NO300216B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av peptider ved fastfasesyntese - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av peptider ved fastfasesyntese Download PDFInfo
- Publication number
- NO300216B1 NO300216B1 NO913396A NO913396A NO300216B1 NO 300216 B1 NO300216 B1 NO 300216B1 NO 913396 A NO913396 A NO 913396A NO 913396 A NO913396 A NO 913396A NO 300216 B1 NO300216 B1 NO 300216B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- labile
- formula
- alkyl
- ser
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 25
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- -1 amino, imino Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC(Cl)=O FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1CCCC2CNC(C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWCUPFNJXAUAE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinolin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CCC21 DIWCUPFNJXAUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJOCEQKMJIKLJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCON1 DQJOCEQKMJIKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMBEQKQQASPPL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2C(C(=O)O)NCC21 WSMBEQKQQASPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJLQIFSQDFEQU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC=CC2NC(C(=O)O)CC21 ZYJLQIFSQDFEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QATSWWZBTBBYRX-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC21CCCCC2 QATSWWZBTBBYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)NC1C2 BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIUZWIFYIATRZ-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)NC1CC2 YDIUZWIFYIATRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZLZXKPCGOYHPS-UHFFFAOYSA-N 3h-dithiole;ethanol Chemical compound CCO.C1SSC=C1 RZLZXKPCGOYHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZRWUUMKVVUPT-UHFFFAOYSA-N 4-azaleucine Chemical compound CN(C)CC(N)C(O)=O KEZRWUUMKVVUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBPIHPPPPZWPN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 RGBPIHPPPPZWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001071944 Cyta Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N Glutamine Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 101001039684 Homo sapiens mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROLZYTOAMYXLMF-UHFFFAOYSA-N amino(benzyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(N)CC1=CC=CC=C1 ROLZYTOAMYXLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASAGJJCSLOPYTP-UHFFFAOYSA-N amino(propan-2-yl)carbamic acid Chemical compound CC(C)N(N)C(O)=O ASAGJJCSLOPYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 102100040949 mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VNUORQWNUXXHLX-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNN1 VNUORQWNUXXHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av peptider med C-terminalt azaaminosyreamid ved hjelp av fastfasesyntese.
Oppfinnelsen vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av peptider med generell formel I:
der
X betyr en naturlig eller unaturlig aminosyre,
azaamlnosyre eller iminosyre,
n betyr et helt tall på 1 til 50, fortrinnsvis 1 til
30, og
A "betyr en azaaminosyre ,
samt fysiologisk tålbare salter, kjennetegnet ved at at man omsetter en forbindelse med formel II:
der
Y1, Y2, Y<3>, Y4 og Y<5> betyr hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy eller -0-(CH2)n-C00H, -(CH2)n-C00E eller -NH-CO-(CHgln-COOH, der restene kan være like eller forskjellige, der minst en rest derimot betyr -0-(CH2 )n-C00H, -(CH2)n-C00H eller -NH-C0-(CH2 )n-C00H, n er et helt tall på 1 til 6, R<1 >betyr hydrogen eller Ci-Cfc-alkoksy-C^-C^-aryl > med en silyleringsreagens i et dertil egnet oppløsningsmiddel, og overfører til slutt den silylerte forbindelsen med et klor-maursyrederivat til forbindelser med formel III:
der
R1, Y1, Y2, Y3, Y<4> og Y<5> er som definert ovenfor, og
R<2> betyr en C<6>_Ci2-aryl-rest» som er substituert med elektro-trekkende substituenter, fortrinnsvis nitro og halogen, omsetter de på denne måten oppnådde forbindelsene med formel III med et aminosyrehydrazid med formel IV,
der
X betyr en naturlig eller unaturlig aminosyre eller iminosyre og er som definert ovenfor, R<3> betyr en baselabil eller mot svake syrer hhv. hydreringslabil beskyttelsesgruppe, og R<4> betyr Ci-Cg-alkyl, C3-Cg-cykloalkyl, C6-C12<->aryl-C1-C8-alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-C^-Cg-alkyl eller hydrogen, i et egnet oppløsningsmiddel, til forbindelser med formel V:
der R1, R3, R4 og Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4> og Y<5> har de ovenfor angitte betydningene, dersom R<3> betyr en mot hydrering labil beskyttelsesgruppe, fjerner denne beskyttelsesgruppen ved
hydrering over en Pd-katalysator, og overfører før videre reaksjon i en baselabil eller en mot svake syrer labil uretanbeskyttelsesgruppe, kobler deretter forbindelsen med formel V, der R<1>, R<4>, Y<1>, Y2, Y3, Y4 og Y<5> har de ovenfor angitte betydningene, og R<3> betyr en mot base hhv. svake syrer labil uretanbeskyttelsesgruppe, med den innen peptidkjemien vanlige koblingsreagenser over -0-(CE2)n-COOH,-(C<H>2)n-C00H eller -NH-C0-(CH2)n-COOH-grupperingen på en harpiks, avspalter beskyttelsesgruppen R<3>, påkobler trinnvis med baselabile eller mot svake syrer labile aminobeskyt-telsesgrupper temporært beskyttede naturlige eller unaturlige amino-, imino- eller azaaminosyrer, eventuelt i form av deres aktiverte derivater og etter avsluttet oppbygning av peptidene med formel I gjennom behandling med en middels sterk syre fra harpiksen, idet samtidig eller ved hjelp av egnede trinn avspaltes igjen temporært innførte sidekjedebeskyttelsesgrupper.
