PL186366B1 - Zastosowanie co najmniej jednego agonisty beta-adrenergicznego jako antagonisty substancji P oraz kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna zawierająca te agonisty - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie co najmniej jednego ß -adrenergicznego agonisty wybranego sposród grupy skladajacej sie z salbutamolu, izoproterenolu, GGP12177*HCl chlorowodorku nylidryny, do wytwarzania kompozycji prze- znaczonej do leczenia schorzen zwiazanych z nadmierna synteza i/lub uwalnianiem substancji P, zwlaszcza do leczenia chorób skórnych, korzystnie do leczenia skór wrazliwych, z wyjatkiem luszczycy i atopowych zapalen skór y, a w szczególnosci przeznaczonych do leczenia chorób skórnych wybranych sposród chorób przebiegaja- cych ze swiadem, pokrzywki, kontaktowych zapalen skóry, zwlóknien, chorób dojrzewania kolagenu i generalnie chorób przebiegajacych ze swiadem i/lub rumieniem lub alternatywnie do zapobiegania, i/lub zwalczania podraz- nien skóry, i/lub bolesnosci, i/lub rumienia, i/lub odczuc zaburzonego czucia, i/lub odczucia rozgrzania, i/lub swiadu skóry, i/lub blon sluzowych. PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania w kompozycjach kosmetycznych co najmniej jednego agonisty β-adrenergicznego jako antagonisty substancji P, lub do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, szczególnie dermatologicznych, przeznaczonych do leczenia chorób związanych z nadmierną syntezą i/lub uwalnianiem substancji P.

Wynalazek dotyczy także kompozycji kosmetycznych lub farmaceutycznych do stosowania miejscowego, zawierających co najmniej jednego β-adrenergicznego agonistę.

U ssaków istnieją polipeptydy należące do rodziny tachykinin, które powodują szybkie skurcze włókien mięśni gładkich. Wśród związków należących do tej rodziny można wymienić neurokininę β, neurokininę α i substancję P.

Substancja P jest polipeptydem (undekapeptydem), związkiem chemicznym wytwarzanym i uwalnianym przez zakończenia nerwowe. Lokalizacja substancji P jest specyficzna neuronowo zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym jak i w obrębie organów na obwodzie. Tak więc, bardzo wiele narządów lub tkanek otrzymuje gałązki doprowadzające neuronów zawierające substancję P. Są to w szczególności ślinianki, żołądek, trzustka, jelita (w tych ostatnich dystrybucja substancji P pokrywa się z wewnętrznymi splotami nerwowymi Meissnera i Auerbacha), układ sercowo-naczyniowy, tarczyca, skóra, tęczówka i ciałka rzęskowe, pęcherz i oczywiście obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy.

Na skutek wszechobecnego rozprzestrzenienia substancji P, bardzo wiele chorób jest związanych z jej nadmierną syntezą i/lub uwalnianiem.

Substancja P jest związana w szczególności z przewodzeniem bólu i z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (np. lękiem, psychozami, neuropatiami, chorobami neurodegradacyjnymi typu starczego otępienia Alzheimera, otępieniem związanym z AIDS, chorobą Parkinsona, zespołem Downa, zespołem Korsakowa, stwardnieniem rozsianym lub schizofrenią). Substancja P jest też zaangażowana w chorobach układu oddechowego ( takich jak np. odoskrzelowe zapalenie płuc) i chorobach zapalnych (jak np. reumatoidalne zapalenie stawów), w zespołach alergicznych (jak np. astma, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie tchawicy, pokrzywka lub wypryskowe zapalenia skóry), w chorobach przewodu pokarmowego (jak np. wrzody, zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna), w chorobach skóry (jak np. łuszczyca, choroby przebiegające ze świądem, półpasiec, fotodermatozy, atopowe zapalenia skóry, kontaktowe zapalenia skóry, liszaje, świerzbiączka, świąd, rumienie, a w szczególności oparzenia słoneczne lub ukąszenia owadów). Substancja P jest zaangażowana też w zwłóknieniach i innych chorobach dojrzewania kolagenu (jak np. twardzina skóry), w chorobach układu sercowo-naczyniowego, w chorobach przebiegających ze skurczem naczyń (jak np. migrena lub choroba Raynaud'a), w chorobach immunologicznych, w chorobach dróg moczowych (jak np. nietrzymanie moczu lub zapalenie pęcherza), w chorobach reumatycznych, w pewnych chorobach dermatologicznych i w schorzeniach okulistycznych (jak np. zapalenie spojówek, zapalenia jagodówki, świądzie, bólach i podrażnieniach oczu).

Zastosowanie antagonistów substancji P jest jedną z efektywnych alternatyw terapeutycznych we wszystkich stanach wymienionych powyżej.

Jako antagonistę substancji P rozumie się każdy związek zdolny częściowo, lub całkowicie zahamować biologiczne efekty substancji P. W szczególności, substancja uznawana za antagonistę substancji P, musi wywoływać farmakologiczną odpowiedź, (zawierającą lub nie, jej łączenie się z receptorem substancji P), zgodną w szczególności z jednym z następujących testów:

- substancja antagonistyczną musi zmniejszać wynaczynianie osocza poprzez ścianę naczyniową, indukowane przez kapsaicynę lub antydromową stymulację nerwów, lub alternatywnie

- substancja antagonistyczną musi hamować skurcz mięśni gładkich wywołany podaniem substancji P.

Dotychczas antagoniści substancji P są używani do leczenia chorób wymienionych powyżej.

Firma zgłaszająca wynalazek odkryła, że β-adrenergiczni agoniści odpowiadają kryteriom antagonistów substancji P.

