KR0180223B1 - 펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 펩티드 화합물(Ⅰ), 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명화합물(Ⅰ)은 타치키닌 매개된 질환을 치료하고 예방하는데 특히 유용하다.
상기식에서.
R1은 아릴 또는 일반식의 그룹(여기서, X는 CH 또는 N이고, Z은 0이거나 R5가 수소 또는 저급 알킬인 N-R5이다)이고, R2는 하이드록시 또는 저급 알콕시이고, R3은 수소 또는 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬이고, R4는 적합한 치환기를 가질 수 있는 아르(저급)알킬이고, A는 카르보닐 또는 술포닐이며, Y는 결합이거나 저급 알켈일렌이다.

Description

펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 신규한 펩티드 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 타치키닌(tachykinin) 길항작용, 특히 물질 P(substance P)길항작용, 뉴로키닌 A(neurokinin A) 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등과 같은 약리학적 활성을 갖는 신규한 펩티드 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이 화합물을 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 타치키닌 길항작용, 특히 물질 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등과 같은 약리학적 활성을 갖는 신규하고 유용한 펩티드 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 언급된 펩티드 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 추가의 목적은, 활성 성분으로서 언급된 펩티드 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 추가의 목적은, 사람 및 동물에 있어서, 타치키닌 매개된 질환, 예를들면 천식, 기관지염, 비염, 기침, 객출 등과 같은 호흡기 질환; 결막염, 춘계결막염 등과 같은 안질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 다른 습진성 피부염 등과 같은 피부질환; 류마티스성 관절염, 골관절염 등과 같은 염증성 질환; 통증 또는 동통(예. 편두통, 두통, 치통, 암성 통증, 배부통 등) 등을 치료하고 예방하는 유용한 타치키닌 길항제, 특히 물질 P 길항제, 뉴로키닌 A 길항제 또는 뉴로키닌 B 길항제로서, 언급된 펩티드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 목적 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있다:
상기식에서,
R1은 아릴 또는 일반식의 그룹[여기서, X는 CH 또는 N이고, Z는 O 또는 N-R5(R5는 수소 또는 저급 알킬임)이다]
이고,
R²는 하이드록시 또는 저급 알콕시이고,
R³는 수소 또는 적합한 치환기(들)을 가질 수 있는 저급 알킬이고,
R⁴는 적합한 치환기(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬이고,
A는 카르보닐 또는 술포닐이며,
Y는 결합 이거나 저급 알켄일렌이다.
본 발명에 따라서, 신규한 펩티드 화합물(Ⅰ)은 하기 도식에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[방법 1]
[방법 2]
상기식에서,
R¹, R², R³, R⁴, A 및 Y는 각각 상기 정의한 바와 같고,
Ra³는 보호된 하이드록시(저급)알킬이며
Rb³은 하이드록시(저급)알킬이다.
출발 화합물(Ⅱ)에 있어서, 이 화합물은 신규하며 하기 도식에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
상기식에서,
R², R³ 및 R⁴는 각각 상기 정의한 바와 같고, R6및 R7은 각각 아미노 보호 그룹이다.
본 명세서에서, 아미노산, 펩티드, 보호그룹, 축합제등은 본 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 IUPAC-IUB(생물학적 명명법에 대한 위원회)에 따른 약자에 의해 표시되어진다.
또한, 다른 설명이 없는 한, 이러한 약자에 의해 표시된 경우 아미노산 및 이들의 잔기는 L-배위된 화합물 및 잔기를 의미한다. 출발 화합물 및 목적 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 비-독성 염이며, 유기산염(예. 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염, 톨루엔술폰산염 등), 무기산염(예. 염산염, 브롬화수소산염), 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등), 또는 아미노산 (예. 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과의 염, 또는 알칼리 금속염(예. 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토금속염 (예. 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기 염기염(예. 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N¹-디벤질에틸렌아민염 등)등과 같은 산부가염을 포함한다.
본 명세서의 상기 설명과 하기 설명에서, 본 발명이 그 범주내에 포함하는 적합한 실시예 및 여러 가지 한정의 설명은 하기에 상세히 설명되어 있다.
저급은 다른 설명이 없는 한, 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)을 의미한다.
적합한 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 포함할 수 있으며, 이중에서 가장 바람직한 것은 메틸이다.
적합한 아릴은 페닐, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠멘일, 나프틸 등을 포함할 수 있으며, 바람직한 것은 C6-C10아릴이고, 가장 바람직한 것은 페닐이다.
적합한 저급 알켄일렌은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알켄-일렌으로, 비닐렌, 프로펜일렌 등을 포함할 수 있으며, 바람직한 것은 비닐렌이다.
