NO177535B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptidforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO177535B NO177535B NO905572A NO905572A NO177535B NO 177535 B NO177535 B NO 177535B NO 905572 A NO905572 A NO 905572A NO 905572 A NO905572 A NO 905572A NO 177535 B NO177535 B NO 177535B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- acid
- salt
- nmr
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 103
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-methylindolyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CNC2=C1 IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N (methyl-$l^{2}-azanyl)methane Chemical compound C[N]C MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(N)=O MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010056695 Bronchial oedema Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000359 chromic chloride Drugs 0.000 description 1
- LJAOOBNHPFKCDR-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] LJAOOBNHPFKCDR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000007831 chromium(III) chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011636 chromium(III) chloride Substances 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLUZNXSYCCJOE-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OP(O)(O)=O ZPLUZNXSYCCJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Two-Way Televisions, Distribution Of Moving Picture Or The Like (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye peptidforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mer spesielt tilveiebringes det gjennom oppfinnelsen nye peptidforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som har farmakologiske virkninger, så som tachykinin-antagonisme, spesielt substans-P-antagonisme, neurokinin-A-antagonisme, neurokinin-B-antagonisme og lignende.
De nevnte peptidforbindelsene og deres farmasøytisk akseptable salter kan inngå som virkestoff i farmasøytiske preparater.
Gjennom foreliggende oppfinnelse oppnås en peptidfor-bindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som kan benyttes som tachykinin-antagonist, spesielt substans-P-antagonist, neurokinin-A-antagonist og neurokinin-B-antagonist, for behandling eller forebyggelse av tachykinin-medierte sykdommer, for eksempel luftveislidelser, så som astma, bronkitt, rhinitt, hoste, ekspektorasjon og lignende; oftalmiske sykdommer, så som konjunktivitt, conjunctivitis vernalis, og lignende; hudsykdommer, så som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, elveblest og annen eksematøs dermatitt; inflammatoriske sykdommer, så som reumatoid artitt, osteoartritt og lignende; smerte eller verk (migrene, hodepine, tannpine, cancersmerter, ryggsmerter, etc.) hos mennesker og dyr.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen har den følgende generelle formel (I) hvor R<1> er fenyl, eller en gruppe med formel:
hvor X er CH eller N, og
Z er 0 eller N-R<5>, hvori R<5> er hydrogen eller lavere alkyl,
R<2> er hydroksy eller lavere alkoksy,
R<3> er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl eller
acyloksy(lavere)alkyl,
R<4> er fenyl(lavere)alkyl eller halogen(lavere)alkyl,
A er karbonyl eller sulfonyl, og
Y er en binding eller lavere alkenylen.
I henhold til oppfinnelsen kan de nye peptidforbindelsene (I) fremstilles etter fremgangsmåten som er illustrert i det etterfølgende skjema.
Prosess 1
og om nødvendig underkastes en forbindelse fremstilt ifølge den ovenfor angitte fremgangsmåte, fjernelse av en hydroksy-beskyttende gruppe i R<3>.
Utgangsforbindelsene (II) er nye og kan fremstilles etter fremgangsmåter som er illustrert i de følgende skjemaer:
Prosess A
hvor R<2>, R<3> og R4 hver er som definert ovenfor, og
R<6> og R<7> hver utgjør en amino-beskyttende gruppe.
Gjennom foreliggende beskrivelse er aminosyrer, peptider, beskyttende grupper, kondensasjonsmidler, etc. angitt med forkortelser i henhold til IUPAC-IUB (commission on Biological Nomenclature) som er i vanlig bruk på fagområdet.
Om intet annet er angitt er aminosyrer og deres rester når de er angitt med slike forkortelser, ment å være L-konfigurerte forbindelser og rester.
Passende farmasøytisk akseptable salter av utgangs- og produktforbindelsene er konvensjonelle ugiftige salter og inkluderer syreaddisjonssalter, så som salter med en organisk syre (acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc), med uorganiske syrer (hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, etc), eller salter med en aminosyre (arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc), eller et metallsalt, så som et alkalimetallsalt (natriumsalt, kaliumsalt, etc), og et jordalkalimeta11salt (kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et salt med en organisk base (trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.) eller lignende.
I ovenstående og senere del av foreliggende beskrivelse er det angitt passende eksempler og illustrasjoner av de ulike definisjoner som faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "lavere" står for 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4, karbonatomer, om intet annet er angitt.
Hensiktsmessig kan "lavere alkyl" innbefatte en rett eller forgrenet gruppe, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, og lignende, fortrinnsvis metyl.
Hensiktsmessig er "lavere alkenylen" en gruppe med 2 til 6 karbonatomer som kan innbefatte vinylen, propenylen og lignende, fortrinnsvis vinylen.
Hensiktsmessig kan hydroksy(lavere)alkyl omfatte hydroksymetyl, hydroksyety1, etc.;
acyloksy(lavere)alkyl kan omfatte lavere
alkanoyloksy(lavere)alkyl (acetyloksyetyl, acetyloksypropyl, acetyloksybutyl, acetyloksypentyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, heksanoyloksymetyl, etc.) og lignende.
Hensiktsmessig kan fenyl(lavere)alkyl og
halogenfenyl(lavere)alkyl innbefatte en konvensjonell gruppe, som benyttes på aminosyre- og peptidfeltet, så som henholdsvis trityl, benzhydryl, benzyl, fenetyl, etc, samt for eksempel mono- eller di- eller trihalogenfenyl(lavere)alkyl (o-fluorbenzyl, m-fluorbenzyl, p-fluorbenzyl, o-trifluor-metylbenzyl, etc.) og lignende.
Hensiktsmessig kan "amino-beskyttende gruppe" være en konvensjonell beskyttelsesgruppe som benyttes på aminosyre- og peptidfeltet, og kan således innbefatte acyl, så som lavere alkanoyl (formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, etc), lavere alkoksykarbonyl (metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksy-karbonyl, butoksykarbony1, t-butoksykarbonyl, etc.) og lignende.
Hensiktsmessig kan "lavere alkoksy" innbefatte rette eller forgrenede grupper, så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, heksyloksy og lignende.
De særlig foretrukne varianter av R<1>, R<2>, R3, R<4>, A og Y er som følger: R<1> er fenyl;
benzofuryl;
indazolyl; eller
indolyl (f.eks. lH-indol-3-yl);
1-lavere alkylindolyl (f.eks. l-metyl-lH-indol-2-yl,
l-metyl-lH-indol-3-yl, l-isopropyl-lH-indol-3-yl, etc.) R<2> er hydroksy; eller
lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etc),
R<3> er hydrogen;
lavere alkyl (f.eks. metyl, etc); eller
hydroksy(lavere)alkyl (hydroksymetyl,
hydroksyety1, etc.),
R<4> er fenyl (lavere) alkyl (benzyl, fenetyl, etc);
eller halogenfenyl(lavere)alkyl (o-fluorbenzyl,
m-fluorbenzyl, p-fluorbenzyl, etc),
A er karbonyl eller sulfonyl, og
Y er en binding eller
lavere alkenylen (f.eks. vinylen, etc).
Fremgangsmåten for fremstilling av den ønskede forbindelse (I) er mer utførlig forklart i det følgende.
Prosess 1
Forbindelsene (I) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (II) eller dens reaktive derivat ved iminogruppen, eller et salt derav, med forbindelsen (III) eller dens reaktive derivat ved karboksy- eller sulfogruppen, eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved iminogruppen av forbindelsen (II) kan innbefatte imino av type Schiff'ske baser eller deres tautomere enaminer som dannes ved omsetning av forbindelsen (II) med en karbonylforbindelse, så som et aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen (II) med en silylforbindelse, så som bis(trimetylsilyl)acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urea eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen (II) med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Egnede salter av forbindelsen (II) og dens reaktive derivater, kan være de som er angitt som eksempler for forbindelsen (I) .
