NO330129B1 - Fremgangsmater for fremstilling av et tripeptid - Google Patents
Fremgangsmater for fremstilling av et tripeptid Download PDFInfo
- Publication number
- NO330129B1 NO330129B1 NO20043047A NO20043047A NO330129B1 NO 330129 B1 NO330129 B1 NO 330129B1 NO 20043047 A NO20043047 A NO 20043047A NO 20043047 A NO20043047 A NO 20043047A NO 330129 B1 NO330129 B1 NO 330129B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- 4clphe
- boc
- 3pal
- 2nal
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- URKWHOVNPHQQTM-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C21 URKWHOVNPHQQTM-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical class OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- -1 allyl ester Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter for syntesen av LHRH-antagonister, nærmere bestemt en fremgangsmåte for fremstillingen av disse mellomproduktene.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Det luteiniserende hormonfrigjørende hormonet, LHRH, kontrollerer sekresjonen av follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH). LHRH-antagonister er forbindelser som er i stand til å blokkere sekresjonen av FSH og LH. De er vanligvis nona- og dekapeptider (men kan være kortere eller lengre) omfattende del av eller hele strukturen til LHRH hvori én eller flere aminosyrer har blitt erstattet med andre naturlige aminosyrer og/eller aminosyrer som ikke finnes i naturen.
Syntetiske LHRH-antagonister kan anvendes som prevensjon og i behandlingen av godartet hyperplasi i prostatakjertelen, hormonavhengige tumorer i brystene og eggstokkene, dysmenorrea, endometriose og andre tilstander. Disse syntetiske LHRH-antagonistene har den generelle formelen
hvori X er fra 5-6 naturlige og/eller syntetiske aminosyrerester. Nærmere bestemt har de den foran nevnte generelle formel hvori X er AAl-AA2-Leu-AA3-Pro-D-Ala, spesielt hvori AA1 er en naturlig eller syntetisk aminosyre og AA2 er en naturlig eller syntetiske aminosyre eller null, AA3 er en naturlig eller syntetisk aminosyre.
Mens det er et antall kjente syntetiske fremgangsmåter for fremstilling av LHRH-analoger er det et behov for forbedring siden det totale utbyttet av LHRH-analoger oppnådd fra kjente fremgangsmåter ikke er høyt og at produktet i tillegg kan trenge omfattende rensing. Videre er de kjente fremgangsmåtene for syntese av LHRH-analoger ganske kostbare.
En syntesestrategi beskrevet i US patent nr. 5 710 246 for å danne dekapeptid- eller nonapeptid-LHRH-antagonister omfatter koplingen av et tripeptidmellomprodukt som representerer aminosyrerestene 1-3 (telling starter ved aminoterminalen til peptidet) med henholdsvis et heptapeptid eller et heksapeptid som representerer henholdsvis aminosyrerestene 4-10 og 4-9. Tripeptidmellomproduktet beskrevet i US 5 710 246 A er en ester, Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-0-Me eller den korresponderende benzyl- eller allylester.
Oppfinnelsens formål
Det er følgelig et formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et tripeptidmellomprodukt for 3+7- og 3+6-syntesen av LHRH-analoger..
Ytterligere formål ved oppfinnelsen vil være tydelig fra det følgende sammendraget av oppfinnelsen, beskrivelsen av de foretrukne utførelsesformer og de tilhørende patentkrav.
Definisjoner og forkortelser
Det henvises spesielt til US 5 710 246 A for definisjoner og forkortelser anvendt i denne søknaden og som er generelt akseptert innen oppfinnelsens område.
Sammendrag av oppfinnelsen
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et tripeptid som representerer aminosyrer 1-3 til en LHRH-antagonist, hvori den terminale aminogruppen er Boe- eller Ac-beskyttet og den terminale karboksylgruppen (dvs. den terminale gruppen av aminosyre nr. 3) ikke er beskyttet.