Naturlige eller unaturlige aminosyrer kan dersom de er chirale, foreligge i D- eller L-form. Foretrukket er a-aminosyrer. Eksempelvis kan følgende nevnes: AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, cAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, <p>Aib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, I va, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, eLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, , Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi , Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly,Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Cha, Chg, Thia (jfr. f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV/l og 2, Stuttgart, 1974).
Azaaminosyrer er avledet fra naturlige eller unaturlige aminosyrer, idet sentralbyggestenen -CHR- hhv. -CH2- er erstattet med -NR- hhv. -NH-. Eksempelvis kan følgende nevnes: azaglycin, azavalin, azaleucin, azaisoleucin og azafenylalanin.
Under en iminosyre forstås generelle naturlige eller unaturlige aminosyrer hvor deres aminogruppe er monosubstitu-ert. Forbindelser som i denne sammenhengen kan nevnes, er substituert med C^-Cg-alkyl, som igjen eventuelt er enkelt eller dobbelt unmettet og som kan være substituert med opptil 3 like eller forskjellige rester fra rekken merkapto;
hydroksy; C^-Cy-alkoksy, karbamoyl; C^-Cg-alkanoyl; karboksy;
C^-Cy-alkoksykarbonyl; F; Cl; Br; I; amino; amidino, som eventuelt kan være substituert med en, to eller tre C^-Cg-alkylrester; guanidino, som eventuelt kan være substituert med en eller to benzyloksykarbonylrester eller med en, to, tre eller fire C^-Cg-alkylrester; Ci-Cy-alkylamino; di-C^-Cy-alkylamino; C^^-C^-alkoksykarbonylamino; Cy-C-^-aralkoksy-karbonyl; C7-C^5-aralkoksykarbonylamino; fenyl-C^-C^alkoksy, 9-f luorenylmetoksykarbonylamino; C^-C^-alkylsulf onyl; C^-C^,-alkylsulfinyl; C^-C^-alkyltio; hydroksamino; hydroksimino;
sulfamoyl.
Videre kommer heterocykler fra følgende gruppe i betraktning: pyrrolidon-2-karboksylsyre; piperidin-2-karboksylsyre;
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre; decahydroiso-chinolin-3-karboksylsyre; oktahydroindol-2-karboksylsyre;
decahydrochinolin-2-karboksylsyre; oktahydrocyclopenta[b]-2-karboksylsyre; 2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-karboksylsyre; 2-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-karboksylsyre; 2-azabicyklo[3.1.9]-heksan-3-karboksylsyre; 2-azaspiro[4.4.]nonan-3-karboksylsyre; 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksylsyre; spiro[(bicyklo-[2.2.1]neptan]-2,3-pyrrolidin-5-karbonsyre; spiro[(bicyklo-[2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboksylsyre; 2-azatricyklo-[4.3.0.<6>»<9>]dekan-3-karboksylsyre; dekahydrocyklohepta[b]-pyrrol-2-karboksylsyre; oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-
karboksylsyre; oktahydroisoindol-l-karboksylsyre; 2 ,3,3a,4, 6 a-heks ahydrocykl opent a [b] pyr roi-2 -karboksyl syre; 2,3,3a,4,5,7a-heksahydrolndol-2-karboksyl syre; tetrahydro-tiazol-4-karboksylsyre; isoksazolidin-3-karboksylsyre; pyrazolidin-3-karboksylsyre; hydroksyprolin-2-karboksylsyre; som alle eventuelt kan være substituerte:
Under salter av forbindelse med formel I forstås spesielt farmasøytisk anvendbare eller ikke-toksiske salter. Her kan spesielt nevnes alkali- eller jordalkalisalter, salter med fysiologisk tålbare aminer og salter med uorganiske eller organiske syrer som f.eks. HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, malein-syre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, eddiksyre.