Passende reaktive derivater ved karboksy- eller sulfogruppen av forbindelsen (III) kan innbefatte et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Egnede eksempler på reaktive derivater kan være et syreklorid; et syreazid; et blandet syreanhydrid, så som substituert fosforsyre [dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre [metansulfonsyre, etc], alifatisk karboksylsyre [eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, trimetyleddiksyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre, etc.], eller en aromatisk karboksylsyre [benzosyre, etc], et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester [cyanometyl-ester, metoksymetyl-ester, dimetyliminometyl [ (CH3)2N=CH-]-ester, vinylester, propargyl-ester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenyl-ester, triklorfeny1-ester, pentaklorfenyl-ester, mesylfenyl-ester, fenylazofenyl-ester, fenyl-tioester, p-nitrofenyl-tioester, p-kresyl-tioester, karboksymetyl-tioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyl-tioester, etc], eller en ester med en N-hydroksy-forbindelse [N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzo-triazol, etc] og lignende. Disse reaktive derivatene kan velges ut fra hvilken type (III) som benyttes.
Passende salter av forbindelsen (III) og reaktive derivater derav, kan være et basesalt, så som et alkalimetallsalt [natriumsalt, kaliumsalt, etc], et jordalkalimetallsalt [kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et ammoniumsalt, et salt med en organisk base [trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N, N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc] eller lignende, og syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen (I).
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel, så som vann, alkohol [metanol, etanol, etc.]/ aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin, eller et annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Disse konvensjonelle oppløsningsmidlene kan også benyttes i blanding med vann.
Når forbindelsen (III) herunder benyttes i form av en fri syre eller som salt, foretas reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel, så som N,N' - dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetyl-karbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)-karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid; N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N'-karbonylbis-(2-metyl-imidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin, etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen, trialkylfosfitt; etyl-polyfosfat; isopropyl-polyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; difenyl-fosforylazid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkyl-halogenformiat [etylklorformiat, isopropylklorformiat, etc], trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intramolekylært salt; benzotriazol-l-yl-oksy-tris-(dimetylamino)fosfoniumheksafluor-fosfat; 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; såkalt Vilsmeier-reagens fremstillet ved omsetning av N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklormetyl-klor-formiat, fosforoksyklorid, etc; eller lignende.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetallbikarbonat, tri(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og
reaksjonen kan foretas under avkjøling eller oppvarming.
En forbindelse med formel I hvor R<3> er
hydroksy(lavere)alkyl eller et salt derav, kan fremstilles ved at den hydroksy-beskyttende gruppe fjernes fra en forbindelse (I) , eller et salt derav, hvor R<3> er hydroksy -beskyttet hydroksy(lavere)alkylgruppe.
Herunder kan konvensjonelle fremgangsmåter benyttet ved fjerning av hydroksy-beskyttende grupper, som for eksempel hydrolyse, reduksjon, eliminasjon ved bruk av Lewis-syrer, etc., benyttes.
Fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsforbindelsen (II) er utførlig forklart i det følgende.
Prosess A
Prosess ( 1)
Forbindelsen (VI) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (IV) eller et reaktivt derivat ved aminogruppen, eller et salt derav, med forbindelsen (V) eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen (V) er de som er angitt som
eksempler for forbindelsen (III).
Egnede salter av forbindelsen (VI) er de som er angitt
som eksempler for forbindelsen (I).
Denne omsetningen kan utføres i det vesentlige som under Prosess 1, og reaksjonsmåte og betingelser [reaktive derivater, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc] for reaksjonen er som angitt i Prosess l.
prosess 2
Forbindelsen (VIII) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (VI) eller et salt derav, med forbindelsen (VII) eller dens reaktive derivat ved aminogruppen, eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen (VII) er de som er angitt
som eksempler for forbindelsen (II).
Egnede salter av forbindelsen (VIII) er de som er angitt som eksempler for forbindelsen (I).
Denne omsetningen kan utføres i det vesentlige som under Prosess 1, og reaksjonsmåte og betingelser [reaktive derivater, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc] for reaksjonen er som angitt i Prosess 1.
Prosess ( 3)
Forbindelsen (IX) eller et salt derav, kan fremstilles ved at en forbindelse (VIII) eller et salt derav, befris for den amino-beskyttende gruppe ved en eliminasjonsreaksjon.
Egnede salter av forbindelsene (VIII) og (IX) er de som er angitt som eksempler for forbindelsen (I).
Reaksjonen foretas på konvensjonell måte gjennom hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, innbefattet en Lewis-syre.
Egnede baser kan innbefatte uorganiske og organiske baser, så som et alkalimetall [natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [magnesium, kalsium, etc], -hydroksyd eller -karbonat eller -bikarbonat derav, hydrazin, trialkylamin [trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller lignende.
Egnede syrer kan innbefatte organiske syrer [maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc], uorganiske syrer [saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenfluorid, etc] og et syreaddisjonssalt [f.eks. pyridin-hydroklorid].
Eliminasjonen ved bruk av Lewis-syre, så som trihalogen-eddiksyre [trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] eller lignende, foretas fortrinnsvis i nærvær av kation-fangende midler [anisol, fenol, etc.].
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som vann, en alkohol [metanol, etanol, etc], metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, tetrahydrofuran, en blanding av disse eller av andre oppløsningsmidler som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. En flytende base eller syre kan også benyttes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og omsetningen kan foretas under avkjøling eller oppvarming.
En anvendelig reduksjonsmetode for eliminasjonsreaksjonen kan innbefatte kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler for bruk ved kjemisk reduksjon, er en kombinasjon av et metall [tinn, sink, jern, etc] eller en metallforbindelse [kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, etc.].
Egnede katalysatorer for bruk ved katalytisk reduksjon, er konvensjonelle katalysatorer som platina [platina-plate, platina-svamp, platina-sort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc], palladiumkatalysatorer [palladium-svamp, palladium-sort, palladiumoksyd, palladium på kull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på barium-karbonat, etc], nikkelkatalysatorer [redusert nikkel, nikkel-oksyd, Raney-nikkel, etc], koboltkatalysatorer [redusert kobo11, Raney-kobolt, etc.], j ernkatalysatorer [redusert j ern, Raney-jern, etc], kobberkatalysatorer [redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] og lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. Dersom ovennevnte syrer som inngår i den kjemiske reduksjon er flytende, kan også de benyttes som oppløsningsmiddel. Et egnet oppløsningsmiddel for bruk ved katalytisk reduksjon kan dessuten være ovennevnte oppløsnings-midler og andre konvensjonelle oppløsningsmidler, så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc, eller en blanding av disse.
Reaksjonstemperaturen for reduksjonen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen kan foretas under avkjøling eller oppvarming.
Prosess 4
Forbindelsen (XI) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (IX) eller et salt derav, med forbindelsen (X) eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen (X) er de som er angitt som eksempler for forbindelsen (III).
Egnede salter av forbindelsen (XI) er de som er angitt som eksempler for forbindelsen (I).
Denne omsetningen kan utføres som under Prosess 1, og reaksjonsmåte og betingelser [reaktive derivater, oppløsnings-midler, reaksjonstemperatur, etc] for reaksjonen er som angitt i Prosess 1.
Prosess 5
Forbindelsen (II) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen (XI) eller et salt derav, befris for den amino-beskyttende gruppe ved en eliminasjonsreaksjon.
Omsetningen kan foretas i det vesentlige i henhold til Prosess (3), og reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser [baser, syrer, reduksjonsmidler, katalysatorer, oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc] for reaksjonen er som forklart under Prosess (3).
Forbindelsene oppnådd etter de ovenfor angitte prosesser kan isoleres og renses gjennom en konvensjonell metode, så som utgnidning, krystallisasjon, kolonnekromatografi, utfelling eller lignende.
Det skal bemerkes at forbindelsen (I) og de øvrige forbindelser, kan innbefatte én eller flere stereoisomerer som følge av asymmetriske karbonatomer, og samtlige slike isomerer og blandinger derav faller inn under oppfinnelsens ramme.
Forbindelsen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav, har farmakologiske virkninger, så som tachykinin-antagonisme, spesielt substans-P-antagonisme, neurokinin-A-antagonisme eller neurokinin-B-antagonisme, og de er derfor anvendelige for behandling eller forebyggelse av tachykinin-medierte sykdommer, spesielt substans-P-medierte sykdommer, for eksempel luftveislidelser, så som astma, bronkitt, rhinitt, hoste, ekspektorasjon og lignende. Oftalmiske sykdommer, så som konjunktivitt, conjunctivitis vernalis og lignende, hudsykdommer, så som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, elveblest bg andre eksematøse dermatitter og lignende; inflammatoriske sykdommer, så som reumatoid artritt, osteoartritt og lignende; smerte og verk (migrene, hodepine, tannpine, kreftsmerter, ryggsmerter, etc); og lignende.
