JP2560919B2 - ペプチド化合物 - Google Patents
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は新規ペプチド化合物お
よびその塩に関する。さらに詳細には、この発明はタキ
キニン拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニュー
ロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの
薬理活性を有する新規ペプチド化合物およびその塩、そ
の製造法、ならびにそれらを有効成分とするタキキニン
拮抗剤に関する。
よびその塩に関する。さらに詳細には、この発明はタキ
キニン拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニュー
ロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの
薬理活性を有する新規ペプチド化合物およびその塩、そ
の製造法、ならびにそれらを有効成分とするタキキニン
拮抗剤に関する。
【０００２】
【発明の目的】この発明の一つの目的は、タキキニン拮
抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニン
Ａ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性
を有する新規かつ有用なペプチド化合物ならびにその塩
を提供することである。この発明の他の目的は、前記ペ
プチド化合物およびその塩の製造法を提供することであ
る。この発明のさらに他の目的は、前記ペプチド化合物
ならびにその塩を有効成分として含有するタキキニン拮
抗剤を提供することである。この発明のさらにいま一つ
の目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン介在性疾
患、例えば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀痰などの呼
吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮
膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮
膚炎などの皮膚疾患；慢性関節リウマチ、変形性関節炎
などの炎症性疾患；疼痛（例えば、片頭痛、頭痛、歯
痛、癌性疼痛、背痛等）などの治療または予防に有用な
前記ペプチド化合物またはその塩のクキキニン拮抗剤、
特にサブスタンスＰ拮抗剤、ニューロキニンＡ拮抗剤ま
たはニューロキニンＢ拮抗剤としての使用を提供するこ
とである。
抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニン
Ａ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性
を有する新規かつ有用なペプチド化合物ならびにその塩
を提供することである。この発明の他の目的は、前記ペ
プチド化合物およびその塩の製造法を提供することであ
る。この発明のさらに他の目的は、前記ペプチド化合物
ならびにその塩を有効成分として含有するタキキニン拮
抗剤を提供することである。この発明のさらにいま一つ
の目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン介在性疾
患、例えば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀痰などの呼
吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮
膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮
膚炎などの皮膚疾患；慢性関節リウマチ、変形性関節炎
などの炎症性疾患；疼痛（例えば、片頭痛、頭痛、歯
痛、癌性疼痛、背痛等）などの治療または予防に有用な
前記ペプチド化合物またはその塩のクキキニン拮抗剤、
特にサブスタンスＰ拮抗剤、ニューロキニンＡ拮抗剤ま
たはニューロキニンＢ拮抗剤としての使用を提供するこ
とである。
【０００３】
【発明の構成】この発明の目的化合物は、次の一般式
（Ｉ）で表わすことができる。 ｛式中、ＸはＣＨまたはＮ、ＺはＯまたはＮ−Ｒ５（式
中、Ｒ５は水素または低級アルキル基を意味する）を意
味する｝で示される基、Ｒ２はヒドロキシ基または低級
アルコキシ基、Ｒ３は水素または適当な置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、Ｒ４は適当な置換基を有し
ていてもよいアル（低級）アルキル基、Ａはカルボニル
基またはスルホニル基、Ｙは結合または低級アルケニレ
ン基を意味する］。
（Ｉ）で表わすことができる。 ｛式中、ＸはＣＨまたはＮ、ＺはＯまたはＮ−Ｒ５（式
中、Ｒ５は水素または低級アルキル基を意味する）を意
味する｝で示される基、Ｒ２はヒドロキシ基または低級
アルコキシ基、Ｒ３は水素または適当な置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、Ｒ４は適当な置換基を有し
ていてもよいアル（低級）アルキル基、Ａはカルボニル
基またはスルホニル基、Ｙは結合または低級アルケニレ
ン基を意味する］。
【０００４】この発明に従って、新規ペプチド化合物
（Ｉ）は下記反応式で説明される製造法によって製造す
ることができる。
（Ｉ）は下記反応式で説明される製造法によって製造す
ることができる。
【０００５】
【０００６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＹはそれぞ
れ前と同じ意味であり、
れ前と同じ意味であり、
【０００７】原料化合物（ＩＩ）は新規であり、下記反
応式で説明される製造法により製造することができる。 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同じ意味
であり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれアミノ保護基を意味
する）。
応式で説明される製造法により製造することができる。 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前と同じ意味
であり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれアミノ保護基を意味
する）。
【０００８】この明細書全体を通じてアミノ酸、ペプチ
ド、保護基、縮合剤等はこの技術分野で共通して使用さ
れるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名法委員会）に従っ
た略号によって示す。さらに、特に指示がなければ、ア
ミノ酸およびその残基がそのような略号で示されている
場合には、Ｌ−配置化合物および残基を意味する。
ド、保護基、縮合剤等はこの技術分野で共通して使用さ
れるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名法委員会）に従っ
た略号によって示す。さらに、特に指示がなければ、ア
ミノ酸およびその残基がそのような略号で示されている
場合には、Ｌ−配置化合物および残基を意味する。
【０００９】原料化合物および目的化合物の好適な塩類
は常用の無毒性塩類であり、例えば酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩のよ
うな酸付加塩、または例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩、または例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
は常用の無毒性塩類であり、例えば酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩のよ
うな酸付加塩、または例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩、または例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
【００１０】この明細書の以上および以下の記載におい
てこの発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例
および説明を以下詳細に述べる。
てこの発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例
および説明を以下詳細に述べる。
【００１１】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子１ないし６個、好ましくは１ないし４個を意味する
ものとする。
原子１ないし６個、好ましくは１ないし４個を意味する
ものとする。
【００１２】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直
鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられるが、最も好まし
いものはメチル基である。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直
鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられるが、最も好まし
いものはメチル基である。
【００１３】好適な「低級アルケニレン基」は炭素原子
２ないし６個を有するものであり、ビニレン、プロペニ
レン等が挙げられ、それらの中で好ましいものはピニレ
ン基である。
２ないし６個を有するものであり、ビニレン、プロペニ
レン等が挙げられ、それらの中で好ましいものはピニレ
ン基である。
【００１４】好適な「適当な置換基を有していてもよい
低級アルキル基」としては、前に例示した低級アルキル
基、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル等のカ
ルボキシ（低級）アルキル基、エステル化されたカルボ
キシ（低級）アルキル基、その例として、例えばメトキ
シカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メト
キシカルボニルエチル等の低級アルコキシカルボニル
（低級）アルキル基のような保護されたカルボキシ（低
級）アルキル基、例えばカルバモイルメチル、カルバモ
イルエチル、カルバモイルプロピル等のカルバモイル
（低級）アルキル基および適当な置換基を有するカルバ
モイル（低級）アルキル基、その例として、例えばメチ
ルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル等の
低級アルキルカルバモイル（低級）アルキル基、例えば
アミノメチルカルバモイルメチル、アミノエチルカルバ
モイルメチル等のアミノ（低級）アルキルカルバモイル
（低級）アルキル基、例えばジメチルアミノメチルカル
バモイルメチル、ジメチルアミノエチルカルバモイルメ
チル等の低級アルキルアミノ（低級）アルキルカルバモ