적합합 적합한 치환기(들)을 가질 수 있는 저급 알킬은 상기에 예시한 바와같은 저급 알킬, 카르복시(저급)알킬 (예. 카르복시메틸, 카르복시에틸 등), 에스테르화 카르복시(저급)알킬과 같은 보호된 카르복시(저급)알킬, 예를들면, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬 (예. 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸 등), 카바모일(저급)알킬 (예. 카바모일메틸, 카바모일에틸, 카바모일프로필 등)과 같은 적합한 치환기(들)를 가질 수 있는 카바모일(저급)알킬 및 적합한 치환기(들)를 갖는 카바모일(저급)알킬, 예를들면, 저급 알킬카바모일(저급)알킬 (예. 메틸카바모일메틸, 에틸카바모일메틸 등), 아미노(저급)알킬카바모일(저급)알킬(예. 아미노메틸카바모일메틸, 아미노에틸카바모일메틸 등), 저급 알킬아미노(저급)알킬 카바모일(저급)알킬 (예. 디메틸아미노메틸카바모일메틸, 디메틸아미노에틸카바모일메틸 등), 저급 알킬아미노(저급)알킬 (예. 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸 등), 하이드록시(저급)알킬(예. 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 등), 아실옥시(저급)알킬과 같은 보호된 하이드록시(저급)알킬, 예를들면, 저급 알칸오일옥시(저급)알킬 (예. 아세틸옥시에틸, 아세틸옥시프로필, 아세틸옥시부틸, 아세틸옥시펜틸, 프로-피온일옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 헥산오일옥시메틸 등)등과 같이 본 기술분야에 사용되는 통상적인 그룹을 포함할 수 있다.
적합한 적합한 치환기(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬은 아르(저급)알킬 (예. 트리틸, 벤즈하이드릴, 벤질, 펜에틸 등), 치환된 아르(저급)알킬, 예를들면 모노, 디 또는 트리할로페닐(저급)알킬 (예. o-플루오로벤질, m-플루오로벤질, p-플루오로벤질, o-트리플루오로메틸벤질 등)등과 같이 아미노산과 펩티드 화학의 분야에 사용되는 통상적인 그룹을 포함할 수 있다.
적합한 아미노 보호그룹은 아미노산과 펩티드 화학의 분야에 사용되는 통상적인 보호그룹일 수 있으며, 즉, 저급 알칸오일 (예. 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발오일, 헥산오일 등), 저급 알콕시카르보닐(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3급-부톡시카르보닐 등)등과 같은 아실 그룹을 포함할 수 있다.
적합한 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 저급 알콕시를 포함할 수 있다.
적합한 하이드록시(저급)알킬 및 보호된 하이드록시(저급)알킬은 상기에 예시한 바와 같은 것일 수 있다.
특히, R¹, R², R³, R⁴, A 및 Y의 바람직한 양태는 다음과 같다.
R¹은 페닐; 벤조푸릴; 인다졸릴; 또는 인돌릴 (예. 1H-인돌-3-일 등); 1-저급 알킬 인돌릴 (예. 1-메틸-1H-인돌-2-일; 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-이소프로필-1H-인돌-3-일 등)이고, R²는 하이드록시; 또는 저급 알콕시 (예. 메톡시 등)이고, R³는 수소; 저급 알킬 (예. 메틸 등); 또는 하이드록시(저급)알킬 (예. 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 등)이고, R⁴는 페닐(저급)알킬 (예. 벤질, 펜에틸 등); 또는 할로 페닐(저급) 알킬 (예. o-플루오로벤질, m-플루오로벤질, p-플루오로벤질 등)이고, A 는 카르보닐; 또는 술포닐이며 Y는 결합이거나; 저급 알켄일렌 (예. 비닐렌 등)이다.
목적 화합물(I)을 제조하는 방법은 하기에 상세히 설명되어 있다.
[방법 1]
목적 화합물(I) 또는 이의 염은, 화합물(Ⅱ) 또는 이미노 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이들의 염을 화합물(Ⅲ) 또는 카르복시그룹이나 술포 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이들의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 이미노 그룹에서의 적합한 반응성 유도체는, 화합물(Ⅱ)을 카르보닐 화합물 (예. 알데히드, 케톤 등)과 반응시켜 형성된 쉬프 염기 형태 이미노 또는 이의 상호 변이성 엔아민 형태 이성체; 화합물(Ⅱ)를 실릴 화합물 [예. 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드), 비스(트리메틸실릴) 우레아등]과 반응시켜 형성된 실릴유도체; 화합물(Ⅱ)을 삼염화인 또는 포스겐과 반응시켜 형성된 유도체를 포함할 수 있다.