186 366

Wynalazek dotyczy więc zastosowania co najmniej jednego β-adrenergicznego agonisty wybranego spośród grupy składającej się z salbutamolu, izoproterenolu, GGP12177*HCl i chlorowodorku nylidryny, do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do leczenia schorzeń związanych z nadmierną syntezą i/lub uwalnianiem substancji P, zwłaszcza do leczenia chorób skórnych, korzystnie do leczenia skór wrażliwych, z wyjątkiem łuszczycy i atopowych zapaleń skóry, a w szczególności przeznaczonych do leczenia chorób skórnych wybranych spośród chorób przebiegających ze świądem, pokrzywki, kontaktowych zapaleń skóry, zwłóknień, chorób dojrzewania kolagenu i generalnie chorób przebiegających ze świądem i/lub rumieniem lub alternatywnie do zapobiegania, i/lub zwalczania podrażnień skóry, i/lub bolesności, i/lub rumienia, i/lub odczuć zaburzonego czucia, i/lub odczucia rozgrzania, i/lub świądu skóry, i/lub błon śluzowych.

Agonista β-adrenergiczny jest korzystnie stosowany w farmaceutycznej kompozycji jako antagonista substancji P.

Kompozycje według niniejszego wynalazku są korzystnie przeznaczone do stosowania miejscowego.

Agoniści β-adrenergiczni są sympatykomimetycznymi cząsteczkami, które odtwarzają efekty stymulacji nerwów współczulnych.

Sympatykomimetyki działają na włókna mięśni gładkich. Prototypem tego jest adrenalina. Wyróżniono receptory o różnej naturze (α lub β) i sympatykomimetyki które są bardziej aktywne wobec pewnych receptorów, niż wobec innych. Tak się przedstawia sprawa z agonistami β-adrenergicznymi, które jak wskazuje ich nazwa, są specyficzne wobec receptorów β-adrenergicznych (które są podzielone na dwa główne podtypy β1 i β2).

Opisano kompozycje zawierające β-adrenergicznych agonistów służące do leczenia nadmiaru tłuszczu na ciele ludzkim (EP-A-120,165) lub do leczenia łuszczycy (US 4,038,417) lub alternatywnie jako związek, który może być zastosowany w kąpielach dla dostarczenia skórze uczucia świeżości, a ciału uczucia ciepła (JP-A-07258067). Jednakże żaden z dokumentów dotychczasowej wiedzy w tej dziedzinie, nie opisuje lub nie sugeruje udziału substancji P w dolegliwościach, które mają zwalczać opisane kompozycje, a także nie opisują żadnych związków pomiędzy substancją P a β-adrenergicznymi agonistami. Nie opisano nigdy zastosowania β-adrenergicznych agonistów jako antagonistów substancji P.

Wśród β-adrenergicznych agonistów, które mogą być ponadto stosowane w wynalazku można wymienić salmeterol, fenoterol, terbutalinę lub pirbuterol.

Według wynalazku najbardziej korzystnie używany jest salbutamol.

Ilość agonisty β-adrenergicznego, która może być zastosowana w wynalazku jest oczywiście funkcją pożądanego efektu i natury stosowanego agonisty. Dla zilustrowania, według wynalazku, agonistą może być zastosowany w ilości wagowej rzędu od 10-⁵% do 10% całkowitej wagi kompozycji, a najbardziej korzystnie w ilości rzędu odpowiednio od 10'⁵% do 4% całkowitej wagi kompozycji.

Przykłady chorób skórnych związanych z nadmierną syntezą i/lub uwalnianiem substancji P zostały zamieszczone uprzednio w tekście.

W dziedzinie chorób skórnych wiadomo jest, że pewne typy skóry są bardziej wrażliwe niż inne. Ze zwiększoną wrażliwością są często związane zjawiska takie jak podrażnienia i/lub bolesność, i/lub rumienie, i/lub odczucia zaburzonego czucia, i/lub odczucia rozgrzania, i/lub świąd, dotyczące skóry, i/lub błon śluzowych.

Jednakże do tej pory, objawy wrażliwości skóry były słabo opisane, i z tego powodu problem tego rodzaju skór był niedostatecznie sprecyzowany. W rzeczywistości, nikt nie znał dokładnie procesu, który jest zaangażowany w zjawisko wrażliwości skóry. Niektórzy sądzili, ze skóra wrażliwa jest to skóra która reaguje na produkty kosmetyczne, inni że jest to skóra która reaguje na wiele czynników zewnętrznych, niekoniecznie związanych z produktami kosmetycznymi. Skóry wrażliwe były także klasyfikowane jako skóry alergiczne.

W celu określenia skór wrażliwych, wprowadzono testy jak np. testy z kwasem mlekowym i z DMSO, które są znane jako substancje drażniące: patrz np. artykuł napisany przez

K. Lammintausta i wsp. w Dermatoses, 1988, 36, str.45-49 i artykuł T. Agnera i J. Serupa w Clinical and Experimental Dermatology, 1989, 14, str. 214-217.

186 366

Z powodu nieznajomości właściwości skór wrażliwych, do tej pory leczenie ich było bardzo trudne, faktycznie niemożliwe. W rzeczywistości były one leczone pośrednio, na przykład poprzez ograniczanie zastosowania w kompozycjach kosmetycznych lub dermatologicznych, produktów o charakterze drażniącym takich jak: surfaktanty, środki konserwujące lub zapachowe, jak również zastosowanie pewnych aktywnych czynników kosmetycznych lub dermatologicznych.

