NO312273B1 - Anvendelse av minst en <beta>-adrenergisk agonist som en substans P antagonist - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av minst en p-adrenergisk agonist i fremstillingen av et preparat egnet for behandling av lidelser forbundet med en for stor syntese og/eller frigivelse av substans P.

I pattedyr eksisterer der polypeptider som tilhører familien takykininer, som induserer hurtige kontraksjoner i forbindelse med den glatte muskulatur. Blant forbindelser av denne familie skal man nevne neurokinin p, neurokinin a og substans

P.

Substans P er en kjemisk polypeptidkomponent (undekapeptid) som utvikles og frigis av en nerveende. Lokalisering av substans P er spesifikk for neuroner, både i sentralnervesystemet og i de mere perifere organer. En rekke organer eller vev mottar således neuron-afferenser inneholdende substans P, særlig spyttkjertler, mage, pankreas, tarmer (i de sistnevnte er substans P fordelt oppå Meissners og Auerbachs intrinsiske nervepleksus), det kardiovaskulære system, thyroideakjerte-len, hud, iris og ciliaerlegemer, blære og helt klart det perifere nervesystem og sentralnervesystemet.

På grunn av den ubikvitære fordeling av substans P, er en rekke lidelser forbundet med et overskudd i syntesen og/eller i frigivelsen av substans P.

Substans P er særlig involvert i overføring av smerte og i sykdommer i sentralnervesystemet, {f.eks. angst, psykoser, neuropatier, neurodegenerative lidelser som senil demens av type Alzheimer, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom,

Downs syndrom, Korsakoffs syndrom, multiple sklerose eller schizofreni), i respirasjonssykdommer (som f.eks. bronko-pneumoni) og inflammatoriske sykdommer (som f.eks. reumatoid polyartritt), i forbindelse med allergiske syndromer (som f. eks. astma, allergisk rinitt, allergisk paryngitt, urtikaria eller eksematøs dermatitt), i gastrointestinale sykdommer (som f.eks. ulcus, kolitt eller Chrons sykdom), i kutane lidelser (som f.eks. psoriasis, pruriginøse sykdommer,

herpes, fotodermatoser, atopiske dermatitter, kontaktderma-

titter, lichen, prurigo, pruritus, erytem, (særlig solbrenthet eller insektbitt), i fibroser og andre lidelser med maturitet av kollagener (som f.eks. skleroderma), i kardiovaskulære lidelser, i vasospasmelidelser (som f.eks. migrene eller Raynauds sykdom) , i immunologiske lidelser, i lidelser i urinveiene (f.eks. inkontinens eller cystitt), i reumatiske lidelser, i visse dermatologiske lidelser og i oftalmologiske tilstander (som f.eks. konjunktivitt, uveitis, okulær pruritus, okulære smerter eller irritasjoner).

Anvendelsen av substans P antagonist er et av de effektive terapeutiske alternativer for alle de ovennevnte lidelser.

Med substans P antagonist skal forståes en hvilken som helst forbindelse som delvis eller faktisk fullstendig er istand til å inhibere den biologiske effekt av substans P. For at en substans skal gjenkjennes som en substans P antagonist, må den særlig indusere en koherent farmakologisk respons (som inkluderer eller som ikke inkluderer bindingen derav til substans P reseptoren), særlig i en av de følgende tester: Antagonistsubstansen må nedsette ekstravasasjonen av plasma gjennom den vaskulære vegg indusert ved kapsaicin

eller ved en antidrom nervestimulering, eller alternativt antagonistsubstansen må bevirke inhibering av kontraksjo-nen av de glatte muskler indusert ved administreringen av substans P.

Til nå er substans P antagonister anvendt for å behandle de ovenfor indikerte lidelser.

Man har nå funnet at p-adrenergiske agonister svarer til kri-teriene for substans P antagonister.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således anvendelse av IO"<8 >til 10 vekt% av minst en p-adrenergisk agonist i fremstillingen av et preparat egnet for behandling av lidelser forbundet med en for stor syntese og/eller frigivelse av substans P, der den p-adrenergiske agonisten anvendes som substans P antagonist.

Preparatet skal foretrukket anvendes topisk.

p-adrenergiske agonister er sympatomimetiske molekyler som reproduserer effektene av stimulering av de sympatiske nerver.