Tripeptidet (I)
er et anvendelig mellomprodukt i en fremgangsmåte for syntesen av en LHRH-antagonist med den generelle formel (II) hvori X er fra 5-7 naturlige og/eller syntetiske aminosyrerester, nærmere bestemt AAl-AA2-Leu-AA3-Pro-D-Ala, spesielt hvori AA1 er en naturlig eller syntetisk aminosyre og AA2 er en naturlig eller syntetisk aminosyre eller null, AA3 er en naturlig eller syntetisk aminosyre. Tripeptidet (I) er spesielt anvendelig i syntesen av et peptid med den generelle formel (Ila) hvori AA1 og AA2 har den ovenfor angitte betydning, spesielt en LHRH-antagonist med formelen (III) eller, enda mer foretrukket, formlene (Illa)
Tripeptidet
Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (IX)
som har samme nytte som mellomprodukt i en fremgangmåte for fremstilling av en LHRH-antagonist som beskrevet over for tripeptidet (I).
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et tripeptid med formelen (I)
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (I)
omfattende de følgende etterfølgende trinn for fremstillingen av (I):
(a) omsetting av Boc-D-4ClPhe-OH med HONSu for å danne Boc-D-4ClPhe-OSu (VII); (b) omsetting av Boc-D-4ClPhe-OSu (VII) med H-D-3Pal-OH for å danne Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (VIII); (c) omsetting av Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (VIII) med Boc-D-2Nal-OSu fremstilt ved å omsette Boc-D-2Nal-OH med HONSu for å danne Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (IX); (d) Omsetting av Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (IX) med eddiksyre for å danne Ac-D-2Nal-4ClPhe-D-3Pal-OH (I).
Tripeptidet (I) fremstilt i følge oppfinnelsen er anvendelig ved fremstilling av en LHRH-antagonist omfatter trinnet å kople tripeptidet (I) med et heptapeptid (IV) med den generelle formel
P'-Ser(P2)-AAl-AA2-Leu-Lys(iPr,P4)-Pro-D-AlaNH2 (IV),
hvori P<4>er H eller en aminobeskyttende gruppe slik som Boe, hvori AA1 og AA2 har den forannevnte betydning, spesielt med et heptapeptid (V) med den generelle formel P,-Ser(P<2>)-NMeTyr(P<3>)-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr,P<4>)-Pro-D-AlaNH2(V), hvori P er valgt fra H eller aminobeskyttende gruppe og P og P er uavhengig valgt fra H og -OH-beskyttende gruppe, og P<4>har den ovenfor angitte betydning for fremstilling av LHRH-antagonisten Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (III),
nærmere bestemt med et heptapeptid (Va) med den generelle formel P<]->Ser(P<2>)-NMeTyr(P<3>)-D-Asn-Leu-Lys (iPr,P<4>)-Pro-D-AlaNH2(Va), hvori P<1>er valgt fra H eller aminobeskyttende gruppe og P og P er uavhengig valgt fra H og -OH-beskyttende gruppe, og P<4>har den ovenfor angitte betydning for fremstilling av LHRH-antagonisten Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2(III).
Heptapeptidet (V) er beskrevet i US 5 710 246 A. Heptapeptidet med den generelle formel (IV), inkludert heptapeptidet (Va), kan syntetiseres gjennom rutinemessige modifikasjoner av syntesen til (V) eller ved å kople de korresponderende Boc-aminosyrene på en peptidsyntesemaskin (Beckman Modell 990), som beskrevet i WO 94/40757 hvor også LHRH-antagonisten (III) er beskrevet.
En spesiell fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at et billigere utgangsmateriale, H-D-Pal-OH-2HCl, kan anvendes i stedet for esteren H-Pal-OR-2HC1; beskyttelsesgruppen til utgangsmaterialet trenger ikke å fjernes. Derfor er syntesen ifølge oppfinnelsen ett trinn kortere og forhindrer at materialet tapes i det ytterligere trinnet. En annen fordel er at dannelsen av urenheter i saponifiseringstrinnet unngås. Dannelsen av slike urenheter er velkjent. De basiske betingelsene i esterhydrolysetrinnet forårsaker f.eks. delvis racemisering av D-Pal. De andre kjente alternativene for å fjerne estergruppen ved hjelp av katalytisk hydrogenering (i tilfelle av allyl- eller benzylestergrupper) risikerer å forårsake et tap av Cl fra 4ClPhe og produsere fenyl. Mens allylgruppene kan fjernes ved ytterligere andre reagenser er den fullstendige fjerningen vanskelig å kontrollere.