Po wielu klinicznych testach, firma wprowadzająca wynalazek jest w stanie określić objawy związane ze skórami wrażliwymi. Są to w szczególności objawy subiektywne, które są zasadniczo odczuciami zaburzonego czucia. Poprzez zaburzenia czucia rozumiemy mniej lub bardziej bolesne odczucia w rejonie skóry, takie jak szczypanie, mrowienie, świerzbienie lub świąd, odczucia palenia i rozgrzania, dyskomfort, kłujące bóle i inne podobne.

Firma wprowadzająca wynalazek jest w stanie dodatkowo wykazać, że skóra wrażliwa nie jest skórą alergiczną. Skóra alergiczna jest to skóra, która reaguje na czynnik zewnętrzny, alergen, który wyzwala reakcję alergiczną. Jest to związane z procesem immunologicznym, który ma miejsce tylko w obecności alergenu i który dotyczy jedynie osób uczulonych. W przeciwieństwie do tego, według firmy wprowadzającej wynalazek, zasadniczą cechą skóry wrażliwej jest odpowiedź na czynniki zewnętrzne, która może dotyczyć każdej osoby, chociaż osoby określone jako mające wrażliwą skórę, reagują szybciej niż inne osoby. Ten mechanizm nie ma charakteru immunologicznego, jest niespecyficzny.

Firma wprowadzająca wynalazek odkryła, że skóry wrażliwe można podzielić na dwie główne formy kliniczne: skóry drażliwe i/lub reaktywne i skóry nietolerujące.

Skóra drażliwa i/lub reaktywna jest to skóra, która reaguje świądem to jest swędzeniem lub pieczeniem, na różne czynniki takie jak; środowisko, emocje, pokarm, wiatr, pocieranie, golenie, mydło, surfaktanty, twarda woda z dużym stężeniem wapnia, zmiany temperatury lub wełna. Generalnie objawy te są związane ze skórą suchą z obecnością lub bez bolesności, lub ze skórą która wykazuje rumień.

Skóra nietolerująca jest to skóra, która reaguje odczuciami rozgrzania, kłującymi bólami, mrowieniem i/lub zaczerwienieniem na różne czynniki takie jak: środowisko, emocje, pokarm i pewne produkty kosmetyczne. Generalnie, objawy tego typu są związane ze skórą z nadmiernym łojotokiem lub trądzikiem, z obecnością lub nie bolesności i z rumieniem.

„Wrażliwe” skóry owłosione głowy mają mniej wieloznaczną symptomatologię kliniczną. Odczucia swędzenia i/lub pieczenia, i/lub rozgrzania są zasadniczo wywoływane przez czynniki lokalne takie jak: pocieranie, mydło, surfaktanty, twarda woda z wysokim stężeniem wapnia, szampony i lotiony. Te odczucia są też czasem wyzwalane przez czynniki takie jak środowisko, emocje i/lub pokarm. Z wyżej wymienionymi objawami często skojarzone są nadmierny łojotok owłosionej skóry głowy i łupież.

Dodatkowo, w pewnych regionach anatomicznych, takich jak duże fałdy (pachwinowy, płciowy, pachowy, pośladkowy, odbytniczy, podsutkowy lub w zgięciu łokciowym) i na stopach, skóra wrażliwa wykazuje odczucia świądu i/lub zaburzenia czucia (rozgrzanie lub pieczenie) związane w szczególności z potem, pocieraniem, wełną, surfaktantami, pewnymi preparatami kosmetycznymi, twardą wodą z dużym stężeniem wapnia i/lub wahaniami temperatury.

W celu określenia czy skóra jest z grupy wrażliwych czy nie, firma wprowadzająca wynalazek wprowadziła test. W rzeczywistości, po przeprowadzeniu wielu testów w celu zdefiniowania skóry wrażliwej, stwierdzono że istnieje związek pomiędzy osobami ze skórą wrażliwą i tymi które reagują na miejscowe podanie kapsaicyny.

Test z kapsaicyną polega na nałożeniu na skórę na powierzchnię około 4 cm², 0,05 ml kremu zawierającego 0,075% kapsaicyny i notowaniu pojawiania się subiektywnych objawów takich jak pieczenie, palenie i swędzenie. U osób ze skórą wrażliwą te objawy pojawiają się pomiędzy 3 a 20 minutą po nałożeniu kremu. Poprzedzają one pojawienie się rumienia, który zaczyna się na obwodzie regionu.

Dotychczas kapsaicyna jest używana jako lek, szczególnie w leczeniu bólu spowodowanego półpaścem. Kapsaicyna powoduje uwalnianie neuropeptydów, a w szczególności tachykinin, z zakończeń nerwowych w naskórku i skórze. Firma wprowadzająca wynalazek

186 366 odkryła, ze patofizjologiczny schemat wspólny dla wszystkich skór wrażliwych jest związany z wysoką zdolnością do uwalniania tachykinin, a w szczególności substancji P, w skórze. Objawy zaburzonego czucia spowodowane ich uwalnianiem są znane jako „neurogenne”.

Nikt nie ustalił związku pomiędzy substancją P a skórą wrażliwą. Objawy kliniczne związane ze skórą wrażliwą są zasadniczo subiektywne: pieczenie, mrowienie, świąd, kłujące bóle lub rozgrzanie i czasem towarzyszy im rumień. Objawy te są wywoływane przez niespecyficzne czynniki zewnętrzne. Objawy lokalizują się głównie na twarzy, szyi i owłosionej skórze głowy, ale mogą się pojawiać w każdym regionie ciała.

Firma zgłaszająca wynalazek odkryła, że jedna z zasadniczych właściwości skór wrażliwych, jest związana z uwalnianiem substancji P i dlatego zastosowanie antagonistów tej substancji może umożliwić uzyskanie efektów zapobiegawczych i/lub leczniczych dotyczących tego typu skór.