Sympatomimetiske molekyler virker på de glatte muskelfibre. Prototypen derav er adrenalin. Man skjelner mellom reseptorer av ulike naturer (a eller p) og sympatomimetiske molekyler som er mere aktive med hensyn til visse reseptorer enn med hensyn til andre. Dette er tilfellet med p-adrenergiske agonister som, som deres navn indikerer, er spesifikke for p-adrenergiske reseptorer (som selv er oppdelt i 2 hoved-sub-typer, B1 og B2) .

Preparater som inneholder en p-adrenergisk agonist for behandling av overskudd av fett på menneskekroppen (EP-A-120.165) eller for behandling av psoriasis (US 4.038.417) eller alternativt som et middel som kan anvendes i bad for å gi huden en friskhetsfølelse og gi kroppen en varmefølelse (JP-A-07258067) er blitt beskrevet. Ingen av de tidligere kjente dokumenter beskriver eller foreslår imidlertid invol-vering av substans P i lidelser som de beskrevne preparater skal bekjempe og i enda mindre grad en sammenheng mellom substans P og P-adrenergiske agonister. Bruk av p-adrenergiske agonister som substans P antagonister er aldri blitt beskrevet .

Blant p-adrenergiske agonister som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen skal man nevne salbutamol, isoproterenol, CGP12177(4- [3- [ (l,l-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,3-dihydro-2-benzimidazol-2-on), nylidrin, salmeterol, fenoterol, terbutalin eller pirbuterol.

Salbutamol anvendes foretrukket i overensstemmelse med oppfinnelsen.

Mengden av P-adrenergisk agonist som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen er selvfølgelig en funks°jon av den ønskede effekt og av naturen til den anvendte agonist.

I overensstemmelse med oppfinnelsen og i illustrerende hen-sikt kan agonisten foretrukket anvendes i en vektmengde som representerer fra 10"<5>% til 4% av totalvekten av preparatet.

Eksempler på kutane lidelser som er relatert til en alt for stor syntese og/eller frigivelse av substans P er angitt i det foregående.

Et mere spesielt formål med den foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av minst en p-adrenergisk agonist i fremstillingen av et preparat indikert for behandling av kutane lidelser som f.eks. psoriasis, pruriginøse sykdommer, urtikaria, kontaktdermatitt, fibroser, lidelser med maturitet av kollagen og generelle pruriginøse og/eller erytematøse dermatoser.

Innen området av kutane lidelser er det dessuten kjent at visse typer hud er mere sensitive enn andre. Fenomener som kutane irritasjoner og/eller flassing og/eller erytem og/eller dysestesifornemmelser og/eller varmefornemmeIser og/eller pruritus i huden og/eller i slimhinnene er ofte forbundet med denne økte følsomhet.

Symptomer i forbindelse med følsom hud har imidlertid inntil nå vært mangelfullt beskrevet og problemene i forbindelse med slik hud har derfor vært mangelfullt definert. Ingen kjenner således nøyaktig den prosess som er implisert i hudens føl-somhet. Noen mente at en følsom hud var en hud som reagerte på kosmetiske produkter, andre at det var et spørsmål om en hud som reagerte på en rekke eksterne faktorer, ikke nødven-digvis relatert til kosmetiske produkter. Følsom hud ble også klassifisert som allergisk hud.

Det er blitt utviklet tester for å definere følsom hud, f. eks. tester med melkesyre og med DMSO, som er kjent for å være irriterende substanser: se f.eks. artikkelen etter K. Lammintausta et al., Dermatoses, 1988, 36, s. 45-49, og artikkelen etter T. Agner og J. Serup, Clinical and Experimen-tal Dermatology, 1989, 14, s. 214-217.

På grunn av ignoreringen av kjennetegn på følsom hud har det inntil nå vært vanskelig, i realiteten umulig, å behandle slik hud. Den ble faktisk behandlet indirekte, f.eks. ved å begrense anvendelsen, i kosmetiske eller dermatologiske preparater, av produkter med en irriterende natur, som surfaktanter, konserveringsmidler eller duftmidler, såvel som anvendelsen av visse kosmetiske eller dermatologisk aktive substanser .