화합물(Ⅱ) 및 이의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대해 예시한 바와같은 것을 의미할 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 카르복시 또는 술포 그룹에서의 적합한 반응성 유도체는 산 할로겐화물, 산 무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르 등을 포함할 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 예는, 산 염화물; 산 아지드; 치환된 인산 [예. 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질 인산, 할로겐화된 인산 등], 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 술포산 [예. 메탄술폰산 등], 지방족 카르복실산 [예. 아세트산, 프로-피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카르복실산 [예. 벤조산 등]과 같은 산과 혼합된 산 무수물; 대칭 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸을 갖는 활성화된 아미드; 또는 활성화된 에스테르 [예. 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH₃)₂=CH-] 에스테르, 비닐에스테르, 프로파르길 에스테르, P-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오에스테르, P-니트로페닐 티오에스테르, P-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피란일 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등), 또는 N-하이드록시 화합물 [예. N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등]을 갖는 에스테르 등일 수 있다. 이러한 반응성 유도체는 사용될 화합물(Ⅲ)의 종류에 따라 임의로 선택될 수 있다.
화합물 (Ⅲ)와 이의 반응성 유도체의 적합한 염은 알킬리 금속염 [예. 나트륨염, 칼륨염 등], 알킬리 토금속염 [예. 칼슘염, 마그네슘염 등], 암모늄염, 유기염기염 [예. 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N¹-디벤질에틸렌 디아민염 등]등과 같은 염기염 및 화합물(Ⅰ)에 대해 예시한 것과 같은 산부가염일 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 알코올 [예, 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 다른 유기용매와 같이 반응에 악영향을 주지 않는 통상적인 용매중에서 수행된다. 이러한 통상적인 용매는 물과 혼합하여 사용될 수도 있다.
본 반응에 있어서, 화합물(Ⅲ)을 유기 산 형태 또는 이의 염 형태로 사용할 경우에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드; N,N'-카르보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민, 에톡시아세틸렌;1-알콕시-1-클로로에틸렌, 트리알킬 아인산염; 에틸 폴리인산염; 이소프로필 폴리인산염; 옥시염화 인(염화 포스포릴); 삼염화 인; 디페닐포스포릴아지드; 염화 티온일; 염화 옥사졸릴; 저급 알킬 할로포르메이트 [예. 에틸 클로로포르메이트, 이소프릴 클로로포르메이트 등]; 트리페닐포스핀 ; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이소옥사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이소옥사졸륨 하이드록시드 분자내 염; 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드를 염화 티온일, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인 등과 반응시켜 제조된 소위 빌스마이어(Vilsmeier)시약; 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 알칼리금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급) 알킬벤질아민 등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 수행할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 또는 가열하에서 수행된다.
[방법 2]
목적 화합물(I-b) 또는 이의 염은, 화합물(I-a) 또는 이의 염을 Ra 3중의 하이드록시 보호 그룹의 제거 반응으로 반응시킴으로써 제조 할 수 있다.
본 제거 반응에 있어서, 하이드록시 보호 그룹의 제거 반응에 사용되는 모든 통상적인 방법, 예를 들면, 가수분해, 환원, 루이스산을 사용한 제거 등이 적용 가능하다.
출발 화합물(Ⅱ)를 제조하는 방법은 하기에 상세히 설명되어 있다.
[방법 A]
방법 (1)
화합물(Ⅵ) 또는 이의 염은, 화합물(Ⅳ) 또는 아미노 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화합물(Ⅴ) 또는 카르복시 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이들의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅴ)의 적합한 염은 화합물(Ⅲ)에 대해 예시한 것을 참조할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대해 예시한 것을 참조할 수 있다.
본 반응은 방법(Ⅰ)과 실질적으로 동일한 방법에 수행될 수 있으므로, 본 반응의 반응 방식 및 반응 조건[예, 반응성 유도체, 용매, 반응온도 등]은 방법(1)에서 설명된 것을 참조한다.
[방법(2)]
화합물(Ⅷ)또는 이의 염은, 화합물(Ⅵ) 또는 이의 염을 화합물(Ⅶ) 또는 아미노그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이들의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅶ)의 적합한 염은 화합물(Ⅱ)에 대해 예시한 것을 참조할 수 있다.
화합물(Ⅷ)의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대해 예시한 것을 참조할 수 있다.
본 반응은 방법(1)과 실질적으로 동일한 방법으로 수행될 수 있으므로, 본 반응의 반응 방식 및 반응 조건 [예, 반응성 유도체, 용매, 반응온도 등]은 방법(1)에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
[방법(3)]
화합물(Ⅸ)또는 이의 염은, 화합물(Ⅷ) 또는 이의 염을 아미노-보호 그룹의 제거 반응으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 적합한 염은 화합물(Ⅰ)에 대해 예시한 것을 참조할 수 있다.