Oppfinnelsen vil nå forklares mer detaljert ved henvisning til en utførelsesform av oppfinnelsen.
Syntese av Ac-D-2Nal-4ClPhe-D-3Pal-OH (I).
EKSEMPEL 1. Boc- D- 4ClPhe- OSu. Boc-D-4ClPhe-OH (299,75 g; 1,0 eq.) og HONSu (184,1 g; 1,6 eq.) ble løst i 2-propanol (4,5 1). Blandingen ble avkjølt til 0°C og DIC (164,1 g; 1,3 eq.) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 16 timer under varming til romtemperatur. Produktet ble filtrert av, vasket med 2-propanol (1,5 1) og tørket. Utbytte: 85 %. HPLC-renhet: 98,8 %.
EKSEMPEL 2. Boc- D- 4ClPhe- D- 3Pal- OH. H-D-3Pal-OH, 2 HC1 (251,1 g; 1,05 eq.) og Boc-D-4ClPhe-OSu (396,8 g; 1,0 eq.) ble løst i DMSO (3,33 1) og NMM (318,8 g; 3,15 eq.) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Vann (17 1) ble tilsatt og pH ble justert til 4-4,5, hvilket forårsaket at produktet presipiterte. Blandingen ble filtrert og produktet ble vasket med vann (3x5 1) for å fjerne spor av DMSO, H-D-3Pal-OH og Boc-D-4ClPhe-OH. Produktet ble tørket. Utbytte: 80 %. HPLC-renhet: 97,8 %.
EKSEMPEL 3. Boc- D- 2Nal- OSu. Boc-D-2Nal-OH (315,4 g; 1,0 eq.) ble løst i 2-propanol (6,8 1) ved -10°C og IBC (157 g; 1,15 eq.) og NMM (116 g; 1,15 eq.) ble tilsatt. Etter røring i 5-10 min. ble en blanding av HONSu (230,1 g; 2,0 eq.) i 2-propanol (1,4 1) tilsatt. Ytterligere NMM (10,1 g; 0,1 eq.) ble tilsatt. Etter en halv time ble vann (0,82 1) tilsatt for å løse presipitert NMM-HC1. Produktet ble isolert ved hjelp av filtrering, vasket med 2-propanol (1 1) og tørket. Utbytte: 90 %. HPLC-renhet: 98,3 %.
EKSEMPEL 4. Boc- D- Nal- D- 4ClPhe- D- 3Pal- OH.
(a) Avbeskyttelse Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (447,93 g; 1,0 eq.) ble løst i en blanding av etylacetat (3,4 1), eddiksyre (675 ml) og MSA (454 ml; 7,0 eq.) ved 0°C og oppbevart ved denne temperaturen i 2 timer. TEA (1669 ml; 12 eq.) ble tilsatt. b) Kondensering Boc-D-Nal-OSu (412,4 g; 1,0 eq.) ble tilsatt til den nøytraliserte avbeskyttede blandingen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppbevart
ved denne temperaturen i 2-4 timer. Vandig 25 % NH3(154 ml; 2,0 eq.) ble tilsatt for å undertrykke gjenværende hydroksysuksinimidester. 1-butanol (4,5 1) ble tilsatt for å forhindre presipitering i de neste ekstraksj onene.
c) Rensing og isolering. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger ved pH 6 (2 x 4,5 1 vann) for å fjerne TEA, ved pH 9 (4,5 1 vann) for å fjerne MSA og endelig ved pH 7 (4,5 1 vann). Ekstraksjonene ble utført ved 40-45°C for å forhindre presipitering. Den organiske fasen ble tilsatt eddiksyre (4,5 1; 1 vol.) og blandingen ble konsentrert in vacuo og fordampet sammen med eddiksyre (4,5 1), hvilket ga et fast stoff.
EKSEMPEL 5. Ac- D- 2Nal- D- 4ClPhe- D- 3Pal- ONa.
a) Avbeskyttelse. Til det faste stoffet Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH ble vann (90 ml), eddiksyre (1,8 1) og MSA (454 ml; 7,0 eq.) tilsatt og blandingen ble rørt i
1-2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C og nøytralisert med TEA (1071 ml; 7,7 eq.). Løsningen ble konsentrert in vacuo og fordampet sammen med toluen (2 x 2,5 1), hvilket ga en olje.
b) Acetylering. Oljen fra avbeskyttelsestrinnet ble løst i toluen (2,0 1) og acetylimidazol (132,14 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time
og deretter ble vann (100 ml) tilsatt for å undertrykke gjenværende acetylimidazol.
d) Rensing. Blandingen fra acetyleringen ble varmet til 30-35°C og 1-butanol (4,5 1) ble tilsatt for å forhindre presipitering. Blandingen ble ekstrahert to ganger ved pH 5 (2 x 2,6 1 vann), og to ganger ved pH 11 (2 x 2,6 1 vann) ved anvendelse av NaOH for å justere pH til 11. Metanol (2,25 1) ble tilsatt til de siste ekstraksj onene for å forhindre presipitering. NaCl (130 g) ble tilsatt til den første og den siste ekstraksj onen for å minimalisere produkttap i de vandige fasene.
e) Isolering. Til den kraftige rørte organiske fasen fra ekstraksj onene ble heptan (15 1) tilsatt og den resulterende suspensjonen ble oppbevart ved romtemperatur under
røring i det minste i 1 time. Blandingen ble filtrert og produktet ble vasket to ganger med heptan (2 x 3,5 1) og tørket. Utbytte: 75 % (fra Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-PH). HPLC-renhet: 92 %- Aminosyreanalyse: 2Nal: 1,1; 4ClPhe: 1,0; 3Pal: 0,9. MS: MW 586. Na: 4,6 %.
EKSEMPEL 6. Ac- D- 2Nal- D- 4ClPhe- D- 3Pal- OH- DCHA
a) Avbeskyttelse. Til det faste stoffet Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH ble vann (90 ml), eddiksyre (1,8 1) og MSA (454 ml; 7,0 eq.) tilsatt og blandingen ble rørt i
1-2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C og nøytralisert med TEA (1071 ml; 7,7 eq.). Løsningen ble konsentrert in vacuo og fordampet to ganger sammen med toluen (2 x 2,5 1) hvilket ga en olje.
b) Acetylering. Oljen fra avbeskyttelsen ble løst i toluen (2,0 1) og acetylimidazol (132,14 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time etterfulgt av
tilsetting av vann (100 ml) for å undertrykke gjenværende acetylimidazol.
c) Rensing. Blandingen ble varmet til 30-35°C og 1-butanol (4,5 1) ble tilsatt for å forhindre presipitering. Blandingen ble ekstrahert to ganger ved pH 7 (2 x 2,6 1
vann), én gang ved pH 9-9,5 (2,6 1 vann) og én gang ved pH 7 (2,6 1 vann). DCHA (disykloheksylamin) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert in vacuo. Produktet ble suspendert i 1-butanol (4,5 1) ved 50°C og sakte tilsatt til kraftig rørt heptan (27
1). Blandingen ble rørt ved 0°C over natt, filtrert og produktet vasket to ganger med 1-butanol/heptan (1:3; 2 x 4,8 1) og to ganger med heptan (2 x 4,5 1). Utbytte: 65 %
(fra Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH). HPLC-renhet: 94,2 %. Aminosyreanalyse: 2Nal: 1,1; 4ClPhe: 1,0; 3Pal: 0,9. MS: MW 586 (fritt peptid).
EKSEMPEL 7. Ac- D- 2Nal- D- 4ClPhe- D- 3Pal- OH.
a) Avbeskyttelse. Til det faste stoffet Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH ble vann (90 ml), eddiksyre (1,8 1) og MSA (454 ml; 7,0 eq.) tilsatt og blandingen ble rørt i
1-2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C og nøytralisert med TEA (1071 ml; 7,7 eq.). Løsningen ble konsentrert in vacuo og fordampet sammen med toluen to ganger (2 x 2,5 1), hvilket ga en olje.
b) Acetylering Oljen fra avbeskyttelsen ble løst i toluen (2,0 1) og acetylimidazol (132,14 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble
vann (100 ml) tilsatt for å undertrykke gjenværende acetylimidazol.