Forbindelsene med formel IV fremstiller man gjennom omsetning av naturlige eller unaturlige aminosyrer hhv. iminosyrer med tilsvarende hydrazider iflg. kjente koblingsmetoder innen peptidkjemien.
Alkyl kan være lineær eller forgrenet. Tilsvarende gjelder for hver av avledede rester, som f.eks. alkoksy, alkyltio, alkylamino, dialkylamino og alkanoyl. Spesielt står alkyl for C1-C4-alkyl.
Under cykloalkyl forstås også alkylsubstituerte rester, som f.eks. 4-metylcykloheksyl eller 2,3-dimetylcyklopentyl.
Halogen står for fluor, klor, brom eller iod, spesielt for fluor eller klor.
c6~c12_arvl er eksempelvis fenyl eller naftyl, foretrukket er fenyl. Heteroaryl betyr resten av et 5- til 7-leddet mono-cyklisk eller 8- til 10-leddet bicyklisk aromatisk ringsystem som kan være benzannilert som kan inneholde som heteroelemen-ter en, to, tre eller fire forskjellige rester fra gruppen N, 0, S, NO, SO, SO2, som kan være mono-, di- eller trisubstitu-ert med 1 til 6 hydroksy eller med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken F, Cl, Br, I; hydroksy; mono, di- eller trihydroksy-C^-C4-alkyl; trifluormetyl; formyl; karboksamido; mono- eller di-C^-C4-alkylamino-karbonyl; nitro; C^-Cyalkoksy; C^-Cy-alkyl; C^-Cy-alkoksy-karbonyl, amino, Ci-Cy-alkylamino; di-C^-Cy-alkylamino; karboksy; karboksymetoksy; amino-Ci-Cy-alkyl; C-^-Cy-alkylamino-Ci-C7-alkyl; di-C^-C7-alkylamino-Ci-C7-alkyl; ci~c7~
alkoksykarbonylmetoksy; karbamoyl; sulfamoyl; C^-Cy-alkoksy-sulfonyl; C^-Cg-alkylsulfonyl; sulfo-C^-Cg-alkyl; guanidino-C^-Cg-alkyl og C^-Cg-alkoksykarbonyl og/eller med okso. Spesielt kan følgende nevnes: furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, iso-indolyl, indazolyl, ftalazinyl, kinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, kinnolinyl, g<->karbolinyl eller et benzanneliert derivat av denne resten.
For forhindring av sidereaksjoner eller for syntese av spe-sielle peptider, er de funksjonelle gruppene i sidekjeden til amino-, azaamino- hhv. iminosyrer ytterligere beskyttet med egnede beskyttelsesgrupper (se f.eks. T. W. Greene, "Protectice Groups in Organic Synthesis", New York, John Wiley & Sons, 1981; Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, nr. 3, sidene 14-23; Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980 nr. 1, sidene 23-35), idet det i første rekke tilsettes arg (Tos), Arg (Mtr), Arg (Pmc), Asp (OBzl), Asp (OtBu), Cys (4-MeBz), Cys (Acm), Cys (StBu), Glu (OBzl), Glu (OtBu), His (Tos), His (Fmoc), His (Dnp), His (Trt), Lys (Cl-2), Lys (Boe), Met (0), Ser (Bzl), Ser (tBu), Thr (Bzl), Thr (tBu). Videre kan de funksjonelle gruppene også være glykosylerte i sidekjeden som f.eks. beskrevet i EP-A 263.521 (HOE 86/F 253).