Etter en rekke kliniske forsøk har man nå vært i stand til å bestemme de symptomer som er relatert til følsom hud. Disse symptomer er særlig subjektive tegn og er hovedsakelig dysestesifornemmelser. Dysestesifornemmelser skal forståes til å bety mere eller mindre smertefulle fornemmelser som man føler i et kutant område, som sviing, stikking/prikking, kløing eller pruritus, en brennende fornemmelse, varmefølelse, ubehag, stikkende smerte o.l.

Man har nå i tillegg vært i stand til å vise at en følsom hud ikke er en allergisk hud. En allergisk hud er faktisk en hud som reagerer på et eksternt middel, et allergen, som trigger en allergisk reaksjon. Dette henger sammen med en immunolo-gisk prosess som kun finner sted når et allergen er tilstede og som kun rammer sensibiliserte individer. I motsetning til dette er en hovedegenskap med en følsom hud, i henhold til de foreliggende søkere, en mekanisme med respons på eksterne faktorer som kan berøre et hvilket som helst individ, selv om individer som sies å ha følsom hud reagerer på slike faktorer raskere enn andre individer. Denne mekanisme er ikke immuno-logisk, dvs. den er ikke-spesifikk.

Man har funnet at følsom hud kan oppdeles i to kliniske hovedformer, irritabel og/eller reaktiv hud og intolerant hud.

En irritabel og/eller reaktiv hud er en hud som reagerer med en pruritus, dvs. med kløe eller med stikking/prikking eller sviing, på forskjellige faktorer som miljøet, følelsesmessig, næringsmidler, vind, friksjon, barbering, såpe, surfaktanter, hardt vann med en høy kalsiumkonsentrasjon, temperaturvariasjoner eller ull. Generelt er disse tegn forbundet med en tørr hud, med eller uten flassing, eller med en hud som utviser erytem.

En intolerant hud er en hud som reagerer med en fornemmelse av varme, stikkende smerte, prikking og/eller rødhet på forskjellige faktorer som miljøet, følelser, næringsmidler og visse kosmetiske produkter. Generelt er disse tegn forbundet med en hyperseborré eller aknehud, med eller uten flassing og med et erytem.

"Følsom" hodebunn har en mere entydige kliniske symptomer: fornemmelsen av pruritus og/eller stikking/sviing og/eller varme utløses hovedsakelig av lokale faktorer som friksjon, såpe, surfaktanter, hardt vann med en høy kalsiumkonsentrasjon, sjampoer eller lotioner. Disse fornemmelser utløses også noen ganger av faktorer som miljø, av følelser og/eller næringsmidler. Et erytem og en hyperseborré i hodebunnen og en tilstand med flass er ofte forbundet med de ovennevnte tegn.

I visse anatomiske områder, som f .eks. i de store hudf older (ingvinal, genital, aksillær, i forbindelse med knehasene, anal, sub-mamma eller i albueleddet) og på føttene, er følsom hud reflektert ved pruriginøse fornemmelser og/eller dysestesifornemmelser (varme eller stikking/sviing) spesielt relatert til svette, friksjon, ull, surfaktanter, visse kosmetiske preparater, hardt vann med høy kalsiumkonsentrasjon og/eller temperaturvariasjoner.

For å bestemme om en hud er følsom eller ikke, har man også utviklet en test. Etter å ha gjennomført en rekke tester med det formål å definere en følsom hud, har man således funnet at der eksisterer en forbindelse mellom mennesker med følsom hud og dem som reagerer på en topisk påføring av kapsaicin.

Testen med kapsaicin omfatter at det til omtrent 4 cm<2> hud påføres 0,05 ml av en krem omfattende 0,075% kapsaicin og hvor man registrerer forekomsten av subjektive tegn bevirket ved denne påføring, som stikking/sviing, brennende fornemmelser og kløing. Hos individer med følsom hud fremkommer disse tegn mellom 3 og 2 0 min. etter påføring og etterfølges av tilsynekomsten av erytem som begynner i periferien av på-føringsområdet.

Til nå har kapsaicin blitt anvendt som et medikament, særlig for å behandle smerte fra helvetesild. Kapsaicin fører til frigivelse av neuropeptider, og særlig av tachykininer som oppstår fra nerveender i epidermis og i dermis. Man har funnet at den fysiopatologi som er felles for alle tilfeller av følsom hud er forbundet med en høy evne til å frigi tachykininer og mere spesielt substans P i huden. Dysestesimani-festasjoner som bevirkes ved deres frigivelse er kjent som "neurogen".

Ingen har tidligere etablert en forbindelse mellom substans P og følsom hud. De kliniske tegn på følsom hud er hovedsakelig subjektive: sviing/prikking, kribling, pruritus, en stikkende smertefølelse eller varmefølelse, og de er noen ganger forbundet med erytem. Disse tegn skyldes ikke-spesifikke eksterne faktorer. Symptomene viser seg hovedsakelig i ansiktet, på halsen og i hodebunnen, men kan også fremkomme hvor som helst ellers på kroppen.

Man har nå funnet at et av de viktigste trekk med følsom hud er forbundet med frigivelsen av substans P og således at bruk av substans P antagonister kan gjøre det mulig å oppnå en preventiv og/eller helbredende effekt med hensyn til følsom hud.

Man har således sett nærmere på bruk av substans P antagonister for behandling av følsom hud. Man har således over-raskende funnet at innlemmelsen av en substans P antagonist i et preparat som er tiltenkt en topisk bruk gjør det mulig å forhindre irritasjon og/eller dysestesifornemmelser og/eller pruritus i huden.

Oppfinnelsen vedrører således mere spesielt anvendelse av minst en p-adrenergisk agonist for fremstilling av et preparat som skal anvendes for behandling av følsom hud.

Et ytterligere formål med den foreliggende oppfinnelse er mere spesielt anvendelsen av minst en p-adrenergisk agonist for fremstilling av et preparat, som skal anvendes for å forhindre og/eller bekjempe kutane irritasjoner og/eller flassing og/eller erytem og/eller varmefornemmelser og/eller dyse-stesi og/eller pruritus i huden og/eller i slimhinnene.

Den p-adrenergiske agonist kan anvendes i et preparat som skal inntas oralt, som injiseres eller som foretrukket på-føres på huden (på ethvert kutant område av kroppen), håret, neglene eller på slimhinnene (buccal, jugal, gingival, genital, anal eller konjunktival). Avhengig av administrerings-måte, kan dette preparat tilveiebringes i alle farmasøytiske doseformer som normalt anvendes.

For injeksjon kan preparatet tilveiebringes i form av en vandig lotion eller en oljesuspensjon eller i form av et serum. For øynene kan det tilveiebringes i form av dråper og for oralt inntak kan det tilveiebringes i form av kapsler, granu-ler, siruper eller tabletter.

Den P-adrenergiske agonist anvendes mere spesielt i et preparat for topisk anvendelse.

For topisk påføring på huden kan preparatet spesielt være i form av en vandig oppløsning eller en oljeaktig suspensjon eller i form av en dispersjon av typen lotion eller serum, i form av emulsjoner med en flytende eller halvflytende konsistens av typen melk, oppnådd ved dispersjon av en fettfase i en vandig fase (O/W) eller vice versa (W/0), eller i form av suspensjoner eller emulsjoner med en myk konsistens av typen krem eller vandig eller vannfri gel, eller alternativt i form av mikrokapsler eller mikropartikler, eller av vesikulære dispersjoner av ionisk og/eller ikke-ionisk type. Disse preparater fremstilles i henhold til vanlige metoder.

Preparatet kan også anvendes for håret i form av vandige, alkoholholdige eller vandige/alkoholholdige oppløsninger, eller i form av kremer, geler, emulsjoner eller skum eller alternativt i form av aerosolpreparater som også omfatter et trykksatt drivmiddel.

Mengdene av de forskjellige bestanddeler i preparatene er dem som vanligvis anvendes innen de områder som er under vurde-ring .

Preparatene utgjør spesielt rensekremer, beskyttende kremer, behandlende kremer eller pleiende kremer for ansiktet, for hendene, for føttene, for store anatomiske folder eller for kroppen (f.eks. dagkremer, nattkremer, kremer for fjerning av make-up, underlagskremer eller solbeskyttelseskremer), flytende underlagskremer, melk for fjerning av make-up, beskyttende eller pleiende kroppsmelker, solbeskyttende melk, lotioner, geler eller skum for å pleie av huden, som renselotion, solbeskyttende lotion eller lotion for kunstig bruning, bade-preparater, deodorantpreparater omfattende et baktericid middel, etterbarberingsgeler eller lotioner, hårfjerningskremer, preparater mot insektstikk, analgesipreparater eller preparater for å behandle visse hudsykdommer som eksem, rosacea, psoriasis, lichen eller alvorlige pruritus.