c) Rensing. Blandingen fra acetyleringen ble varmet til 30-35°C og 1-butanol (4,5 1) ble tilsatt for å forhindre presipitering. Blandingen ble ekstrahert to ganger ved pH
= 7 (2 x 2,6 1 vann), og én gang ved pH = 9-9,5 (2,6 1 vann) og én gang ved pH = 7 (2,6 1 vann). Blandingen ble konsentrert in vacuo til en olje, som ble løst i eddiksyre (750 ml), konsentrert, igjen løst i eddiksyre (750 ml) og sakte tilsatt til kraftig rørt heptan/etylacetat 83:1; 3,6 1). Blandingen ble oppbevart under røring ved 0°C over natt. Blandingen ble filtrert, og produktet ble vasket to ganger med etylacetat/heptan (1:3; 2 x 3,6 1) og to ganger med heptan (2 x 3,6 1).
Utbytte: 70 % (fra Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH). HPLC-renhet: 93,9 %. Aminosyreanalyse: Nal: 1,1; 4ClPhe: 1,0; 3Pal: 0,9 MS: MW 586 (fritt peptid).
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et tripeptid, inkludert et salt derav, med formelen (I)
karakterisert vedat fremgangsmåten omfattende de følgende etterfølgende trinn for fremstillingen av (I): (a) omsetting av Boc-D-4ClPhe-OH med HONSu for å danne Boc-D-4ClPhe-OSu (VII); (b) omsetting av Boc-D-4ClPhe-OSu (VII) med H-D-3Pal-OH for å danne Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (VIII); (c) omsetting av Boc-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (VIII) med Boc-D-2Nal-OSu fremstilt ved å omsette Boc-D-2Nal-OH med HONSu for å danne Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (IX); (d) omsetting av Boc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-OH (IX) med eddiksyre for å danne Ac-D-2Nal-4ClPhe-D-3Pal-OH (I).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0104463A SE0104463D0 (sv) | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Mellanprodukter för syntes af LHRH-antagonister, sätt att framställa dem och sätt för framställning av LHRH-antagonister |
| PCT/IB2002/005583 WO2003055902A1 (en) | 2001-12-29 | 2002-12-23 | Intermediates for lhrh antagonist synthesis, process for their production, and process for lhrh antagonist production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043047L NO20043047L (no) | 2004-08-30 |
| NO330129B1 true NO330129B1 (no) | 2011-02-21 |
Family
ID=20286557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043047A NO330129B1 (no) | 2001-12-29 | 2004-07-16 | Fremgangsmater for fremstilling av et tripeptid |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050124788A1 (no) |
| EP (2) | EP1630169B1 (no) |
| JP (1) | JP4272529B2 (no) |
| KR (1) | KR100844520B1 (no) |
| CN (1) | CN1304417C (no) |
| AT (2) | ATE342913T1 (no) |
| AU (1) | AU2002348749B2 (no) |
| CA (1) | CA2471723C (no) |
| CY (2) | CY1107580T1 (no) |
| DE (2) | DE60222189T2 (no) |
| DK (2) | DK1630169T3 (no) |
| ES (2) | ES2296050T3 (no) |
| HK (1) | HK1075052A1 (no) |
| IL (2) | IL162788A0 (no) |
| NO (1) | NO330129B1 (no) |
| NZ (1) | NZ534245A (no) |
| PT (2) | PT1465917E (no) |
| RU (1) | RU2307125C2 (no) |
| SE (1) | SE0104463D0 (no) |
| SI (1) | SI1630169T1 (no) |
| WO (1) | WO2003055902A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200405136B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4407322B2 (ja) * | 2004-03-09 | 2010-02-03 | 味の素株式会社 | ペプチドの製造方法 |
| CN101037472B (zh) * | 2006-03-14 | 2013-03-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 具有低组胺释放作用的促***释放激素拮抗剂 |
| TWI442932B (zh) | 2008-02-11 | 2014-07-01 | Ferring Int Ct Sa | 以ＧｎＲＨ拮抗劑治療攝護腺癌的方法 |
| PL2632934T3 (pl) * | 2010-10-27 | 2017-06-30 | Ferring B.V. | Sposób wytwarzania degareliksu i jego związków pośrednich |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| AR092840A1 (es) | 2012-06-01 | 2015-05-06 | Ferring Bv | Elaboracion de degarelix |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4098777A (en) * | 1977-03-14 | 1978-07-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of pyroglutamyl-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn |
| US5225598A (en) * | 1990-03-30 | 1993-07-06 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Selective production of linear pentaethylenehexamine and hydroxyethyldiethylenetriamine |