본 반응은, 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행된다.
가수분해는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
적합한 염기는 알칼리금속(예. 나트륨, 칼륨 등), 알칼리토금속(예. 마그네슘, 칼슘 등), 이의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 하이드라진, 트리알킬아민(예. 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 무기 염기 또는 유기염기를 포함할 수 있다.
적합한 산은, 유기산[예. 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 무기산[예. 염산, 브롬 수소산, 황산, 염화수소, 브롬화 수소, 플루오르화 수소 등] 및 산부가염 화합물[예. 피리딘 하이드로클로라이드 등]을 포함할 수 있다.
트리할로아세트산 [예. 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등과 같은 루이스산을 사용한 제거 반응은 양이온 트래핑제[예. 아니졸, 페놀 등]의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 일반적으로 물, 알코올 [예. 메탄올, 에탄올 등], 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 이의 혼합물 또는 다른 용매와 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매중에서 수행된다. 액체 염기 또는 산이 용매로서 사용될 수도 있다. 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 또는 가열하에서 수행한다.
제거 반응에 사용할 수 있는 환원 방법은 화학적 환원 반응과 촉매 환원 반응을 포함할 수 있다.
화학적 환원 반응에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예. 주석, 아연, 철 등]또는 금속성 화합물[예. 염화크롬, 아세트산 크롬 등]과 유기 또는 무기산 [예. 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬수소산 등]의 배합물이다.
촉매 환원 반응에 사용되는 적합한 촉매는 백금촉매[예. 백금판, 해면 백금, 백금 흑분, 콜로이드형 백금, 산화백금, 백금선 등], 팔라듐 촉매 [예. 해면 팔라듐, 팔라듐 흑분, 산화 팔라듐, 탄소상의 팔라듐, 콜로이드형 팔라듐, 황산 바륨상의 팔라듐, 탄산바륨상의 팔라듐 등], 니켈 촉매[예. 환원 니켈, 산화니켈, 라니니켈 등], 코발트 촉매 [예. 환원 코발트, 라니코발트 등], 철 촉매[예. 환원철, 라니철 등], 구리촉매 [예. 환원구리, 라니구리, 울만구리 등]등과 같은 통상적인 촉매이다.
반응은 일반적으로, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 용매중에서 수행된다. 또한 화학적 환원 반응에 사용되는 상기-언급한 산이 액체 형태일 경우에, 이를 용매로서 사용할 수도 있다.
또한, 촉매 환원 반응에 사용되는 적합한 용매는 상기-언급한 용매 및 디에틸 에테트, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 다른 통상적인 용매 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 반응의 반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 또는 가열하에서 수행한다.
[방법 (4)]
화합물(XI)또는 이의 염은 화합물(Ⅸ)또는 이의 염을 화합물(Ⅹ)또는 카르복시 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(X)의 적합한 염은 화합물(Ⅲ)에 대해 예시한 것을 참조할 수 있다.
화합물(XI)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 예시한 것을 참조할 수 있다.
본 반응은 실질적으로 방법(1)과 동일한 방법으로 수행될 수 있으므로, 본 발명의 반응 방식 및 반응조건[예. 반응성 유도체, 용매, 반응온도 등]은 방법(1)에 설명된 것을 참조한다.
[방법 (5)]
화합물(Ⅱ) 또는 이의 염은, 화합물(XI)또는 이의 염을 아미노 보호 그룹의 제거 반응으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 실질적으로 방법(3)과 동일한 방법으로 수행될 수 있으므로, 본 발명의 반응방식 및 반응조건[예. 염기, 산, 환원제, 촉매, 용매, 반응 온동 등]은 방법(3)에서 설명된 것을 참조한다.
상기 방법에 의해 수득된 화합물은, 분말화, 재결정화, 컬럼크로마토그래피, 재침전 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
화합물(Ⅰ) 및 다른 화합물은 비대칭 탄소원자로 인해 하나이상의 입체 이성체들을 포함할 수 있으며, 이러한 이성체 및 이들의 혼합물 모두가 본 발명의 범주내에 포함된다.
목적 화합물(Ⅰ) 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 타치키닌 길항작용, 특히 물질P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용 또는 뉴로키닌 B 길항작용과 같은 약리학적 활성을 가지며, 따라서, 타치키닌 매개된 질환, 특히 물질 P 매개된 질환, 예를 들면 천식, 기관지염, 비염, 기침, 객출 등과 같은 호흡기 질환; 결막염, 춘계 결막염 등과 같은 안질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 다른 습진성 피부염 등과 같은 피부질환, 류마티스성 관절염, 골관절염 등과 같은 염증성 질환; 통증 또는 동통(예. 편두통, 두통, 치통, 암성통증, 배부통 등); 등을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
또한 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 녹내장, 포도막염 등과 같은 안질환; 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장증후군, 식품알레르기 등과 같은 위장질환; 신장염 등과 같은 염증성 질환; 고혈압, 협심증, 심부전증, 혈전증 등과 같은 순환계질환; 간질; 경성마비; 빈뇨증; 치매; 알쯔하이머 질환; 정실분열증; 헌팅톤 무도병; 카르시노이드 증후군; 등과 같은 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하며, 면역억제제에 유용하다.
치료 목적으로, 본 발명의 화합물(Ⅰ) 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 경구 투여, 비경구 투여, 외용투여 또는 흡입투여에 적합한 유기성 또는 무기성 고체 또는 액체 부형제와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합물을 이루어 활성 성분으로서 언급된 화합물중 하나를 함유하는 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 캡슐, 정제, 당의정, 과립, 용액, 현탁액, 유화액 등일수 있다. 필요에 따라 보조물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제및 기타 통상적으로 사용되는 첨가제를 상기 제제에 함유시킬수 있다.
화합물(Ⅰ)의 용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 약 0.1mg, 10mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg 및 1,000mg의 화합물(Ⅰ)을 함유하는 평균 단일 용량이 천식 등을 치료하기 위해 효과적일 수 있다. 일반적으로, 하루에 0.1mg 내지 1,000mg의 양이 한 환자에게 투여될 수 있다.
목적 화합물(Ⅰ)의 유용성을 입증하기 위하여, 화합물(Ⅰ)의 몇몇 대표 화합물의 약리학적 시험 데이터가 하기에 제시되어 있다.
시험 화합물:
(1)3H-물질 P 수용체 결합
시험방법 :
(a) 조 허파 막 제제
수컷 하틀레이(Hartley)종 기니피그를 목을 베어 죽인다. 기관지와 허파를 절개하고 폴리토론(Polytoron, Kinematica)을 이용하여 완충액(0.25M설탕, 50mM Tris-HCl pH 7.5, 0.1mM EDTA)중에 균질화 시킨다. 균등액을 원심분리(1,000xg, 10분)시켜 조직 응집물을 제거하고 상층액을 원심분리(14,000xg, 20분)시켜 펠릿을 수득한다. 펠릿을 완충액(5mM Tris-HCl pH 7.5)에 재현탁시키고 테플론(teflon)균질화기로 균질화한 다음 원심분리(14,000xg, 20분)시켜 막 조분획으로 언급되는 펠릿을 수득한다. 사용할 때까지 수득된 펠릿을 -70℃에서 보관한다.
(b)제제막에 결합하는3H-물질 P
동결된 막 조분획을 해동시키고 배지 1(50mM Tris-HCl pH 7.5, 50mM Mn Cl2, 0,02%BSA, 2㎍/㎖ chymostatin, 4㎍/㎖ leupeptin, 40㎍/㎖ bacitracin)에 재현탁시킨다.3H-물질 p(1nM)을 막 제제 100㎕와 함께 최종 부피가 500㎕가 될 때까지 4℃로 30분 동안 배지 1에서 배양시킨다. 배양기간 말기에, 반응 혼합물을 신속하게 와트만 GF/B 유리필터 (사용전 3시간 동안 0.1% 폴리에틸렌 이민으로 전처리됨)에 흡인 여과시킨다. 그 다음 필터를 5㎖의 완충액(50mM Tris-HCl pH 7.5)으로 4회 세척한다. 팩커드 섬광계수기(Packerd TRI-CARB 4530)로 5㎖의 아구아졸-2-(Aguazol-2)중에서 방사능을 계수한다.
실험결과 :
[표 1]
(2) 기니-피그에서 물질 P 유발된 기관지 수종에 대한 경구 투여의 효과
시험방법 :
수컷 하틀레이 기니-피크(300 내지 400g)에게, 헤파린(200IU/kg)과 물질 P(10nmol/kg)을 함유하는 에반스 블루용액(Evans blue solution, 20mg/kg)을 정맥내 주사한다. 디메틸 술폭시드에 용해시킨 각 시험 화합물(100mg/kg)을 상기 주사 30분 전에 경구 투여한다. 10분 후, 동물을 사혈하여 죽이고 허파를 50㎖의 염수로 관류시킨다. 기관지와 기관지관을 절개하고 37℃에서 6시간 동안 1N KOH용액 0.5㎖에 용해시킨다. 아세톤-인산염 용액(0.6N H3PO4: 아세톤 = 5:13) 4.5㎖로 추출한 다음, 조직 에반스 불루 함유물을 620nm에서 비색 정량한다.