Preparatene kan også omfatte faste preparater som utgjør rensestykker eller såper.

Preparatene kan også være utformet i form av et aerosolprepa-rat som også omfatter et trykksatt drivmiddel.

Den p-adrenergiske agonist som anvendes i henhold til oppfinnelsen kan også innlemmes i forskjellige preparater for hår-pleie og særlig i sjampoer, hårleggingslotioner, hårbehand-lingslotioner, hårformingskremer eller geler, fargeprepara-ter, (særlig oksydasjonsfarger), eventuelt i form av farge-økende sjampoer, hår-restruktureringslotioner, preparater for permanentkrølling (særlig preparater for det første trinn i en permanentkrølling), lotioner eller geler for å bekjempe hårtap, sjampoer for å bekjempe parasitter o.l.

Preparatene kan også være egnet for buccal-dental anvendelse, f.eks. i form av en tannpasta. I et slikt tilfelle kan preparatene inneholde adjuvanser og tilsetningsstoffer som er vanlige for preparater for buccal anvendelse og særlig over-flateaktive midler, tykningsmidler, fuktemidler, slipemidler som silika, forskjellige aktive bestanddeler som fluorider, særlig natriumfluorid, og eventuelt søtningsmidler som natri-umsakkarinat.

Når preparatet er en emulsjon, kan mengdeandelen av fettfasen strekke seg fra 5 til 80 vekt%, foretrukket fra 5 til 50 vekt%, basert på totalvekten av preparatet. Oljene, voksene, emulgeringsmidlene og ko-emulgeringsmidlene som anvendes i preparatet i emulsjonsform velges fra dem som vanligvis anvendes innen det kosmetiske området. Emulgeringsmiddelet og ko-emulgeringsmiddelet er tilstede i preparatet i en mengde-andel som strekker seg fra 0,3 til 30 vekt%, foretrukket fra 0,5 til 20 vekt%, regnet på totalvekten av preparatet. Emul-sjonen kan i tillegg inneholde lipidvesikler.

Når preparatet er en oljeaktig gel eller oppløsning, kan fettfasen representere mere enn 90% av den totale vékt av preparatet.

På kjent måte kan det kosmetiske preparat også inneholde adjuvanser som er vanlig anvendt innen det kosmetiske området, som hydrofile eller lipofile geldannelsesmidler, hydrofile eller lipofile tilsetningsstoffer, konserveringsmidler, anti-oksydanter, løsningsmidler, parfymer, fyllstoffer, filtre, odørabsorberende midler og fargematerialer. Mengdene av disse forskjellige adjuvanser er dem som vanligvis anvendes innen det kosmetiske området, som f.eks. fra 0,01% til 10% av den totale vekt av preparatet. Disse adjuvanser, avhengig av deres natur, kan innføres i fettfasen, i den vandige fase og/eller i lipidkulene.

Som oljer eller vokser som kan anvendes i oppfinnelsens sammenheng kan man nevne mineraloljer (flytende petrolatum), vegetabilske oljer (flytende fraksjon av bassiasmør, solsikkeolje), animalske oljer (perhydrosqualen), syntetiske oljer (Purcellinolje), silikonoljer eller vokser (cyklometikon) og fluorerte oljer (perfluorpolyetere) , bivoks, karnaubavoks eller paraffinvoks. Fettalkoholer og fettsyrer (stearinsyre) kan tilsettes til disse oljer.

Som emulgeringsmidler som kan anvendes i oppfinnelsens sammenheng kan man f.eks. nevne glyserylstearat, polysorbat 60 og PEG-6/PEG-32/glykolstearatblandingen som selges under handelsnavnet Tefose 63 av selskapet Gattefosse.

Som løsningsmidler som kan anvendes i oppfinnelsens sammenheng kan man nevne lavere alkoholer, særlig etanol, isopropanol, og propylenglykol.