| JPH05508859A (ja) * | 1990-07-24 | 1993-12-09 | イーストマン コダック カンパニー | ペプチド合成方法 |
| US5710246A (en) * | 1996-03-19 | 1998-01-20 | Abbott Laboratories | Process for intermediates for the synthesis of LHRH antagonists |
| US6235734B1 (en) * | 1996-10-30 | 2001-05-22 | Pfizer Inc | Pyridone-fused azabicyclic- or cytisine derivatives, their preparation and their use in addiction therapy |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| DE19941248A1 (de) | 1998-09-01 | 2000-03-02 | Asta Medica Ag | Peptide mit N-substituierten Glycingruppen sowie diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung hormonabhängiger Tumore |
-
2001
- 2001-12-29 SE SE0104463A patent/SE0104463D0/xx unknown
-
2002
- 2002-12-23 EP EP05025717A patent/EP1630169B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 CN CNB028283813A patent/CN1304417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 DK DK05025717T patent/DK1630169T3/da active
- 2002-12-23 IL IL16278802A patent/IL162788A0/xx unknown
- 2002-12-23 RU RU2004119964/04A patent/RU2307125C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 NZ NZ534245A patent/NZ534245A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 ES ES05025717T patent/ES2296050T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 ES ES02781699T patent/ES2275012T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 JP JP2003556432A patent/JP4272529B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 PT PT02781699T patent/PT1465917E/pt unknown
- 2002-12-23 DK DK02781699T patent/DK1465917T3/da active
- 2002-12-23 PT PT05025717T patent/PT1630169E/pt unknown
- 2002-12-23 SI SI200230642T patent/SI1630169T1/sl unknown
- 2002-12-23 KR KR1020047010267A patent/KR100844520B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 AT AT02781699T patent/ATE342913T1/de active
- 2002-12-23 CA CA2471723A patent/CA2471723C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 DE DE60222189T patent/DE60222189T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 DE DE60215544T patent/DE60215544T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 AU AU2002348749A patent/AU2002348749B2/en not_active Ceased
- 2002-12-23 US US10/500,047 patent/US20050124788A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-23 WO PCT/IB2002/005583 patent/WO2003055902A1/en active Search and Examination
- 2002-12-23 AT AT05025717T patent/ATE371666T1/de active
- 2002-12-23 EP EP02781699A patent/EP1465917B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-28 ZA ZA2004/05136A patent/ZA200405136B/en unknown
- 2004-06-29 IL IL162788A patent/IL162788A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-16 NO NO20043047A patent/NO330129B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-23 HK HK05107366A patent/HK1075052A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-18 CY CY20071100070T patent/CY1107580T1/el unknown
- 2007-11-27 CY CY20071101513T patent/CY1107025T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-12 US US12/189,925 patent/US8173770B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8828938B2 (en) | Method for the manufacture of degarelix | |
| US8173770B2 (en) | Intermediates for LHRH antagonist synthesis, process for the production, and process for LHRH antagonist production | |
| US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
| JP7372320B2 (ja) | 化合物又はその塩、その調製方法および応用 | |
| CS235072B2 (en) | Method of l-tyrosyl-d-alanyl-glycyl-l-phenylalanylamide's new derivatives production | |
| US9150615B2 (en) | Process for the preparation of leuprolide and its pharmaceutically acceptable salts | |
| KR100203548B1 (ko) | 고체상 합성에 의한 펩티드의 제조방법 | |
| NL8303845A (nl) | Nieuwe biologisch actieve peptiden. | |
| CZ288448B6 (en) | Pentapeptide hydrochloride, processes of its preparation and intermediates therefor | |
| CN109929007B (zh) | 地加瑞克关键二肽中间体的制备方法 | |
| JP4407322B2 (ja) | ペプチドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |