブンで乾燥させ、粗製物の化合物2を得た(3.1 kg、93%)。
b、化合物2(1.5 kg)及び醋酸ナトリウム(770 g)を酢酸(3.6 L)に加入し、60℃に加熱し、反応液に、液体臭素(1.5 kg)の酢酸(1.4 L)混合液を滴加し、反応温度を90℃に上昇させ、3時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、黄色い固形物が生成された。固形物をろ過し、水で3回洗浄して、白色固形物の化合物3を得た(2.16 kg、98%)。
c、化合物3(2 kg)をテトラヒドロフラン(15 L)に溶かせ、-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(2.5M、7.8 L)を当該反応液に徐々に滴下して、1.5時間攪拌した。シクロブタノン(687 g)を当該反応液に徐々に滴下して、反応液を-78℃で0.5時間攪拌した後、反応温度を室温に戻し、さらに1.5時間攪拌した。反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加入し、反応をクエンチした。酢酸エチル(5 L)で3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、回転乾燥した。2体積のエタノールで再結晶させることにより、純粋品の化合物Aを得た(1.45 kg、75%)。
化合物Aの調製
本実施例の化合物Aの調製スキームは実施例1と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
a、無水酢酸(30 mL)を三口フラスコに入れ、攪拌しながら、10℃まで降温させた。化合物1(10 g)を複数回に分けて、反応瓶に加え、加入完了後、10℃で30分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させた。固形物をろ過し、水で3回洗浄して、固形物を取り出し、オーブンで乾燥させ、粗製物の化合物2を得た(6 g、45%)。
b、化合物2(10 g)を酢酸(20 mL)に加入し、60℃に加熱し、反応液に、液体臭素(11.5 g)の酢酸(10 mL)混合液を滴加し、反応温度を80℃に上昇させ、2時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、黄色い固形物が生成された。固形物をろ過し、水で3回洗浄して、白色固形物の化合物3を得た(11.7 g、80%)。
c、化合物3(10 g)をジオキサン(100 mL)に溶かせ、-78℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド(5.5 g)を当該反応液に徐々に加入して、1.5時間攪拌した。シクロブタノン(3.5 g)を当該反応液に徐々に滴下して、反応液を-78℃で0.5時間攪拌した後、反応温度を室温に戻し、さらに0.5時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加入し、反応をクエンチした。酢酸エチル(50 mL)で3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥し、ろ過、回転乾燥した。2体積のエタノールで再結晶させることにより、純粋品の化合物Aを得た(6.3 g、65%)。各工程で得られた化合物について、通常の分離精製を行い、純粋品を同定した。構造同定データは、それぞれ、以下の通りである:
化合物2:1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 12Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.20 (3H, s);ESI-MS: m/z C9H10FNO[M+H]+ 計算値: 168.1; 実測値 168.1;
化合物3:1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, d, J = 12Hz), 7.59 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s);ESI-MS: m/z C9H9BrFNO [M+H]+ 計算値: 246.0/248.0; 実測値 246.0/248.0;
化合物A:1H NMR (CD3OD) δ: 7.68 (1H, d, J = 12Hz), 7.29 (1H, d, J = 8Hz), 2.52-2.56 (2H, m), 2.35-2.43 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.02-2.06 (1H, m), 1.65-1.7 (1H, m);ESI-MS: m/z C13H16FNO2 [M+H]+ 計算値: 238.1; 実測値 238.1。
化合物Bの調製
d、化合物A(50 g)をアセトニトリル(750 mL)及び水(750 mL)に溶かせ、硝酸銀(7.1 g)及び過硫酸カリウム(170 g)を加入し、30℃で8時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Bの純物質を得た(33 g、66%)。
化合物Bの調製
本実施例の化合物Bの調製スキームは実施例5と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
d、化合物A(350 g)をトルエン(5.2 L)及び水(6.2 L)に溶かせ、フッ化銀(46.8 g)及び過硫酸カリウム(1.6 kg)を加入し、25℃で10時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Bの純物質を得た(222 g、64%)。
化合物Bの調製
本実施例の化合物Bの調製スキームは実施例5と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
d、化合物A(2.5 kg)をジメチルスルフォキシド(25 L)及び水(25 L)に溶かせ、硝酸銀(355 g)及び過硫酸カリウム(8.5 kg)を加入し、35℃で12時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Bの純物質を得た(1.96 kg、79%)。
化合物Bの調製
本実施例の化合物Bの調製スキームは実施例5と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
d、化合物A(20 g)をジクロロメタン(300 mL)及び水(300 mL)に溶かせ、硝酸銀(2.8 g)及び過硫酸カリウム(68 g)を加入し、30℃で8時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Bの純物質を得た(4.6 g、23%)。
化合物Bの調製
本実施例の化合物Bの調製スキームは実施例5と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
d、化合物A(40 g)をテトラヒドロフラン(650 mL)及び水(1 L)に溶かせ、醋酸銀(8.4 g)及びselectfluor(298 g)を加入し、35℃で8時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Bの純物質を得た(23.8 g、60%)。
化合物Bの調製
本実施例の化合物Bの調製スキームは実施例5と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
d、化合物A(35 g)をジメチルスルフォキシド(520 mL)及び水(520 mL)に溶かせ、フッ化銀(4.7 g)及び過硫酸カリウム(160 g)を加入し、30℃で10時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで3回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Bの純物質を得た(24.3 g、70%)。
化合物B:1H NMR (CDCl3) δ:8.43 (1H, d, J = 12Hz), 2.88-2.91 (2H, m), 2.66-2.69 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.09-2.12 (2H, m);ESI-MS: m/z C13H14FNO2 [M+H]+ 計算値: 236.1; 実測値 236.1。
化合物8(エキサテカンメタンスルホネート)の調製
e、カリウムt-ブトキシド(34.6 g)をテトラヒドロフラン(650 mL)及びt-ブタノール(165 mL)の混合溶液に加入し、5℃で攪拌し溶解させた。化合物B(33.0 g)をテトラヒドロフラン(650 mL)の溶媒に溶解させ、上記反応液に滴加し、10min反応させ、亜硝酸n-ブチル(23.2 g)を滴加した。滴加完了後、1時間反応させた。2N 塩酸(360 mL)でpHを酸性に調節し、酢酸エチル(1 L)で抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで干燥し、ろ過濃縮した。粗製物にメチルt-ブチルエーテル(200 mL)を入れ精製し、ろ過、干燥した。
上記固形物(27.5 g)をメタノール(300 mL)に加入し、室温下、2N塩酸(127 mL)、パラジウム炭素(3.3 g)を加入して、水素ガスを流通させ、常圧下、2時間水素化反応させた。反応液は、そのまま次の反応に付する。
上記反応液に、無水酢酸(33.0 g)を加入し、水素ガス保護を続けながら、1時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウムでPH>7まで中和させ、酢酸エチル(300 mL*2)で抽出して、水洗し、飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで干燥し、濃縮させた。粗製物に、メチルt-ブチルエーテル(100 mL)、酢酸エチル(50 mL)の混合溶媒を加入し、精製、ろ過干燥することにより、薄黄色固形粉末の化合物4を得た(25.6 g、62%)。
f、化合物4(15.5 g)を2N 塩酸(620 mL)及びメタノール(620 mL)の溶液に加入し、アルゴンガスの保護下、60℃で0.5時間反応させた後、0~10℃まで降温させ、炭酸ナトリウム(65.7 g)の水(1314 mL)溶液でpH = 3~4まで中和させた。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=6~7まで中和させ、ろ過、水100 mLで洗浄し、干燥することにより、固形粉末の化合物5を得た(12.4 g、93%)。
g、化合物5(10 g)、化合物6(10 g)、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩(6 g)を三口フラスコに入れ、トルエン(500 mL)を加入して、130~140℃で48時間還流水分離反応させた。反応液を冷却、ろ過、メチルt-ブチルエーテル(100 mL)で洗浄し、固形物を採取して、乾燥させることにより、化合物7を得た(18.4 g、96.5%)。
h、化合物7(30 g)を水(600 mL)に懸濁させ、メチルスルホン酸(300 mL)を徐々に加入したところ、固形物が溶解し、且つ、発熱現象が見られた。窒素ガス置換後、112℃に加熱し7h反応させた後、室温まで冷却し、ろ過し、ケーキを水(100 mL)で洗浄した。ろ液をエタノール(4 L)で希釈して、固形物を析出させ、室温で20 min攪拌し、ろ過、吸引乾燥した。粗製物をエタノール/水=4:1(1 L)に懸濁させて、2 h加熱還流させた後、室温まで冷却させ、ろ過した。固形物を少量のエタノールで洗浄後、吸引乾燥、凍結乾燥した後、エキサテカンメタンスルホネート化合物8を得た(、16.7 g、50%)。
化合物7の調製
g、化合物5(5 g)、化合物6(5 g)、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩(3 g)を三口フラスコに入れ、トルエン(200 mL)を加入して、130~140℃で72時間還流反応させた。反応液を冷却、ろ過し、メチルt-ブチルエーテル(50 mL)で洗浄し、固形物を採取して、オーブンで乾燥させることにより、化合物7を得た(6.4 g、71%)。
各工程で得られた化合物を通常の分離精製し、純粋品を同定した。構造同定データは、それぞれ、以下の通りである。
化合物4:1H NMR (DMSO) δ:11.89 (s, 1H), 8.29 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 3.09- 2.94 (m, 2H), 2.18-2.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 1.92 (s, 3H);ESI-MS: m/z C15H17FN2O3[M+H]+ 計算値: 293.1; 実測値 293.1;
化合物5:1H NMR (DMSO) δ:8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 2.91-2.94 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.81- 1.89 (m, 1H);ESI-MS: m/z C13H15FN2O2 [M+H]+ 計算値: 251.1; 実測値 251.1;
化合物7:1H NMR (DMSO) δ:8.43-8.55 (m, 1H), 7.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.54- 5.57 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.16-5.25 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.11- 2.13 (m, 2H), 1.80- 1.92 (m, 5H), 0.86-0.89 (m, 3H); ESI-MS: m/z C26H24FN3O5 [M+H]+ 計算値:478.2; 実測値 478.2;