Som hydrofile geldannelsesmidler som kan anvendes i oppfinnelsens sammenheng kan man nevne karboksyvinylpolymerer (karbomer), akrylkopolymerer som akrylat/alkylakrylat-ko-polymerer, polyakrylamider, polysakkarider som hydroksypropylcellulose, naturlige gummier og leirer, og som lipofile geldannelsesmidler kan man nevne modifiserte leirer som ben-tonitter, metallsalter av fettsyrer som aluminiumsté"arater og hydrofob silika, etylcellulose eller polyetylen.

Preparatet kan inneholde andre hydrofile aktive bestanddeler som proteiner eller proteinhydrolysater, aminosyrer, poly-oler, urea, allantoin, sukkere og sukkerderivater, vannopp-løselige vitaminer, vegetabilske ekstrakter og hydroksysyrer.

Som lipofile aktive bestanddeler kan man anvende retinol (vitamin A) og derivatene derav, tokoferol (vitamin E) og derivatene derav, essensielle fettsyrer, ceramider, eteriske olje eller salisylsyre og derivater derav.

I overensstemmelse med oppfinnelsen er det blant annet mulig å kombinere minst en p-adrenergisk agonist med andre aktive midler som særlig er beregnet for forebygging og/eller behandling av kutane tilstander.

Blant disse aktive midler skal man som eksempel nevne: midler som modulerer kutan pigmentering og/eller proli-ferasjon og/eller differensiering, som retinsyre og dens isomerer, retinol og dens estere, vitamin D og derivatene derav, østrogener som østradiol, kojinsyre eller hydrokinon,

antibakterielle midler som klindamycinfosfat, erytromycin

eller antibiotika fra tetracyklinklassen,

midler for å bekjempe parasitter, særlig metronidazol,

krotamiton eller pyretroider,

anti-soppmidler, særlig forbindelser som tilhører imida-zolklassen, som ekonazol, ketokonazol eller mikonazol eller deres salter, polyenforbindelser som amfotericin B, forbindelser av allylaminfamilien, som terbinafin eller

alternativt oktopiroks,

antivirusmidler som acyklovir,

steroide anti-inflammatoriske midler som hydrokortison,

betametasonvalerat eller klobetasolpropionat, eller ikke-steroide anti-inflammatoriske midler som ibuprofen og saltene derav, diklofenak og saltene derav,

acetysalisylsyre, acetaminofen eller glycyrrhetinsyre, bedøvende midler som lidokainhydroklorid og derivatene

derav,

anti-pruriginøse midler som tenaldin, trimeprazin eller

cyproheptadin,

keratolytiske midler som a- og p-hydroksykarboksylsyrer eller p-ketokarboksylsyrer, deres salter, amider eller estere og mere spesielt hydroksysyrer, som glykolsyre, melkesyre, salisylsyre, sitronsyre og generelt fruktsyrer, og 5-(n-oktanoyl)salisylsyre,

midler for å bekjempe frie radikaler som cc-tokoferol og esterne derav, superoksyddismutaser, visse metall- chela-terende midler eller askorbinsyre og dens estere, anti-seborrémidler som progesteron,

anti-flassmidler som oktopiroks eller sinkpyrition, anti-aknemidler som retinsyre eller benzoylperoksyd.

I henhold til en særlig utførelsesform inneholder et preparat minst en p-adrenergisk agonist og minst ett middel valgt fra anti-bakterielle midler, midler for å bekjempe parasitter, anti-soppmidler, anti-virusmidler, anti-inflammatoriske midler, anti-pruriginøse midler, bedøvende midler, keratolytiske midler, midler for å bekjempe frie radikaler, anti-seborrémidler, antiflassmidler, antiaknemidler og/eller midler som modulerer kutan pigmentering og/eller prolifera-sjon og/eller differensiering.

Minst en p-adrenergisk agonist kan fordelaktig kombineres med produkter med en irriterende effekt som er vanlig anvendt innen det kosmetiske eller farmasøytiske området, produkter som noen ganger er kosmetisk eller farmasøytisk aktive prin-sipper. Tilstedeværelsen av et substans P antagonist i form av minst en p-adrenergisk agonist i et kosmetisk eller farma-søytisk preparat omfattende et produkt med en irriterende effekt gjør det mulig å i stor grad redusere eller faktisk eliminere denne irriterende effekt. Dette gjør det i tillegg mulig å øke mengden aktiv bestanddel med en irriterende effekt med hensyn til den mengden av aktiv bestanddel som normalt anvendes, for formålet med en forbedret virknings-fullhet.