Det er videre forventet at forbindelsene (I) er egnet for behandling eller forebyggelse av oftalmiske sykdommer, så som glaukom, uveitt, og lignende; gastrointestinale sykdommer, så som ulcus, ulcerøs kolitt, "irritabel tarm", nærings-middelallergi og lignende; inflammatoriske sykdommer, så som nefritt og lignende; kretsløpsforstyrrelser, så som hypertensjon, angina pectoris, hjertesvikt, trombose og lignende; epilepsi; spastisk paralyse; pollakiuri; demens; Alzheimer's sykdom; schizofreni; Huntington's chorea; karsinoide syndromer; og lignende, og er egnet som immuno-suppressivt middel.
For terapeutiske formål kan forbindelsene (I) og farma-søytisk akseptable salter derav, benyttes i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en av forbindelsene som virkestoff, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, så som et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff egnet for peroral, parenteral eller lokal administrasjon, eller for inhalering. De farmasøytiske preparatene kan være kapsler, tabletter, drasjéer, granuler, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner eller lignende. Preparatene kan eventuelt inneholde ytterligere hjelpestoffer, stabiliserende midler, fukte- eller emulgeringsmidler, buffere og andre vanlig benyttede tilsetningsstoffer.
Doseringen av forbindelsen (I) vil variere med pasientens alder og tilstand. En gjennomsnittlig enhetsdose på ca.
0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg av forbindelsen (I) kan være effektiv for behandling av astma og lignende. I alminnelighet gis mellom 0,1 mg og ca.
1000 mg/legemsvekt per døgn.
For å illustrere anvendeligheten av de nye forbindelser (I) , er farmakologiske testdata for enkelte representative forbindelser med formel (I) vist i det følgende.
Testforbindelser:
(1) <3>H-substans-P-reseptor-binding
Testmetode:
(a) Lungemembran-preparat (crude)
Hann-marsvin av Hartley-stamme ble avlivet ved dekapitasjon. Trakea og lunge ble tatt ut og homogenisert i buffer (0,25M sukrose, 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 0,1 mM EDTA) ved bruk av Polytron (Kinematica). Homogenatet ble sentrifugert (1000 x g, 10 min.) for å fjerne vevsklumper, og supernatanten ble sentrifugert (14000 x g, 20 min.) for å gi pellets. Disse ble resuspendert i buffer (5 mM Tris-HCl pH 7,5), homogenisert med en teflon-homogenisator og sentrifugert (14000 x g, 20 min.) for å gi pellets av rå membran-fraksjoner. De oppnådde pellets ble oppbevart ved -70°C før bruk.
(b) <3>H-substans-P-binding til membranpreparater
Frosne rå membran-fraksjoner ble opptint og resuspendert 1 Medium 1 (50 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM MnCl2, 0,02% BSA, 2 ug/ml chymostatin, 4 Mg/ml leupeptin, 40 ug/ml bacitracin). <3>H-substans-P (1 nM) ble inkubert med 100 ul av membranpreparatet i Medium 1 ved 4°C i 30 minutter i et sluttvolum på 500 Ml. Mot slutten av inkubasjonsperioden ble reaksjonsblandingen raskt filtrert over et Whatman GF/B glassfilter (på forhånd behandlet med 0,1% polyetylenimin i 3 timer før bruk) under sug. Filterne ble deretter vasket fire ganger med 5 ml buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,5). Radioaktiviteten ble tellet i 5 ml Aguazol-2 i Packard scintillasjonsteller (Packard TRI-CARB 4530).
Testresultater:
(2) Effekt av peroral administrasjon på substans-P-indusert bronkialødem i marsvin
Testmetode:
Hartley hann-marsvin (300-400 g) ble intravenøst gitt en oppløsning av Evans blått (20 mg/kg) inneholdende heparin (200 IU/kg) og substans-P (10 nmol/kg). Hver testforbindelse (100 mg/kg) oppløst i dimetylsulfoksyd ble gitt peroralt 30 minutter før injeksjonen. Etter 10 minutter, ble dyrene avlivet ved forblødning og lungene perfusert med 50 ml saltoppløsning. Trakea og hovedbronkiene ble dissekert ut og oppløst i 0,5 ml IN KOH-oppløsning ved 37°C i 6 timer. Etter ekstraksjon med 4,5 ml aceton-fosfat-oppløsning (0,6N H3P04:aceton = 5:13), ble Evens blått-innholdet i vevet bestemt koiorimetrisk ved 620 nm.
Testresultater:
I de etterfølgende eksempler er følgende forkortelser i tillegg til de IUCAP-IUB-fastsatte, benyttet.
Utgangsforbindelsene og de ønskede forbindelser oppnådd i de etterfølgende Fremstillinger og Eksempler, er angitt i tabellen nedenfor. I disse er formelen for utgangsforbindelsen angitt i den øvre halvdel og formelen for den ønskede forbindelse angitt i den nedre halvdel.
Fremstilling 1
Til en suspendert blanding av utgangsforbindelsen (2,0 g) i en oppløsningsmiddelblanding av vann (30 ml) og aceton (30 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,94 ml) under is-avkjøling. Oppløsningen ble tilsatt en oppløsning av di-tert-butyldikarbonat (2,43 g) i aceton (10 ml) og omrørt i to timer ved samme temperatur og i ytterligere to timer ved romtemperatur, hvorunder di-tert-butyldikarbonat (0,4 g) ble tilsatt. Etter fjerning av aceton ble vann (50 ml) tilsatt og den vandige oppløsning vasket med etylacetat én gang. Det vandige lag ble deretter surgjort til pH 2 ved tilsetning av 6N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndampning ble residuet krystallisert fra en oppløsningsmiddelblanding av diisopropyleter og n-heksan og deretter frafiltrert og tørket for å gi den ønskede forbindelse (2,46 g).
Smp.: 91-93°C
IR (Nujol): 3390, 1720, 1690, 1520, 1274, 1250, 1170 cm-<1>
NMR (DMSO-d6, 6) : 1,28 (9H, s), 3,00 (1H, d av ABq, J=13,7Hz og 10,1Hz), 3,20 (1H, d av ABq, J=13,7Hz og 4,7Hz), 4,20 (1H, m) , 7,16 (1H, d, J=8,5HZ), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,9 (1H, m)
Fremstilling 2
Til en is-avkjølt oppløsning av utgangsforbindelsen (1,34 g), N-metylbenzylamin (0,49 ml) og HOBT (0,51 g) i metylenklorid (30 ml) ble det tilsatt WSC.HC1 (0,95 g). Opp-løsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og ved romtemperatur over natten. Etter inndampning ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, det organiske lag vasket suksessivt med vann og vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, 0,5N saltsyre, vann og en vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndampning førte til den ønskede forbindelse (1,74 g) som en olje.
IR (CHC13), 3300, 1710, 1640, 1490, 1170 cm'<1>
NMR (DMSO-d6, <S) , 1,22 og 1,32 (9H, s) , 2,76 og 2,87 (3H, s) , 2,9-3,2 (2H, m) , 4,6-4,8 (3H, m), 6,9-8,0 (13H, m)
Fremstilling 3
Til en is-avJcjølt oppløsning av utgangsf orbindelsen (1,74 g) i metylenklorid (17 ml) ble det tilsatt 4N-HC1/DOX (17 ml). Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 5 minutter. Deretter ble kjølebadet fjernet og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 1/2 time, hvorunder 4N-HC1/DOX
(8,4 ml) ble tilsatt til oppløsningen. Etter inndampning ble residuet utgnidd med diisopropyleter, frafiltrert og tørket over natriumhydroksyd i vakuum for å gi den ønskede - forbindelse (1,54 g).