Firma zgłaszająca przewidziała więc zastosowanie antagonistów substancji P do leczenia skór wrażliwych. Co więcej, ku zaskoczeniu stwierdzono, że dołączenie antagonistów substancji P do kompozycji przeznaczonych do stosowania miejscowego sprawia że jest możliwe zapobieganie podrażnieniu i/lub odczuciom zaburzonego czucia i/lub świądowi skóry.

Agonista β-adrenergiczny może być zastosowany w kompozycji, która musi być połknięta, wstrzyknięta lub korzystnie, nałożona na skórę (na dowolny obszar skóry w obrębie ciała), włosy, paznokcie lub błony śluzowe (policzkowe, jarzmowe, dziąsłowe, płciowe, odbytowe, lub spojówki). Zależnie od metody podawania, kompozycja ta może być dostarczana we wszystkich, normalnie stosowanych farmaceutycznych formach podawania.

Do podawania w formie iniekcji, kompozycja może być dostarczana w formie wodnego lotionu, lub w formie olejowej zawiesiny lub w formie serum. Do oczu, może być dostarczana w formie kropli, a do potykania w formie kapsułek, granulek, syropów lub tabletek.

Agonista β-adrenergiczny określony powyżej jest szczególnie stosowany w kompozycji do stosowania miejscowego.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna zawierająca w kosmetycznie lub farmaceutycznie dopuszczalnym środowisku, co najmniej jeden produkt o działaniu drażniącym wybrany spośród organicznych rozpuszczalników wybranych z grupy składającej się z izopropanolu i glikolu propylenowego lub czynników aktywnych spośród β-hydroksykwasów, α -ketokwasów, β-ketokwasow, retinoidów, antralinów, antranoidów, nadtlenków, minoksydylu, soli litu, antymetabolitów, farb i barwników do włosów, zapachowych roztworów alkoholowych, środków antyperspiracyjnych, aktywnych czynników depilacyjnych lub do trwałej ondulacji, lub aktywnych czynników zwalczających nadmierną pigmentację, charakteryzująca się tym, że zawiera ponadto co najmniej jednego agonistę β-adrenergicznego wybranego spośród grupy składającej się z salbutamolu, izoproterenolu, GGP12177*HCl i chlorowodorku nylidryny.

Do celów stosowania miejscowego na skórę, kompozycja może mieć w szczególności postać wodnego roztworu lub olejowej zawiesiny lub dyspersji typu lotionu lub serum. Może też mieć postać emulsji o płynnej lub półpłynnej konsystencji typu mleczka, uzyskanej poprzez dyspersję fazy tłuszczowej w fazie wodnej (O/W) lub odwrotnie (W/O). Może mieć postać zawiesiny lub emulsji o miękkiej konsystencji kremu lub typu wodnego lub bezwodnego żelu, lub alternatywnie postać mikrokapsułek lub mikrocząsteczek lub pęcherzykowej dyspersji typu jonowego lub niejonowego. Taicie kompozycje są wytwarzane za pomocą zwykłych metod.

Kompozycje te mogą być także stosowane do włosów w formie wodnych, alkoholowych lub wodno/alkoholowych roztworów lub w postaci kremów, żeli, emulsji lub pianek, albo alternatywnie w postaci kompozycji aerozolowych zawierających także będący pod ciśnieniem związek nośny.

Według wynalazku, ilości poszczególnych składników w kompozycji są takie, jakie stosuje się konwencjonalnie w rozważanych dziedzinach.

Kompozycje w szczególności stanowią oczyszczające, ochronne, lecznicze lub pielęgnacyjne kremy do twarzy, rąk, stóp, do dużych anatomicznych fałdów ciała (np. kremy na dzień, na noc, kremy do usuwania makijażu, podkłady w kremie lub kremy przeciwsłoneczne).

Tworzą też podkłady płynne, mleczka usuwające makijaż, ochronne lub pielęgnujące, mleczka przeciwsłoneczne, lotiony, żele lub pianki do pielęgnacji skóry takie jak lotiony oczyszczające, przeciwsłoneczne, samoopalające, kompozycje do kąpieli, kompozycje deodoryzujące zawierające związek bakteriobójczy, żele i lotiony po goleniu, kremy depilacyjne, kompozycje do zwalczania ukłuć owadów, kompozycje przeciwbólowe lub kompozycje do leczenia pewnych chorób skóry takich jak wyprysk, trądzik różowaty, łuszczyca, liszaje lub uporczywy świąd.

Kompozycje mogą mieć także budowę preparatów stałych takich jak oczyszczające kostki lub mydła.

Kompozycje mogą też być zapakowane w formie kompozycji aerozolowej, zawierającej także znajdujący się pod ciśnieniem związek nośny.

Agonista β-adrenergiczny, według wynalazku może być także włączony do różnych kompozycji do pielęgnacji włosów, a w szczególności szamponów, lotionów do układania włosów i leczniczych, kremów lub żeli do modelowania, kompozycji do farbowania (w szczególności farb utleniających), oraz ewentualnie do szamponów wzmacniających kolor, lotionów odbudowujących strukturę włosów, kompozycji do trwałej ondulacji (w szczególności do pierwszego etapu trwałej ondulacji), lotionów do zwalczania utraty włosów, szamponów do zwalczania pasożytów i podobnych.

Kompozycje mogą występować także w postaci do stosowania doustnego, na przykład w formie pasty do zębów. W tym przypadku kompozycje mogą zawierać adjuwanty i dodatki typowe dla kompozycji do stosowania do jamy ustnej, w szczególności związki powierzchniowo czynne, środki zagęszczające, nawilżające, związki polerujące takie jak krzemionka, różne aktywne składniki takie jak fluorki, w szczególności fluorek sodu, i dowolnie związki słodzące jak sacharynian sodu.

Kiedy kompozycja jest emulsją, proporcja fazy tłuszczowej może mieścić się w zakresie od 5% do 80% wagi, a korzystnie od 5% do 50% wagi, uwzględniając całkowitą wagę kompozycji. Oleje, woski, emulsyfikatory i koemulsyfikatory stosowane w kompozycji w formie emulsji wybierane są spośród związków konwencjonalnie używanych w kosmetyce. Emulsyfikator i koemulsyfikator są obecne w kompozycji w proporcjach w zakresie od 0,3% do 30% wagowych, a korzystnie od 0,5% do 20% wagowych, biorąc pod uwagę całkowitą wagę kompozycji. Emulsja może dodatkowo zawierać pęcherzyki tłuszczowe.

Gdy kompozycja jest olejowym żelem lub roztworem, faza tłuszczowa może stanowić ponad 90% całkowitej wagi kompozycji.

W znany sposób, kompozycja kosmetyczna może także zawierać typowe w dziedzinie kosmetyki adjuwanty, takie jak hydrofilne lub lipofilne związki żelujące, hydrofilne lub lipofilne dodatki, środki konserwujące, przeciwutleniacze, rozpuszczalniki, substancje zapachowe, wypełniające, substancje osłaniające, pochłaniacze zapachów i materiały barwiące. Ilości tych różnych adjuwantów są takie, jak konwencjonalnie stosowane w dziedzinie kosmetyki i stanowią np. od 0,01% do 10% całkowitej wagi kompozycji. Te adjuwanty, w zależności od ich natury, mogą być wprowadzane do fazy tłuszczowej, fazy wodnej i/lub do kuleczek tłuszczowych.

Oleje i woski, które można stosować według wynalazku, mogą stanowić oleje mineralne (płynna wazelina), oleje roślinne (płynna frakcja masła karite, olej słonecznikowy), oleje zwierzęce (perhydroskwalen), oleje syntetyczne (olej purcelinowy), silikonowe oleje lub woski (cyklometikon) i oleje fluorowane (perfluoropolietery), wosk pszczeli, wosk kamauba lub wosk parafinowy. Do tych olejów mogą być dodane alkohole alifatyczne i kwasy tłuszczowe (kwas stearynowy).

Jako środki emulgujące, które mogą być stosowane według wynalazku można wykorzystać np. stearynian glicerylu, polisorbat 60 i mieszania PEG-6/PEG-32/steaiynian glikolu sprzedawana pod nazwą Tefose®63 przez firmę Gattefose.

Rozpuszczalnikami, które można stosować według wynalazku, mogą być niższe alkohole, a w szczególności etanol, izopropanol i glikol propylenowy.

Hydrofilnymi substancjami żelującymi, które można stosować według wynalazku mogą być polimery karboksywinylu (karbomer), kopolimery akrylowe takie jak kopolimery akry8

186 366 lan/alkil akrylowy, poliakrylamidy, polisacharydy takie jak hydroksypropylceluloza, naturalne żywice i glinki. Jako lipofilne substancje żelujące mogą być używane modyfikowane żywice takie jak bentony, metaliczne sole kwasów tłuszczowych jak np. stearyniany glinu, hydrofobna krzemionka, etyloceluloza lub polietylen.

Kompozycja może zawierać inne hydrofilne aktywne czynniki takie jak białka lub hydrolizaty białek, aminokwasy, poliole, mocznik, alantoinę, cukry lub ich pochodne, rozpuszczalne w wodzie witaminy, wyciągi roślinne hydroksykwasy.

Jako aktywne czynniki lipofilne mogą być zastosowane: retinol (witamina A) i jego pochodne, tokoferol (witamina E) i jego pochodne, podstawowe kwasy tłuszczowe, ceramidy, olejki eteryczne lub kwas salicylowy i jego pochodne.

Według wynalazku, jest możliwe, miedzy innymi, połączenie co najmniej jednego β-adrenergicznego agonisty z innymi aktywnymi związkami przeznaczonymi w szczególności do zapobiegania i/lub leczenia schorzeń skóry.

Można nadmienić, że wśród tych związków mogą być na przykład:

- związki modulujące pigmentację skóry i/lub proliferacje, i/lub różnicowanie, takie jak kwas retinowy i jego izomery, retinol i jego estry, witamina D i jej pochodne, estrogeny jak np. estradiol, kwas kojowy lub hydrochinon;

- środki antybakteryjne, takie jak fosforan klindamycyny, erytromycyna lub antybiotyki z grupy tetracyklin;

- środki do zwalczania pasożytów, w szczególności metronidazol, krotamiton lub środki owadobójcze.

- środki przeciwgrzybicze, w szczególności związki należące do klasy imidazoli takie jak ekonazol, ketokonazol lub mikonazol lub ich sole, związki polienowe takie jak amfoterycyna B, związki z rodziny alliloamin takie jak terbinafma lub alternatywnie oktopirox,

- związki przeciwwirusowe takie jak acyklowir;

- sterydowe środki przeciwzapalne takie jak hydrokortyzon, walerianian betametazonu -lub propionian klobetazolu, lub niesterydowe leki przeciwzapalne takie jak ibuprofen i jego sole, diklofenak i jego sole, kwas acetylosalicylowy, acetaminofen lub kwas z korzenia lukrecji;

- środki znieczulające takie jak chlorowodorek lidokainy i jej pochodne;

- środki przeciwświądowe takie jak tenalidyna, trimeprazyna lub cyproheptadyna;

- środki keratolityczne, takie jak kwasy α- i β-hydroksykarboksylowe lub kwasy β-ketokarboksylowe, ich sole, amidy lub estry, a bardziej szczegółowo hydroksykwasy takie jak kwas glikolowy, kwas mlekowy, salicylowy, cytrynowy i generalnie kwasy owocowe oraz kwas 5-(n-oktanoilo) salicylowy;

- środki do zwalczania wolnych rodników takie jak α-tokoferol i jego estry, ponadtlenkowe dyzmutazy, pewne związki chelatujące metale lub kwas askorbinowy i jego estry;

- środki przeciwłojotokowe, takie jak progesteron;

- środki przeciw łupieżowi takie jak oktopiroks lub pirytion cynku;

- środki przeciw trądzikowi, takie jak nadtlenek benzoilu.

Tak więc, według konkretnej postaci wykonania wynalazku, wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej co najmniej jeden β-adrenergiczny agonistę określonego powyżej i co najmniej jeden związek wybrany wśród związków antybakteryjnych, przeciwpasożytniczych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych, przeciwzapalnych, przeciwświądowych, znieczulających, keratolitycznych, związków do zwalczania wolnych rodników, przeciwłojotokowych, przeciwłupieżowych, przeciwtrądzikowych i/lub związków modulujących pigmentacje skóry, i/lub proliferację, i/lub różnicowanie.

Według wynalazku co najmniej jeden β-adrenergiczny agonistą określony powyżej może być połączony z produktami o działaniu drażniącym, powszechnie stosowanymi w dziedzinie kosmetyki lub farmaceutycznej. Produkty te są czasem aktywnymi czynnikami kosmetycznymi lub farmaceutycznymi. Obecność antagonisty substancji P, w formie co najmniej jednego β-adrenergicznego agonisty, w kompozycji kosmetycznej lub farmaceutycznej zawierającej produkt mający działanie drażniące, umożliwia znaczne zmniejszenie lub całko186 366 wite wyeliminowanie tego efektu drażniącego. Dodatkowo, w celu podniesienia skuteczności, umożliwia to zwiększenie ilości aktywnego czynnika o działaniu drażniącym, w porównaniu do ilości zwykle używanej.

Należy zauważyć, że wśród związków o działaniu drażniącym są np.: surfaktanty (jonowe i niejonowe), środki konserwujące, organiczne rozpuszczalniki lub czynniki aktywne takie jak α -hydroksykwasy (cytrynowy, jabłkowy, glikolowy, winowy, migdałowy lub mlekowy), β-hydroksykwasy (kwas salicylowy i jego pochodne), α-ketokwasy, β-ketokwasy, retinoidy (retinol, retinal lub kwas retinowy), antraliny (dioksyantranol), antranoidy, nadtlenki (w szczególności nadtlenek benzoilu), minoksydyl, sole litu, antymetabolity, witamina D i jej pochodne, farby do włosów lub barwniki (para-fenylenodiamina i jej pochodne lub aminofenole), alkoholowe roztwory zapachowe (zapachy, wody toaletowe, po goleniu lub dezodoranty), antyperspiranty (pewne sole aluminium), depilatory lub składniki aktywne do trwałej ondulacji (tiole) lub aktywne substancje zwalczające nadmierną pigmentację (hydrochinony).

Zastosowanie antagonistów substancji P umożliwia w szczególności 2- do 10-krotne zwiększenie zawartości aktywnego czynnika posiadającego działanie drażniące, w stosunku do ilości przyjętych według stanu wiedzy w danej dziedzinie, bez doświadczenia żadnych niekorzystnych efektów wymienionych powyżej. Tak więc, jest możliwe zastosowanie hydroksykwasów w ilości powyżej 50% wagi kompozycji lub retinoidów powyżej 5%, znacząco redukując ich drażniącą naturę.

W tych kompozycjach, agonistą β-adrenergiczny może być korzystnie stosowany w ilości rzędu od 10'⁸% do 10% wagowych, biorąc pod uwagę wagę całej kompozycji, a w szczególności w ilościach rzędu od 10^-5% do 4% wagowych, biorąc pod uwagę całkowitą wagę kompozycji.

Kompozycje według wynalazku, zawierające co najmniej jeden produkt o działaniu drażniącym i co najmniej jednego β-adrenergicznego agonistę w kosmetycznie lub farmaceutycznie możliwym do zaakceptowania środowisku, mogą być oczywiście dostarczane w każdej znanej farmaceutycznej formie dawkowania, takiej jak w szczegółach opisano powyżej w tekście.

Rozwiązanie według wynalazku wykorzystuje się w kosmetycznym sposobie leczenia mającym na celu zmniejszenie bólu spowodowanego nadmierną syntezą i/lub uwalnianiem substancji P. Sposób ten polega na tym, że kompozycja zawierająca co najmniej jednego β-adrenergicznego agonistę jest nakładana na skórę, na włosy i/lub na błony śluzowe.

Kosmetyczne sposoby lecznicze, mogą być w szczególności stosowane poprzez wykorzystanie określonych powyżej kompozycji kosmetycznych, według powszechnie przyjętych technik ich stosowania. Na przykład: zastosowanie kompozycji przeciwsłonecznych lub mleczek do demakijażu, lotionów, serum, żeli lub kremów na skórę lub suche włosy, stosowanie płynów do włosów lub szamponów na mokre włosy, lub alternatywnie stosowanie pasty do zębów na dziąsła.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek, w żaden sposób go nie ograniczając. W kompozycjach, wykazane proporcje są w procentach wagowych, chyba że zaznaczono inaczej.

Przykład 1. Aktywność farmakologiczna β-adrenergicznego agonisty:

Funkcjonalny test in vivo dotyczący neurogennego modelu zapalenia:

Funkcjonalny test in vivo jest wykonywany w odniesieniu do neurogennego modelu zapalenia. Ma on na celu zademonstrowanie właściwości antagonistycznych wobec substancji P, jednego z β-adrenergicznych agonistów, według metody opisanej przez Xu X.J. i współpracowników (Neurosciences, 1991, 42, 731-737).