Som produkter med en irriterende effekt kan man f.eks. nevne surfaktanter (ioniske eller ikke-ioniske), konserveringsmidler, organiske løsningsmidler eller aktive bestanddeler som cc-hydroksysyrer (sitronsyre, malinsyre, glykolsyre, vin-syre, mandelsyre eller melkesyre), P-hydroksysyrer (salisylsyre og derivatene derav), a-ketosyrer, p-ketosyrer, retino-ider (retinol, retinal eller retinsyre), antraliner (dioksy-antranol), antranoider, peroksyder (særlig benzoylperoksyd), minoksidil, litiumsalter, antimetabolitter, vitamin D og derivatene derav, hårfargemidler eller fargestoffer (para-fenylendiamin og derivatene derav eller aminofenoler) , alko-holoppløsninger for parfymering (duftmidler, au de cologne, etterbarberingsvann eller deodoranter) , antiperspirasjons-midler (visse aluminiumssalter), aktive bestanddeler for hårfjerning eller for permanentkrølling (tioler) eller aktive bestanddeler for depigmentering (hydrokinon).

Bruk av substans P antagonist gjør det spesielt mulig å multiplisere, med en faktor på fra 2 til 10, mengden aktiv bestanddel med en irriterende effekt sammenlignet med teknik-kens stand uten at man merker noen av de ubehag som er nevnt i det foregående. Det er således mulig å anvende hydroksysyrer opp til 50% av vekten av preparatet eller retionoider opp til 5%, mens man samtidig reduserer deres irriterende natur betydelig.

Preparatene som omfatter, i et kosmetisk eller farmasøytisk tålbart medium, minst ett produkt med en irriterende effekt og minst en p-adrenergisk agonist, kan klart tilveiebringes i enhver kjent farmasøytisk doseform, som dem som spesielt er beskrevet i det foregående.

I en kosmetisk behandlingsprosess for det formål å nedsette den irriterende effekten av en forbindelse kan et preparat omfattende minst en p-adrenergisk agonist påføres på huden, på håret og eller på slimhinnene, og

i en kosmetisk behandlingsprosess for det formål å nedsette den smerte som er forbundet med en alt for stor syntese og/eller frigivelse av substans P kan et preparat omfattende minst en p-adrenergisk agonist påføres på huden, på håret og/eller på slimhinnene.

Disse kosmetiske behandlingsprosesser kan særlig gjennomføres ved påføring av de kosmetiske preparater som definert i det foregående i henhold til vanlige teknikker for anvendelse av disse preparater. Man kan for eksempel nevne: påføring av solbeskyttende preparater eller av melk, lotion, serum, geler eller kremer for fjerning av make-up på huden eller på tørt hår, påføring av en hårlotion på fuktig hår eller av sjampoer, eller alternativt påføring av et tannpleiemiddel på tannkjøttet.

I det etterfølgende er det angitt eksempler. I preparatene er de angitte mengdeandeler uttrykt i vekt%& dersom annet ikke er nevnt.

Eksempel 1: Farmakologisk aktivitet av en p- adrenergisk agonist: In vivo funksjonell test med hensyn til en neurogen inflam-ma sjonsmode 11 : En in vivo funksjonstest gjennomføres med hensyn til en neurogen inflammasjonsmodell for å vise substans P antagonist naturen til en av de p-adrenergiske agonister, i henhold til den metoden som er beskrevet av Xu X. J. og medarbeidere (Neurosciences, 1991, 42, 731-737) .

Testen omfatter at man bevirker en neurogen inflammasjon ved den antidromiske stimulering av nervus saphenus i det bedø-vede dyret. Denne nerve innerverer de kutane regioner i bak-potene. Stimuleringen bevirker frigivelse, fra nerveendene, av substans P som er delvis ansvarlig for den neurogene inflammasjon.

Den neurogene inflammasjon kvantifiseres ved å måle vevs-permeabiliteten med Evans blå, en markør for vevsekstra-vasasjon av plasmaalbumin som finner sted under inflammasjon. Denne referansemodell anvendes i in vivo undersøkelsen av substans P antagonister.

Resultatene fra dette studium er oppsummert i den etter-følgende tabell:

Disse resultater representerer gjennomsnittet av resultatene i 8 forsøk.

A = Kontroll (i fravær av inhibitor)

B = Spantide II: 30 nmol (referanse SP antagonister)

C = Salbutamol: 1 /xmol

D = Isoproterenol: 1 /xmol

E = CGP12177 -HC1: 1 /xmol

F = Nylidrin-HC1: l /xmol

<*>: Uttrykt som itg/ml av Evans blå

n.d.: Ikke detektert

Disse resultater viser at, uansett den kjemiske struktur av de forskjellige forbindelser av den p-adrenergiske agonist-familie, utviser alle disse molekyler, og alltid i en rela-tivt stor grad, en aktivitet av substans P antagonist type.

Eksempel 2:

Doseeffekt av salbutamol i den antidromiske stimulerings-modell angitt i eksempel 1.

n.s.: Ikke signifikant.

Resultatene viser at aktiviteten av salbutamol med hensyn til frigivelse av substans P er doseavhengig.

De viser også en svært høy aktivitet som er omtrent 3 0 ganger større enn aktiviteten til referansemolekylet Spantide II.

Eksempel 3:

Eksempler på preparater som simpelthen ble oppnådd ved å blande de forskjellige komponenter.

Preparat 1: Anti-pruriginøs lotion:

Preparat 2: Gel for behandling av psoriasis: Preparat 3: Krem for ansiktspleie (olje-i-vann emulsjon)

Preparat 4: Sjampo

(Klucel H, solgt av selskapet Hercules) 1,00% Duftmiddel 0,50% Konserveringsmiddel 0,3 0%

Vann til 100%

Preparat 5: Anti-smerte gel

Salbutamol 0,25% Hydroksypropylcellulose

(Klucel H, solgt av selskapet Hercules) 1,00% Antioksydant 0,05% Lidokainhydroklorid 2,00% Isopropanol 40,00% Konserveringsmiddel 0,30% Vann til 100%

Preparat 6: Hudpleiekrem for solbrenthet (olje-i-vann emulsjon)

Isoproterenol 0,001% Glycerylstearat 2,00% Polysorbat 60

(Tween 60, solgt av selskapet ICI) 1,00% Stearinsyre 1,40% Glycyrrhetinsyre 2,00% Trietanolamin 0,70% Karbomer 0,4 0% Flytende fraksjon fra bassiasmør 12,00% Solsikkeolje 10,00% Ant ioksydant 0,05% Duftmiddel 0,50% Konserveringsmiddel 0,3 0%" Vann til 100%

Preparat 7: O/W emulsjon for behandling av ansiktshud

Fettfase:

Aprikoskj erneolj e

Vannfase:

Preparat 8: O/W emulsjon for behandling av ansiktshud Fettfase

Aprikoskj erneolj e

Claims (9)

1. Anvendelse av IO"<8> til 10 vekt% av minst en p-adrenergisk agonist i fremstillingen av et preparat egnet for behandling av lidelser forbundet med en for stor syntese og/eller frigivelse av substans P, der den p-adrenergiske agonisten anvendes som substans P antagonist.

2 . Anvendelse som angitt i det foregående krav hvor preparatet er egnet for topisk anvendelse.

3. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor preparatet er egnet for behandling av kutane lidelser .

4. Anvendelse som angitt i det foregående krav hvor preparatet er egnet for behandling av psoriasis, pruriginøse sykdommer, urtikaria, kontaktdermatitt, fibroser, lidelser med maturitet av kollagen og generelle pruriginøse og/eller erytematøse dermatoser.

5. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor preparatet er egnet for behandling av følsom hud.

6. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor preparatet er egnet for å forhindre og/eller bekjempe kutane irritasjoner og/eller flassing og/eller erytem og/eller dysestesifornemmelser og/eller varmefølelser og/eller pruritus i huden og/eller i slimhinnene.

7. Anvendelse som angitt i det foregående krav hvor den p-adrenergiske agonist anvendes i en vektmengde som representerer fra 10"<5>% til 4% av totalvekten av preparatet.

8. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor den p-adrenergiske agonist velges fra salbutamol, isoproterenol, CGP12177(4-[3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-hydroksypropoksy]-1,3-dihydro-2-benzimidazol-2-on), nylidrin, salmeterol, fenoterol, terbutalin eller pirbuterol.

9. Anvendelse som angitt i det foregående krav hvor den p-adrenergiske agonist er salbutamol.