시험결과 :
[표 2]
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위하여 제시되어 있다.
본 실시예에서, IUPAC-IUB에 의해 채택된 약자외에 다음 약자들이 사용된다.
Ac : 아세틸
Boc : 3급-부톡시카르보닐
BSA : 비스트리메틸실릴아세트아미드
Bzl : 벤질
Bzl(o-F) : o-플루오로벤질
Bzl(m-F) : m-플로오로벤질
Bzl (p-F) : p-플루오로벤질
HOBT : N-하이드록시벤조트리아졸
IPE : 이소프로필 에테르
Me : 메틸
1Nal : 3-(1-나프틸)알라닌
2Nal : 3-(2-나프틸)알라닌
NMM : N-메틸모르폴린
4N-HCl/DOX : 4N-1,4-디옥산중의 염화수소(4N)
Ph : 페닐
Pri: 이소프로필
Pro(4OH) : 4-하이드록시프롤린
Pro(4OMe) : 4-메톡시프롤린
TEA : 트리에틸아민
TFA : 트리플루오로아세트산
THF : 테트라하이드로푸란
WSC : 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
하기 제조예와 실시예에서 사용된 출발 화합물과 수득된 목적 화합물은 하기 표에 제시되어 있으며, 출발 화합물의 일반식은 윗칸에, 목적 화합물의 일반식은 아래 칸에 각각 표시되어 있다.
[제조예 1]
물(30㎖)과 아세톤(30㎖)의 혼합 용매중의 출발 화합물(2.0g)의 현탁 혼합물에 얼음-냉각하에서 트리에틸아민(1.94㎖)을 첨가한다. 이 용액에, 아세톤(10㎖)중의 디-3급-부틸디카르보네이트(2.43g)의 용액을 첨가하고 용액을 동일한 온도에서 2시간동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하면서 디-3급-부틸디카르보네이트(0.4g)을 첨가한다. 아세톤을 제거한 다음 물(50㎖)을 첨가하고, 이 수용액을 아세트산 에틸로 1회 세척한다. 수성층을 6N 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시킨 다음 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨 다음, 잔류물을 디이소프로필 에테르와 n-헥산의 혼합용매로 결정화시키고 여과에 의해 선별한 후 건조시켜 목적 화합물(2.46g)을 수득한다.
융점:91-93℃
IR(Nujol):3390, 1720, 1690, 1520, 1274, 1250, 1170cm
NMR(DMSO-d, δ):1.28(9H, s), 3.00(1H, ABq의 d, J=13.7Hz 및 10.1Hz), 3.20(1H, ABq의 d, J=13.7Hz 및 4.7Hz), 4.20(1H, m), 7.16(1H, d, J=8.5Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.7-7.9(1H, m)
[제조예 2]
염화 메틸렌(30㎖)중의 출발 화합물(1.34g), N-메틸벤질아민(0.49㎖) 및 HOBT(0,51g)의 얼음-냉각된 용액에 WSC·HCl(0.95g)을 첨가한다. 용액을 동일한 온도에서 한시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새교반한다. 증발시킨 다음 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 0.5N 염산, 물 및 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조 증발시켜 오일로서 목적 화합물(1.74g)을 수득한다.
[제조예 3]
염화 메틸렌(17㎖)중의 출발 화합물(1.74g)의 얼음-냉각된 용액에 4N-HCl/DOX(17㎖)을 첨가한다. 동일한 온도에서 5시간 동안 용액을 교반한다. 냉각 욕조를 제거한 다음, 실온에서 1시간 반 동안 용액을 교반하면서 용액에 1N-HCl/DOX(8.4㎖)를 첨가한다. 증발시킨 다음, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 균질화시키고 여과에 의해 선별한 후 수산화 나트륨상에서 진공 건조시켜 목적 화합물(1.54g)을 수득한다.
[제조예 4]
염화 메틸렌(40㎖)과 디메틸로름아미드(5㎖)의 혼합 용매중의 출발 화합물(1.5g), Boc-(2S, 4R)-Pro(4OH)-OH(0.98g) 및 HOBT(0.57g)의 얼음-냉각된 용액에 WSC(0.77㎖)을 첨가한다. 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 증발시킨 다음, 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물, 0.5N 염산, 물 및 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 잔류물을 클로로포름과 메탄올(50:1)의 혼합 용매로 용출시키면서 실리카겔 컬럼(75g)상에서 정제하여 무정형 고체로서 목적화합물(1.74g)을 수득한다.
[제조예 5]
염화 메틸렌(11㎖)중의 출발 화합물(1.07g)의 얼음-냉각된 용액에 4N-HCl/DOX(8.2㎖)을 첨가한다. 용액을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 다음 실온에서 55분 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔류물을 디에틸이소프로필 에테르로 균질화시키고 여과에 의해 선별한 다음 건조시켜 목적 화합물(0.90g)을 수득한다.
[제조예 6]
목적 화합물은 제조예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[제조예 7]
목적 화합물은 제조예 2의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[제조예 8]
출발 화합물을 염화 메틸렌 35㎖에 용해시키고 이 용액에 NMM(0.90㎖)를 첨가한다. 용액을 -22℃ 내지 -20℃로 냉각시키고 염화메틸렌(2㎖)에 용해시킨 이소부틸 클로로포르메이트(1.04㎖)을 동일한 온도에서 이 용액에 적가한다. 온도를 -25℃ 내지 -20℃로 유지시키면서 1시간 15분동안 용액을 교반한다. 용액을 -30℃로 냉각시킨 다음, 염화메틸렌(3㎖)에 용해시킨 N-벤질 에탄올아민(1.21g)을 한꺼번에 첨가한다.
온도를 20℃로 상승시키면서 2시간동안 용액을 교반한다. 농축후 잔류물을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 물, 0.5N 염산 및 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 농축후 우선 클로로포름으로 용출시키고 클로로포름과 메탄올(1.5%)의 혼합 용매로 용출시키면서 조생성물을 실리카겔의 컬럼(50g)상에서 정제시켜 목적 화합물(269g)을 수득한다.
[제조예 9]
THF(50㎖)중의 출발화합물(2.65g)과 피리딘(4.67g)의 용액에 얼음-냉각하에서 염화아세틸(0.928g)을 첨가한다. 첨가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 농축시킨후, 잔류물을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 물, 05N 염산, 탄산수소나트륨용액 및 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고 황산마그네슘상에서 건조 농축시켜, 오일로서 목적 화합물(2.82g)을 수득한다.
[제조예 10]
목적 화합물은 제조예 3의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[제조예 11]
목적 화합물은 제조예 4의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[제조예 12]
목적 화합물은 제조예 5의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[제조예 13]
염화 메틸렌(20㎖)중의 출발 화합물(10.0g)의 용액에 얼음-냉각하에서 트리플루오로아세트산(50㎖)을 첨가한다. 동일한 온도에서 1시간반동안 용액을 교반하고 진공하에서 증발시킨다. 에테르(50㎖)를 첨가하여 잔류물을 결정화시키고 여과한 다음 에테르로 세척하고 건조시켜 목적화합물(9.26g)을 수득한다.
[실시예 1]
1-메틸인돌-3-카르복실산(0.33g), 출발 화합물(0.88g) 및 HOBT(0.25g)의 얼음-냉각된 용액에 WSC(0.34㎖)를 첨가한다. 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 증발시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물, 0.5N염산, 물 및 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발후, 클로로포름과 메탄올(50:1)의 혼합 용매로 용출시키면서 잔류물을 실리카겔 컬럼(50g)상에서 정제한다.
목적 화합물을 함유하는 분획을 선별하고 증발시킨다. 잔류물을 아세트산에틸로 결정화시킨후, 여과에 의해 선별하고 건조시켜 목적화합물(0.66g)을 수득한다.
[실시예 2]
목적 화합물은 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 3]
염화 메틸렌(10㎖)중의 1-메틸인돌-2-카르복실산(225㎖)과 HOBT(173㎎)의 현탁 혼합물에 실온에서 WSC.HCl(246㎎)을 첨가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 용액을 교반한다.
다른 반응 용기에서, 출발 화합물(700㎎)을 염화메틸렌에 용해시키고, 얼음-냉각하에서 TEA(0.20㎖)를 용액에 첨가한다. 실온에서 1시간 15분 동안 용액을 교반한 다음, 이에 상기 용액을 첨가한다. 용액을 6시간 동안 교반하고 TEA(0.05㎖)를 이용액에 첨가한 다음 밤새 교반한다. 농축시킨 후, 잔류물을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액, 물, 0.5N 염산 및 염화나트륨 용액으로 연속세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 농축후 아세톤을 첨가하여 잔류물을 결정화시키고 여과한 다음 아세톤으로 세척하고 40℃에서 진공 건조시켜 목적 화합물(0.47g)을 수득한다.
[실시예 4]
목적 화합물은 실시예 (3)의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 5]
목적 화합물은 연속적으로 제조예 5와 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 6]
염화 메틸렌(15㎖)중의 출발화합물(0.5g)의 얼음-냉각된 용액에 BSA(0.68㎖)와 인돌-3-카르보닐 클로라이드(0.20g)을 연속 첨가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 용액을 교반하면서 이용액에 인돌-3-카르보닐 클로라이드를 3등분(0.20g, 0.08g 및 0.20g)으로 첨가하고 BSA(0.3㎖)를 첨가한다. 농축시킨후, 잔류물을 THF(10㎖)에 용해시키고 1N-염산(1㎖)을 얼음-냉각하에서 첨가한다. 동일한 온도에서 15분동안 용액을 교반한다. 농축시킨 다음, 잔류물을 아세트산 에틸로 추출한다.
유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 염화나트륨 포화용액으로 연속세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 우선 아세트산 에틸로 용출시킨 다음, 클로로포름, 메탄올 및 아세트산 에틸(4:1:1)의 혼합 용액으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 무정형 고체로서 목적화합물(0.28g)을 수득한다.
[실시예 7]
염화 메틸렌(20㎖)중의 출발화합물(1.0g)의 현탁 혼합물에 얼음-냉각하에서 TEA(0.51㎖)와 신남오일 클로라이드(0.31g)를 첨가한다. 용액을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다.
증발시킨후, 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물, 0.5N 염산, 물 및 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨 후 클로로포름과 메탄올(40:1)의 혼합용매로 용출시키면서 잔류물을 실리카겔컬럼(50g)상에서 정제한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 선별한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화시키고 여과에 의해 선별한 다음 건조시켜 목적 화합물(0.66g)을 수득한다.
[실시예 8]
목적 화합물은 실시예 7의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 9]
메탄올(15㎖)중의 출발화합물(0.72g)의 얼음-냉각된 용액에 1N 수산화나트륨용액 (1.1㎖)을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 용액을 교반한다. 농축시킨 후 생성물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물과 염화나트륨 용액으로 연속 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후 고형 잔류물을 아세트산 에틸로 세척하고 여과한 다음 건조시켜 목적 화합물(0.60g)을 수득한다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 :
    상기 식에서, R1은 페닐, 벤조푸릴, 인다졸일, 인돌일 또는 1-저급 알킬인돌일이고, R2는 하이드록시 또는 저급 알콕시이고, R3는 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이고, R4는 치환되거나 비치환된 아르(저급)알킬이고, A는 카르보닐 또는 술포닐이며, Y는 결합이거나 저급 알켈일렌이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 페닐, 벤조푸릴, 인다졸일, 인돌일 또는 1-저급 알킬인돌일이고, R3가 수소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬 또는 아실옥시(저급)알킬이며. R4가 페닐(저급)알킬 또는 할로페닐(저급)알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서 R1이 벤조푸릴, 인다졸일, 인돌일 또는 1-저급 알킬인돌일이고, A가 카르보닐이며, Y가 결합인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 벤조푸릴, 인다졸일, 인돌일 또는 1-메틸인돌일 또는 1-이소프로필인돌일이고, R2가 하이드록시 또는 메톡시이고, R3가 수소, 메틸, 하이드록시에틸 또는 아세톡시에틸이며, R4가 벤질, 펜에틸, o-플루오로벤질, m-플루오로벤질 또는 p-플루오로벤질인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1이 페닐이고, A가 카르보닐 또는 술포닐이며, Y가 저급 알켄일렌인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 하이드록시이고, R3가 메틸이고, R4가 벤질이며, Y가 비닐렌인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  9. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이미노 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 카르복시 그룹이나 술포 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시키거나; 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 이의 염을 Ra 2중의 하이드록시 보호그룹의 제거 반응으로 반응시켜 일반식(Ⅰ-b)의 화합물 또는 이의 염을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1은 페닐, 벤조푸릴, 인다졸일, 인돌일 또는 1-저급 알킬인돌일이고, R2는 하이드록시 또는 저급 알콕시이고, Ra 3는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, Rb 3은 하이드록시(저급)알킬이고, R4는 치환되거나 비치환된 아르(저급)알킬이고, A는 카르보닐 또는 술포닐이며, Y는 결합이거나 저급 알켄일렌이다.
  10. 제1항의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 타치키닌 매개 질환 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 타치키닌 길항제로 사용하기 위한 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 물질 P 길항제로 사용하기 위한 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 타치키닌 매개 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용하기 위한 화합물.
  14. 사람을 제외한 동물에게 제1항의 화합물을 투여함을 포함하는 타치키닌 매개된 질환을 치료하는 방법.
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