Test polega na wywołaniu neurogennego zapalenia poprzez antydromową stymulację nerwu odpiszczelowego u znieczulonego zwierzęcia. Nerw ten unerwia obszary skóry na powierzchni tylnych łap. Stymulacja powoduje uwalnianie substancji P z zakończeń nerwowych, która to substancja jest częściowo odpowiedzialna za neurogenne zapalenie. Neurogenne zapalenie jest oceniane ilościowo poprzez pomiar tkankowej przepuszczalności błękitu Evansa, który jest znacznikiem tkankowego wynaczyniania albumin osoczowych, które zachodzi w trakcie zapalenia. Ten wzorcowy model jest używany w badaniach in vivo antagonistów substancji P.

186 366

Wyniki tego badania zsumowano w tabeli poniżej: Wyniki te są średnią wyników z przeprowadzenia 8 eksperymentów.

Produkt	A	B	C	D	E	F
Stężenie*	5,98 ± 0,65	2,44 ± 0,56	n.d	n.d.	1,37 ±0,32	0,32 ± 0,62
% hamowania	0%	59%	100%	100%	77%	95%
Statystyka		p < 0,01	p < 0,001	p< 0,001	p < 0,001	p < 0,001

A = kontrola (przy nieobecności inhibitora)

B = spantide 11:30 nmol (wzorcowy antagonista substancji P)

C = salbutamol: 1 μπιοί

D = isoproterenol: 1 μπιοί

E = chlorowodorek CGP12177:1 μπιοί

F = chlorowodorek nylidiyny: 1 μπιοί *: wyrażone jako μg/ml błękitu Evansa n d. · nie wykryty

Te rezultaty demonstrują że niezależnie od chemicznej struktury różnych składników rodziny agonistów β-adrenergicznych, wszystkie te cząsteczki wywierają zawsze w stosunkowo dużym zakresie, aktywność typu antagonistów substancji P.

Przykład 2

Zależny od dawki efekt salbutamolu w modelu antydromowej stymulacji prezentowanym w przykładzie 1.

Produkt	Salbutamol	Spantide II
Dawka	0,1 nmol	1 nmol	10 nmol	100 nmol	30 nmol
% hamowania	17%	65%	80%	100%	67%
Statystyka	n.s.	p < 0,05	p<0,01	p < 0,01	p<0,01

n.s.- nie znamienne statystycznie

Wyniki te demonstrują że aktywność salbutamolu w odniesieniu do uwalniania substancji P jest zależna od dawki.

Wyniki te demonstrują także bardzo wysoką aktywność salbutamolu, około 30 razy większą od aktywności cząsteczki wzorcowej, Spantide II.

Przykład 3

Zawiera przykłady przepisów ilustrujących wynalazek.

Kompozycje te otrzymano poprzez proste zmieszanie różnych składników.

Kompozycja 1: Lotion przeciwświądowy: Salbutamol	0,10% 0,05% 40,00% 0,30% 100%
Antyutleniacz Izopropanol Środek konserwujący Woda	q.s. do
Kompozycja 2: Żel do leczenia łuszczycy:
Salbutamol		0,10%
Hydroksypropylocełuloza (Klucel H,
sprzedawana przez firmę Hercules)		1,00%
Antyutleniacz		0,05%
Izopropanol		40,00%
Środek konserwujący		0,30%
Woda	q.s. do	100%

186 366

Kompozycja 3: Krem do pielęgnacji twarzy (emulsja olej w wodzie) Izoproterenol 0,50%

Stearynian glicerolu 2,00%

Polisorbat 60 (Tween 60, sprzedawany przez firmę ICI) 1,00%

Kwas stearynowy 1,40%

Trietanolamina 0,70%

Karbomer 0,40%

Płynna frakcja masła karite 12,00%

Perhydroskwalen 12,00%

Antyutleniacz 0,05%

Substancja zapachowa 0,50%

Środek konserwujący 0,30%

Woda q.s. oo 1000%

Kompozycja 4: Szampon

Salbutamol 0,05%

Siarczan sodowy eteru laurylowego (2.2 EO) 12,00%

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H, sprzedawana przez firmę Hercules) 1,00%

Substancja zapachowa 0,5(^%

Środek konserwujący 0,00%

Woda q.s. do lME/o

Kompozycja 5: Żel przeciwbólowy

Salbutamol 0,05%

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H, sprzedawana przez firmę Hercules) 1.00%

Antyutleniacz 0,05%

Chlorowodorek lidokainy 2,00%

Izopropanol 40,00%

Środek konserwujący 0,30%

Woda q.s. do M0%

Kompozycja 6: Krem do pielęgnacji opalenizny (emulsja olej w wodzie) Izoproterenol 0,000%

Stearynian glicerolu 2,00%

Polisorbate 60 (Tween 60, sprzedawany przez firmę ICI) 1,00%

Kwas stearynowy 1,40%

Kwas lukrecjowy 2,00%

Trietanolamina 0,70%

Karbomer 0,40%

Płynna frakcja masła karite 12,00%

Olej słonecznikowy 10,00%

Antyutleniacz 0,05%

Substancja zapachowa 0,50%

Środek konserwujący 0,30%

Woda q.s. do 100%

Kompozycja 7: Olejowo-wodna emulsja przeznaczona do leczenia skóry twarzy.