Smp.: 141-145°C
IR (Nujol): 3320, 2700, 1660, 1605, 1580, 1495, 1280 cm-<1>
NMR (DMSO-d6, 6) : 2,65 og 2,71 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m), 4,09, 4,59 og 4,35, 4,56 (2H, to sett av ABq, henholdsvis J=16,2Hz og 14,9HZ), 4,7-4,8 (1H, m), 7,0-7,25 (5H, m), 7,35-7,6 (3H, m), 7,8-8,0 (4H, m), 8,51 (3H, s)
Fremstilling 4
Til en is-avkjølt oppløsning av utgangsforbindelsen
(1,5 g) , Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-OH (0,98 g) og HOBT (0,57 g) i en oppløsningsmiddelblanding av metylenklorid (40 ml) og dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt WSC (0,77 ml). Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og ved romtemperatur over natten. Etter inndampning ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og det organiske lag vasket suksessivt med en vandig
natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann, 0,5N saltsyre, vann og en vandig natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndampning ble residuet renset på en silikagelkolonne (75 g) under eluering med en
oppløsningsmiddelblanding av kloroform og metanol (50:1) for å gi den ønskede forbindelse (1,74 g) som et amorft faststoff. IR (CHC13): 3320, 3250, 1690 (sh), 1680, 1640, 1500, 1160 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, 6) : 1,19 og 1,39 (9H, s), 1,75-2,05 (2H, m),
2,5-2,9 (3H, m) , 3,0-3,5 (4H, m) , 4,1.-5,2 (6H, m) , 6,95-7,3 (5H, m) , 7,4-7,6 (3H, Itl) , 7,75-7,95 (4H, m) , 8,6-8,7 (1H, m)
Fremstilling 5
Til en is-avkjølt oppløsning av utgangsforbindelsen (1,07 g) i metylenklorid (11 ml) ble det tilsatt 4N-HC1/DOX (8,2 ml). Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 5 minutter og ved romtemperatur i 50 minutter. Etter inndampning ble residuet utgnidd med diisopropyleter, frafiltrert og tørket for å gi den ønskede forbindelse (0,90 g).
IR (Nujol): 3330, 2700, 1670 (sh), 1640, 1550 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,78 og 2,85 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m), 4,2-4,6 (4H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,55-5,6 (1H, m), 6,9-8,0 (13H, m), 9,24 (1H, d, J=7,6Hz)
Fremstilling 6
Den ønskede forbindelse ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Fremstilling 1.
Smp.: 90-91°C
IR (Nujol): 3370, 1730, 1660, 1400, 1250, 1165 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S): 1,28 (9H, s), 3,20 (1H, dd, J=24,2Hz og 10,4Hz), 3,59 (1H, dd, J=17,8HZ og 3,9Hz), 4,16-4,27 (1H, m) , 7,26 (1H, d, J=8,4Hz), 7,38-8,13 (7H, m), 12,75 (1H, br s)
Fremstilling 7
De ønskede forbindelser ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Fremstilling 2. (1) IR (CHC13): 3310, 2995, 1705, 1640, 1490, 1365, 1250 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 5): 1,21 og 1,34 (9H, s), 2,53 og 2,71 (3H, S), 3,3-3,45 (2H, m), 4,2-4,55 (2H, m), 4,75-4,95 (1H, m), 6,95-8,2 (13H, m) (2) Smp.: 161-163°C
IR (Nujol): 3360, 1650, 1660, 1530, 1305, 1245, 1185 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 5): 1,28 (9H, s), 2,99 (1H, dd, J=13,lHz og 9,2HZ), 3,14 (1H, dd, J=13,1HZ og 5,5Hz), 4,2-4,4 (3H, m) , 7,05-7,25 (6H, m) , 7,4-7,55 (3H, m) , 7,7-7,9 (4H, Itl) , 8,45 (1H, t, J=5,8Hz)
Masse: M<+1>404
(3) IR (CHC13): 3450, 3310, 1705, 1635, 1605, 1365 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, 6) : 1,1-1,35 (9H, m) , 2,55-3,0 (4H, m) , 2,77 og 2,84 (3H, s), 3,2-3,7 (2H, m) , 4,5-4,7 (1H, m) , 7,05-7,95 (13H, m) (4) IR (CHCI3): 3320, 1705, 1640, 1595 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S): 1,15-1,4 (9H, m) , 2,75-3,2 (5H, m) , 4,3-4,85 (3H, m) , 6,8-7,65 (8H, m), 7,7-7,9 (4H, m)
(5) IR (CHCI3): 3450, 3320, 1710, 1640, 1590, 1365 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,1-1,4 (9H, m), 2,79 og 2,94 (3H, s), 2,8-3,15 (2H, m) , 4,45-4,85 (3H, m), 6,8-7,6 (8H, m) , 7,65-7,95 (4H, m)
(6) Smp.: 122-123°C
IR (Nujol): 3350, 1690, 1650, 1525, 1320, 1270 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6) : 1,26 (9H, S), 2,66 (2H, t, J=7,0Hz), 2,8-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,48Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,7-7,9 (4H, m), 7,95-8,1 (1H, m)
(7) IR (CHCI3): 3470, 3330, 1710, 1645, 1610, 1370 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6) : 1,15-1,4 (9H, m), 2,7-3,2 (5H, m) , 4,35-4,85 (3H, m) , 6,85-8,0 (12H, m)
Fremstilling 8
Utgangsforbindelsen ble oppløst i metylenklorid (35 ml) og oppløsningen tilsatt NMM (0,90 ml). Oppløsningen ble avkjølt til mellom ca. -22°C og -20°C og dråpevis tilsatt isobutylklorformiat (1,04 ml) oppløst i metylenklorid (2 ml) ved den samme temperatur. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter mens temperaturen ble holdt ved mellom ca. -25°C og -20°C. Oppløsningen ble avkjølt til -30°C og samtidig tilsatt N-benzyletanolamin (1,21 g) oppløst i metylenklorid (3 ml). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer hvorunder temperaturen steg til 20°C. Etter konsentrering ble residuet ekstrahert med etylacetat og det organiske lag suksessivt vasket med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann, 0,5N saltsyre og natriumkloridoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering ble råproduktet renset på en kolonne av silikagel (50 g) under eluering med kloroform og deretter med en oppløsningsmiddelblanding av kloroform og metanol (1,5%) for å gi den ønskede forbindelse (2,69 g).
IR (CHC13): 3430, 3300, 1700, 1630 cm"<1>
Masse: (m/e) 448
Fremstilling 9
Til en oppløsning av utgangsforbindelsen (2,65 g) og pyridin (4,67 g) i THF (50 ml) ble det tilsatt acetylklorid (0,928 g) under is-avkjøling. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 1 time ved den samme temperatur. Etter konsentrering ble residuet ekstrahert med etylacetat og det organiske lag vasket suksessivt med vann, 0,5N saltsyre, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering førte til den ønskede forbindelse (2,82 g) som en olje.
IR (CHCI3): 3330, 1742, 1710, 1640 cm-<1>
Fremstilling 10
De ønskede forbindelser ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Fremstilling 3.
(1) IR (Nujol): 3495, 1645, 1625, 1510, 1495, 1265 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 3,2-3,45 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,87 (1H, dd, J=8,6Hz og 4,3Hz), 4,28 (2H, s), 4,64 (1H, dd, J=7,4HZ og 4,4 HZ), 6,75-8,15 (12H, m), 8,73 (2H, br s)
(2) Smp.: 183-185°C
IR (Nujol): 3430, 1675, 1600, 1575, 1545, 1250, 1160 cm-<1 >NMR (DMSO-d6, 8) : 3,26 (2H, d, J=7,lHz), 4,1-4,25 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J=15,lHz og 6,4Hz), 6,9-7,2 (5H, ut), 7.4- 7,6 (3H, m) , 7,7-7,95 (4H, m) , 8,48 (3H, br s), 9,05
(1H, t, J=5,7HZ)
(3) IR (CHC13): 3500-3350, 1650, 1600, 1500 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S): 2,3-2,8 (5H, m) , 3,05-3,70 (4H, m) , 4,55-4,7 (1H, m), 7,1-7,6 og 7,7-8,0 (12H, m), 8,42 (3H, br s)
(4) IR (CHCI3): 3420, 1785, 1655, 1640, 1620, 1595 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 2,67 og 2,71 (3H, s), 3,15-3,4 (2H, m) , 4.05- 4,85 (3H, m), 6,8-8,0 (11H, m), 8,51 (3H, br s)
(5) IR (CHCI3) : 3500-3350, 1785, 1655-1645, 1600, 1585, 1370 cm"<1>
NMR (DMSC~d6, 6) : 2,71 (3H, s), 3,1-3,4 (2H, m), 4,1-4,9 (3H, m), 6,85-8,0 (11H, m), 8,52 (3H, br s) (6) IR (CHCI3): 3450-3150, 1665, 1600, 1455, 1370, 1120 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6) : 2,45-2,7 (2H, m), 3,1-3,5 (4H, m) , 4,07 (1H, t, J=6,7HZ), 7,05-7,6 (8H, m), 7,7-7,95 (4H, m), 8,38 (3H, br S), 8,7-8,8 (1H, m)
(7) Smp.: 145°C (dekomp.)