De som bærermateriale anvendte harpikser er kommersielt til-gjengelige eller kan selv bli fremstilt, som f.eks. alkoksy-benzylalkoholharpikser, aminometylharpikser eller benz-hydrylaminoharpikser. Foretrukket er aminometyl-, benhydryl-amino- (BHA) og metylbenzhydrylamin-harpiks (MBHA). Belastningen bestemmer man gjennom aminosyreanalyse og/eller elementanalyse.
Som egnede spacere forstås eksempelvis de i Atherton, Sheppard in Perspectives in Peptide Chemistry, sidene 101-117 (Karger, Basel 1981); EP-A- 264.8023 (HOE 86/F 259), EP-A 287.882 (HOE 87/F 101) og EP-A 322.348 (HOE 87/F 386K) beskrivende spacer samt derav avledede derivater, som eksempelvis slike der deres beskyttelsesgruppe er avspaltet. Foretrukket er 4-karboksylatopropoksy-4»-metoksy-benz-hydrylamin og 5-karboksyatoetyl-2,4-dimetoksy-4'-metoksy-benzhydrylamin.
Som koblingsreagens for spaceren med formel V og de ytterligere aminosyrederivater kan alle mulige innen peptidsyntesen anvendte aktiveringsreagenser, se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Stuttgart 1974, bli anvendt, spesielt derimot karbodiimider som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodi imid, N ,N'-di isopropylkarbodi imid eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid. Koblingen kan derimot bli gjennomført direkte gjennom tilsetning av aminosyrederivat med aktiveringsreagensen og eventuelt en tilsetning som undertrykker racemiseringen som f.eks. 4-dimetylaminopyridin, 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103 (1970) 788-798) eller 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydrobenzotriazin (EOObt) (W. K5nig, R. Geiger, Chem. Ber. 103 (1970) 2034-2040) til harpiksen eller kan for-aktiveringen av aminosyrederivatet foregå separat som symme-trisk anhydrid eller HOBt hhv. HOObt-ester, og oppløsningen av den aktiverte arten kan bli tilsatt i et egnet opp-løsningsmiddel til koblingsdyktig peptidharpiks.
Kobling hhv. aktivering av spacerne med formel V og amino-syrederivatene med en av ovennevnte aktiveringsreagenser kan bli gjennomført i dimetylformamid eller metylenklorid eller en blanding av begge. Det aktiverte aminosyrederivatet blir vanligvis tilsatt i et 1,4- til 4- ganger overskudd. De til-fellene der en ufullstendig kobling inntreffer, blir koblingsreaksjonen gjentatt uten den på forhånd for kobling av den etterpåfølgende aminosyren nødvendige endeblokkeringen av cx-aminogruppen til peptidharpiksen.
Forløpet til koblingsreaksjonen kan bli overprøvet ved hjelp av ninhydrin-reaksjonen som f.eks. beskrevet av E- Kaiser et al. (Anal. Biochem. 34 (1970) 595. Syntesen kan også bli gjennomført automatisert f.eks. med en peptid-synthesizer modell 430A Fa. Applied Biosystems, der enten synteseprogram-met fra apparatfremstillingen eller også selvbestemt fra brukeren kan bli anvendt. Sistnevnte blir spesielt anvendt ved anvendelse med Fmoc-gruppebeskyttede aminosyrederivater.
Avspaltning av peptidamidene fra harpiks foregår gjennom behandling med de innen peptidsyntesen vanligvis anvendte middels sterke syrer (f.eks. trifluoreddiksyre) Idet det som kationfanger kan bli tilsatt forbindelser som fenol, kresol, tiokresol, anisol, tioanisol, etanditiol, dimetylsulfid, etylmetylsulfid eller vanlige i fosfasesyntesen vanlige kationfanger enkeltvis eller en blanding av to eller flere av dette hjelpemiddelet. Trifluoreddiksyre kan dermed bli anvendt fortynnet med egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid.
Ved avspaltning av spaceren fra harpiks foregår samtidig avspaltning av sidekjedebeskyttelsesgrupper.
Rensing av det på denne måten oppnådde råpeptidet foregår ved hjelp av kromatografi på Sephadex, ionebytterharpiks eller
EPLC.