Faza tłuszczowa:

Olej z pestek moreli (trójglicerydy kwasów oleinowych/linoleinowych) 14,50%

186 366

Płynna frakcja masła kari te (trójglicerydy kwasów palmitynowych/ stearynowych/oleinowych/ linoleinowych) Para-hydroksybenzoesan propylu (konserwant)

Mieszanina alkoholi tłuszczowych (alkoholu stearylowego, arachidylowego, behenylowego)

Monostearynian sorbitanu (Span 60 f-my ICI)

Mieszanina 2-etyloheksanonianu cetylostearylu i mirystynianu izopropylu (oleju purcelinowego)

Faza wodna:

Substancje konserwujące 0,50%

Sól dwusodowa dwuwodnego kwasu etylenodwuaminotetraoctowego

Związek neutralizujący

Związek żelujący

Glicerol

Oksyetylenowany monostearynian sorbitanu (20 EO) (Tween 60 firmy ICI) (surfaktant) kwas 5-(n-oktanoilo) salicylowy Salbutamol

Demineralizowaną lub dejonizowaną woda q.s. do

Kompozycja 8: Olejowo-wodna emulsja przeznaczona do leczenia skóry twarzy.

Faza tłuszczowa:

Olej z pestek moreli (trójglicerydy kwasów oleinowych/linoleinowych)

Płynna frakcja masła karite (trójglicerydy kwasów palmitynowych/stearynowych/oleinowych/linoleinowych) Para-hydroksybenzoesan propylu (konserwant)

Mieszanina tłuszczowych alkoholi (alkoholu stearylowego, arachidylowego, behenylowego) Monostearynian sorbitanu (Span 60 f-my ICI) 2,50% Mieszanina 2-etyloheksanonianu cetylostearylu i mirystynianu izopropylu (oleju purcelinowego)

Faza wodna:

Substancje konserwujące

Sól dwusodowa dwuwodnego kwasu

Etylenodwuaminotetraoctowego

Związek neutralizujący 0,50%

Związek żelujący 0,70%

Glicerol 5,00%

Oksyetylenowany monostearynian sorbitanu (20 EO) (Tween 60 firmy ICI) (surfaktant)

Kwas retinowy

Salbutamol

Demineralizowaną lub dejonizowaną woda q.s. do

7,00%

0,10%

1,00%

2,50%

2,00%

0,05°%

0,,0%

0,70%

5,00%

270%

1^0%

0,055%

100,00%

14,50%

7,00%

0,10%

Ι/Μ,/ο

2,00%

0,5()%

0,055%

2,55%

0,025%

0,00%

100.00%

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie co najmniej jednego β-adrenergicznego agonisty wybranego spośród grupy składającej się z salbutamolu, izoproterenolu, GGP12177*HCl i chlorowodorku nylidryny, do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do leczenia schorzeń związanych z nadmierną syntezą i/lub uwalnianiem substancji P, zwłaszcza do leczenia chorób skórnych, korzystnie do leczenia skór wrażliwych, z wyjątkiem łuszczycy i atopowych zapaleń skóry, a w szczególności przeznaczonych do leczenia chorób skórnych wybranych spośród chorób przebiegających ze świądem, pokrzywki, kontaktowych zapaleń skóry, zwłóknień, chorób dojrzewania kolagenu i generalnie chorób przebiegających ze świądem i/lub rumieniem lub alternatywnie do zapobiegania, i/lub zwalczania podrażnień skóry, i/lub bolesności, i/lub rumienia, i/lub odczuć zaburzonego czucia, i/lub odczucia rozgrzania, i/ub świądu skóry, i/lub błon śluzowych.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że β-adrenergiczny agonistą jest stosowany jako antagonista substancji P.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja jest przeznaczona do zastosowania miejscowego.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że β-adrenergiczny agonistą jest stosowany w ilościach wagowych rzędu od 10'⁸% do 10% całkowitej wagi kompozycji.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że β-adrenergiczny agonistą jest stosowany w ilościach wagowych rzędu od 10'⁵% do 4% całkowitej wagi kompozycji.
6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że β-adrenergicznym agonistą jest salbutamol.
7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że β-adrenergiczny agonistą wybrany spośród grupy składającej się z salbutamolu, izoproterenolu, GGP12177*HCl i chlorowodorku nylidryny, jest używany do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do nakładania na skórę, na włosy i/lub błony śluzowe w celu zmniejszenia bólu związanego z nadmierną syntezą, i/lub wytwarzaniem substancji P.
8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że β-adrenergiczny agonistą wybrany spośród grupy składającej się z salbutamolu, izoproterenolu, GGP12177*HCl i chlorowodorku nylidryny, jest używany do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do nakładania na skórę, na włosy i/lub błony śluzowe w celu zmniejszenia efektu drażniącego mieszanki.
9. 9. Kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna zawierająca w kosmetycznie lub farmaceutycznie dopuszczalnym środowisku, co najmniej jeden produkt o działaniu drażniącym wybrany spośród organicznych rozpuszczalników wybranych z grupy składającej się z izopropanolu i glikolu propylenowego lub czynników aktywnych spośród β-hydroksykwasów, α-ketokwasów, β-ketokwasów, retinoidów, antralinów, antranoidów, nadtlenków, minoksydylu, soli litu, antymetabolitów, farb i barwników do włosów, zapachowych roztworów alkoholowych, środków antyperspiracyjnych, aktywnych czynników depilacyjnych lub do trwałej ondulacji, lub aktywnych czynników zwalczających nadmierną pigmentację, znamienna tym, ze zawiera ponadto co najmniej jednego agonistę β-adrenergicznego wybranego spośród grupy składającej się z salbutamolu, izoproterenolu, GGP12177*HCl i chlorowodorku nylidryny.
10. 10. Kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, ze jest przeznaczona do stosowania miejscowego.