イル（低級）アルキル基のような適当な置換基を有して
いてもよいカルバモイル（低級）アルキル基、例えばジ
メチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル等の低級ア
ルキルアミノ（低級）アルキル基、例えばヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、アシルオキシ（低級）アルキル基、その例として
は、例えばアセチルオキシエチル、アセチルオキシプロ
ピル、アセチルオキシブチル、アセチルオキシペンチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ヘキサノイルオキシメチル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキル基のような保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル基等のようなこの技術分野で使用され
る常用の基が挙げられる。
低級アルキル基」としては、前に例示した低級アルキル
基、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル等のカ
ルボキシ（低級）アルキル基、エステル化されたカルボ
キシ（低級）アルキル基、その例として、例えばメトキ
シカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メト
キシカルボニルエチル等の低級アルコキシカルボニル
（低級）アルキル基のような保護されたカルボキシ（低
級）アルキル基、例えばカルバモイルメチル、カルバモ
イルエチル、カルバモイルプロピル等のカルバモイル
（低級）アルキル基および適当な置換基を有するカルバ
モイル（低級）アルキル基、その例として、例えばメチ
ルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル等の
低級アルキルカルバモイル（低級）アルキル基、例えば
アミノメチルカルバモイルメチル、アミノエチルカルバ
モイルメチル等のアミノ（低級）アルキルカルバモイル
（低級）アルキル基、例えばジメチルアミノメチルカル
バモイルメチル、ジメチルアミノエチルカルバモイルメ
チル等の低級アルキルアミノ（低級）アルキルカルバモ
イル（低級）アルキル基のような適当な置換基を有して
いてもよいカルバモイル（低級）アルキル基、例えばジ
メチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル等の低級ア
ルキルアミノ（低級）アルキル基、例えばヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、アシルオキシ（低級）アルキル基、その例として
は、例えばアセチルオキシエチル、アセチルオキシプロ
ピル、アセチルオキシブチル、アセチルオキシペンチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ヘキサノイルオキシメチル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキル基のような保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル基等のようなこの技術分野で使用され
る常用の基が挙げられる。
【００１５】好適な「適当な置換基を有していてもよい
アル（低級）アルキル基」としては、例えばトリチル、
ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル等のアル（低
級）アルキル基、置換されたアル（低級）アルキル基、
その例として、例えばｏ−フルオロベンジル、ｍ−フル
オロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｏ−トリフルオ
ロメチルベンジル等のモノまたはジまたはトリハロフェ
ニル（低級）アルキル基等のようなアミノ酸およびペプ
チド化学の分野で使用される常用の基が挙げられる。
アル（低級）アルキル基」としては、例えばトリチル、
ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル等のアル（低
級）アルキル基、置換されたアル（低級）アルキル基、
その例として、例えばｏ−フルオロベンジル、ｍ−フル
オロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｏ−トリフルオ
ロメチルベンジル等のモノまたはジまたはトリハロフェ
ニル（低級）アルキル基等のようなアミノ酸およびペプ
チド化学の分野で使用される常用の基が挙げられる。
【００１６】好適な「アミノ保護基」としては、アミノ
酸およびペプチド化学の分野で使用される常用の保護
基、すなわち、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基等の
ようなアシル基が挙げられる。
酸およびペプチド化学の分野で使用される常用の保護
基、すなわち、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基等の
ようなアシル基が挙げられる。
【００１７】好適な「低級アルコキシ基」としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ヘキシルオキシ等のような直鎖または分枝鎖アル
コキシ基が挙げられる。
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ヘキシルオキシ等のような直鎖または分枝鎖アル
コキシ基が挙げられる。
【００１８】好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」
および「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
しては、前に例示したものと同じものが挙げられる。
および「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
しては、前に例示したものと同じものが挙げられる。
【００１９】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＹのと
りわけ好ましい実施態様は下記のとおりである。Ｒ１は
フェニル基；ベンゾフリル基；インダゾリル基；または
例えば１Ｈ−インドール−３−イル等のインドリル基；
例えば１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−イソプロピ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル等の１−低級アルキル
インドリル基、Ｒ２はヒドロキシ基；または例えばメト
キシ等の低級アルコキシ基、Ｒ３は水素；例えばメチル
等の低級アルキル基；または例えばヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル等のヒドロキシ（低級）アルキル基、
Ｒ４は例えばベンジル、フェネチル等のフェニル（低
級）アルキル基；または例えばｏ−フルオロベンジル、
ｍ−フルオロベンジル、ｐ−フルオロベンジル等のハロ
フェニル（低級）アルキル基、Ａはカルボニル基；また
はスルホニル基、Ｙは結合；または例えばビニレン等の
低級アルケニレン基である。
りわけ好ましい実施態様は下記のとおりである。Ｒ１は
フェニル基；ベンゾフリル基；インダゾリル基；または
例えば１Ｈ−インドール−３−イル等のインドリル基；
例えば１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−イソプロピ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル等の１−低級アルキル
インドリル基、Ｒ２はヒドロキシ基；または例えばメト
キシ等の低級アルコキシ基、Ｒ３は水素；例えばメチル
等の低級アルキル基；または例えばヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル等のヒドロキシ（低級）アルキル基、
Ｒ４は例えばベンジル、フェネチル等のフェニル（低
級）アルキル基；または例えばｏ−フルオロベンジル、
ｍ−フルオロベンジル、ｐ−フルオロベンジル等のハロ
フェニル（低級）アルキル基、Ａはカルボニル基；また
はスルホニル基、Ｙは結合；または例えばビニレン等の
低級アルケニレン基である。
【００２０】目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説
明する。
明する。
【００２１】製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
化合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基またはスルホ基に
おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させること
により製造することができる。
はイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
化合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基またはスルホ基に
おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させること
により製造することができる。
【００２２】化合物（ＩＩ）のイミノ基における好適な
反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）とアルデヒド、
ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生
成するシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変
異性体；化合物（ＩＩ）とビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、
ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物
との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（Ｉ
Ｉ）と三塩化リンまたはホスゲン等との反応によって生
成する誘導体が挙げられる。
反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）とアルデヒド、
ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生
成するシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変
異性体；化合物（ＩＩ）とビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、
ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物
との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（Ｉ
Ｉ）と三塩化リンまたはホスゲン等との反応によって生
成する誘導体が挙げられる。
【００２３】化合物（ＩＩ）およびその反応性誘導体の
好適な塩類については、化合物（Ｉ）について例示した
ものを参照すればよい。
好適な塩類については、化合物（Ｉ）について例示した
ものを参照すればよい。
【００２４】化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基またはス
ルホ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が
挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化
物；酸アジ化物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリ
ン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン
化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等の
スルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または
例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたは
テトラゾールとの活性化アミド；または例えばシアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミ
ノメチ フェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルステル、ペンタクロロフェニル
エステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェ
ニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボ
キシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル等の活性化エステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が
挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物
（ＩＩＩ）の種類に従ってそれらの中から任意に選択す
ることができる。
ルホ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が
挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化
物；酸アジ化物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリ
ン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン
化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等の
スルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または
例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたは
テトラゾールとの活性化アミド；または例えばシアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミ
ノメチ フェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルステル、ペンタクロロフェニル
エステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェ
ニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボ
キシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル等の活性化エステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が
挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物
（ＩＩＩ）の種類に従ってそれらの中から任意に選択す
ることができる。
【００２５】化合物（ＩＩＩ）およびその反応性誘導体
の好適な塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のよ
うな塩基塩、および化合物（Ｉ）について例示した酸付
加塩が挙げられる。
の好適な塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のよ
うな塩基塩、および化合物（Ｉ）について例示した酸付
加塩が挙げられる。
【００２６】反応は通常、水、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行わ
れるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その
他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。
これらの常用の溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。
ノール等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行わ
れるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その
他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。
これらの常用の溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。
【００２７】この反応において化合物（ＩＩＩ）を遊離
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ドＮ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリ
ン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリ
ル）；三塩化リン；ホスホリルアジ化ジフェニル；塩化
チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチル、
クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；ト
リフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベ
ンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−ス
ルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内
塩；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イ
ル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム；
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリ
クロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製
したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ドＮ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（３−ジメチアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリ
ン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリ
ル）；三塩化リン；ホスホリルアジ化ジフェニル；塩化
チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチル、
クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；ト
リフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベ
ンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−ス
ルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内
塩；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イ
ル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム；
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリ
クロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製
したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【００２８】反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。
【００２９】反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加温下に反応が行われる。
却下ないし加温下に反応が行われる。
【００３０】製造法２ ロキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。
ができる。
【００３１】この脱離反応においては、例えば加水分
解、還元、リューイス酸を使用する脱離等の、ヒドロキ
シ保護基の脱離反応に使用されるすべての常法が適用可
能である。
解、還元、リューイス酸を使用する脱離等の、ヒドロキ
シ保護基の脱離反応に使用されるすべての常法が適用可
能である。
【００３２】原料化合物（ＩＩ）の製造法を以下詳細に
説明する。
説明する。
【００３３】製造法Ａ 製造法（１） 化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化
合物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることにより製造することが
できる。
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化
合物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることにより製造することが
できる。
【００３４】化合物（Ｖ）の好適な塩類については、化
合物（ＩＩＩ）について例示したものを参照すればよ
い。
合物（ＩＩＩ）について例示したものを参照すればよ
い。
【００３５】化合物（ＶＩ）の好適な塩類については、
化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。
化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。
【００３６】この反応は製造法１と実質的に同様にして
行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例え
ば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件について
は製造法１の説明を参照すればよい。
行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例え
ば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件について
は製造法１の説明を参照すればよい。
【００３７】製造法（２） 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）ま
たはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはアミノ基における
その反応性誘導体またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
たはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはアミノ基における
その反応性誘導体またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
【００３８】化合物（ＶＩＩ）の好適な塩類について
は、化合物（ＩＩ）について例示したものを参照すれば
よい。
は、化合物（ＩＩ）について例示したものを参照すれば
よい。
【００３９】化合物（ＶＩＩＩ）の好適な塩類について
は、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよ
い。
は、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよ
い。
【００４０】この反応は製造法１と実質的に同様にして
行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例え
ば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件について
は製造法１の説明を参照すればよい。
行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例え
ば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件について
は製造法１の説明を参照すればよい。
【００４１】製造法（３） 化合物（ＩＸ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）ま
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
【００４２】化合物（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の好適
な塩類については、化合物（Ｉ）について例示したもの
を参照すればよい。
な塩類については、化合物（Ｉ）について例示したもの
を参照すればよい。
【００４３】この反応は加水分解、還元等のような常法
に従って行われる。
に従って行われる。
【００４４】加水分解は塩基またはリューイス酸を含め
て酸の存在下に行うのが好ましい。
て酸の存在下に行うのが好ましい。
【００４５】好適な塩基としては、例えばナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カル
シウム等のアルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物
または炭酸塩または炭酸水素塩、ヒドラジン、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデス−７−エン等のような無機塩基および有機
塩基が挙げられる。
カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カル
シウム等のアルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物
または炭酸塩または炭酸水素塩、ヒドラジン、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデス−７−エン等のような無機塩基および有機
塩基が挙げられる。
【００４６】好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化
水素、フッ化水素等の無機酸および例えばピリジン塩酸
塩等の酸付加塩化合物が挙げられる。
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化
水素、フッ化水素等の無機酸および例えばピリジン塩酸
塩等の酸付加塩化合物が挙げられる。
【００４７】例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
等のトリハロ酢酸等のようなリューイス酸を使用する脱
離は例えばアニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤
の存在下に行うのが好ましい。
等のトリハロ酢酸等のようなリューイス酸を使用する脱
離は例えばアニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤
の存在下に行うのが好ましい。
【００４８】反応は通常、水、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混
合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒として
使用することができる。
ノール等のアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混
合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒として
使用することができる。
【００４９】反応温度は特に限定されず、通常冷却下な
いし加熱下に反応が行われる。
いし加熱下に反応が行われる。
【００５０】脱離反応に適用され得る還元法としては化
学的還元および接触還元が挙げられる。
学的還元および接触還元が挙げられる。
【００５１】化学的還元に使用される好適な還元剤は例
えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、
酢酸クロム等の金属化合物と例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせ
である。
えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、
酢酸クロム等の金属化合物と例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせ
である。
【００５２】接触還元に使用される好適な触媒は、例え
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものである。
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものである。
【００５３】還元は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまた
はそれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない常
用の溶媒中で行われる。さらに化学的還元に使用される
酸が液体である場合にはそれらを溶媒として使用するこ
ともできる。またさらに、接触還元に使用される好適な
溶媒としては上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等、またはそれらの混合物の
ようなその他の常用の溶媒が挙げられる。
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまた
はそれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない常
用の溶媒中で行われる。さらに化学的還元に使用される
酸が液体である場合にはそれらを溶媒として使用するこ
ともできる。またさらに、接触還元に使用される好適な
溶媒としては上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等、またはそれらの混合物の
ようなその他の常用の溶媒が挙げられる。
【００５４】この還元の反応温度は特に限定されず、通
常冷却下ないし加熱下に反応が行われる。
常冷却下ないし加熱下に反応が行われる。
【００５５】製造法（４） 化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）または
その塩を化合物（Ｘ）またはカルボキシ基におけるその
反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造
することができる。
その塩を化合物（Ｘ）またはカルボキシ基におけるその
反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造
することができる。
【００５６】化合物（Ｘ）の好適な塩類については、化
合物（ＩＩＩ）について例示したものを参照すればよ
い。
合物（ＩＩＩ）について例示したものを参照すればよ
い。
【００５７】化合物（ＸＩ）の好適な塩類については、
化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。
化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。
【００５８】この反応は製造法１と実質的に同様にして
行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例え
ば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件について
は製造法１の説明を参照すればよい。
行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例え
ば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件について
は製造法１の説明を参照すればよい。
【００５９】製造法（５） 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
【００６０】この反応は製造法（３）と実質的に同様に
して行うことができ、従ってこの反応の反応方式および
例えば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反
応条件については製造法（３）の説明を参照すればよ
い。
して行うことができ、従ってこの反応の反応方式および
例えば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反
応条件については製造法（３）の説明を参照すればよ
い。
【００６１】上記製造法によって得られた化合物は、粉
砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿等のよ
うな常法により単離、精製することができる。
砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿等のよ
うな常法により単離、精製することができる。
【００６２】尚、化合物（Ｉ）およびその他の化合物
は、不斉炭素による立体異性体を１個またはそれ以上含
有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混
合物もすべてこの発明の範囲に含まれる。
は、不斉炭素による立体異性体を１個またはそれ以上含
有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混
合物もすべてこの発明の範囲に含まれる。
【００６３】目的化合物（Ｉ）およびその塩は、タキキ
ニン拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニューロ
キニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬
理活性を有するので、タキキニン介在性疾患、例えば、
喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀痰などの呼吸器疾患；結
膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピ
ー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮
膚疾患；慢性関節リウマチ、変形性関節炎などの炎症性
疾患；疼痛（例えば、片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、
背痛等）などの治療または予防に有用である。
ニン拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニューロ
キニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬
理活性を有するので、タキキニン介在性疾患、例えば、
喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀痰などの呼吸器疾患；結
膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピ
ー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮
膚疾患；慢性関節リウマチ、変形性関節炎などの炎症性
疾患；疼痛（例えば、片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、
背痛等）などの治療または予防に有用である。
【００６４】さらに、この発明の目的化合物（Ｉ）は、
緑内障、ぶどう膜炎などの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸
炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの消化器疾
患；腎炎などの炎症性疾患；高血圧、狭心症、心不全、
血栓症などの循環器疾患；てんかん；痙性麻痺；頻尿；
痴呆；アルツハイマー疾患；精神***症；ハンチントン
舞踏病；カルチノイド症候群などの治療または予防に有
用であり、免疫抑制剤としても有用であることが期待さ
れる。
緑内障、ぶどう膜炎などの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸
炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの消化器疾
患；腎炎などの炎症性疾患；高血圧、狭心症、心不全、
血栓症などの循環器疾患；てんかん；痙性麻痺；頻尿；
痴呆；アルツハイマー疾患；精神***症；ハンチントン
舞踏病；カルチノイド症候群などの治療または予防に有
用であり、免疫抑制剤としても有用であることが期待さ
れる。
【００６５】治療目的に投与する場合、この発明の化合
物（Ｉ）およびその塩の一つを有効成分として、これ
を、医薬として許容される担体、例えば経口、非経口、
外用または吸入に適した有機または無機の固形ないし液
状賦形剤などと配合した医薬組成物の形として使用され
る。これらの医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠
剤、顆粒剤、液剤、懸濁化液、乳剤などの形をとること
ができる。必要な場合、これらの製剤に助剤、安定剤、
湿潤剤または乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加
えることができる。
物（Ｉ）およびその塩の一つを有効成分として、これ
を、医薬として許容される担体、例えば経口、非経口、
外用または吸入に適した有機または無機の固形ないし液
状賦形剤などと配合した医薬組成物の形として使用され
る。これらの医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠
剤、顆粒剤、液剤、懸濁化液、乳剤などの形をとること
ができる。必要な場合、これらの製剤に助剤、安定剤、
湿潤剤または乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加
えることができる。
【００６６】化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年齢およ
び条件に応じて増減するが、化合物（Ｉ）の平均一回量
約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇが有
効である。一般には、一日当り０．１ｍｇ／ヒト−約
１，０００ｍｇ／ヒトの間の量を投与することができ
る。
び条件に応じて増減するが、化合物（Ｉ）の平均一回量
約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇが有
効である。一般には、一日当り０．１ｍｇ／ヒト−約
１，０００ｍｇ／ヒトの間の量を投与することができ
る。
【００６７】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すため、化
合物（Ｉ）のいくつかの代表的な化合物の薬理試験デー
タを以下に示す。
合物（Ｉ）のいくつかの代表的な化合物の薬理試験デー
タを以下に示す。
【００６８】
【００６９】（１）３Ｈ−サブスタンスＰ受容体結合試験方法 （ａ）粗肺膜標本 雄性ハートレー系モルモットを断頭により屠殺した。気
管と肺を摘出し、ポリトロン（キネマチカ）を用いて緩
衝液（０．２５Ｍショ糖、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐ
Ｈ７．５、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）中でホモジナイズし
た。ホモジネートを遠心し（１０００×ｇ、１０分
間）、組織片を除去し、上清を遠心分離（１４，０００
×ｇ、２０分間）してペレットを得た。この小片を緩衝
液（５ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５）に再懸濁し、
テフロンホモジナイザーでホモジナイズし、遠心分離
（１４，０００×ｇ、２０分間）して粗膜分画と呼ぶペ
レットを得た。得られたペレットは使用前まで−７０℃
で保存した。
管と肺を摘出し、ポリトロン（キネマチカ）を用いて緩
衝液（０．２５Ｍショ糖、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐ
Ｈ７．５、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）中でホモジナイズし
た。ホモジネートを遠心し（１０００×ｇ、１０分
間）、組織片を除去し、上清を遠心分離（１４，０００
×ｇ、２０分間）してペレットを得た。この小片を緩衝
液（５ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５）に再懸濁し、
テフロンホモジナイザーでホモジナイズし、遠心分離
（１４，０００×ｇ、２０分間）して粗膜分画と呼ぶペ
レットを得た。得られたペレットは使用前まで−７０℃
で保存した。
【００７０】（ｂ）膜標本への３Ｈ−サブスタンスＰ結
合 凍結粗膜分画を溶解し、培地１（５０ｍＭ トリス Ｈ
Ｃｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２％Ｂ
ＳＡ、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌロイペ
プチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン）に再懸濁した。
３Ｈ−サブスタンスＰ（１ｎＭ）を最終容量５００μｌ
として培地１中で４℃で３０分間、１００μｌの膜標本
とインキュベートした。インキュベーション期間終了時
に反応混合物を吸引しながらワットマンＧＦ／Ｂガラス
フィルター（使用前に３時間０．１％ポリエチレンイミ
ンで前処理）ですばやく濾過した。その後、フィルター
を５ｍｌの緩衝液（５０ｍＭ トリス ＨＣｌ、ｐＨ
７．５）で４回洗浄した。放射能を５ｍｌのアクアゾル
−２中でパカードシンチレーションカウンター（Ｐａｃ
ｋｅｒｄ ＴＲＩ−ＣＡＲＢ ４５３０）で計測した。
合 凍結粗膜分画を溶解し、培地１（５０ｍＭ トリス Ｈ
Ｃｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２％Ｂ
ＳＡ、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌロイペ
プチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン）に再懸濁した。
３Ｈ−サブスタンスＰ（１ｎＭ）を最終容量５００μｌ
として培地１中で４℃で３０分間、１００μｌの膜標本
とインキュベートした。インキュベーション期間終了時
に反応混合物を吸引しながらワットマンＧＦ／Ｂガラス
フィルター（使用前に３時間０．１％ポリエチレンイミ
ンで前処理）ですばやく濾過した。その後、フィルター
を５ｍｌの緩衝液（５０ｍＭ トリス ＨＣｌ、ｐＨ
７．５）で４回洗浄した。放射能を５ｍｌのアクアゾル
−２中でパカードシンチレーションカウンター（Ｐａｃ
ｋｅｒｄ ＴＲＩ−ＣＡＲＢ ４５３０）で計測した。
【００７１】
【００７２】（２）モルモットのサブスタンスＰ誘発気
管支浮腫に対する経口投与の効果 ハートレー系雄モルモット（３００−４００ｇ）にヘパ
リン（２００ＩＵ／ｋｇ）およびサブスタンスＰ（１０