Foretrukkket er en fremgangsmåte innen fosfasesyntese for fremstilling av Ac-D-Nal(2)-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(a-L-Rha)-Leu-Arg-Proazagly-NE2 og pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-azagly-NH2 (Zoladex).
Fortegnelse over anvendte forkortelser:
Eksemplene nedenfor skal forklare foreliggende oppfinnelse uten å begrense denne.
Eksempel 1
a) 5 - karboksyl atoe tyl -2 ,4-dimet ok sy-4' -metoksybenz-hydrylamin
17,5 g 5-karboksylatoetyl-2,4-dimetoksy-4'-dimetoksybenz-fenonoksim ble oppløst i 450 ml av en 1:1 blanding av etanol og DMF og omsatt med 2 ml kons. NE3. Etter tilsetning av Pt/C-katalysatoren ble det hydrert ved normaltrykk i 5 dager. Etter avsluttet reaksjon ble katalysatoren sugd av, filtratet redusert og produktet felt med eter. Det ble på denne måten anvendt ytterligere rensing.
lb) N-(p-n i trofenyloksykarbonyl)-5-karboksylatoetyl-2,4-dimetoksy-4'-metoksybenzhydrylamin
10 g av tittelforbindelsen fra eksempel la) ble tilsatt i 100 ml av en THF/DMF 4:l-blanding og omsatt ved romtemperatur med 2,1 ekv. bistrimetylsilylacetamid (BSA). Suspensjonen ble på kort tid klar, og den klare oppløsningen ble deretter etter-rørt i 2 timer. Deretter ble 3 g klormaursyrenitrofenylester tilsatt, og dette ble omrørt en ytterligere time. Etter endt reaksjon ble oppløsnlngsmiddelet fjernet i høyvakuum. Resten ble omsatt med 300 ml vann og den oppnådde oljen ble ekstrahert med eddikester. Eddikesterfasen ble vasket med en IN KHS04-oppløsning og vann. Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Resten (12 g) ble karakterisert ved hjelp av NMR, IR og MS.
N- ( p-n i trof enyloksykarbonyl )-5-kar bok sy la toet yl-2 , 4-di-metoksy-4'-metoksy-benzhydrylamin ble til slutt omsatt med aminosyrehydrazider til det egnede substituerte ankeret.
lc ) Benzyl ok sykarbony 1-4 -pr ol yl -azaglycyl-( 5-karboksy-latoetyl-2,4-dimetoksy-4'-metoksybenzylhydryl)amid
3,27 g benzyloksykarbonyl-propylhydrazidhydroklorid og 6,94 g av tittelforbindelsen iflg. eksempel lb) ble oppløst i 40 ml dimetylformamid (DMF) og omsatt med 3 ekv. N-etylmorfolin og en katalytisk mengde dimetylaminopyridin (DMÅP). Dette blir omsatt i 16 timer. Etter avsluttet reaksjon ble det inndampet til tørrhet. Resten ble tatt opp i eddikester/- butanol, og den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03~ oppløsning, 1 N KES04-oppløsning og vann. Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet etter filtrering. Resten lar seg omkrystallisere fra ren eddikester. Man oppnår 6,6 g av tittelforbindelsen.
FAB-MS: 641 (M+L1<+>)
IR: CO 1695 cm-<1>
%-NMR (DMSO): A = 3,7 s (6E, 0CH2) ppm
ld) 9-fluorenylmetoksykarbonyl-L-propyl-azaglycyl-(5-karboksylatoetyl )-2,4-dimetoksy-4 '-metoksy-benzhydryl)amid
26,5 g av tittelforbindelsen ifølge eksempel lc) ble løst i 300 ml metanol og omsatt med 2 g Pd/katalysator. Etter en time ble hydreringen avsluttet. Katalysatoren ble tiltrert ut, og filtratet redusert til tørrhet. Uten videre rensing ble resten (17,5 g) tatt opp i en blanding av 80 ml vann og 80 ml dioksan og omsatt med 8 g natriumhydrogenkarbonat og 17 g 9-fluorenylmetoksykarbonyl-N-hydroksysuksinimid (Fmoc-ONSu). Dette blir reagert i en dag. Etter endt reaksjon ble det filtrert over klarsiktsfilter. Filtratet ble innstilt på pH 6 med 2 N H2SO4 og Inndampet i vakuum til et volum på 80 ml. Dette blir fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med en blanding av eddikester/n-butanol (8,5 : 1,5). Den organiske fasen blir vasket med halvmettet NaCl-oppløsning og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble filtrert over 500 g silikagel med eddikester. Man oppnår 20 g av tittelforbindelsen.