化合物8(エキサテカンメタンスルホネート):1H NMR (D2O) δ:7.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.33-5.34 (m, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.16-5.17 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.63-2.66 (m, 4H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.73-1.77 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI-MS: m/z C25H26FN3O7S [M+H]+ 計算値:532.2; 実測値 532.2。
最後に、以上の各実施例は、本発明の解決手段を説明するために挙げたものにすぎず、本発明を限定する意図ではない。前記の各実施例を挙げ本発明を詳細に説明したが、当業者であれば、前記の各実施例に記載された態様に対し、変更、或いは、その中、一部又は全部の構成について同等の置換が可能であることは、理解できる筈である。なお、このような変更又は置換により、その形態の本質が本発明の範囲から外れることはない。
Claims (20)
- 請求項1に記載の製造方法であって、
化合物Aは、触媒、酸化剤、水、及び有機溶媒の存在下、転位反応を行い、化合物Bが得られることを特徴とする製造方法。 - 請求項2に記載の製造方法であって、
化合物Aと触媒とのモル比が、1:(0.1~0.5)である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項2に記載の製造方法であって、
化合物Aと酸化剤とのモル比が、1:(2~5)である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項2に記載の製造方法であって、
有機溶媒と水との体積比が、1:(0.9~2)である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項2に記載の製造方法であって、
前記触媒は、銅粉、硫酸銅、塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、硝酸銀、酢酸銀、及びフッ化銀からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、
前記酸化剤は、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)、過硫酸カリウム、及び硝酸セリウムアンモニウムからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、
前記有機溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、及びジメチルスルフォキシドからなる群より選ばれる一種又は複数種である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項7に記載の製造方法であって、
前記工程aにおいて、
アシル化剤は、無水酢酸、塩化アセチル、エテノン、クロロ酢酸エステル、及びニトリル酢酸エステルからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、
触媒は、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、ポリリン酸、及び硫酸からなる群より選ばれる一種又は複数種である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項7に記載の製造方法であって、
前記工程bにおいて、
臭素化剤は、液体臭素、臭化水素、三臭化リン、三臭化アルミニウム、及びブロモコハク酸イミドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、
触媒は、臭素化マグネシウム、臭素化亜鉛、ヨード、酢酸パラジウム、酢酸ナトリウム、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銅、及び酸化銀からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、
有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれる一種又は複数種である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項7に記載の製造方法であって、
前記工程cにおいて、
塩基は、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム及びナトリウムメトキシドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、
有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びn-ヘキサンからなる群より選ばれる一種又は複数種である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項13に記載の製造方法であって、
前記工程e(i)において、
オキシム化剤は、亜硝酸エステルであり、前記亜硝酸エステルは、亜硝酸ペンチル、亜硝酸n-ブチル、及び亜硝酸t-ブチルからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、
塩基がカリウムt-ブトキシドである、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項13に記載の製造方法であって、
工程e(ii)において、酸が塩酸であり、触媒がパラジウム炭素である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項13に記載の製造方法であって、
工程e(iii)において、保護基がアセチル基である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項13に記載の製造方法であって、
前記工程gにおいて、化合物5と化合物6をp-トルエンスルホン酸ピリジン塩、トルエンの作用の下、縮合反応させて、化合物7を得る、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項17に記載の製造方法であって、
前記縮合反応が還流反応である、
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項13に記載の製造方法であって、
前記工程hにおいて、メチルスルホン酸、水の作用の下、化合物7を加水分解反応させ、エキサテカンメタンスルホネート8を得る、
ことを特徴とする製造方法。
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