ｎモル／ｋｇ）を含むエバンスブルー溶液（２０ｍｇ／
ｋｇ）を静脈内注射した。ジメチルスルホキシドに溶解
した各試験化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）を上記注射３０
分前に経口投与した。１０分後動物をしゃ血によって屠
殺し、肺を食塩水５０ｍｌで潅流した。気管および幹状
気管支を細かく切り分けて１Ｎ ＫＯＨ ０．５ｍｌに
３７℃、６時間かけて溶解した。アセトン−リン酸塩溶
液（０．６ＮＨ３ＰＯ４：アセトン＝５：１３）４．５
ｍｌで抽出後、組織のエバンスブルー含有量を６２０ｎ
ｍで比色定量した。
管支浮腫に対する経口投与の効果 ハートレー系雄モルモット（３００−４００ｇ）にヘパ
リン（２００ＩＵ／ｋｇ）およびサブスタンスＰ（１０
ｎモル／ｋｇ）を含むエバンスブルー溶液（２０ｍｇ／
ｋｇ）を静脈内注射した。ジメチルスルホキシドに溶解
した各試験化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）を上記注射３０
分前に経口投与した。１０分後動物をしゃ血によって屠
殺し、肺を食塩水５０ｍｌで潅流した。気管および幹状
気管支を細かく切り分けて１Ｎ ＫＯＨ ０．５ｍｌに
３７℃、６時間かけて溶解した。アセトン−リン酸塩溶
液（０．６ＮＨ３ＰＯ４：アセトン＝５：１３）４．５
ｍｌで抽出後、組織のエバンスブルー含有量を６２０ｎ
ｍで比色定量した。
【００７３】
【００７４】以下実施例に従ってこの発明を詳細に説明
する。
する。
【００７５】これらの実施例においては、ＩＵＰＡＣ−
ＩＵＢによって採用されている略号に加えて下記略号が
使用されている。 Ａｃ：アセチル Ｂｏｃ：第三級ブトキシカルボニル ＢＳＡ：ビストリメチルシリルアセトアミド Ｂｚｌ：ベンジル Ｂｚｌ（ｏ−Ｆ）：ｏ−フルオロベンジル Ｂｚｌ（ｍ−Ｆ）：ｍ−フルオロベンジル Ｂｚｌ（ｐ−Ｆ）：ｐ−フルオロベンジル ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＩＰＥ：イソプロピルエーテル Ｍｅ：メチル １Ｎａｌ：３−（１−ナフチル）アラニン ２Ｎａｌ：３−（２−ナフチル）アラニン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ４Ｎ−ＨＣｌ／ＤＯＸ：１，４ジオキサン中４Ｎ塩化水
素 Ｐｈ：フェニル Ｐｒｉ：イソプロピル Ｐｒｏ（４ＯＨ）：４−ヒドロキシプロリン Ｐｒｏ（４ＯＭｅ）：４−メトキシプロリン ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＷＳＣ：１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド
ＩＵＢによって採用されている略号に加えて下記略号が
使用されている。 Ａｃ：アセチル Ｂｏｃ：第三級ブトキシカルボニル ＢＳＡ：ビストリメチルシリルアセトアミド Ｂｚｌ：ベンジル Ｂｚｌ（ｏ−Ｆ）：ｏ−フルオロベンジル Ｂｚｌ（ｍ−Ｆ）：ｍ−フルオロベンジル Ｂｚｌ（ｐ−Ｆ）：ｐ−フルオロベンジル ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＩＰＥ：イソプロピルエーテル Ｍｅ：メチル １Ｎａｌ：３−（１−ナフチル）アラニン ２Ｎａｌ：３−（２−ナフチル）アラニン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ４Ｎ−ＨＣｌ／ＤＯＸ：１，４ジオキサン中４Ｎ塩化水
素 Ｐｈ：フェニル Ｐｒｉ：イソプロピル Ｐｒｏ（４ＯＨ）：４−ヒドロキシプロリン Ｐｒｏ（４ＯＭｅ）：４−メトキシプロリン ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＷＳＣ：１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド
【００７６】下記製造例および実施例で使用された原料
化合物および得られた目的化合物を下記表に示す。表中
原料化合物の式は上方に、目的化合物の式は下方にそれ
ぞれ示してある。
化合物および得られた目的化合物を下記表に示す。表中
原料化合物の式は上方に、目的化合物の式は下方にそれ
ぞれ示してある。
【００７７】
【００７８】
【００７９】製造例１ 原料化合物（２．０ｇ）の水（３０ｍｌ）とアセトン
（３０ｍｌ）との混合溶媒中懸濁混合物に、トリエチル
アミン（１．９４ｍｌ）を氷冷下に加える。溶液にジ炭
酸ジ−第三級ブチル（２．４３ｇ）のアセトン（１０ｍ
ｌ）溶液を加え、溶液を同温で２時間、室温でさらに２
時間攪拌し、この間にジ炭酸ジ−第三級ブチル（０．４
ｇ）を加える。アセトンを留去後、水（５０ｍｌ）を加
え、水溶液を酢酸エチルで１回洗浄する。次いで水層を
６Ｎ塩酸を加えて酸性にしてｐＨ２とし、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をジイ
ソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒から結
晶化させ、濾取、乾燥して、目的化合物（２．４６ｇ）
を得る。 ｍｐ：９１−９３℃
（３０ｍｌ）との混合溶媒中懸濁混合物に、トリエチル
アミン（１．９４ｍｌ）を氷冷下に加える。溶液にジ炭
酸ジ−第三級ブチル（２．４３ｇ）のアセトン（１０ｍ
ｌ）溶液を加え、溶液を同温で２時間、室温でさらに２
時間攪拌し、この間にジ炭酸ジ−第三級ブチル（０．４
ｇ）を加える。アセトンを留去後、水（５０ｍｌ）を加
え、水溶液を酢酸エチルで１回洗浄する。次いで水層を
６Ｎ塩酸を加えて酸性にしてｐＨ２とし、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をジイ
ソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒から結
晶化させ、濾取、乾燥して、目的化合物（２．４６ｇ）
を得る。 ｍｐ：９１−９３℃
【００８０】製造例２ 原料化合物（１．３４ｇ）、Ｎ−メチルベンジルアミン
（０．４９ｍｌ）およびＨＯＢＴ（０．５１ｇ）の塩化
メチレン（３０ｍｌ）氷***液にＷＳＣ・ＨＣｌ（０．
９５ｇ）を加える。溶液を同温で１時間、室温で一夜攪
拌する。溶媒を留去後、反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を順次水および炭酸水素ナトリウム水溶液、
０．５Ｎ塩酸、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して目的
化合物（１．７４ｇ）を油状物として得る。
（０．４９ｍｌ）およびＨＯＢＴ（０．５１ｇ）の塩化
メチレン（３０ｍｌ）氷***液にＷＳＣ・ＨＣｌ（０．
９５ｇ）を加える。溶液を同温で１時間、室温で一夜攪
拌する。溶媒を留去後、反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を順次水および炭酸水素ナトリウム水溶液、
０．５Ｎ塩酸、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して目的
化合物（１．７４ｇ）を油状物として得る。
【００８１】製造例３ 原料化合物（１．７４ｇ）の塩化メチレン（１７ｍｌ）
氷***液に４Ｎ−ＨＣｌ／ＤＯＸ（１７ｍｌ）を加え
る。溶液を同温で５分間攪拌する。次いで冷却浴を取除
き、溶液を室温で半時間攪拌し、この間４Ｎ−ＨＣｌ／
ＤＯＸ（８．４ｍｌ）を溶液に加える。溶媒を留去後、
残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して濾取し、水酸
化ナトリウムで真空乾燥して目的化合物（１．５４ｇ）
を得る。 ｍｐ：１４１−１４５℃
氷***液に４Ｎ−ＨＣｌ／ＤＯＸ（１７ｍｌ）を加え
る。溶液を同温で５分間攪拌する。次いで冷却浴を取除
き、溶液を室温で半時間攪拌し、この間４Ｎ−ＨＣｌ／
ＤＯＸ（８．４ｍｌ）を溶液に加える。溶媒を留去後、
残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して濾取し、水酸
化ナトリウムで真空乾燥して目的化合物（１．５４ｇ）
を得る。 ｍｐ：１４１−１４５℃
【００８２】製造例４ 原料化合物（１．５ｇ）、Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−Ｐ
ｒｏ（４ＯＨ）−ＯＨ（０．９８ｇ）およびＨＯＢＴ
（０．５７ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）およびジメ
チルホルムアミド（５ｍｌ）の混合溶媒中氷***液にＷ
ＳＣ（０．７７ｍｌ）を加える。溶液を同温で１時間、
室温で一夜攪拌する。溶媒を留去した後、反応混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機層を順次炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、０．５Ｎ塩酸、水および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラム（７５ｇ）で精製
し、クロロホルムとメタノールとの混合溶媒（５０：
１）で溶出して、目的化合物（１．７４ｇ）を無定形固
体として得る。
ｒｏ（４ＯＨ）−ＯＨ（０．９８ｇ）およびＨＯＢＴ
（０．５７ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）およびジメ
チルホルムアミド（５ｍｌ）の混合溶媒中氷***液にＷ
ＳＣ（０．７７ｍｌ）を加える。溶液を同温で１時間、
室温で一夜攪拌する。溶媒を留去した後、反応混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機層を順次炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、０．５Ｎ塩酸、水および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラム（７５ｇ）で精製
し、クロロホルムとメタノールとの混合溶媒（５０：
１）で溶出して、目的化合物（１．７４ｇ）を無定形固
体として得る。
【００８３】製造例５ 原料化合物（１．０７ｇ）の塩化メチレン（１１ｍｌ）
氷***液に４Ｎ−ＨＣｌ／ＤＯＸ（８．２ｍｌ）を加え
る。溶液を同温で５分間、室温で５５分間攪拌する。溶
媒を留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、
濾取、乾燥して、目的化合物（０．９０ｇ）を得る。
氷***液に４Ｎ−ＨＣｌ／ＤＯＸ（８．２ｍｌ）を加え
る。溶液を同温で５分間、室温で５５分間攪拌する。溶
媒を留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、
濾取、乾燥して、目的化合物（０．９０ｇ）を得る。
【００８４】製造例６ 製造例１と同様にして目的化合物を得る。 ｍｐ：９０−９１℃
【００８５】製造例７ 製造例２と同様にして目的化合物を得る。 （１）
【００８６】（２） ｍｐ：１６１−１６３℃
【００８７】（３）
【００８８】（４）
【００８９】（５）
【００９０】（６） ｍｐ：１２２−１２３℃
【００９１】（７）
【００９２】製造例８ 原料化合物を塩化メチレン（３５ｍｌ）に溶解し、ＮＭ
Ｍ（０．９０ｍｌ）を溶液に加える。溶液を−２２℃〜
−２０℃に冷却し、これに塩化メチレン（２ｍｌ）に溶
解したクロロギ酸イソブチル（１．０４ｍｌ）を同温で
滴下する。溶液を１５分間攪拌し、この間温度を−２５
℃〜−２０℃に保つ、次いで溶液を−３０℃に冷却し、
塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解したＮ−ベンジルエタノ
ールアミン（１．２１ｇ）を一挙に加える。溶液を２時
間攪拌し、この間温度を２０℃に上昇せしめる。濃縮
後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を順次水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後、粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）のカラム
で精製し、まずクロロホルム、次いでクロロホルムとメ
タノールとの混合溶媒（１．５％）で溶出して、目的化
合物（２．６９ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３０，３３００，１７００，
１６３０ｃｍ−１ ＭＡＳＳ：（ｍ／ｅ）４４８
Ｍ（０．９０ｍｌ）を溶液に加える。溶液を−２２℃〜
−２０℃に冷却し、これに塩化メチレン（２ｍｌ）に溶
解したクロロギ酸イソブチル（１．０４ｍｌ）を同温で
滴下する。溶液を１５分間攪拌し、この間温度を−２５
℃〜−２０℃に保つ、次いで溶液を−３０℃に冷却し、
塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解したＮ−ベンジルエタノ
ールアミン（１．２１ｇ）を一挙に加える。溶液を２時
間攪拌し、この間温度を２０℃に上昇せしめる。濃縮
後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を順次水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後、粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）のカラム
で精製し、まずクロロホルム、次いでクロロホルムとメ
タノールとの混合溶媒（１．５％）で溶出して、目的化
合物（２．６９ｇ）を得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３０，３３００，１７００，
１６３０ｃｍ−１ ＭＡＳＳ：（ｍ／ｅ）４４８
【００９３】製造例９ 原料化合物（２．６５ｇ）およびピリジン（４．６７
ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に塩化アセチル（０．９
２８ｇ）を氷冷下に加える。加えた後、混合物を同温で
１時間攪拌する。濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、
有機層を順次水、０．５Ｎ塩酸、炭酸ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濃縮して目的化合物（２．８２ｇ）を油
状物として得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３３３０，１７４２，１７１０，
１６４０ｃｍ−１
ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に塩化アセチル（０．９
２８ｇ）を氷冷下に加える。加えた後、混合物を同温で
１時間攪拌する。濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、
有機層を順次水、０．５Ｎ塩酸、炭酸ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濃縮して目的化合物（２．８２ｇ）を油
状物として得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３３３０，１７４２，１７１０，
１６４０ｃｍ−１
【００９４】製造例１０ 製造例３と同様にして目的化合物を得る。 （１）
【００９５】（２） ｍｐ：１８３−１８５℃
【００９６】（３）
【００９７】（４）
【００９８】（５）
【００９９】（６）
【０１００】（７） ｍｐ：１４５℃（分解）
【０１０１】（８）
【０１０２】製造例１１ 製造例４と同様にして目的化合物を得る。 （１）
【０１０３】（２）
【０１０４】（３） ｍｐ：２０５℃（分解）
【０１０５】（４）
【０１０６】（５） ７．７−７．９（１１Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１
Ｈ，ｍ）
Ｈ，ｍ）
【０１０７】（６）
【０１０８】（７）
【０１０９】（８）
【０１１０】（９）
【０１１１】製造例１２ 製造例５と同様にして目的化合物を得る。 （１）
【０１１２】（２） ｍｐ：２５０℃（分解）
【０１１３】（３）
【０１１４】（４） ９．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０１１５】（５）
【０１１６】（６） ｍｐ：２５９−２６１℃
【０１１７】（７）
【０１１８】（８）
【０１１９】製造例１３ 原料化合物（１０．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）
溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を氷冷下に加え
る。溶液を同温で半時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をエーテル（５０ｍｌ）を加えて結晶化させ、
濾過してエーテルで洗浄し、乾燥して、目的化合物
（９．２６ｇ）を得る。 ｍｐ：１５７℃−１５９℃
溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を氷冷下に加え
る。溶液を同温で半時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をエーテル（５０ｍｌ）を加えて結晶化させ、
濾過してエーテルで洗浄し、乾燥して、目的化合物
（９．２６ｇ）を得る。 ｍｐ：１５７℃−１５９℃
【０１２０】実施例１ １−メチルインドール−３−カルボン酸（０．３３
ｇ）、原料化合物（０．８８ｇ）およびＨＯＢＴ（０．
２５ｇ）の氷***液にＷＳＣ（０．３４ｍｌ）を加え
る。溶液を同温で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を
留去した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を順次炭酸水素ナトリウム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸、
水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラム（５０ｇ）で精製し、クロロホルムとメタノール
との混合溶媒（５０：１）で溶出する。所望の化合物を
含む画分を集めて溶媒を留去する。次いで残渣を酢酸エ
チルから結晶化させ、濾取、乾燥して、目的化合物
（０．６６ｇ）を得る。 ｍｐ：＞１１５℃（分解） 計算値：Ｃ７２．２７，Ｈ６．３１，Ｎ９．２３ 実測値：Ｃ７２．１７，Ｈ６．４２，Ｎ９．０４
ｇ）、原料化合物（０．８８ｇ）およびＨＯＢＴ（０．
２５ｇ）の氷***液にＷＳＣ（０．３４ｍｌ）を加え
る。溶液を同温で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を
留去した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を順次炭酸水素ナトリウム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸、
水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラム（５０ｇ）で精製し、クロロホルムとメタノール
との混合溶媒（５０：１）で溶出する。所望の化合物を
含む画分を集めて溶媒を留去する。次いで残渣を酢酸エ
チルから結晶化させ、濾取、乾燥して、目的化合物
（０．６６ｇ）を得る。 ｍｐ：＞１１５℃（分解） 計算値：Ｃ７２．２７，Ｈ６．３１，Ｎ９．２３ 実測値：Ｃ７２．１７，Ｈ６．４２，Ｎ９．０４
【０１２１】実施例２ 実施例１と同様にして目的化合物を得る。 （１）
【０１２２】（２） ｍｐ：２１３−２１５℃
【０１２３】（３） ｍｐ：１３０−１３４℃
【０１２４】（４） ｍｐ：１２９℃（分解）
【０１２５】（５） ｍｐ：１３４−１３６℃
【０１２６】（６） ｍｐ：１９５−１９７℃
【０１２７】（７） （１Ｈ，ｍ）
【０１２８】（８） ｍｐ：１０５℃（分解）
【０１２９】実施例３ １−メチルインドール−２−カルボン酸（２２５ｍｇ）
およびＨＯＢＴ（１７３ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）中懸濁混合物にＷＳＣ・ＨＣｌ（２４６ｍｇ）を室
温で加える。溶液を同温で１時間攪拌する。別の反応容
器中で原料化合物（７００ｍｇ）を塩化メチレン（１０
ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２０ｍｌ）を氷冷下この
溶液に加える。溶液を室温で１５分間攪拌後、これに上
記溶液を加える。溶液を６時間攪拌し、この溶液にＴＥ
Ａ（０．０５ｍｌ）を加えて一夜攪拌する。濃縮後、残
渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を順次炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、水、０．５Ｎ塩酸、塩化ナトリウム溶
液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、残
渣をアセトンを加えて結晶化させ、濾過してアセトンで
洗浄し、４０℃で真空乾燥して、目的化合物（０．４７
ｇ）を得る。 ｍｐ：１８３．０−１８４．０℃ 計算値：Ｃ７３．４５，Ｈ６．１６，Ｎ９．５２ 実測値：Ｃ７３．４４，Ｈ６．１７，Ｎ９．５０
およびＨＯＢＴ（１７３ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）中懸濁混合物にＷＳＣ・ＨＣｌ（２４６ｍｇ）を室
温で加える。溶液を同温で１時間攪拌する。別の反応容
器中で原料化合物（７００ｍｇ）を塩化メチレン（１０
ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２０ｍｌ）を氷冷下この
溶液に加える。溶液を室温で１５分間攪拌後、これに上
記溶液を加える。溶液を６時間攪拌し、この溶液にＴＥ
Ａ（０．０５ｍｌ）を加えて一夜攪拌する。濃縮後、残
渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を順次炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、水、０．５Ｎ塩酸、塩化ナトリウム溶
液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、残
渣をアセトンを加えて結晶化させ、濾過してアセトンで
洗浄し、４０℃で真空乾燥して、目的化合物（０．４７
ｇ）を得る。 ｍｐ：１８３．０−１８４．０℃ 計算値：Ｃ７３．４５，Ｈ６．１６，Ｎ９．５２ 実測値：Ｃ７３．４４，Ｈ６．１７，Ｎ９．５０
【０１３０】実施例４ 実施例３と同様にして目的化合物を得る。 （１）
【０１３１】（２） ｍｐ：１１１−１１４℃ 元素分析 Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ４として、 計算値 ：Ｃ７４．００，Ｈ６．５４，Ｎ９．０８ 実測値 ：Ｃ７３．５３，Ｈ６．４８，Ｎ８．９５
【０１３２】（３） ｍｐ：２１９−２２２℃
【０１３３】実施例５ 順次製造例５および実施例１と同様にして目的化合物を
得る。
得る。
【０１３４】実施例６ 原料化合物（０．５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）氷
***液に順次ＢＳＡ（０．６８ｍｌ）および塩化インド
ール−３−カルボニル（０．２０ｇ）を加える。溶液を
同温で１時間攪拌し、この間３分割した（０．２０ｇ、
０．０８ｇおよび０．２０ｇ）塩化インドール−３−カ
ルボニルおよびＢＳＡ（０．３ｍｌ）を溶液に加える。
濃縮後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸
（１ｍｌ）を氷冷下に加える。溶液を同温で１５分間攪
拌する。濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出する。有機層
を順次炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマト
グラフィーで精製し、まず酢酸エチル、次いでクロロホ
ルム、メタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒（４：
１：１）で溶出して、目的化合物（０．２８ｇ）を無定
形固体として得る。
***液に順次ＢＳＡ（０．６８ｍｌ）および塩化インド
ール−３−カルボニル（０．２０ｇ）を加える。溶液を
同温で１時間攪拌し、この間３分割した（０．２０ｇ、
０．０８ｇおよび０．２０ｇ）塩化インドール−３−カ
ルボニルおよびＢＳＡ（０．３ｍｌ）を溶液に加える。
濃縮後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸
（１ｍｌ）を氷冷下に加える。溶液を同温で１５分間攪
拌する。濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出する。有機層
を順次炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマト
グラフィーで精製し、まず酢酸エチル、次いでクロロホ
ルム、メタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒（４：
１：１）で溶出して、目的化合物（０．２８ｇ）を無定
形固体として得る。
【０１３５】実施例７ 原料化合物（１．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中
懸濁混合物にＴＥＡ（０．５１ｍｌ）および塩化シンナ
モイル（０．３１ｇ）を氷冷下に加える。溶液を同温で
３時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去した後、反応
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を順次炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸、水、塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラム（５０ｇ）で精
製し、クロロホルムとメタノールとの混合溶媒（４０：
１）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集めて溶媒
を留去する。次いで残渣をイソプロピルエーテルから結
晶化させ、濾取、乾燥して、目的化合物（０．６６ｇ）
を得る。
懸濁混合物にＴＥＡ（０．５１ｍｌ）および塩化シンナ
モイル（０．３１ｇ）を氷冷下に加える。溶液を同温で
３時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去した後、反応
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を順次炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、０．５Ｎ塩酸、水、塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラム（５０ｇ）で精
製し、クロロホルムとメタノールとの混合溶媒（４０：
１）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集めて溶媒
を留去する。次いで残渣をイソプロピルエーテルから結
晶化させ、濾取、乾燥して、目的化合物（０．６６ｇ）
を得る。
【０１３６】実施例８ 実施例７と同様にして目的化合物を得る。
【０１３７】実施例９ 原料化合物（０．７２ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）氷
***液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１．１ｍｌ）水溶液を
加える。溶液を室温で３時間攪拌する。濃縮後、生成物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を順次水および塩化ナト
リウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去した後、固体残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾
取、乾燥して、目的化合物（０．６０ｇ）を得る。 ｍｐ：１１５℃（分解）
***液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１．１ｍｌ）水溶液を
加える。溶液を室温で３時間攪拌する。濃縮後、生成物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を順次水および塩化ナト
リウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去した後、固体残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾
取、乾燥して、目的化合物（０．６０ｇ）を得る。 ｍｐ：１１５℃（分解）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＡ
Claims (11)
- 【請求項１】 式： ｛式中、ＸはＣＨまたはＮ、 ＺはＯまたはＮ−Ｒ５（式中、Ｒ５は水素または低級ア
ルキル基を意味する）を意味する｝で示される基、 Ｒ２はヒドロキシ基または低級アルコキシ基、 Ｒ３は水素または適当な置換基を有していてもよい低級
アルキル基、 Ｒ４は適当な置換基を有していてもよいアル（低級）ア
ルキル基、 Ａはカルボニル基またはスルホニル基、 Ｙは結合または低級アルケニレン基を意味する］で示さ
れる化合物およびその塩。 - 【請求項２】 Ｒ１がフェニル基、ベンゾフリル基、イ
ンダゾリル基、インドリル基または１−低級アルキルイ
ンドリル基、 Ｒ３が水素、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アル
キル基またはアシルオキシ（低級）アルキル基、 Ｒ４がフェニル（低級）アルキル基またはハロフェニル
（低級）アルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１がベンゾフリル基、インダゾリル
基、インドリル基または１−低級アルキルインドリル
基、 Ａがカルボニル基、 Ｙが結合である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１がベンゾフリル基、インダゾリル
基、インドリル基、１−メチルインドリル基または１−
イソプロピルインドリル基、 Ｒ２がヒドロキシ基またはメトキシ基、 Ｒ３が水素、メチル基、ヒドロキシエチル基またはアセ
トキシエチル基、 Ｒ４がベンジル基、フェネチル基、ｏ−フルオロベンジ
ル基、ｍ−フルオロベンジル基またはｐ−フルオロベン
ジル基である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 よりなる群から選択された請求項４記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ１がフェニル基、 Ａがカルボニル基またはスルホニル基、 Ｙが低級アルケニレン基である請求項２記載の化合物。
- 【請求項７】 Ｒ２がヒドロキシ基、 Ｒ３がメチル基、 Ｒ４がベンジル基、 Ｙがビニレン基である請求項６記載の化合物。
- 【請求項８】 よりなる群から選択された請求項７記載の化合物。
- 【請求項９】 （１）式： ［式中、Ｒ２はヒドロキシ基または低級アルコキシ基、 Ｒ３は水素または適当な置換基を有していてもよい低級
アルキル基、 Ｒ４は適当な置換基を有していてもよいアル（低級）ア
ルキル基を意味する］で示される化合物またはイミノ基
におけるその反応性誘導体またはその塩を、式； Ｒ１−Ｙ−Ａ−ＯＨ ［式中、Ｒ１はフェニル基、または式： ｛式中、ＸはＣＨまたはＮ、 ＺはＯまたはＮ−Ｒ５（式中、Ｒ５は水素または低級ア
ルキル基を意味する）を意味する｝で示される基、 Ａはカルボニル基またはスルホニル基、 Ｙは結合または低級アルケニレン基を意味する］で示さ
れる化合物またはカルボキシ基またはスルホ基における
その反応性誘導体またはその塩と反応させるか、または （２）式： 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＹはそれぞれ前と
同じ意味であり、 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＹはそれぞれ前と
同じ意味であり、 塩を得ることを特徴とする式： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＹはそれぞ
れ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類の製
造法。 - 【請求項１０】 請求項１記載の化合物またはその塩を
有効成分とするタキキニン拮抗剤。 - 【請求項１１】 請求項１記載の化合物またはその塩を
有効成分とするサブスタンスＰ拮抗剤。
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