ITPD20010187A1 - Trattamento del follicolo polifero, in particolare contro la caduta dei capelli - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda l'uso di una sostanza per la produzione di un medicamento per il trattamento del follicolo pilifero, in particolare contro la caduta dei capelli .
La vita del follicolo pilifero, come noto, è caratterizzata dal continuo e ciclico passaggio tra una fase di crescita del follicolo (anagenesi) in cui, tra l'altro, si osserva lo sviluppo del pelo (grazie all'attività dei cheratinociti ), una successiva fase di involuzione (catagenesi), in cui si assiste alla morte programmata (apoptosi) di una parte rilevante delle cellule del follicolo, ed una terza fase di quiescenza (telogenesi) al termine della quale il follicolo pilifero ritorna in fase anagenetica con la formazione di un nuovo pelo.
La durata temporale delle diverse fasi del ciclo di vita del follicolo pilifero dipende sostanzialmente dalla posizione del medesimo sul corpo. Ad esempio mentre sulla zona dello scalpo l'anagenesi dura da due a otto anni, contro un periodo di qualche settimana per la fase di catagenesi e di qualche mese per la fase di telogenesi, sulla zona sopracciliare la fase di anagenesi dura solo qualche mese. Tale rapporto temporale determina altresì, per ciascuna zona del corpo, la percentuale di follicoli piliferi mediamente presenti nelle diverse fasi del ciclo.
La durata delle varie fasi del ciclo, come pure la transizione tra una fase e l'altra, sono regolate da complesse interazioni biologiche, i cui meccanismi non sono del tutto chiari, tra le varie parti del follicolo pilifero e tra il medesimo e l'ambiente epiteliale circostante. È tuttavia noto che tali fasi sono influenzate da molteplici fattori endogeni ed esogeni, i quali, direttamente od indirettamente, agiscono sul follicolo pilifero per prolungare ovvero per ridurre la durata di ogni singola fase .
Uno dei fattori da tempo sospettati di causare una prematura catagenesi del follicolo pilifero, che nella zona dello scalpo si può manifestare in forma di alopecia od effluvium dando luogo alla caduta dei capelli, è lo stress [Paus, R., Peters, E.M., Eichmuller, S., Botchkarev, V.A. (1997): "Neural mechanisms of hair growth control" J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2, 61-68; Paus, R. "Stress, hair growth control, and thè neuro-endocrine-immune connection" J. Allerg. (2001); Ericson, M., Gabrielson, A., Worel, S., Lee, W.S., Hordinsky, M.K. (1999) "Substance P (SP) in innervated and non-innervated blood vessels in thè skin of patients with symptomatic scalp" Exp. Dermatol. 8, 344-345; Whitlock, F.A. (1976) "Psychophysiological aspects of skin disease" in Rook, A. (ed.) Major Problems in Dermatology , Voi. 8; Saunders, London].
Lo stress, che nell'accezione utilizzata nel presente contesto intende ricomprendere oltre a situazioni derivanti da eventi ansiogeni anche situazioni derivanti da trattamenti chemioterapici o farmacologici, causa una reazione sistemica caratterizzata da cambiamenti dei livelli sanguigni di determinati trasmettitori ed ormoni. In proposito alcuni studi hanno suggerito una influenza potenzialmente negativa dell'elevata attività di immunociti perifollicolari (particolarmente di mastociti e di macrofagi) , derivanti dalla risposta immunitaria alla situazione di stress, sulla fase anagenetica del follicolo pilifero [Maurer, M., Fischer, E., Handjiski, B., von Stebut, E., Algermissen, B., Bavandi, A., Paus, R. (1997) "Activated skin mast cells are involved in murine hair follicle regression (catagen)" Lab. Invest. 77, 319-332; Eichmuller, S., van der Veen, C., Moli, I., Hermes, B., Hofmann, U., Muller-Rover, S., Paus, R. (1998) "Clusters of perifollicular macrophages in normal murine skin: physiological degeneration of selected hair follicles by programmed organ deletion" J. Histochem. Cytochem. 46, 361-370; Suzuki, S., Rato, T., Takimoto, H., Masui, S., Oshima, H., Ozava, K., Suzuki, S., Imamura, T. (1998) "Localization of rat FGF-5 protein in skin macrophage-like cells and FGF-5S protein in hair follicle: possible involvement of two Fgf-5 gene products in hair growth cycle regulation" J.
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Altri studi, riferiti tuttavia ad altri settori di ricerca, hanno evidenziato come la risposta immunitaria sia mediata, in modo particolare ancorché non esclusivo, dal neuropeptide Sostanza P (SP), un ligando del recettore NKl [Zhu, G.F., Chancellor-Freeland, C., Berman, A.S., Kage, R., Leeman, S.E., Beller, D.I., Black, P.H. (1996) "Endogenous substance P mediates cold water stress-induced increase in interleukin-6 secretion from peritoneal macrophages" J. Neurosci. 16, 3745-3752; De Felipe, C., Herrero, J.F., O'Brien, J.A. , Palmer, J.A., Doyle, C.A., Smith, A.J., Laird, J.M., Belmonte, C., Cervero, F., Hunt, S.P. (1998) "Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking thè receptor for substance P" Nature 392, 394-397; Nio, D.A., Moylan, R.N., Roche, J.K. (1993) "Modulation of T lymphocyte function by neuropeptides . Evidence for their role as locai immunoregulatory elements." J. Immunol. 150, 5281-5288].
È altresì noto che l'azione biologica della sostanza P può essere bloccata, o guantomeno limitata, tramite la somministrazione di sostanze antagoniste del recettore NKl. Sostanze antagoniste del recettore NKl sono attualmente impiegate nella produzione di medicamenti per il trattamento di patologie del sistema nervoso centrale (in particolare come anti depressivi), di patologie respiratorie, allergiche, cardiovascolari, oftalmiche, dermatiche e reumatiche, nelle quali si ritiene che la sostanza P sia direttamente coinvolta.
Nel brevetto statunitense n. 6093748 è indicato un secondo uso di sostanze antagoniste del recettore NK1 quali agenti inibitori . dell'angiogenesi, per un trattamento di inibizione della crescita dei peli.
È stata inoltre osservata un'interferenza della sostanza P con la normale ciclicità del follicolo pilifero [Paus, R., Heinzelmann, T., Schultz, K.D., Furkert, J., Fechner, K., Czarnetzki, B.M. (1994) "Hair growth induction by substance P" Lab. Invest. 71, 134-140]. Quest'ultimo infatti, quando sottoposto ad una trattamento con sostanza P durante la fase telogenetica, è indotto a passare alla successiva fase di anagenesi.
Da tali risultati, tuttavia, non è ricavabile alcun positivo insegnamento per il trattamento preventivo del follicolo pilifero soggetto a catagenesi prematura.
Compito principale base della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un medicamento destinato al trattamento del follicolo pilifero, in particolare contro la caduta dei capelli.
Nell'ambito di tale compito principale costituisce un primo scopo del trovato mettere a disposizione un medicamento per il trattamento preventivo di tali patologie.
Un secondo scopo del trovato è costituito dalla realizzazione di un medicamento per il contestuale trattamento anti infiammatorio della zona perifollicolare. Questi ed altri scopi che meglio appariranno nel seguito della descrizione sono raggiunti dal presente trovato mediante l'uso di una sostanza antagonista del recettore NK1 nella produzione di un medicinale per il trattamento sopra menzionato.
Il presente trovato trae origine da una serie di osservazioni, ricavate da esperimenti in vivo descritti più in dettaglio nel seguito, sulla base delle quali è possibile sostenere scientificamente i punti che seguono: - lo stress induce una catagenesi prematura del follicolo pilifero e determina un aumento dell'attività di alcuni immunociti,
- tali effetti indotti dallo stress possono essere simulati dal trattamento del follicolo pilifero in fase anagenetica con sostanza P,
- tali effetti possono essere sostanzialmente annullati dal trattamento del follicolo pilifero in fase anagenetica con una sostanza antagonista del recettore NK1.
Gli esperimenti sono stati condotti in vivo su cavie del ceppo murino CBA/J, gravide, poiché, come noto, esiste una stretta correlazione tra l'esposizione allo stress e l'aumento della percentuale di aborti.
Allo scopo di determinare l'influenza dello stress sulla crescita dei peli, sono stati misurati i seguenti parametri biologici ed immunologici :
- numero di cellule in apoptosi nel follicolo pilifero, - proliferazione dei cheratinociti nel follicolo pilifero, - attività di alcuni immunociti, in particolare di macrofagi, mastociti e cellule γδT.
Alcune cavie, secondo un modello consolidato per lo studio dello stress, sono state sottoposte per 7 giorni a definite dosi di ultrasuoni (stress sonico), al fine di verificarne l'impatto sia sull'attività del follicolo pilifero sia sulla risposta immunitaria della zona perifollicolare.
Un altro gruppo di cavie è stato sottoposto ad un trattamento con sostanza P (SP), altre ancora ad un trattamento di stress sonico combinato alla somministrazione di una sostanza antagonista del recettore NK1 (indicata con SP-RA).
Al termine dei suddetti trattamenti sono stati misurati nuovamente i parametri sopra elencati e confrontati con quelli rilevati su cavie non sottoposte ad alcun trattamento .
Gli esiti degli esperimenti sopra descritti sono riassunti nella seguente tabella 1.
Tabella 1
Il numero di cellule in apoptosi è stato misurato con la tecnica TUNEL, in una prima regione del follicolo pilifero comprendente l'infundibulum, la zona germinale capsulare e la zona germinale secondaria (colonna 3) ed in una seconda più estesa regione comprendente, oltre alla prima regione, e l'epidermide e il derma parafollicolare (colonna 4).
La proliferazione dei cheratinociti è stata misurata tramite tecnica di immuno-isto-chimica mediante rilevamento delle cellule Ki67 positive (colonna 5).
L'attività dei macrofagi è stata misurata rilevando l'espressione di glicoproteine MHC di classe II (colonna 6).
L'attività dei mastociti è stata misurata rilevando la percentuale di mastociti degranulati rispetto al totale dei mastociti presenti nel campo visivo (colonna 7). L'attività delle cellule γδ T è stata misurata mediante tecnica di immuno-isto-chimica (colonna 8).
Con riferimento ai dati riportati nella prima e seconda riga di tabella 1, è facilmente osservabile come la situazione di stress indotto nella cavia comporti un consistente aumento delle cellule in apoptosi ed una riduzione decisa dell'attività proliferativa dei cheratinociti , confermando sperimentalmente come lo stress sia causa di catagenesi prematura del follicolo pilifero. La situazione di stress determina inoltre una decisa risposta immunitaria con un rilevante incremento dei gruppi macrofagi perifollicolari e della percentuale di mastociti degranulati ed una contestuale diminuzione di cellule γδ T. Tale risposta comporta altresì uno stato di infiammazione della zona perifollicolare.
La terza riga di dati di tabella 1 evidenzia come la somministrazione di sostanza P simuli, per gran parte, gli effetti biologici ed immunitari dello stress. Si nota infatti un consistente aumento delle cellule in apoptosi, una diminuzione dell'attività dei cheratinociti, un aumento di macrofagi e di mastociti ed una diminuzione delle cellule γδ T.
Dall'esame della quarta riga di tabella 1, si evince infine come la somministrazione di una sostanza antagonista del recettore NK1 limita, e per certi aspetti annulla, l'effetto dello stress indotto. In particolare il livello di cellule in apoptosi è riportata alla normalità, così come è consistentemente diminuita l'attività immunitaria riconducibile ai macrofagi e alle cellule γδ T.
A conferma dei risultati ottenuti sono stati condotti ulteriori esperimenti su gruppi di cavie del medesimo tipo di quelle impiegate in precedenza, in cui è stato misurato il grado di progressione del ciclo (HCS), secondo il metodo suggerito da Maurer ed altri in American Journal Pathology del 1997, dopo 16 giorni da un trattamento di depilazione. Il grado di progressione del ciclo è in questo caso un indice della rapidità del passaggio del follicolo pilifero dalla fase di anagenesi alla fase di catagenesi.
Con riferimento nell'istogramma di figura 1, riportato in allegato alla presente descrizione:
- il primo gruppo di cavie (A) non ha subito alcun trattamento,
- il secondo (B) è stato sottoposto ad uno stress di tipo sonico,
- il terzo gruppo (C) è stato sottoposto a trattamento con sostanza P,
- il quarto gruppo (D) è stato sottoposto a trattamento con una sostanza antagonista del recettore NK1,
- il quinto gruppo (E) è stato sottoposto a trattamento combinato di stress e sostanza antagonista del recettore NK1 .
Come emerge dai risultati rappresentati nell' istogramma di figura 1, lo stress è causa di catagenesi prematura, effetto ben simulato anche dalla sostanza P, mentre il trattamento con una sostanza antagonista del recettore NK1, comporta vantaggiosamente non solo un annullamento dell'effetto indotto dallo stress, ma anche un prolungamento della fase di anagenesi del follicolo pilifero in condizioni di assenza di stress.
La sostanza antagonista del recettore NK1 agisce pertanto anche come generico inibitore della catagenesi.
Le evidenze sperimentali sopra descritte dimostrano pertanto che il trattamento del follicolo pilifero con una sostanza antagonista del recettore NK1 è in grado di prolungare la fase di anagenesi e di limitare sostanzialmente gli effetti di catagenesi indotti da stress .
Tali osservazioni suggeriscono la possibilità di applicare i risultati conseguiti anche sugli esseri umani, derivandone un trattamento contro la caduta dei capelli. In particolare il trattamento si annuncia particolarmente efficace per la prevenzione di patologie caratterizzate da prematura catagenesi.
Esempi non limitativi di tali patologie sono l'alopecia androgenetica, l'alopecia areata, l'effluvium cronico telogenetico, l'effluvium indotto da chemioterapia, da stress, da farmaci, da patologie sistemiche, da disfunzioni endocrine, da carenza di zinco o ferro o da disordini nutrizionali, ma il trattamento suggerisce potenziali benefici anche in tutte le altre forme di alopecia e di effluvium.
Il trattamento avverrà preferibilmente per via topica, pur non escludendo la possibilità di un trattamento per via sistemica.
Il trattamento avrà, preferibilmente, carattere preventivo, così che la sostanza antagonista del recettore NK1 si leghi al follicolo pilifero guando quest'ultimo è in fase anagenetica (si ricordi in proposito che la percentuale di follicoli piliferi in fase anagenetica dello scalpo è normalmente compresa tra 80% ed il 90%).
Tuttavia, oltre ad una funzione preventiva, il trattamento con sostanze antagoniste al recettore NK1 può essere utilizzato come trattamento palliativo, così da migliorare la condizione patologica.
Ogni processo patologico che sia in grado di stimolare prematuramente la catagenesi nei follicoli piliferi (come ad esempio: negli squilibri ormonali, nei trattamenti farmacologici, negli stati infiammatori, nel rilascio di ormoni, neuropeptidi, o neurotrasmettitori indotti da stress di varia natura, nei problemi dietetici, nelle differenti cause di deficienza, eccetera) potrebbe venire efficacemente contrastato mediante trattamento con sostanze antagoniste del recettore NK1 (nella sua funzione di inibitore della catagenesi).
Le sostanze antagoniste del recettore NK1 utilizzabili in riferimento alla presente invenzione possono essere quelle comunemente impiegati in altri settori medici. Esempi di tali sostanze sono ad esempio elencate nei brevetti statunitensi n. 6093748, già citato in precedenza, e n.
5958432, qui inclusi per riferimento.
È tuttavia preferibile l'impiego, quale sostanza antagonista, di composti costituiti da un peptide con un numero di aminoacidi compreso tra 10 e 15. Tali composti noti risultano molto più specifici nell'azione antagonizzante del recettore NK1, nel contempo essendo anche dotati di un ridotto grado di tossicità.
In questo modo è possibile impiegare quantità minori di sostanza antagonista ottenendo nel contempo minori effetti indesiderati .
Un ulteriore vantaggioso effetto di un trattamento del follicolo pilifero con una sostanza antagonista del recettore NK1 è dato dalla riduzione degli effetti infiammatori indotti nella zona perifollicolare dallo stress.
I risultati sopra discussi possono inoltre essere vantaggiosamente combinati con le osservazioni, già note, relative all'azione stimolante esercitata della sostanza P sul follicolo pilifero in fase di telogenesi [Paus, R., Heinzelmann, T., Schultz, K.D., Furkert, J., Fechner, K., Czarnetzki, B.M. (1994) "Hair growth induction by substance P" Lab. Invest. 71, 134-140].
Una valutazione complessiva di tali risultati evidenzia infatti un duplice effetto della sostanza P sul follicolo pilifero, dipendente dalla condizione del medesimo. La sostanza P agisce infatti quale stimolatore della crescita se applicata a follicoli piliferi in fase di telogenesi, mentre agisce quale inibitore della crescita se applicata in follicoli in fase di anagenesi.
Tale valutazione suggerisce la possibilità di un trattamento combinato del follicolo pilifero in fase telogenetica, comprendente una prima fase di stimolazione del follicolo tramite una sostanza agonista del recettore NK1 (ad esempio la sostanza P stessa) volta a indurre nel medesimo il passaggio alla fase anagenetica ed una seconda fase di mantenimento della stessa fase anagenetica tramite una sostanza antagonista del recettore NK1.
Tale trattamento combinato può trovare particolare ed efficace applicazione per il trattamento curativo delle patologie sopra indicate.
La presente invenzione raggiunge quindi gli scopi proposti, offrendo nel contempo numerosi altri vantaggi, tra cui la possibilità di produrre un medicamento ad uso topico, includente altresì una sostanza ad elevato grado di affinità con il recettore NK1 ed a ridotta tossicità.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di una sostanza antagonista del recettore NKl per la produzione di un medicamento per il trattamento del follicolo pilifero, in particolare contro la caduta dei capelli .
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detta sostanza antagonista è un peptide.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2, in cui detto peptide comprende da 10 a 15 aminoacidi.
- 4. Uso secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detto medicamento è predisposto per il trattamento del follicolo pilifero in fase anagenetica.
- 5. Uso secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detto medicamento è predisposto per il trattamento della caduta dei capelli caratterizzata da catagenesi prematura del follicolo pilifero.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 5, in cui detta catagenesi del follicolo pilifero è indotta da stress.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 6, in cui detta catagenesi è indotta da trattamenti chemioterapici e/o farmacologici .
- 8. Uso secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detto medicamento è contestualmente predisposto per un trattamento anti infiammatorio localizzato della zona perifollicolare.
- 9. Uso secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detto medicamento è predisposto per il trattamento preventivo del follicolo pilifero.
- 10.Uso secondo una o più delle rivendicazioni 1 a 8, in cui detto medicamento è predisposto per il trattamento palliativo del follicolo pilifero.
- 11.Uso secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detto medicamento è predisposto per il trattamento topico del follicolo pilifero.
- 12.Uso secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 10, in cui detto medicamento è predisposto per il trattamento sistemico del follicolo pilifero.
- 13.Uso secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detto trattamento del follicolo pilifero è associato ad un trattamento del medesimo con una sostanza agonista del recettore NK1.
- 14.Uso secondo la rivendicazione 13, in cui detto trattamento con detta sostanza agonista del recettore NKl è precedente al trattamento con detta sostanza antagonista del recettore NK1.
- 15.Kit farmaceutico per la somministrazione simultanea, sequenziale o separata, comprendente una sostanza agonista del recettore NK1 ed una sostanza antagonista del recettore NK1 come definita in una o più delle rivendicazioni da 1 a 3.
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