FAB-MS: 729 (M+Li<+>)
IR: CO 1695 cm-<1>
le) Kobling av tittelforbindelsen fra eksempel Id) på en
polystyrolharpiks
1,0 g aminometylpolystyrolharpiks (belastning 1,07 mmol) og 1,2 g av tittelforbindelsen fra eksempel ld) ble suspendert i 10 ml dimetylformamid og omsatt med 216 mg 1-hydroksy-benzo-triazol (HOBt) og 0,75 ml diisopropylkarbodiimid (DIC). Dette blir reagert over natt helt til ninhydrin-testen ut-viser en fullstendig reaksjon. Harpiksen ble filtrert av og vasket med dimetylformamid og metylenklorid og grundig tørket i vakuum. Belastningen av harpiksen med prolin ut-gjorde 0,51 mmol/g.
lf) Ac-D-Na(2 )-p-ClD-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-azagly-NH2
9-fluorenylmetoksykarbonyl-Na-aminobeskyttelsesgruppen til forbindelsen fra eksempel le) ble avspaltet med en 2056 piperidin/dimetylformamidoppløsning (2x3 min, 2x8 ml). Til slutt ble harpiksen ettervasket med N-metylpyrrolidinon (5x10 ml), og peptidet ble bygget på harpiksen (785 mg harpiks fra eksempel lc), idet følgende trinn ble gjennomført cyklisk: avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppe med 20%
piperidin i DMF
vasking av harpiksen med DMF/N-metylpyrrolidinon
påkobling av Fmoc-aminosyre under in situ-aktivering av HOBt-ester under anvendelse av diisopropylkarbodiimid som aktiveringsreagens (1,5 mmol aminosyre, 2,25 mmol HOBt, 1,6 mmol diisopropylkarbodiimid)
Dersom koblingen var ufullstendig (Kaiser-test) ble koblings-trinnet gjentatt. Som siste aminosyre ble Fmoc-D-Nal(2)-0H tilsatt. Den N-terminale acetylgruppen ble gjennomført ved reaksjon med acetanhydrid.
Etter endt fosfasesyntese ble harpiksen vasket (DMF, CH2CI2) og grundig tørket. Man oppnår 1,35 g substituert harpiks.
Den tørkede harpiksen ble suspendert med 0,75 ml etanolditiol ved romtemperatur. Etter 15 min. ble 7,5 mml trifluoreddiksyre tilført, og suspensjonen ble omrørt i 1,5 timer. Etter denne tiden ble harpiksen avfiltrert og grundig vasket med 805é trif luoreddiksyre. Filtratet ble inndampet i vakuum og tatt opp i 30 ml vann. Gjennom tilsetning av NaHC03 ble pH 6-7 innstilt og peptidet rystet med n-pentanol (4x30 ml), n-pentanolfasen ble inndampet og tatt opp i 10 ml metanol/H2O (9:1) og omsatt med 0,5 g H2CO3. Dette ble omrørt i 30 min, filtrert og filtratet inndampet. Resten ble tatt opp i 100 ml n-pentanol, og den organiske fasen "ble vasket med vann. Etter tørking med MgS04 og filtrering ble den organiske fasen inndampet. Man oppnår 740 mg råprodukt. Etter kromatografi på Sephadex G 25 (IM eddiksyre) og silikagel oppnår man 185 g av tittelforbindelsen.