IR (Nujol: 3450, 1650, 1605, 1510, 1285, 1225 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S): 2,64 og 2,69 (3H, S), 3,1-3,4 (2H, m) , 4,05-4,85 (3H, m), 6,85-7,1 og 7,35-8,0 (11H, m), 8,53
(3H, br S)
(8) IR (CHCI3): 3450-3370, 1740, 1650, 1600, 1365 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,89 og 1,96 (3H, S), 3,0-3,8 (6H, m), 3,9-4,9 (3H, m), 7,0-7,6 (8H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 8,55
(2H, br S)
Fremstilling 11
De ønskede forbindelser ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Fremstilling 4.
(1) IR (ufortynnet): 3300, 1690, 1640 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S): 1,18 (s) og 1,39 (s) (9H), 1,5-1,8 (1H, m), 1,9-2,3 (1H, m) , 2,7-2,9 (3H, m), 2,9-3,3 (2H, m) , 3,3-3,5 (2H, m) , 3,7-3,9 (1H, m), 4,0-5,2 (4H, m), 6,8-7,3 (5H, m), 7,3-7,6 (3H, m), 7,6-7,9 (4H, m), 8,4-8,5
(1H, m)
(2) IR (CHC13): 3420, 3300, 1680, 1630, 1520, 1490, 1400 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6) : 1,32 og 1,41 (9H, s), 1,6-1,8 (1H, m) , 1,8-2,0 (1H, m), 2,44 og 2,66 og 2,74 (3H, m), 3,2-3,5 (4H, m), 4,15-4,60 og 4,9-5,3 (6H, m), 6,70-8,60 (13H, m)
(3) Smp.: 205°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3400, 3350, 3280, 3100, 1680, 1645, 1570, 1540, 1290, 1170 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S) : 1,08 og 1,34 (9H, s) , 1,5-1,8 (1H, m) , 1,8-2,05 (1H, m), 2,95-3,5 (4H, m), 4,05-4,4 og 4,45-4,8 og 4,9-5,0 (6H, m) , 7,0-7,25 (5H, m), 7,35-7,5 (3H, m) , 7.7- 7,9 (4H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m)
Masse: M<+1>517
(4) IR (CHCI3): 3420, 3300, 1690-1670, 1630, 1370 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S) : 1,1-1,25 og 1,3-1,5 (9H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 1,75-2,0 (1H, m), 2,5-3,1 og 3,2-3,8 (11H, m), 4,0-4,25 (2H, m), 4,9-5,05 (2H, m), 7,05-7,6 og 7,6-7,9 (12H, m), 8,2-8,4 (1H, m)
(5) IR (CHCI3): 3450-3250, 1700-1655, 1645, 1595 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S): 1,1-1,4 (9H, m), 1,55-1,75 (1H, m) , 1.8- 2,0 (1H, m), 2,7-3,5 (7H, m) , 4,1-5,2 (6H, m), 6,7-7,3 og 7,4-7,6 og 7,7-7,9 (11H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
(6) IR (CHCI3): 3450-3300, 1690-1630, 1640, 1370, 1160 cm'<1 >NMR (DMSO-d6, S): 1,1-1,45 (9H, m), 1,6-1,8 (1H, m) , 1,85-2,05 (1H, m) , 2,7-3,5 (7H, m), 4,1-4,7 og 4,9-5,2
(6H, m), 6,7-7,9 (11H, m), 8,35-8,5 (1H, m)
(7) Smp.: 202-203°C
IR (Nujol): 3360, 3270, 3070, 1665, 1635, 1535, 1420, 1285, 1170 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5): 1,07 og 1,40 (9H, s), 1,5-1,75 (1H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,55-2,7 (2H, m), 2,9-3,4 (6H, m), 4,0-4,2 og 4,25-4,65 (3H, m), 4,93 (1H, dd, J=9,78Hz og 6,43HZ), 7,1-7,55 og 7,65-8,2 (14H, m) (8) IR (CHC13): 3450-3300, 1690-1670, 1640, 1370, 1160 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 5): 1,0-1,5 (9H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,7-2,9 (3H, m), 3,0-3,5 (4H, m), 4,1-5,2 (6H, m) , 6,8-7,05 og 7,4-7,95 (UH, m) , 8,35-8,5 (1H, m) (9) IR (CHCI3): 3450-3430, 1740, 1695-1680, 1365, 1160 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 8) : 1,1-1,5 (9H, m), 1,5-1,75 (1H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,9-3,9 (8H, m), 3,9-5,2 (6H, m), 6,95-8,0 (12H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Fremstilling 12
De ønskede forbindelser ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Fremstilling 5.
(1) IR (CHCI3): 3350-3200, 3050, 1685, 1645-1630, 1550, 1495, 1450 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,60-1,90 (1H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,39 og 2,69 (3H, m), 3,0-3,6 (4H, m), 4,1-4,5 og 5,1-6,75 (6H, m), 6,9-8,35 og 9,3-9,4 (12H, m), 8,71 (1H, br s), 10,18 (1H, br s)
(2) Smp.: 250°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3300, 2700, 1665, 1650, 1560, 1295, 1255 cm'<1 >NMR (DMS0-d6, S): 1,75-1,95 (1H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,0-3,5 (4H, m) , 4,15-4,45 (4H, m), 4,65-4,8 (1H, m), 5,52 (1H, br s), 7,0-7,2 (5H, m), 7,45-7,55 (3H, m), 7,75-7,9 (4H, m), 8,56 (1H, br s), 8,74 (1H, t, J=5,9Hz), 9,04 (1H, d, J=8,1HZ), 9,83 (1H, br s)
(3) IR (CHCI3): 3400-3200, 1680, 1630 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, <S) : 1,7-1,9 (1H, m) , 2,2-2,4 (1H, m) , 2,5-2,75 (2H, m), 2,79 og 2,83 (3H, s), 2,95-3,2 og 3,2-4,7 (6H, m), 4,2-4,45 og 4,9-5,1 (4H, m), 7,05-7,55 og 7,65-8,0 (12H, m), 8,6 (1H, br s), 9,1-9,25 (1H, m), 9,97 (1H, br s)
(4) IR (CHCI3): 3400-3200, 1680, 1640, 1590 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,78 og 2,88 (3H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 4,2-4,75 og 5,0-5,2 og 5,5-5,7 (6H, m), 6,8-7,95 (11H, m), 8,6 (1H, br s), 9,26 (1H, d, J=7,6HZ), 9,95 (1H, br s)
(5) IR (CHCI3): 3350-3200, 1680, 1640, 1550 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,8 og 2,92 (3H, s), 3,0-3,5 (4H, m), 4,2-4,85 og 5,0-5,2 (6H, m), 6,7-7,95 (11H, m), 8,6 (1H, br s), 9,26 (1H, d, J=7,72HZ), 10,05 (1H, br s)
(6) Smp.: 259-261°C
IR (Nujol): 3300, 2700, 1670, 1645, 1555, 1290, 1250 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-1,9 (1H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,12HZ), 2,9-3,45 (6H, m), 4,2-4,7 (3H, m), 5,54 (1H, d, J=2,91HZ), 7,1-7,55 og 7,7-7,9 (12H, m), 8,5-8,7 (2H, m), 8,97 (1H, d, J=8,24Hz), 9,9 (1H, S)
(7) IR (CHCI3): 3400-3220, 1680, 1640, 1610, 1225 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,75-1,9 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,75 og 2,84 (3H, S), 3,0-3,4 (4H, m), 4,2-4,65 og 5,1-5,7 (6H, m), 6,8-7,1 og 7,3-7,95 (11H, m), 8,62 (1H, br s), 9,25 (1H, d, J=7,47Hz), 9,93 (1H, br s)
(8) IR (CHCI3): 3320-3180, 1740, 1685, 1640, 1365 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-2,0 (4H, m), 2,1-2,4 (1H, m), 3,0-3,7 og 4,0-4,2 (8H, m) , 4,25"5,7 (6H, m) , 7,0-8,0 (12H, m), 8,6 (1H, br s), 9,2-9,35 (1H, m), 9,94 (1H, br s)
Fremstilling 13
Til en oppløsning av utgangsforbindelsen (10,0 g) i metylenklorid (20 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre
(50 ml) under omrøring. Oppløsningen ble omrørt i 1/2 time ved den samme temperatur og inndampet under vakuum. Residuet ble krystallisert ved tilsetning av eter (50 ml) og filtrert, vasket med eter og tørket for å gi den ønskede forbindelse (9,26 g).
Smp.: 157-159°C
IR (Nujol): 3400, 3330, 3150, 1670, 1625, 1565, 1495, 1200 cm-<1 >NMR (DMSO-d6, 6) : 1,7-1,95 (1H, m), 2,2-2,45 (1H, m), 2,79 og 2,87 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m), 4,2-4,7 og 5,0-5,15 (6H, m), 6,9-8,0 og 9,15-9,3 (12H, m), 8,65 (1H, br S), 9,71 (1H, br s)
Eksempel 1
Til en is-avkjølt oppløsning av l-metylindol-3-karboksylsyre (0,33 g), utgangsforbindelsen (0,88 g) og HOBT (0,25 g) ble det tilsatt WSC (0,34 ml). Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og ved romtemperatur over natten. Etter inndampning ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og det organiske lag vasket suksessivt med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann, 0,5N saltsyre, vann, og en vandig natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter inndampning ble residuet renset på en silikagelkolonne (50 g) under eluering med en oppløsningsmiddelblanding av kloroform og metanol (50:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble deretter krystallisert fra etylacetat, frafiltrert og tørket for å gi den ønskede forbindelse (0,66 g)
Smp.: > 115°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3430, 3300, 1656, 1640, 1600, 1574, 1535 cm-<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 1,7-2,2 (2H, m), 2,71 og 2,80 (3H, s), 3,0-3,25 (2H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,55 (3H, m), 4,65-4,8 (1H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 6,9-7,3 (7H, m), 7,4-7,55 (4H, m), 7,7-7,9 (5H, m), 8,08 (1H, d,
J=7,4Hz), 8,5-8,6 (1H, m)
Elementanalyse beregnet for C36<H>36<N>404.H20:
C, 72,27; H, 6,31; N, 9,23
Funnet: C, 72,17; H, 6,42; N, 9,04
Eksempel 2
De ønskede forbindelser ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 1. (1) IR (CHC13): 3420-3300, 3005, 1645, 1630, 1595, 1530, 1470,
1370 cm"1
NMR (DMSO-d6, S) z 1,6-1,9 (1H, m), 1,9-2,15 (1H, m), 2,42 og 2,63 (3H, s), 3,35-4,0 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,2-4,4 (3H, m), 4,6-5,3 (3H, m), 6,7-8,15 (17H, m), 8,54 (1H, br
S)
(2) Smp.: 213-215°C
IR (Nujol): 3280, 1660, 1635, 1590, 1570, 1535, 1340, 1250, 1225 cm-<1>
NMR (DMS0-d6, S): 1,65-1,85 (1H, m) , 1,85-2,05 (1H, m), 3,0-3,4 (2H, m), 3,6-4,4 (5H, m), 3,86 (3H, s), 4,5-4,7 (2H, m), 5,04 (1H, d, J=3,3Hz), 7,0-7,3 (7H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 7,7-8,0 (5H, m), 8,09 (1H, d, J=7,7Hz), 8,2-8,45
(2H, m)
(3) Smp.: 130-134°C
IR (Nujol): 3400, 3270, 3070, 1650, 1630, 1600, 1565, 1535, 1320 cm-<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,72 og 2,78 (3H, S), 2,9-3,7 (6H, m), 3,84 (3H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 4,95-5,05 (2H, m), 7,0-7,55 (11H, m), 7,75-7,9 (5H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m)
(4) Smp.: 129°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3420, 3290, 3060, 1655, 1625, 1600, 1560, 1535, 1320 cm-<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 1,7-1,9 (1H, m) , 1,9-2,1 (1H, m) , 2,71 og 2,82 (3H, s), 3,0-3,4 (2H, m) , 3,6-3,7 (1H, m) , 3,85 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m) , 4,2-5,2 (6H, m), 6,8-8,1 (16H, m), 8,5-8,6 (1H, m)
(5) Smp.: 134-136°C
IR (Nujol): 3380, 3060, 1685, 1655, 1590, 1545, 1335, 1250 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,72 og 2,87 (3H, S), 3,1-3,45 (2H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 3,8-4.0 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,2-5,2 (6H, m), 6,8-8,2 (16H, m), 8,53 (1H, br s)
(6) Smp.: 195-197°C
IR (Nujol): 3350, 3270, 3100, 1660, 1630, 1590, 1570, 1535, 1310, 1245 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,65-1,85 (1H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,45-2,6 (2H, m), 3,0-3,35 (4H, m), 3,65-4,1 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,25-4,6 (3H, m), 5,05 (1H, d, J=3,13Hz), 7,0-7,6 (11H, m), 7,45-8,05 (6H, m), 8,15-8,25 (2H, m)
(7) IR (CHC13): 3450-3320, 1745, 1650-1635, 1375 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-1,9 (4H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 3,0-4.1 (11H, m), 4,2-5,2 (6H, m), 6,9-7,95 (16H, m), 8,0-8,15 (1H, m), 8,5-8,65 (1H, m)
(8) Smp.: 105°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3450, 3270, 1665, 1640, 1605, 1575, 1535, 1510, 1245 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,68 og 2,80 (3H, m), 3,0-3,3 (2H, m) , 3,6-4,0 (2H, m), 3,86 (3H, S), 4,2-5,15 (6H, m), 6,65-8,15 (16H, m), 8,4-8,6
(1H, m)
Eksempel 3
Til en suspendert blanding av l-metylindol-2-karboksylsyre (225 mg) og HOBT (173 mg) i metylenklorid
(10 ml) ble det tilsatt WSC.HC1 (246 mg) ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time.
I en annen reaksjonskolbe ble utgangsforbindelsen
(700 mg), oppløst i metylenklorid (10 ml) og TEA (0,20 ml)
tilsatt til oppløsningen under is-avkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 minutter, ble den ovenfor fremstillede oppløsning tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 6 timer, hvorpå TEA (0,05 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt over natten. Etter konsentrering ble residuet ekstrahert med etylacetat,
det organiske lag vasket suksessivt med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann, 0,5N saltsyre og natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering ble residuet krystallisert ved tilsetning av aceton, filtrert, vasket med aceton og tørket ved 40°C under vakuum for å gi den ønskede forbindelse (0,47 g).
Smp.: 183,0-184,0°C
IR (Nujol): 3350, 3275, 3110, 1670, 1640, 1577, 1530, 1495,
1465, 1355, 1340, 1318, 813, 735, 693 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6) : 1,65-2,20 (2H, m) , 2,730, 2,822 (3H, s), 3,00-3,40 (2H, m), 3,50-3,95 (2H, m), 3,756, 3,827 (3H, s), 4,05-5,20 (6H, m), 6,05-7,90 (17H, m), 8,50-8,65 (1H, m) Elementanalyse beregnet for C36H36N404<: >C, 73,45; H, 6,16; N, 9,52
Funnet: C, 73,44; H, 6,17; N, 9,50
Eksempel 4
De ønskede forbindelser ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 3.
(1) IR (CHC13): 3300, 3000, 1630, 1560, 1450, 1420 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6) : 1,7-1,9 (1H, m) , 2,2-2,4 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,36 (1H, m) , 3,67 (1H, m), 3,8-5,2 (6H, m) , 6,8-7,9 (17H, m), 8,65-8,85 (1H, m)
(2) Smp.: 111-114°C
IR (Nujol): 3420, 3280, 1655, 1630, 1600, 1530, 1225 cm<*1 >NMR (DMS0-d6, 6) : 1,51 (6H, br s) , 1,7-2,1 (2H, m), 2,7-2,9 (3H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m) , 4,2-4,55 (3H, m), 4,7-5,2 (4H, m) , 6,9-7,3 (7H, m), 7,4-7,95 (9H, m), 8,07 (1H, m), 8,55 (1H, m) Elementanalyse beregnet for C38<H>40<N>4O4: C, 74,00; H, 6,54; N, 9,08
Funnet: C, 73,53; H, 6,48; N, 8,95
(3) Smp.: 219-222°C
IR (Nujol): 3460, 3250, 3100, 1678, 1640, 1570 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,8-2,1 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m) , 3,1-3,3 (2H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 4,2-4,8 (3H, m), 5,0-5,4 (3H, m), 6,7-7,9 (15H, m), 8,2 (1H, m), 8,65 (1H, m), 13,6 (1H, br S)
Eksempel 5
Den ønskede forbindelse ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Fremstilling 5 og deretter i Eksempel 1.
IR (Nujol): 3300, 1635, 1610, 1535 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 1,7-2,0 (1H, m) , 2,0-2,3 (1H, m), 2,71 (s) og 2,81 (s) (3H), 2,9-3,3 (2H, m), 3,13 (s) og 3,15 (s) (3H), 3,7-4,0 (6H, m), 4,3-4,7 (3H, m) , 4,9-5,2 (1H, m) , 6,8-7,3 (7H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (5H, m) , 8,0-8,1 (1H, m), 8,4-8,7 (1H, m)
Eksempel 6
Til en is-avkjølt oppløsning av utgangsforbindelsen
(0,5 g) i metylenklorid (15 ml) ble det suksessivt tilsatt BSA (0,68 ml) og indol-3-karbonylklorid (0,20 g). Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time, hvorunder indol-3-karbonylklorid i tre porsjoner (0,20 g, 0,08 g og 0,20 g) og BSA (0,3 ml) ble tilsatt til oppløsningen. Etter konsentrering ble residuet oppløst i THF (10 ml) og under is-avkjøling tilsatt IN saltsyre (1 ml). Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 15 minutter. Etter konsentrering ble
residuet ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket suksessivt med en vandig
natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet
natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulf at og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved
kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat og deretter med en oppløsningsmiddelblanding av kloroform, metanol og etylacetat (4:1:1) for å gi den ønskede forbindelse som et amorft faststoff (0,28 g).
IR (Nujol): 3275, 1630, 1530 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 1,65-2,00 (2H, m), 2,708, 2,809 (3H, s), 3,00-3,25 (2H, m) , 3,60-4,00 (2H, m), 4,20-5,20 (6H, m), 6,80-8,10 (17H, m), 8,40-8,60 (1H, br s), 11,60 (1H, S)
Eksempel 7
Til en suspendert blanding av utgangsforbindelsen (1,0 g) i metylenklorid (20 ml) ble det tilsatt TEA (0,51 ml) og cinnamoylklorid (0,31 g) under is-avkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer og ved romtemperatur over natten. Etter inndampning ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og det organiske lag vasket suksessivt med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann, 0,5N saltsyre, vann, og en vandig natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter inndampning ble residuet renset på en silikagelkolonne (50 g) under eluering med en oppløsnings-middelblanding av kloroform og metanol (40:1). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble deretter krystallisert fra isopropyleter, frafiltrert og tørket for å gi den ønskede forbindelse
(0,66 g).
IR (CHC13); 3400, 3300, 3000, 1640, 1600, 1545, 1495,
1450, 1420 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, S) : 1,6-2,3 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 3,5-3,9 (2H, m), 4,2-5,2 (6H, m), 6,65-7,9 (19H, m), 8,45-8,6 og 8,9-9,05 (1H, m)
Eksempel 8
Den ønskede forbindelse ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 7.
IR (CHCI3): 3400, 1635, 1510, 1490, 1450, 1340, 1145 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 1,6-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,77 og 2,86 (3H, s), 3,0-3,35 (3H, m), 3,45-3,65 (1H, m), 4,1-4,7 og 4,95-5,2 (6H, m) , 6,95-7,9 (19H, m), 8,4-8,55 (1H, m)
Eksempel 9
Til en is-avkjølt oppløsning av utgangsforbindelsen
(0,72 g) i metanol (15 ml) ble det tilsatt IN
natriumhydroksydoppløsning (1,1 ml). Oppløsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter konsentrering ble produktet ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket suksessivt med vann og natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble det faste residuet vasket med etylacetat, frafiltrert og tørket for å gi den ønskede - forbindelse (0,60 g).
Smp.: 115°C (dekomp.)
IR (Nujol): 3470, 3290, 1665, 1620, 1605, 1575, 1535, 1250 cm"<1>
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
hvor R<1> er fenyl, eller en gruppe med formel:
hvor X er CH eller N, og
Z er 0 eller N-R<5>, hvori R<5> er hydrogen eller lavere alkyl,
R<2> er hydroksy eller lavere alkoksy,
R<3> er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy(lavere)alkyl eller
acyloksy(lavere)alkyl,
R<4> er fenyl(lavere)alkyl eller halogenfenyl(lavere)alkyl, A er karbonyl eller sulfonyl, og
Y er en binding eller lavere alkenylen,
eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved
omsetning av en forbindelse med formel:
hvor R<2>, R<3> og R<4> hver er som definert ovenfor, eller dens reaktive derivat ved iminogruppen, eller et salt derav, med en forbindelse med formel:
hvor R<1>, A og Y hver er som definert ovenfor,
eller dens reaktive derivat ved karboksy- eller sulfogruppen, eller et salt derav,
og om nødvendig underkastes en forbindelse fremstilt ifølge den ovenfor angitte fremgangsmåte, fjernelse av en hydroksy-beskyttende gruppe i R<3>.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor
R<1> er fenyl, benzofuryl, indazolyl, indolyl eller 1-lavere
alkylindolyl,
karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvor:R<1> er benzofuryl, indazolyl, indolyl, eller
1-lavere alkylindolyl, A er karbonyl, og Y er en binding,karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse hvor
R<1> er benzofuryl, indazolyl, indolyl, 1-metylindolyl
eller 1-isopropylindolyl,
R<2> er hydroksy eller metoksy,
R<3> er hydrogen, metyl, hydroksyetyl eller acetoksyetyl,
R<4> er benzyl, fenetyl, o-fluorbenzyl, m-fluorbenzyl eller
p-fluorbenzyl,
karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av en forbindelse valgt fra:
karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvor
R<1> er fenyl,
A er karbonyl eller sulfonyl, og
Y er lavere alkenylen,
karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av en forbindelse hvor
R<2> er hydroksy,
R<3> er metyl,
R<4> er benzyl, og
Y er vinylen,
karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av en forbindelse valgt blant:
karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929070A GB8929070D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO905572D0 NO905572D0 (no) | 1990-12-21 |
| NO905572L NO905572L (no) | 1991-06-24 |
| NO177535B true NO177535B (no) | 1995-06-26 |
| NO177535C NO177535C (no) | 1995-10-04 |
Family
ID=10668423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO905572A NO177535C (no) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptidforbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468731A (no) |
| EP (1) | EP0443132B1 (no) |
| JP (1) | JP2560919B2 (no) |
| KR (1) | KR0180223B1 (no) |
| CN (2) | CN1034869C (no) |
| AT (1) | ATE98651T1 (no) |
| AU (1) | AU640185B2 (no) |
| CA (1) | CA2032864C (no) |
| DE (1) | DE69005286T2 (no) |
| DK (1) | DK0443132T3 (no) |
| ES (1) | ES2060910T3 (no) |
| FI (1) | FI93548C (no) |
| GB (1) | GB8929070D0 (no) |
| HK (1) | HK18696A (no) |
| HU (2) | HUT56581A (no) |
| IE (1) | IE64570B1 (no) |
| NO (1) | NO177535C (no) |
| PT (1) | PT96324B (no) |
| RU (1) | RU2055078C1 (no) |
| UA (1) | UA27254C2 (no) |
| ZA (1) | ZA909901B (no) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420297A (en) * | 1990-10-24 | 1995-05-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having substance P antagonistic activity |
| US5610140A (en) * | 1991-04-01 | 1997-03-11 | Cortech, Inc. | Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity |
| CA2110514A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Raymond Baker | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
| US5654400A (en) * | 1991-10-04 | 1997-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity |
| DK0613458T3 (da) * | 1991-11-12 | 1998-02-09 | Pfizer | Acykliske ethylendiaminderivater som substans P receptorantagonister |
| GB9200535D0 (en) * | 1992-01-10 | 1992-02-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound |
| CA2140640A1 (en) * | 1992-08-13 | 1994-03-03 | David C. Horwell | Tachykinin antagonists |
| DE4243496A1 (de) * | 1992-09-03 | 1994-03-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| SK65094A3 (en) * | 1992-09-03 | 1995-03-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives |
| FR2700472B1 (fr) | 1993-01-19 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. |
| WO1994020126A1 (en) * | 1993-03-03 | 1994-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of peptides for the manufacture of a medicament |
| WO1995000536A1 (en) * | 1993-06-22 | 1995-01-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds |
| CA2169172A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Sotoo Asakura | Percutaneously absorbable preparation |
| WO1995011699A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | The Trustees Of Boston University | Physiologically stable compositions of butyric acid, and butyric acid salts and derivatives as anti-neoplastic agents |
| US6403577B1 (en) | 1993-11-17 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists |
| ITFI940009A1 (it) * | 1994-01-19 | 1995-07-19 | Menarini Farma Ind | Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono. |
| ATE197157T1 (de) * | 1994-03-17 | 2000-11-15 | Fujirebio Kk | Azapeptid-derivate |
| FR2719312B1 (fr) * | 1994-04-28 | 1996-06-14 | Adir | Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| RO115355B1 (ro) * | 1994-05-07 | 2000-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Derivati de aminoacizi |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| US5966295A (en) * | 1994-12-27 | 1999-10-12 | Autonics Corporation | Convertible flush or exposure type terminal board of control device |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| GB9700597D0 (en) * | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Sandoz Pharma Uk | Organic compounds |
| AU744261B2 (en) * | 1997-04-24 | 2002-02-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders |
| CA2291778A1 (en) * | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| AU737019B2 (en) * | 1997-08-04 | 2001-08-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders |
| GB9716463D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9716457D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO1999007376A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania |
| KR20010033385A (ko) * | 1997-12-22 | 2001-04-25 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 펩티드, 사람 펩시노겐 ⅱ 또는 사람 펩신 ⅱ의 측정 방법및 측정용 키트 |
| AU774861B2 (en) * | 1998-02-11 | 2004-07-08 | Douglas V Faller | Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| WO1999064395A1 (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| GB9816897D0 (en) * | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| WO2000037462A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Warner-Lambert Company | Non-peptide nk1 receptors antagonists |
| EP1158996A4 (en) | 1999-02-18 | 2005-01-12 | Kaken Pharma Co Ltd | NEW AMID DERIVATIVES AS GROWTH HORMONE SECRETION CONVEYORS |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| AU781179B2 (en) | 1999-11-03 | 2005-05-12 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| RU2301808C2 (ru) | 2000-07-11 | 2007-06-27 | Эймр Текнолоджи, Инк. | 4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе |
| KR100960802B1 (ko) | 2003-03-08 | 2010-06-01 | 주식회사유한양행 | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 |
| KR101159575B1 (ko) * | 2004-01-30 | 2012-07-06 | 얀센 알 앤드 디 아일랜드 | Ｈｃｖ ｎｓ―３ 세린 프로테아제 저해제 |
| RU2388751C2 (ru) | 2004-07-15 | 2010-05-10 | Амр Текнолоджи, Инк. | Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина |
| ES2382814T3 (es) | 2005-05-17 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer |
| KR20080044840A (ko) | 2005-07-15 | 2008-05-21 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도 |
| PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| KR101591656B1 (ko) | 2007-01-10 | 2016-02-19 | 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. | 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라아제(ｐａｒｐ) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸 |
| JP2010516734A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | グラクソ グループ リミテッド | ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物 |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| WO2010105112A1 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Detection of short-chain fatty acids in biological samples |
| AU2010225747A1 (en) | 2009-03-17 | 2011-11-10 | Daiichi Sankyo Company,Limited | Amide derivative |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| AU2010247849B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-11-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| AU2010247735B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-07-16 | Albany Molecular Research, Inc. | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| PE20120373A1 (es) | 2009-05-12 | 2012-05-17 | Albany Molecular Res Inc | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina |
| US20110086869A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-04-14 | The Trustees Of Boston University | Methods for treating viral disorders |
| CN102638981B (zh) | 2009-10-14 | 2015-07-22 | 默沙东公司 | 提高p53活性的取代的哌啶和其用途 |
| CN102802412A (zh) | 2009-12-08 | 2012-11-28 | 海玛奎斯特医药公司 | 用于治疗红细胞病症的方法及低剂量方案 |
| US20110245154A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-10-06 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Methods and Compositions for Treating Viral or Virally-Induced Conditions |
| CN107090456B (zh) | 2010-08-02 | 2022-01-18 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制 |
| HUE044815T2 (hu) | 2010-08-17 | 2019-11-28 | Sirna Therapeutics Inc | Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| US20140045847A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| US9655899B2 (en) | 2012-11-28 | 2017-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
| TW201429969A (zh) | 2012-12-20 | 2014-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶 |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| KR20220034736A (ko) | 2019-05-31 | 2022-03-18 | 비락타 서브시디어리 인크. | 히스톤 데아세틸라제 억제제를 사용하여 바이러스 관련 암을 치료하는 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4223020A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
| US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3818850A1 (de) * | 1988-06-03 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren |
| DE3913290A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| US5321032A (en) * | 1990-02-15 | 1994-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds and pharmaceutical compositions thereof |
-
1989
- 1989-12-22 GB GB898929070A patent/GB8929070D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-10 ZA ZA909901A patent/ZA909901B/xx unknown
- 1990-12-12 DK DK90123875.8T patent/DK0443132T3/da active
- 1990-12-12 DE DE90123875T patent/DE69005286T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-12 EP EP90123875A patent/EP0443132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-12 ES ES90123875T patent/ES2060910T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-12 AT AT90123875T patent/ATE98651T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-13 AU AU68010/90A patent/AU640185B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 FI FI906204A patent/FI93548C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 IE IE458190A patent/IE64570B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 CA CA002032864A patent/CA2032864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 KR KR1019900021101A patent/KR0180223B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU908443A patent/HUT56581A/hu unknown
- 1990-12-21 CN CN90106038A patent/CN1034869C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 NO NO905572A patent/NO177535C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 JP JP2419299A patent/JP2560919B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 RU SU904894179A patent/RU2055078C1/ru active
- 1990-12-21 PT PT96324A patent/PT96324B/pt active IP Right Grant
-
1993
- 1993-05-26 UA UA93002546A patent/UA27254C2/uk unknown
-
1994
- 1994-06-28 US US08/266,793 patent/US5468731A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00376P patent/HU211558A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-01 HK HK18696A patent/HK18696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 CN CN96109675A patent/CN1159949A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO177535B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptidforbindelser | |
| EP0482539B1 (en) | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0394989B1 (en) | Peptide compounds, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0640099B1 (en) | Peptides having tachykinin antagonist activity | |
| WO1992022569A1 (en) | Peptides with tachykinin antagonist activity | |
| WO1993014113A1 (en) | Peptides with tachykinin antagonist activity | |
| CA2033363A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| CA2433582C (en) | Peptides having inhibiting activity on the production of nitric oxide | |
| US5654400A (en) | Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity | |
| WO2001019848A1 (fr) | Nouveaux procedes de production de composes peptidiques | |
| AU2002222675A1 (en) | Peptides having inhibiting activity on the production of nitric oxide | |
| JP2003206299A (ja) | ペプチド化合物の新規製造法 | |
| JP2003171395A (ja) | ペプチド化合物の新規製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2002 |