FAB-MS: 1531 (M+H<+>)
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av peptider med generell formel:
der
X betyr en naturlig eller unaturlig aminosyre,
azaaminosyre eller iminosyre,
n betyr et helt tall på 1 til 50, fortrinnsvis 1 til 30, og
A betyr en aza-aminosyre,
samt fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II:
der
Y1, Y2, Y3, Y<4> og Y<5> betyr hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy eller -0-(CH2)n-<C>00H, -(CH2)n-C00H eller -NH-CO-(CH2)n-C00H, der restene kan være like eller forskjellige, der minst en rest derimot betyr -0-(CE2)n-C00H, -(CH2)n-C00H eller -NH-C0-(CE2 )n-C00H, n er et helt tall på 1 til 6, R<1 >betyr hydrogen eller C1-C^)-alkoksy-C£)-C12-aryl, med en silyleringsreagens i et dertil egnet oppløsningsmiddel, og overfører til slutt den silylerte forbindelsen med et klor-maursyrederivat til forbindelser med formel III:
derR1, Y1, Y2, Y3, Y<4> og Y<5> er som definert ovenfor, og R<2> betyr en c<6>_Ci2-aryl-rest, som er substituert med elektro-trekkende substituenter, fortrinnsvis nitro og halogen, omsetter de på denne måten oppnådde forbindelsene med formel III med et aminosyrehydrazid med formel IV,
der
X betyr en naturlig eller unaturlig aminosyre eller iminosyre og er som definert ovenfor, R<3> betyr en baselabil eller mot svake syrer hhv. hydreringslabil beskyttelsesgruppe, og R<4> betyr C^-Cg-alkyl, C3-Cg-cykloalkyl, C6-C12<->aryl-C1-Cg-alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-C^-Cg-alkyl eller hydrogen, i et egnet oppløsningsmiddel, til forbindelser med formel V:
der R1, R3, R<4> og Y1, Y2, Y3, Y<4> og Y<5> har de ovenfor angitte betydningene, dersom R<3> betyr en mot hydrering labil beskyttelsesgruppe, fjerner denne beskyttelsesgruppen ved hydrering over en Pd-katalysator, og overfører før videre reaksjon i en baselabil eller en mot svake syrer labil uretanbeskyttelsesgruppe, kobler deretter forbindelsen med formel V, der R<1>, R<4>, Y<1>, Y2, Y3, Y4 og Y<5> har de ovenfor angitte betydningene, og R<3> betyr en mot base hhv. svake syrer labil uretanbeskyttelsesgruppe, med den innen peptidkjemien vanlige koblingsreagenser over -0-(CH2)n-C00H,-(CH2)n-C00H eller -NH-CO-(C<E>2)n-COOH-grupperingen på en harpiks, avspalter beskyttelsesgruppen R<3>, påkobler trinnvis med baselabile eller mot svake syrer labile aminobeskyt-telsesgrupper temporært beskyttede naturlige eller unaturlige amino-, imino- eller azaaminosyrer, eventuelt i form av deres aktiverte derivater og etter avsluttet oppbygning av peptidene med formel I gjennom behandling med en middels sterk syre fra harpiksen, idet samtidig eller ved hjelp av egnede trinn avspaltes igjen temporært innførte sidekjedebeskyttelsesgrupper.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller Ac-D-Nal(2)-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(a-L-Rha)-Leu-Arg-Proazagly-NH2.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 2, karakterisert ved at man fremstiller pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-azagly-NH2•
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4027394 | 1990-08-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913396D0 NO913396D0 (no) | 1991-08-29 |
| NO913396L NO913396L (no) | 1992-03-02 |
| NO300216B1 true NO300216B1 (no) | 1997-04-28 |
Family
ID=6413202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913396A NO300216B1 (no) | 1990-08-30 | 1991-08-29 | Fremgangsmåte for fremstilling av peptider ved fastfasesyntese |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0475184B1 (no) |
| JP (1) | JP3177269B2 (no) |
| KR (1) | KR100203548B1 (no) |
| AU (1) | AU646488B2 (no) |
| CA (1) | CA2050216C (no) |
| CZ (1) | CZ282881B6 (no) |
| DE (1) | DE59104538D1 (no) |
| DK (1) | DK0475184T3 (no) |
| ES (1) | ES2069148T3 (no) |
| FI (1) | FI102380B (no) |
| GR (1) | GR3015359T3 (no) |
| HU (1) | HU208838B (no) |
| IE (1) | IE66524B1 (no) |
| IL (1) | IL99338A (no) |
| NO (1) | NO300216B1 (no) |
| NZ (1) | NZ239575A (no) |
| PL (1) | PL167504B1 (no) |
| PT (1) | PT98813B (no) |
| RU (1) | RU2036200C1 (no) |
| SK (1) | SK280319B6 (no) |
| TW (1) | TW295589B (no) |
| ZA (1) | ZA916848B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9112825D0 (en) * | 1991-06-14 | 1991-07-31 | Ici Plc | Process for making peptides |
| GB9727123D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Int Centre Genetic Eng & Bio | Synthesis of diamines |
| ES2154590B1 (es) | 1999-05-20 | 2001-11-01 | Lipotec Sa | Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida |
| JP5475235B2 (ja) | 2005-01-21 | 2014-04-16 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬化合物 |
| WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| ES2624961T3 (es) | 2013-03-21 | 2017-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Síntesis de productos de péptido que contienen imida cíclica |
| AU2014234400B2 (en) | 2013-03-21 | 2017-11-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Synthesis of hydantoin containing peptide products |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2061714T3 (es) * | 1987-12-22 | 1994-12-16 | Hoechst Ag | Grupos de anclaje inestables frente a acidos para la sintesis de amidas peptidicas mediante el metodo en fase solida. |
-
1991
- 1991-08-17 TW TW080106522A patent/TW295589B/zh active
- 1991-08-27 EP EP91114332A patent/EP0475184B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 DK DK91114332.9T patent/DK0475184T3/da active
- 1991-08-27 ES ES91114332T patent/ES2069148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 DE DE59104538T patent/DE59104538D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-28 IL IL9933891A patent/IL99338A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-28 NZ NZ239575A patent/NZ239575A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-28 FI FI914064A patent/FI102380B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-29 PL PL91291561A patent/PL167504B1/pl unknown
- 1991-08-29 NO NO913396A patent/NO300216B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-29 SK SK2666-91A patent/SK280319B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-29 KR KR1019910014992A patent/KR100203548B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-29 PT PT98813A patent/PT98813B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-29 ZA ZA916848A patent/ZA916848B/xx unknown
- 1991-08-29 CZ CS912666A patent/CZ282881B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-29 JP JP21852591A patent/JP3177269B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-29 CA CA002050216A patent/CA2050216C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-29 RU SU915001313A patent/RU2036200C1/ru active
- 1991-08-29 AU AU83402/91A patent/AU646488B2/en not_active Expired
- 1991-08-29 IE IE305191A patent/IE66524B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-30 HU HU912825A patent/HU208838B/hu unknown
-
1995
- 1995-03-10 GR GR950400517T patent/GR3015359T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Burrage et al. | Biomimetic synthesis of lantibiotics | |
| RU2515555C2 (ru) | Способ получения дегареликса | |
| NO300216B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av peptider ved fastfasesyntese | |
| NO161744B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av peptidet h-arg-x-z-y-tyr-r. | |
| IL173272A (en) | Preparation of somatostatin peptides | |
| Ruczyński et al. | Problem of aspartimide formation in Fmoc‐based solid‐phase peptide synthesis using Dmab group to protect side chain of aspartic acid | |
| US20240124517A1 (en) | Method for producing peptide compound containing n-substituted-amino acid residue | |
| AU2014282839A1 (en) | Peptide-resin conjugate and use thereof | |
| US4491541A (en) | Peptides | |
| US4922015A (en) | Synthesis of peptide amides by means of a solid phase method using acid-labile anchoring groups | |
| RU2276156C2 (ru) | Способ синтеза пептида, содержащего остаток триптофана | |
| NO148373B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et harpikspeptid | |
| Lang et al. | Chemoselectively addressable HCan building blocks in peptide synthesis: l‐homocanaline derivatives | |
| US4474765A (en) | Biologically active peptides | |
| NO330129B1 (no) | Fremgangsmater for fremstilling av et tripeptid | |
| NO179747B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av alkylerte azaglycinderivater | |
| Akaji et al. | Synthesis of MEN11420, a glycosylated bicyclic peptide, by intramolecular double cyclization using a chloroimidazolinium coupling reagent | |
| CA1335403C (en) | Process and intermediates for lh-rh peptides | |
| Lee et al. | CYCLIC PEPTIDES: II. Synthesis of a Cyclodepsipeptide, Protodestruxin | |
| DK175111B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af peptidamider ved fastfasedyntese, samt anvendelse af diphenylmethanderivater ved syntesen | |
| NO177100B (no) | Peptider | |
| Beyermann et al. | Use of Fmoc amino acid chlorides in the synthesis of tachykinin sequences and investigation of their histamine releasing activity | |
| McInnes | New methodology for solid phase peptide synthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |