DE69005286T2 - Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. - Google Patents
Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.Info
- Publication number
- DE69005286T2 DE69005286T2 DE90123875T DE69005286T DE69005286T2 DE 69005286 T2 DE69005286 T2 DE 69005286T2 DE 90123875 T DE90123875 T DE 90123875T DE 69005286 T DE69005286 T DE 69005286T DE 69005286 T2 DE69005286 T2 DE 69005286T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- hydroxy
- salt
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 title claims description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkyl indole Chemical compound 0.000 claims description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 112
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 7
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 4
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 4
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CNC2=C1 IIJFYTVJRDKVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N (2s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAHAMBLNIDMREX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(O)=O)=CC2=C1 MAHAMBLNIDMREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(N)=O MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010056695 Bronchial oedema Diseases 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ZPLUZNXSYCCJOE-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OP(O)(O)=O ZPLUZNXSYCCJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Two-Way Televisions, Distribution Of Moving Picture Or The Like (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Peptid-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Sie bezieht sich insbesondere auf neue Peptid-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die pharmakologische Aktivitäten, wie z.B. einen Tachykinin- Antagonismus, insbesondere einen Substanz P-Antagonismus, einen Neurokinin-A-Antagonismus, einen Neurokinin-B- Antagonismus und dgl. aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben, eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung derselben als Arzneimittel.
- In "Regulatory Peptides" 1989, 24, 283-291, sind Antagonisten der Substanz P beschrieben, die eine Polypeptid- Struktur aufweisen. Diese Polypeptide bestehen aus mindestens 10 Aminosäuren und sie haben daher eine komplizierte Struktur und erfordern die Durchführung einer Mehrstufen-Synthese.
- Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue und wertvolle Peptid-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze bereitzustellen, die pharmakologische Aktivitäten aufweisen, beispielsweise einen Tachykinin- Antagonismus, insbesondere einen Substanz P-Antagonismus, einen Neurokinin-A-Antagonismus und einen Neurokinin-B- Antagonismus.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Peptid-Verbindungen und ihrer Salze anzugeben.
- Noch ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) die genannten Peptid- Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
- Ein noch weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, die Verwendung der genannten Peptid-Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben als Tachykinin-Antagonist, insbesondere als Substanz p-Antagonist, Neurokinin A-Antagonist oder Neurokinin B-Antogonist, vorzuschlagen, der geeignet ist für die Behandlung oder Prävention von durch Tachykinin-vermittelten Erkrankungen, beispielsweise von respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, Bronchitis, Rhinitis, Husten und Expektoration; Augenerkrankungen, wie Konjunktivitis und vernale Konjunktivitis; Hauterkrankungen, wie Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und andere infektiöse Dermatitis; inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis; Schmerzen oder Beschwerden (z.B. Migräne, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen und Rückenschmerzen) und dgl. bei Menschen oder Tieren.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
- worin bedeuten:
- R¹ Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und Naphthyl, oder eine Gruppe der Formel
- worin X für CH oder N, und Z für O oder N-R&sup5; stehen, worin R&sup5; Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt,
- R² Hydroxy oder niederes Alkoxy,
- R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl, Carbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl,
- R&sup4; Phenyl(niedrig)alkyl oder Mono- oder Di- oder Trihalogenphenyl(niedrig)alkyl,
- A Carbonyl oder Sulfonyl und
- Y eine Bindung oder niederes Alkenylen.
- Die neuen Peptid-Verbindungen (I) können erfindungsgemäß nach Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert werden: Verfahren 1 oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Iminogruppe oder ein Salz derselben oder ihr reakti-onsfähiges Derivat an der Carboxy- oder Sulfogruppe oder ein Salz derselben oder ein Salz davon Verfahren 2 oder ein Salz davon Entfernung der Hydroxyschutzgruppe in R³a
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und Y jeweils wie oben definiert sind, R³a für geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl und R³b für Hydroxy(niedrig)alkyl stehen.
- Die Ausgangsverbindung (II) ist neu und kann nach Verfahren hergestellt werden, wie sie durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert werden: Verfahren A oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon oder ein Salz davon Eliminierung der Aminoschutzgruppe oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon
- worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind und R&sup6; und R&sup7; jeweils für eine Aminoschutzgruppe stehen.
- Die in der vorliegenden Beschreibung genannten Aminosäuren, Peptide, Schutzgruppen, Kondensationsmittel und dgl. werden durch die Abkürzungen gemäß IUPAC-IUB (Commission on Biological Nomenclature) bezeichnet, die auf diesem Gebiet allgemein angewendet werden.
- Darüber hinaus sind, wenn nichts anderes angegeben ist, die Aminosäuren und ihre Reste, wenn sie durch diese Abkürzungen dargestellt werden, so zu verstehen, daß sie für die Verbindungen und Reste mit L-Konfiguration stehen.
- Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Ausgangsverbindung und der erfindungsgemäßen Verbindung sind konventionelle nicht-toxische Salze und sie umfassen beispielsweise ein Säureadditionssalz, wie ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat und Toluolsulfonat) , ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat und Phosphat) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure) oder ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz und Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz (z.B. ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz).
- Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen erfindungsgemäßen Definitionen in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung, die innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, werden nachstehend im Detail erläutert.
- Der Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht für Reste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist. Ein geeignetes "niederes Alkyl" ist ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, wobei Methyl am meisten bevorzugt ist.
- Ein geeignetes "Aryl" ist Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und Naphthyl, wobei C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl bevorzugt ist und Phenyl am meisten bevorzugt ist.
- Ein geeignetes "niederes Alkenylen" ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und es umfaßt beispielsweise Vinylen und Propenylen, wobei Vinylen bevorzugt ist. Ein geeignetes "niederes Alkyl" bzw. "Niedrigalkyl" umfaßt Carboxy(niedrig)alkyl (z.B. Carboxymethyl und Carboxyethyl), geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl, wie verestertes Carboxy(niedrig)alkyl, z.B. niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und Methoxycarbonylethyl), Carbamoyl(niedrig)alkyl (z.B. Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl und Carbamoylpropyl), niederes Alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl (z.B. Methylcarbamoylmethyl und Ethylcarbamoylmethyl), Amino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl (z.B. Aminomethylcarbamoylmethyl und Aminoethylcarbamoylmethyl), niederes Alkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl (z.B. Dimethylaminomethylcarbamoylmethyl und Dimethylaminoethylcarbamoylmethyl), niederes Alkylamino(niedrig)alkyl (z.B. Dimethylaminomethyl und Dimethylaminoethyl), Hydroxy (niedrig)alkyl (z . B. Hydroxymethyl und Hydroxyethyl), geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl, z.B. Acyloxy(niedrig)alkyl, wie niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl (z.B. Acetyloxyethyl, Acetyloxypropyl, Acetyloxybutyl, Acetyloxypentyl, Propenyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Hexanoyloxymethyl.
- Ein geeignetes "Phenyl(niedrig)alkyl" umfaßt beispielsweise Trityl, Benzhydryl, Benzyl und Phenethyl, und ein geeignetes Mono- oder Di- oder Trihalogenphenyl(niedrig)alkyl umfaßt beispielsweise o-Fluorobenzyl, m- Fluorobenzyl, p-Fluorobenzyl und o-Trifluoromethylbenzyl.
- Eine geeignete "Aminoschutzgruppe" kann sein eine konventionelle Schutzgruppe, wie sie auf dem Gebiet der Aminosäuren und in der Peptidchemie verwendet wird, d.h. sie umfaßt beispielsweise Acyl, wie niederes Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl), niederes Alkoxycarbonyl (z .B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl).
- Ein geeignetes "niederes Alkoxy" ist ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isospropoxy, Butoxy und Hexyloxy.
- Ein geeignetes "Hydroxy(niedrig)alkyl" und ein geeignetes "geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl" können die gleichen sein, wie sie oben beispielhaft angegeben worden sind.
- Bevorzugte Ausführungsformen von R¹, R², R³, R&sup4;, A und Y sind insbesondere die folgenden:
- R¹ steht für Phenyl; Benzofuryl; Indazolyl; oder Indolyl (z.B. 1H-Indol-3-yl); 1-Niedrig-alkyl-indolyl (z.B. 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Methyl-1H-indol-3-yl und 1-Isopropyl-1H-indol-3-yl);
- R² steht für Hydroxy; oder niederes Alkoxy (z.B. Methoxy),
- R³ steht für Wasserstoff; niederes Alkyl (z.B. Methyl);
- oder Hydroxy(niedrig)alkyl (z.B. Hydroxymethyl und Hydroxyethyl),
- R&sup4; steht für Phenyl(niedrig)alkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl); oder Halogenphenyl(niedrig)alkyl (z.B. o-Fluorobenzyl) m-Fluorobenzyl und p-Fluorobenzyl),
- A steht für Carbonyl; oder Sulfonyl und
- Y steht für eine Bindung oder niederes Alkenylen (z.B. Vinylen).
- Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) werden nachstehend im Detail erläutert.
- Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Iminogruppe oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (III) oder ihrem reatkionsäfhigen Derivat an der Carboxy- oder Sulfogruppe oder einem Salz derselben.
- Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Iminogruppe der Verbindung (II) kann umfassen eine Schiff'sche Base vom Imino-Typ oder ihr Isomer vom tautomeren Enamin- Typ, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd oder einem Keton; ein Silylderivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid oder Bis(trimethylsilyl)harnstoff; ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (II) und ihres reaktionsfähigen Derivats kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (T) angegeben worden sind.
- Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxy- oder Sulfogruppe der Verbindung (III) umfaßt beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und einen aktivierten Ester. Geeignete Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate können sein ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid von Säuren, wie substituierter Phosphorsäure [beispielsweise Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure und halogenierter Phosphorsäure]; Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefeläure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z.B. Methansulfonsäure], einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure und Trichloressigsäure] oder einer aromatischen Carbonsäure [z.B. Benzoesäure]; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4- substituiertem Tmidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z.B. ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH&sub3;)&sub2; N+=CH-]-Ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorophenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester und 8-Chinolylthioester] oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (z.B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol]. Diese reaktionsfähigen Derivate können gegebenenfalls aus diesen ausgewählt werden, je nach Art der zu verwendenden Verbindung (III).
- Geeignete Salze für die Verbindung (III) und ihr reatkionsfähiges Derivat können sein ein Basensalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz [wie ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz], ein Erdalkalimetallsalz [wie ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz], ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz [z.B. ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und ein N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz] und ein Säureadditionssalz, wie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben.
- Die Reaktion (Umsetzung) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, einem Alkohol [z.B. in Methanol und Ethanol], in Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N, N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
- Bei dieser Reaktion wird dann, wenn die Verbindung (III) in Form einer freien Säure oder in ihrer Salzform verwendet wird, die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie z .B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'- morpholinoehtylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) carbodiiinid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chloroethylen, Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; niederes Alkylhalogenformiat [z.B. Ethylchloroformiat und Isopropylchloroformiat]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5- (m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz; Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat; 1-(p-Chlorobenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol; des sogenannten Vilsmeier-Reagens, das hergestellt wird durch Umsetzung von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichloromethylchloroformiat und Phosphoroxychlorid.
- Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, beispielsweise eines Alkalimetallbicarbonats von Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N- (Niedrig)alkylmorpholin oder N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin durchgeführt werden.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
- Die erfindungsgemäße Verbindung (I-b) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-a) oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe in R³a unterwirft.
- Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Entfernungsreaktion können alle konventionellen Verfahren angewendet werden, wie sie bei der Entfernung einer Hydroxyschutzgruppe angewendet werden, beispielsweise eine Hydrolyse, eine Reduktion und eine Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure.
- Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) werden nachstehend im Detail erläutert.
- Die Verbindung (VI) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz derselben.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (V) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben worden sind.
- Bezüglich geeigneter Salze für die Verbindung (VI) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
- Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z.B. der reaktionsfähigen Derivate, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie im Zusammenhang mit dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
- Die Verbindung (VIII) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (VII) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz derselben.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (VII) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben worden sind.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (VIII) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
- Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [beispielsweise der reaktionsfähigen Derivate, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie im Zusammenhang mit dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
- Die Verbindung (IX) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (VIII) oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (VIII) und (IX) kann auf diejenigen Bezug genommen werden, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegben worden sind.
- Diese Reaktion wird nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, durchgeführt.
- Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure einschließlich einer Lewis-Säure durchgeführt.
- Eine geeignete Base umfaßt beispielsweise eine anorganische Base und eine organische Base, wie ein Alkalimetall [z.B. Natrium und Kalium], ein Erdalkalimetall [z.B. Magnesium und Calcium], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Hydrazin, ein Trialkylamin [z.B. Trimethylamin und Triethylamin], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
- Eine geeignete Säure umfaßt beispielsweise eine organische Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, propionsäure, Trichloroessigsäure und Trifluoroessigsäure], eine anorganische Säure [z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid und Hydrogenfluorid] und eine Säureadditionssalzverbindung [z.B. ein Pyridinhydrochlorid].
- Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie einer Trihalogenessigsäure [z.B. Trichloroessigsäure und Trifluoroessigsäure] wird vorzugsweise in Gegenwart von Kationen-Einfangmitteln [z.B. Anisol und Phenol] durchgeführt.
- Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [z.B. Methanol und Ethanol], in Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Es kann auch eine flüssige Base oder Säure als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
- Das zur Durchführung der Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsverfahren kann umfassen eine chemische Reduktion und eine katalytische Reduktion.
- Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reaktion verwendet werden können, sind eine Kombination aus einem Metall [wie Zinn, Zink und Eisen] oder einer Metallverbindung [wie Chromchlorid und Chromacetat] und einer organischen oder anorganischen Säure [wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoroessigsäure, p- Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure].
- Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind konventionelle Katalysatoren, wie Platin-Katalysatoren [z.B. eine Platin- Platte, Platin-Schwamm, Platin-Mohr, kolloidales Platin, Platinoxid und Platin-Draht], Palladium-Katalysatoren [z .B. Palladium-Schwamm, Palladium-Mohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat und Palladium auf Bariumcarbonat], Nickel-Katalysatoren [z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid und Raney-Nickel], Kobalt-Katalysatoren [z.B. reduziertes Kobalt und Raney-Kobalt], Eisen-Katalysatoren [z.B. reduziertes Eisen und Raney-Eisen], Kupfer-Katalysatoren [z.B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer und Ulman-Kupfer].
- Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon.
- Außerdem kann für den Fall, daß die in der chemischen Reaktion verwendete obengenannte Säure flüssig ist, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion verwendet werden soll, das obengenannte Lösungsmittel und irgendein konventionelles Lösungsmittel, wie Diethyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, oder eine Mischung davon sein.
- Die Reaktionstemperatur bei dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
- Die Verbindung (XI) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (X) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz derselben.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (X) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben worden sind.
- Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (XI) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
- Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z.B. der reaktionsfähigen Derivate, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie im Zusammenhang mit dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
- Die Verbindung (II) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XI) oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
- Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren (III) durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z.B. der Basen, Säuren, Reduktionsmittel, Katalysatoren, Lösungsmittel und Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft im Zusammenhang mit dem Verfahren (3) erläutert worden sind.
- Die nach den obengenannten Verfahren erhaltenen Verbindungen können isoliert und gereinigt werden unter Anwendung einer konventionellen Methode, beispielsweise durch Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie oder Umfällung.
- Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindung (I) und die anderen Verbindungen ein oder mehr Stereoisomere umfassen können als Folge der asymmetrischen Kohlenstoffatome und daß alle diese Isomeren und Mischungen davon ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze weisen pharmakologische Aktivitäten auf, beispielsweise einen Tachykinin-Antagonismus, insbesondere einen Substanz P-Antagonismus, einen Neurokinin A-Antagonismus oder einen Neurokinin B-Antagonismus, und sie sind deshalb geeignet für die Behandlung oder Prävention von durch Tachykinin vermittelten Erkrankungen, insbesondere von durch die Substanz P vermittelten Erkrankungen, wie z.B. respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, Bronchitis, Rhinitis, Husten, Auswurf und dgl.; Augenerkrankungen, wie Konjunktivitis und vernale Konjunktivitis; Hauterkrankungen, wie Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und andere infektiöse Dermatitis; inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis; Schmerzen oder Beschwerden (wie z.B. Migräne, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen und Rückenschmerzen).
- Außerdem ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) verwendbar ist für die Behandlung oder Prävention von Augenerkrankungen, wie Glaucom und Uveitis; Gastrointestinal-Erkrankungen, wie Ulkus, Cholitis ulcerosa, das nervöse Darm-Syndrom und einer Lebensmittelallergie; inflammatorischen Erkrankungen, wie Nephritis; Kreislauferkrankungen, wie Hypertension, Angina pectoris, Herzversagen und Thrombose; Epilepsie; spastischer Paralyse; Pollakisurie; Demenz; der Alzheimer-Krankheit; Schizophrenie; Chorea Huntington; und des Carcinoid-Syndroms und geeignet ist als Immununterdrückungsagens.
- Für therapeutische Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das eine der genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, beispielsweise einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten enthält, der für die orale, parenterale, externale oder Inhalierungs-Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können sein Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulate, eine Lösung, Suspension, Emulsion oder dgl. Gewünschtenfalls können in diesen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.
- Obgleich die Dosierung der Verbindungen (I) variiert in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des Patienten, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung (I) für die Behandlung von Asthma und dgl. wirksam sein. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
- Zur Erläuterung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) dienen die nachstehend angegebenen pharmakologischen Testdaten einiger repräsentativer Verbindungen der Formel (I). Testverbindungen
- Männliche Meerschweinchen vom Stamm Hartley wurden durch Decapitation getötet. Die Trachea und die Lunge wurden entnommen und in einem Puffer homogenisiert (0,25 M Saccharose, 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,1 mM EDTA) unter Verwendung von Polytoron (Kinematica). Das Homogenat wurde zentrifugiert (10 min lang bei 1000 x g), um Gewebe-Klumpen zu entfernen, und die überstehende Flüssigkeit wurde zentrifügiert (20 min lang mit 14 000 x g) zur Bildung von Pellets. Die Pellets wurden in einem Puffer (5 mM Tris-HCl pH 7,5) erneut suspendiert, mit einem Teflon-Homogenisator homogenisiert und zentrifugiert (20 min lang bei 14 000 x g) unter Bildung von Pellets, die als rohe Membran-Fraktionen bezeichnet wurden. Die erhaltenen Pellets wurden bis zu ihrer Verwendung bei -70ºC gelagert.
- Eingefrorene rohe Membran-Fraktionen wurden aufgetaut und wieder suspendiert in einem Medium 1 (50 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM MnCl&sub2;, 0,02 % BSA, 2 ug/ml Chymostatin, 4 ug/ml Leupeptin, 40 ug/ml Bacitracin). Die ³H-Substanz P (1 nM) wurde mit 100 ul des Membran-Präparats in dem Medium 1 30 min lang bei 4ºC in einem Endvolumen von 50 ul inkubiert. Am Ende der Inkubationsperiode wurde die Reaktionsmischung unter Absaugen schnell mit einem Whatman GF/B-Glasfilter filtriert (das 3 h vor der Verwendung mit 0,1 % Polyethylenimin vorbehandelt worden war). Dann wurden die Filter 4 mal mit 5 ml des Puffers (50 mM Tris-HCl, pH 7,5) gewaschen. Die Radioaktivität wurde in 5 ml Aguazol-2 in einem Packerd-Szintillations-Zähler (Packerd TRT- CARB 4530) ausgezählt. Testergebnisse Testverbindungen(0,1 ul/ml) Inhibierung (%)
- Männlichen Hartley-Meerschweinchen (300-400 g) wurden eine Eväns-Blue-Lösung (20 mg/kg), enthaltend Heparin (200 IU/kg), und die Substanz P (10 nmol/kg), injiziert. Jede Testverbindung (100 mg/kg), gelöst in Dimethylsulfoxid, wurde 30 min vor der Injektion oral verabreicht. Nach 10 min wurden die Tiere durch Ausblutenlassen getötet und die Lungen wurden mit 50 ml Kochsalzlösung perfundiert. Die Trachea und die Bronchienäste wurden seziert und in 0,5 ml einer 1 N KOH-Lösung 6 h lang bei 37ºC gelöst. Nach der Extraktion mit 4,5 ml einer Aceton-Phosphat-Lösung (0,6 N H&sub3;PO&sub4;:Aceton = 5:13) wurde der Gewebe-Evans Blue-Gehalt colorimetrisch bei 620 nm quantitativ bestimmt. Testergebnisse Testverbindungen(100 mg/kg) Inhibierung (%)
- Die folgenden Beispiele sind angegeben zum Zwecke der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
- In diesen Beispielen werden die folgenden Abkürzungen zusätzlich zu den Abkürzungen der IUPAC-IUB verwendet:
- Ac : Acetyl
- Boc : t-Butoxycarbonyl
- BSA : Bistrimethylsilylacetamid
- Bzl : Benzyl
- Bzl(o-F) : o-Fluorobenzyl
- Bzl(m-F) : m-Fluorobenzyl
- Bzl(p-F) : p-Fluorobenzyl
- HOBT : N-Hydroxybenzotriazol
- IPE : Isopropyläther
- Me : Methyl
- 1 Nal : 3-(1-Naphthyl)alanin
- 2 Nal : 3-(2-Naphthyl)alanin
- NMM : N-Methylmorpholin
- 4N-HCl/DOX : 4N-Chlorwasserstoffsäure in 1,4-Dioxan
- Ph : Phenyl
- Pri : Isopropyl
- Pro(4OH) : 4-Hydroxyprolin
- Pro(4Ome) : 4-Methoxyprolin
- TEA : Triethylamin
- TFA : Trifluoroessigsäure
- THF : Tetrahydrofuran
- WSC : 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)- carbodiimid
- Die verwendeten Ausgangsverbindungen und die Zielverbindungen, die in den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen erhalten wurden, sind in der nachstehenden Tabelle angegeben, in der die Formeln für die Ausgangsverbindungen jeweils oben und die Formeln für die Zielverbindungen jeweils unten angegeben sind. Tabelle Herstellungs-beisp. Nr. Formel Herstellungs-beisp. Nr. Formel Herstellungs-beisp. Nr. Formel Herstellungs- beisp. Nr. Formel Herstellungs-beisp. Nr. Formel Herstellungs-beisp. Nr. Formel Beispiel Nr. Formel Beispiel Nr. Formel Beispiel Nr. Formel Beispiel Nr. Formel
- Zu einer suspendierten Mischung der Ausgangsverbindung (2,0 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser (30 ml) und Aceton (30 ml) wurde Triethylamin (1,94 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Zu der Lösung wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (2,43 g) in Aceton (10 ml) zugegeben und die Lösung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur und weitere 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei während dieses Zeitraums Di-tert-butyldicarbonat (0,4 g) zugegeben wurde. Nach der Entfernung des Acetons wurde Wasser (50 ml) zugegeben und die wäßrige Lösung wurde einmal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann unter Zugabe von 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Nariumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch aus Diisopropyläther und n-Hexan kristallisiert und durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die Zielverbindung (die gewünschte Verbindung) (2,46 g) erhielt.
- F: 91-93ºC
- IR (Nujol) : 3390, 1720, 1690, 1520, 1274, 1250, 1170 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (9H, s), 3.00 (1H, d von ABq, J=13.7Hz. und 10.1Hz), 3.20 (1H, d,von ABq, J=13.7Hz und 4.7Hz), 4.20 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=8.5Hz), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.9 (1H, m)
- Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (1,34 g), von N-Methylbenzylamin (0,49 ml) und HOBT (0,51 g) in Methylenchlorid (30 ml) wurde WSC.HCl (0,95 g) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur unter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man die gewünschte Verbindung (1,74 g) in Form eines Öls.
- IR (CHCl&sub3;) : 3300, 1710, 1640, 1490, 1170 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.22 und 1.32 (9H, s), 2.76 und 2.87 (3H, s), 2.9-3.2 (2H, m), 4.6-4.8 (3H, m), 6.9-8.0 (13H, m)
- Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (1,74 g) in Methylenchlorid (17 ml) wurde 4 N HCl/DOX (17 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 5 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und die Lösung wurde 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei während dieses Zeitraums 4 N HCl/DOX (8,4 ml) zu der Lösung zugegeben wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit Diisopropyläther verrieben, durch Filtrieren gesammelt und über Natriumhydroxid im Vakuum getrocknet, wobei man die gewünchte Verbindung (1,54 g) erhielt.
- F: 141-145ºC
- IR (Nujol) : 3320, 2700, 1660, 1605, 1580, 1495, 1280 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.65 und 2.71 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 4.09, 4.59 und 4.35, 4.56 (2H,zwei Gruppen von ABq, J=16.2Hz bzw.14.9Hz ), 4.7-4.8 (1H, m), 7.0-7.25 (5H, m), 7.35-7.6 (3H, m), 7.8-8.0 (4H, m), 8.51 (3H, s)
- Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (1,5 g), von Boc-(25,4R)-Pro(4OH)-OH (0,98 g) und HOBT (0,57 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid (40 ml) und Dimethylformamid (5 ml) wurde WSC (0,77 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand an einer Silicagel-Säule (75 g) gereinigt unter Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (50:1), wobei man die gewünschte Verbindung (1,74 g) in Form eines amorphen Feststoffes erhielt.
- IR (CHCl&sub3;) : 3320, 3250, 1690 (sh), 1680, 1640, 1500, 1160 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 und 1.39 (9H, s), 1.75-2.05 (2H, m), 2.5-2.9 (3H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 4.1-5.2 (6H, m), 6.95-7.3 (5H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.75-7.95 (4H, m), 8.6-8.7 (1H, m)
- Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (1,07 g) in Methylenchlorid (11 ml) wurde 4 N HCl/DOX (8,2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 5 min lang bei der gleichen Temperatur und 55 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit Diisopropyläther verrieben, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (0,90 g) erhielt.
- IR (Nujol) : 3330, 2700, 1670 (sh), 1640, 1550 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.78 und 2.85 (3H, s), 3.0-3.4 (4H, m), 4.2-4.6 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 6.9-8.0 (13H, m), 9.24 (1H, d, J=7.6Hz)
- Die gewünschte Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 beschrieben erhalten.
- F: 90-91ºC
- IR (Nujol) : 3370, 1730, 1660, 1400, 1250, 1165 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (9H, s), 3.20 (1H, dd, J=24.4Hz und 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, j=17.8Hz und 3.9HZ), 4.16-4.27 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=8.4Hz), 7.38-8.13 (7H, m), 12.75 (1H, br s)
- Die gewünschten (erfindungsgemäßen) Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben erhalten:
- (1) IR (CHCl&sub3;) : 3310, 2995, 1705, 1640, 1490, 1365, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.21 und 1.34 (9H, s), 2.53 und 2.71 (3H, s), 3.3-3.45 (2H, m), 4.2-4.55 (2H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 6.95-8.2 (13H, m)
- (2) F: 161-163ºC
- IR (Nujol) : 3360, 1650, 1660, 1530, 1305, 1245, 1185 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (9H, s), 2.99 (1H, dd, J=13.1Hz und 9.2Hz), 3.14 (1H, dd, J=13.1Hz und 5.5Hz), 4.2-4.4 (3H, m), 7.05-7.25 (6H, m), 7.4-7.55 (3H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 8.45 (1H, t, J=5.8Hz)
- MASSE;: M&spplus;¹ 404
- (3) IR (CHCl&sub3;) : 3450, 3310, 1705, 1635, 1605, 1365 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.35 (9H, m), 2.55-3.0 (4H, m), 2.77 und 2.84 (3H, s), 3.2-3.7 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.05-7.95 (13H, m)
- (4) IR (CHCl&sub3;) : 3320, 1705, 1640, 1595 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15-1.4 (9H, m), 2.75-3.2 (5H, m), 4.3-4.85 (3H, m), 6.8-7.65 (8H, m), 7.7-7.9 (4H, m)
- (5) IR (CHCl&sub3;) : 3450, 3320, 1710, 1640, 1590, 1365 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.4 (9H, m), 2.79 und 2.94 (3H, s), 2.8-3.15 (2H, m), 4.45-4.85 (3H, m), 6.8-7.6 (8H, m), 7.65-7.95 (4H, m)
- (6) F. : 122-123ºC
- IR (Nujol) : 3350, 1690, 1650, 1525, 1320, 1270 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.26 (9H, s), 2.66 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8-3.1 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.48Hz); 7.15-7.35 (5H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 7.95-8.1 (1H, m)
- (7) IR (CHCl&sub3;) : 3470, 3330, 1710, 1645, 1610, 1370 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15-1.4 (9H, m), 2.7-3.2 (5H, m), 4.35-4.85 (3H, m), 6.85-8.0 (12H, m)
- Die Ausgangsverbindung wurde in Methylenchlorid (35 ml) gelöst und es wurde NMM (0,90 ml) zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde auf -22 bis -20ºC gekühlt und Isobutylchloroformiat (1,04 ml), gelöst in Methylenchlorid (2 ml), wurde bei der gleichen Temperatur zugetropft. Die Lösung wurde 15 min lang gerührt, wobei während dieses Zeitraums die Temperatur bei -25 bis -20ºC gehalten wurde. Dann wurde die Lösung auf -30ºC abgekühlt und N-Benzylethanolamin (1,21 g), gelöst in Methylenchlorid (3 ml), wurde auf einmal zugegeben. Die Lösung wurde 2 h lang gerührt, wobei während dieses Zeitraums die Temperatur auf 20ºC erhöht wurde. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat extahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und einer Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt an einer Silicagel-Säule (50 g) gereinigt, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (15 %) eluiert wurde, wobei man die gewünschte Verbindung (2,69 g) erhielt.
- IR (CHCl&sub3;) : 3430, 3300, 1700, 1630 cm&supmin;¹
- MASSE: (m/e) 448
- Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (2,65 g) und von Pyridin (4,67 g) in THF (50 ml) wurde Acetylchlorid (0,928 g) unter Eiskühlung zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, einer Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhielt man die gewünschte Verbindung (2,82 g) in Form eines Öls.
- IR (CHCl&sub3;) : 1742, 1710, 1640 cm&supmin;¹
- Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 beschrieben erhalten.
- (1) IR (Nujol) : 3495, 1645, 1625, 1510, 1495, 1265 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.2-3.45 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J=8.6Hz und 4.3Hz), 4.28 (2H, s), 4.64 (1H, dd, J=7.4Hz und 4.4Hz), 6.75-8.15 30 (12H, m), 8.73 (2H, br s)
- (2) F. : 183-185ºC
- IR (Nujol) : 3430, 1675, 1600, 1575, 1545, 1250, 1160, cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (2H, d, J=7.1Hz), 4.1-4.25 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J=15.1Hz und 6.4Hz), 6.9-7.2 (5H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.95 (4H, m), 8.48 (3H, br s), 9.05-(1H, t, J=5.7Hz)
- (3) IR (CHCl&sub3;) : 3500-3350, 1650, 1600, 1500 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ), : 2.3-2.8 (5H, m), 3.05-3.70 (4H, m), 4.55-4.7 (1H, m), 7.1-7.6 und 7.7-8.0 (12H, m), 8.42 (3H, br s)
- (4) IR (CHCl&sub3;) : 3420, 1785, 1655, 1640, 1620, 1595 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.67 und 2.71 (3H, s), 3.15-3.4 (2H, m), 4.05-4.85 (3H, m), 6.8-8.0 (11H, m), 8.51 (3H, br s)
- (5) IR (CHCl&sub3;) : 3500-3350, 1785, 1655-1645, 1600, 1585, 1370 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.71 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 4.1-4.9 (3H, m), 6.85-8.0 (11H, m), 8.52 (3H, br s)
- (6) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3150, 1665, 1600, 1455, 1370, 1120 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.45-2.7 (2H, m), 3.1-3.5 (4H, m), 4.07 (1H, t, J=6.7Hz), 7.05-7.6 (8H, m), 7.7-7.95 (4H, m), 8.38 (3H, br s), 8.7-8.8 (1H, m)
- (7) F. : 145ºC (Zers)
- IR (Nujol) : 3450, 1650, 1605, 1510, 1285, 1225 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.64 und 2.69 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 4.05-4.85 (3H, m), 6.85-7.1 und 7.35-8.0 (11H, m), 8.53 (3H, br s)
- (8) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3370, 1740, 1650, 1600, 1365 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.89 und 1.96 (3H, s), 3.0-3.8 (6H, m), 3.9-4.9 (3H, m), 7.0-7.6 (8H, m), 7.7-8.0 (4H, m), 8.55 (2H, br s)
- Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten.
- (1) IR (rein) : 3300, 1690, 1640 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.18 (s) und 1.39 (s)(9H), 1.5-1.8 (1H, m), 1.9-2.3 (1H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 2.9-3.3 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.0-5.2 (4H, m), 6.8-7.3 (5H, m), 7.3-7.6 (3H, m), 7.6-7.9 (4H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
- (2) IR (CHCl&sub3;) : 3420, 3300, 1680, 1630, 1520, 1490, 1400 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.32 und 1.41 (9H, s), 1.6-1.8 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.44 und 2.66 und 2.74 (3H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 4.15-4.60 und 4.9-5.3 (6H, m), 6.70-8.60 (13H, m)
- (3) F. : 205ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3400, 3350, 3280, 3100, 1680, 1645, 1570, 1540, 1290, 1170 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.08 und 1.34 (9H, s), 1.5-1.8 (1H, m), 1.8-2.05 (1H, m), 2.95-3.5 (4H, m), 4.05-4.4 und 4.45-4.8 und 4.9-5.0 (6H, m), 7.0-7.25 (5H, m), 7.35-7.5 (3H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 8.1-8.3 (1H, m), 8.5-8.6 (1H, m)
- MASSE M&spplus;¹ 517
- (4) IR (CHCl&sub3;) : 3420, 3300, 1690-1670, 1630, 1370 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.25 und 1.3-1.5 (9H, m), 1.55-1.75 (1H, m), 1.75-2.0 (1H, m), 2.5-3.1 und 3.2-3.8 (11H, m), 4.0-4.25 (2H, m), 4.9-5.05 (2H, m), 7.05-7.6 und 7.6-7.9 (12H, m), 8.2-8.4 (1H, m)
- (5) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3250, 1700-1655, 1645, 1595 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.4 (9H, m), 1.55-1.75 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.7-3.5 (7H, m), 4.1-5.2 (6H, m), 6.7-7.3 und 7.4-7.6 und 7.7-7.9 (11H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
- (6) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3300, 1690-1630, 1640, 1370, 1160 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.45 (9H, m), 1.6-1.8 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.7-3.5 (7H, m), 4.1-4.7 und 4.9-5.2 (6H, m), 6.7-7.9 (11H, m), 8.35-8.5 (1H, m)
- (7) F. : 202-203ºC
- IR (Nujol) : 3360, 3270, 3070, 1665, 1635, 1535, 1420, 1285, 1170 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.07 und 1.40 (9H, s), 1.5-1.75 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.55-2.7 (2H, m), 2.9-3.4 (6H, m), 4.0-4.2 und 4.25-4.65 (3H, m), 4.93 (1H, dd, J=9.78Hz und 6.43Hz), 7.1-7.55 und 7.65-8.2 (14H, m)
- (8) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3300, 1690-1670, 1640, 1370, 1160 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.0-1.5 (9H, m), 1.6-1.8 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 4.1-5.2 (6H, m), 6.8-7.05 und 7.4-7.95 (11H, m), 8.35-8.5.(1H, m)
- (9) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3430, 1740, 1695-1680, 1365, 1160 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.5 (9H, m), 1.5-1.75 (1H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.9-3.9 (8H, m), 3.9-5.2 (6H, m), 6.95-8.0 (12H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
- Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 5 beschrieben erhalten.
- (1) IR (CHCl&sub3;) : 3350-3200, 3050, 1685, 1645-1630, 1550, 1495, 1450 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60-1.90 (1H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.39 und 2.69 (3H, m), 3.0-3.6 (4H, m), 4.1-4.5 und 5.1-6.75 (6H, m), 6.9-8.35 und 9.3-9.4 (12H, m), 8.71 (1H, br s), 10.18 (1H, br s)
- (2) F. : 250ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 2700, 1665, 1650, 1560, 1295, 1255 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.75-1.95 (1H, m), 2.25-2.4 (1H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 4.15-4.45 (4H, m), 4.65-4.8 (1H, m), 5.52 (1H, br s), 7.0-7.2 (5H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.75-7.9 (4H, m), 8.56 (1H, br s), 8.74 (1H, t, J=5.9Hz), 9.04 (1H, d, J=8.1Hz), 9.83 (1H, br s)
- (3) IR (CHCl&sub3;) : 3400-3200, 1680, 1630 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.-7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.75 (2H, m), 2.79 und 2.83 (3H, s), 2.95-3.2 und 3.2-4.7 (6H, m), 4.2-4.45 und 4.9-5.1 (4H, m), 7.05-7.55 und 7.65-8.0 (12H, m), 8.6 (1H, br s), 9.1-9.25 (1H, m), 9.97 (1H, br s)
- (4) IR (CHCl&sub3;) : 3400-3200, 1680, 1640, 1590 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.78 und 2.88 (3H, m), 3.0-3.4 (4H, m), 4.2-4.75 und 5.0-5.2 und 5.5-5.7 (6H, m), 6.8-7.95 (11H, m), 8.6 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J=7.6Hz), 9.95 (1H, br s)
- (5) IR (CHCl&sub3;) : 3350-3200, 1680, 1640, 1550 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.8 und 2.92 (3H, s), 3.0-3.5 (4H, m), 4.2-4.85 und 5.0-5.2 (6H, m); 6.7-7.95 (11H, m), 8.6 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J=7.72Hz), 10.05 (1H, br s)
- (6) F. : 259-261ºC
- IR (Nujol) : 3300, 2700, 1670, 1645, 1555, 1290, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.25-2.4 (1H, m), 2.65 (2H, t, J=7.12Hz), 2.9-3.45 (6H, m), 4.2-4.7 (3H, m), 5.54 (1H, d, J=2.91Hz), 7.1-7.55 und 7.7-7.9 (12H, m), 8.5-8.7 (2H, m), 8.97 (1H, d, J=8.24Hz), 9.9 (1H, s)
- (7) IR (CHCl&sub3;) : 3400-3220, 1680, 1640, 1610, 1225 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.75-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.75 und 2.84 (3H, s), 3.0-3.4 (4H, m), 4.2-4.65 und 5.1-5.7 (6H, m), 6.8-7.1 und 7.3-7.95 (11H, m), 8.62 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J=7.47Hz), 9.93 (1H, br s)
- (8) IR (CHCl&sub3;) : 3320-3180, 1740, 1685, 1640, 1365 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.0 (4H, m), 2.1-2.4 (1H, m), 3.0-3.7 und 4.0-4.2 (8H, m), 4.25-5.7 (6H, m), 7.0-8.0 (12H, m), 8.6 (1H, br s), 9.2-9.35 (1H, m), 9.94 (1H, br s)
- Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (10,0 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Trifluoressigsäure (50 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Lösung wurde 1/2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Äther (50 ml) kristallisiert und filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (9,26 g) erhielt.
- F: : 157º-159ºC
- IR (Nujol) : 3400, 3330, 3150, 1670, 1625, 1565, 1495, 1200 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.95 (1H, m), 2.2-2.45 (1H, m), 2.79 und 2.87 (3H, s), 3.0-3.4 (4H, m), 4.2-4.7 und 5.0-5.15 (6H, m), 6.9-8.0 und 9.15-9.3 (12H, m), 8.65 (1H, br s), 9.71 (1H, br s)
- Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-Methylindol-3-carbonsäure (0,33 g), der Ausgangsverbindung (0,88 g) und HOBT (0,25 g) in Methylenchlorid (17 ml) wurde WSC (0,34 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand an einer Silicagel-Säule (50 g) gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (50:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (0466 g) erhielt.
- F. : > 115ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3430, 3300, 1656, 1640, 1600, 1574, 1535 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.2 (2H, m), 2.71und 2.80 (3H, s), 3.0-3.25 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4.55 (3H, m), 4.65-4.8 (1H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 6.9-7.3 (7H, m), 7.4-7.55 (4H, m), 7.7-7.9 (5H, m), 8.08 (1H, d, J=7.4Hz), 8.5-8.6 (1H, m)
- Elementaranalyse für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4; H&sub2;O :
- ber. C 72.27, H 6.31, N 9.23
- gef. C 72.17, H 6.42, N 9.04
- Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhalten.
- (1) IR (CHCl&sub3;) : 3420-3300, 3005, 1645, 1630, 1595, 1530, 1470, 1370 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.6-1.9 (1H, m), 1.9-2.15 (1H, m), 2.42 und 2.63 (3H, 5), 3.35-4.0 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.2-4.4 (3H, m), 4.6-5.3 (3H, m), 6.7-8.15 (17H, m), 8.54 (1H, br s)
- (2) F. : 213-215ºC
- IR (Nujol) : 3280, 1660, 1635, 1590, 1570, 1535, 1340, 1250, 1225 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.65-1.85 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 3.0-3.4 (2H, m), 3.6-4.4 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.5-4.7 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=3.3Hz), 7.0-7.3 (7H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 7.7-8.0 (5H, m), 8.09 (1H, d, J=7.7Hz), 8.2-8.45 (2H, m)
- (3) F. : 130-134ºC
- IR (Nujol) : 3400, 3270, 3070, 1650, 1630, 1600, 1565, 1535, 1320 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.72 und 2.78 (3H, s), 2.9-3.7 (6H, m), 3.84 (3H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 4.95-5.05 (2H, m), 7.0-7.55 (11H, m), 7.75-7.9 (5H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
- (4) F. : 129ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3420, 3290, 3060, 1655, 1625, 1600, 1560, 1535, 1320 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.71 und 2.82 (3H, s), 3.0-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-5.2 (6H, m), 6.8-8.1 (16H, m), 8.5-8.6 (1H, m)
- (5) F. : 134-136ºC
- IR (Nujol) : 3380, 3060, 1685, 1655, 1590, 1545, 1335, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.72 und 2.87 (3H, s), 3.1-3.45 (2H, m), 3.6-3.75 (1,H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.2-5.2 (6H, m), 6.8-8.2 (16H, m), 8.53 (1H, br s)
- (6) F. : 195-197ºC
- IR (Nujol) : 3350, 3270, 3100, 1660, 1630, 1590, 1570, 1535, 1310, 1245 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.65-1.85 (1H, m), 1.85-2.0 (1H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 3.0-3.35 (4H, m), 3.65-4.1 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.25-4.6 (3H, m), 5.05 (1H, d, J=3.13Hz), 7.0-7.6 (11H, m), 7.45-8.05 (6H, m), 8.15-8.25 (2H, m)
- (7) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3326, 1745, 1650-1635, 1375 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (4H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-4.1 (11H, m), 4.2-5.2 (6H, m), 6.9-7.95 (16H,m), 8.0-8.15 (1H, m), 8.5-8.65 (1H, m)
- (8) F. : 105ºC (Zers)
- IR (Nujol) : 3450, 3270, 1665, 1640, 1605, 1575, 1535, 1510, 1245 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.68 und 2.80 (3H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.6-4.0 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.2-5.15 (6H, m), 6.65-8.15 (16H, m), 8.4-8.6 (1H, m)
- Zu einer suspendierten Mischung von 1-Methylindol-2- carbonsäure (225 mg) und HOBT (173 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde WSC.HCl (246 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
- In einem anderen Reaktionsbehälter wurde die Ausgangsverbindung (700 mg) in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und es wurde TEA (0,20 ml) unter Eiskühlung zu der Lösung zugegeben. Nachdem die Lösung 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die obige Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 6 h lang gerührt und es wurde TEA (0,05 ml) zu der Lösung zugegeben und über Nacht gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und einer Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wurde der Rückstand durch Zugabe von Aceton kristallisiert, filtriert, mit Aceton gewaschen und bei 40ºC unter Vakuum getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (0,47 g) erhielt.
- F: 183.0-184.0ºC
- IR (Nujol) : 3350, 3275, 3110, 1670, 1640, 1577, 1530, 1495, 1465, 1355, 1340, 1318, 813, 735, 693 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.65-2.20 (2H, m), 2.730, 2.822 (3H, s), 3.00-3.40 (2H, m), 3.50-3.95 (2H, m), 3.756, 3.827 (3H, s), 4.05-5.20 (6H, m), 6.05-7.90 (17H, m), 8.50-8.65 (1H, m)
- Elementaranalyse für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4; :
- ber. C 73.45, H 6.16, N 9.52
- gef. C 73.44, H 6.17, N 9.50
- Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhalten.
- (1) IR (CHCl&sub3;) : 3300, 3000, 1630, 1560, 1450, 1420 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (3H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.8-5.2 (6H, m), 6.8-7.9 (17H, m), 8.65-8.85 (1H, m)
- (2) F. : 111-114ºC
- IR (Nujol) : 3420, 3280, 1655, 1630, 1600, 1530, 1225 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.51 (6H, br s), 1.7-2.1 (2H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.6-3.75 (1H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.2-4.55 (3H, m), 4.7-5.2 (4H, m), 6.9-7.3 (7H, m), 7.4-7.95 (9H, m), 8.07 (1H, m), 8.55 (1H, m)
- Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub4; :
- ber. C 74.00, H 6.54, N 9.08
- gef. C 73.53, H 6.48, N 8.95
- (3) F: 219-222ºC
- IR (Nujol) : 3460, 3250, 3100, 1678, 1640, 1570 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.8-2.1 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.7-4.2 (2H, m), 4.2-4.8 (3H, m), 5.0-5.4 (3H, m), 6.7-7.9 (15H, m), 8.2 (1H, m), 8.65 (1H, m), 13.6 (1H, br s)
- Die gewünschte Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 5 und im Beispiel 1 beschrieben erhälten.
- IR (Nujol) : 3300, 1635, 1610, 1535 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.7-2.0 (1H, m), 2.0-2.3 (1H, m), 2.71 (s) und 2.81 (s) (3H), 2.9-3.3 (2H, m), 3.13 (s) und 3.15 (s)(3H), 3.7-4.0 (6H, m), 4.3-4.7 (3H, m), 4.9-5.2 (1H, m), 6.8-7.3 (7H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 7.6-8.0 (5H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.4-8.7 (1H, m)
- Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (0,5 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurden nacheinander BSA (0,68 ml) und Indol-3-carbonylchlorid (0,20 g) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei während dieses Zeitraums Indol-3-carbonylchlorid in drei Portionen (0,20 g, 0,08 g und 0,20 g) und BSA (0,3 ml) zu der Lösung zugegeben wurden. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in THF (10 ml) gelöst und es wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Lösung wurde 15 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und Ethylacetat (4:1:1) eluiert wurde, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Feststoffes (0,28 g) erhielt.
- IR (Nujol) : 3275, 1630, 1530 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.65-2.00 (2H, m), 2.708, 2809 (3H, s), 3.00-3.25 (2H, m), 3.60-4.00 (2H, m), 4.20-5.20 (6H, m), 6.80-8.10 (17H, m), 8.40-8.60 (1H, br s), 11.60 (1H, s)
- Zu einer suspendierten Mischung der Ausgangsverbindung (1,0 g) in Methylenchlroid (20 ml) wurden TEA (0,51 ml) und Cinnamoylchlorid (0,31 g) unter Eiskühlung zugegeben. Die Lösung wurde 3 h lang bei der gleichen Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand an einer silicagel-Säule (50 g) gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (40:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Isopropyläther kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die gewünchte Verbindung (0,66 g) erhielt.
- IR (CHCl&sub3;) : 3400, 3300, 3000, 1640, 1600, 1545, 1495, 1450, 1420 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.6-2.3 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 2.9-3.3 (2H, m), 3.5-3.9 (2H, m), 4.2-5.2 (6H, m), 6.65-7.9 (19H, m), 8.45-8.6 und 8.9-9.05 (1H, m)
- Die gewünschte Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 7 beschrieben erhalten.
- IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1635, 1510, 1490, 1450, 1340, 1145 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.6-1.8 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.77 und 2.86 (3H, s), 3.0-3.35 (3H, m), 3.45-3.65 (1H, m), 4.1-4.7 und 4.95-5.2 (6H, m), 6.95-7.9 (19H, m), 8.4-8.55 (1H, m)
- Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (0,72 g) in Methanol (15 ml) wurde eine 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer Natriumchlorldlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der feste Rückstand mit Ethylacetat gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (0,60 g) erhielt.
- F.: 115ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3470, 3290, 1665, 1620, 1605, 1575, 1535, 1250 cm&supmin;¹
Claims (15)
1. Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
R¹ Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und Naphthyl,
oder eine Gruppe der Formel
worin X für CH oder N, und Z für O oder N-R&sup5; stehen,
worin R&sup5; Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt,
R² Hydroxy oder niederes Alkoxy,
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl,
Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl,
Carbamoyl(niedrig)alkyl, niederes
Alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl,
niederes Alkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)-
alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkyl,
Hydroxy(niedrig)alkyl oder geschütztes
Hydroxy(niedrig)alkyl,
R&sup4; Phenyl(niedrig)alkyl oder Mono- oder Di- oder
Trihalogenphenyl(niedrig)alkyl,
A Carbonyl oder Sulfonyl und
Y eine Bindung oder niederes Alkenylen
und ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R¹ Phenyl, Benzofuryl, Tndazolyl, Indolyl oder 1-
Niedrig-alkyl-indol,
R³ Wasserstoff; niederes Alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl
oder Acyloxy(niedrig)alkyl und
R&sup4; Phenyl(niedrig)alkyl oder
Halogenphenyl(niedrig)alkyl.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R¹ Benzofuryl, Indazolyl, Indolyl oder 1-
Niedrigalkylindolyl,
A Carbonyl und
Y eine Bindung.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin bedeuten:
R¹ Benzofuryl, Indazolyl, Indolyl, 1-Methylindolyl oder
1-Isopropylindolyl,
R² Hydroxy oder Methoxy,
R³ Wasserstoff, Methyl, Hydroxyethyl oder Acetoxyethyl,
R&sup4; Benzyl, Phenethyl, o-Fluorobenzyl, m-Fluorobenzyl
oder p-Fluorobenzyl.
5. Verbindung nach Anspruch 4, die ausgewählt wird
aus der Gruppe, die besteht aus
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R¹ Phenyl
A Carbonyl oder Sulfonyl und
Y niederes Alkenylen.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin bedeuten:
R² Hydroxy
R³ Methyl,
R&sup4; Benzyl und
Y Vinylen.
8. Verbindung nach Anspruch 7, die ausgewählt wird
aus der Gruppe, die besteht aus
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
R¹ Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
Phenyl-, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und Naphthyl,
oder eine Gruppe der Formel
worin X für CH oder N, und Z für O oder N-R&sup5; stehen,
worin R&sup5; Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt,
R² Hydroxy oder niederes Alkoxy,
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl,
Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl,
Carbamoyl(niedrig)alkyl, niederes
Alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl,
Amino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes
Alkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes
Alkylamino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder geschütztes
Hydroxy(niedrig)alkyl,
R&sup4; Phenyl(niedrig)alkyl oder Mono- oder Di- oder
Trihalogenphenyl(niedrig)alkyl,
A Carbonyl oder Sulfonyl und
Y eine Bindung oder niederes Alkenylen,
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben,
das umfaßt:
1) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, oder
ihres reaktionsfähigen Derivats an der Iminogruppe oder
eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
R¹-Y-A-OH
worin R¹, A und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der
Carboxygruppe oder Sulfogruppe oder einem Salz derselben
oder
2) die Durchführung einer Reaktion zur Entfernung der
Hydroxyschutzgruppe in R³a aus einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R&sup4;, A und Y jeweils wie oben definiert sind
und R³a für geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl steht-oder
einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung der
Formel
worin R¹, R², R&sup4;, A und Y jeweils wie oben definiert sind
und R³b für Hydroxy(niedrig)alkyl steht, oder eines Salzes
derselben.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen
akzeptablen Träger oder Exzipienten enthält.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, das umfaßt das Mischen einer Verbindung
nach Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch akzeptablen
Träger oder Exzipienten.
12. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als
Arzneimittel.
13. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als
Tachykinin-Antagonist.
14. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als
Substanz P-Antagonist.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von
Tachykinin-vermittelten Erkrankungen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898929070A GB8929070D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69005286D1 DE69005286D1 (de) | 1994-01-27 |
DE69005286T2 true DE69005286T2 (de) | 1994-04-21 |
Family
ID=10668423
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE90123875T Expired - Fee Related DE69005286T2 (de) | 1989-12-22 | 1990-12-12 | Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5468731A (de) |
EP (1) | EP0443132B1 (de) |
JP (1) | JP2560919B2 (de) |
KR (1) | KR0180223B1 (de) |
CN (2) | CN1034869C (de) |
AT (1) | ATE98651T1 (de) |
AU (1) | AU640185B2 (de) |
CA (1) | CA2032864C (de) |
DE (1) | DE69005286T2 (de) |
DK (1) | DK0443132T3 (de) |
ES (1) | ES2060910T3 (de) |
FI (1) | FI93548C (de) |
GB (1) | GB8929070D0 (de) |
HK (1) | HK18696A (de) |
HU (2) | HUT56581A (de) |
IE (1) | IE64570B1 (de) |
NO (1) | NO177535C (de) |
PT (1) | PT96324B (de) |
RU (1) | RU2055078C1 (de) |
UA (1) | UA27254C2 (de) |
ZA (1) | ZA909901B (de) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5420297A (en) * | 1990-10-24 | 1995-05-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having substance P antagonistic activity |
US5610140A (en) * | 1991-04-01 | 1997-03-11 | Cortech, Inc. | Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity |
WO1993001169A2 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
US5654400A (en) * | 1991-10-04 | 1997-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity |
EP0613458B1 (de) * | 1991-11-12 | 1998-01-07 | Pfizer Inc. | Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten |
GB9200535D0 (en) * | 1992-01-10 | 1992-02-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound |
JP3507494B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2004-03-15 | ワーナー−ランバート・コンパニー | タキキニン拮抗薬 |
AU677792B2 (en) * | 1992-09-03 | 1997-05-08 | Boehringer Ingelheim Kg | New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds |
DE4243496A1 (de) * | 1992-09-03 | 1994-03-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
FR2700472B1 (fr) | 1993-01-19 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. |
WO1994020126A1 (en) * | 1993-03-03 | 1994-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of peptides for the manufacture of a medicament |
WO1995000536A1 (en) * | 1993-06-22 | 1995-01-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds |
US5747069A (en) * | 1993-08-10 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Percutaneously absorbable preparation |
EP0731712A4 (de) * | 1993-10-29 | 2005-11-09 | Univ Boston | Physiologisch stabile butlersäurepräparate, und butlersäuresalze und -derivate als antineoplastische wirkstoff |
US6403577B1 (en) | 1993-11-17 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists |
ITFI940009A1 (it) * | 1994-01-19 | 1995-07-19 | Menarini Farma Ind | Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono. |
DE69519182T2 (de) * | 1994-03-17 | 2001-05-17 | Fujirebio Inc., Tokio/Tokyo | Azapeptid-Derivate |
FR2719312B1 (fr) * | 1994-04-28 | 1996-06-14 | Adir | Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH09512806A (ja) * | 1994-05-07 | 1997-12-22 | ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト | 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物(ii) |
FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
US5966295A (en) * | 1994-12-27 | 1999-10-12 | Autonics Corporation | Convertible flush or exposure type terminal board of control device |
FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
GB9700597D0 (en) * | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Sandoz Pharma Uk | Organic compounds |
AU744261B2 (en) * | 1997-04-24 | 2002-02-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders |
JP2002512625A (ja) * | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
AU738047B2 (en) * | 1997-08-04 | 2001-09-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania |
GB9716463D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU737019B2 (en) * | 1997-08-04 | 2001-08-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders |
GB9716457D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1046650A4 (de) * | 1997-12-22 | 2001-12-19 | Ono Pharmaceutical Co | Peptide, verfahren zum testen auf humanes pepsinogen ii oder humanes pepsin ii, sowie testsystem |
CA2324426A1 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Douglas V. Faller | Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis |
WO1999064395A1 (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
GB9816897D0 (en) * | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
AU2180600A (en) | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Warner-Lambert Company | Non-peptide nk1 receptors antagonists |
EP1930021A3 (de) | 1999-02-18 | 2008-06-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Neue Amidderivate als Wachstumshormonssekretagoge |
ES2304984T3 (es) | 1999-11-03 | 2008-11-01 | Amr Technology, Inc. | Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. |
US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
CA2415532C (en) | 2000-07-11 | 2010-05-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof |
KR100960802B1 (ko) | 2003-03-08 | 2010-06-01 | 주식회사유한양행 | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 |
US7608590B2 (en) * | 2004-01-30 | 2009-10-27 | Medivir Ab | HCV NS-3 serine protease inhibitors |
JP5007226B2 (ja) | 2004-07-15 | 2012-08-22 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法 |
WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
KR101589551B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-02 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
EP2109608B1 (de) | 2007-01-10 | 2011-03-23 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Amidsubstituierte indazole als poly-(adp-ribose)-polymerase (parp)-hemmer |
BRPI0807972A2 (pt) | 2007-01-24 | 2014-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1 |
EP3103791B1 (de) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino-derivate als histondeacetylase-hemmer |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
WO2010105112A1 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Detection of short-chain fatty acids in biological samples |
EP2409977A4 (de) | 2009-03-17 | 2012-09-26 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Amidderivat |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
KR101830447B1 (ko) | 2009-05-12 | 2018-02-20 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
CN102458123A (zh) | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 |
JP5739415B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | (S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
WO2011038224A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Trustees Of Boston University | Methods for treating viral disorders |
CN104945382B (zh) | 2009-10-14 | 2020-02-07 | 默沙东公司 | 提高p53活性的取代的哌啶和其用途 |
WO2011072086A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Methods and low dose regimens for treating red blood cell disorders |
US20110245154A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-10-06 | Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. | Methods and Compositions for Treating Viral or Virally-Induced Conditions |
JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたカテニン(カドヘリン結合型タンパク質)β1(CTNNB1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
CN108676800B (zh) | 2010-08-17 | 2022-11-11 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的RNA干扰介导的抑制 |
EP2608669B1 (de) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Neue pyrazolo-[1,5-a-]pyrimidinderivate als mtor-hemmer |
EP2613782B1 (de) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazolderivate als erk-hemmer |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
EP2654748B1 (de) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazolderivate als erk-hemmer |
CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | ***-1受体抑制剂 |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP3358013B1 (de) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Sina-zusammensetzungen |
CN105050598B (zh) | 2012-09-28 | 2018-04-27 | 默沙东公司 | 作为erk抑制剂的新型化合物 |
CA2892361A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels |
AU2013361694B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
EP3041938A1 (de) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Kreisförmige polynukleotide |
EP3525785A4 (de) | 2016-10-12 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5-inhibitoren |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
SG11202113215UA (en) | 2019-05-31 | 2021-12-30 | Viracta Subsidiary Inc | Methods of treating virally associated cancers with histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4223020A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
DE3818850A1 (de) * | 1988-06-03 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren |
DE3913290A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
EP0515681A4 (en) * | 1990-02-15 | 1993-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compound |
-
1989
- 1989-12-22 GB GB898929070A patent/GB8929070D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-10 ZA ZA909901A patent/ZA909901B/xx unknown
- 1990-12-12 DK DK90123875.8T patent/DK0443132T3/da active
- 1990-12-12 DE DE90123875T patent/DE69005286T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-12 ES ES90123875T patent/ES2060910T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-12 EP EP90123875A patent/EP0443132B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-12 AT AT90123875T patent/ATE98651T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-13 AU AU68010/90A patent/AU640185B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 FI FI906204A patent/FI93548C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 IE IE458190A patent/IE64570B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 CA CA002032864A patent/CA2032864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 KR KR1019900021101A patent/KR0180223B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 PT PT96324A patent/PT96324B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-21 CN CN90106038A patent/CN1034869C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 HU HU908443A patent/HUT56581A/hu unknown
- 1990-12-21 NO NO905572A patent/NO177535C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 JP JP2419299A patent/JP2560919B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 RU SU904894179A patent/RU2055078C1/ru active
-
1993
- 1993-05-26 UA UA93002546A patent/UA27254C2/uk unknown
-
1994
- 1994-06-28 US US08/266,793 patent/US5468731A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00376P patent/HU211558A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-01 HK HK18696A patent/HK18696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 CN CN96109675A patent/CN1159949A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69005286T2 (de) | Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
DE69123697T2 (de) | Peptidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE69015244T2 (de) | Peptidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. | |
DE68927620T2 (de) | Benzodiazepin-Derivate | |
DE69129248T2 (de) | Peptide mit Endothelin antagonistischer Aktivität, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE60315178T3 (de) | Cephemverbindungen | |
DE69330788T2 (de) | Peptide wirksam als tachykinin antagonisten | |
DE68926403T2 (de) | Peptid-Verbindungen, deren Verfahren zur Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
DE68912858T2 (de) | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
DE69432573T2 (de) | Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms | |
WO1991012266A1 (en) | Peptide compound | |
JPH07503701A (ja) | タキキニン拮抗作用を有するペプチド | |
JP2001502319A (ja) | 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体 | |
DE60209341T2 (de) | Cephem-verbindungen | |
DE68927759T2 (de) | Cyclische Peptide mit Substance P-und Substance K-antagonistischer Aktivität | |
DE69021855T2 (de) | Quinazolinderivate und ihre Herstellung. | |
DE69313290T2 (de) | Laktam-dipeptide mit inhibierender wirkung auf die menschliche leukozytenelastase | |
DE69610145T2 (de) | Benzo-kondensierte Azepinon-und Piperidinonverbindungen, nützlich als ACE-und NEP-Inhibitoren | |
WO1994013642A1 (de) | Substituierte benzazepinone | |
DE69422923T2 (de) | Peptide mit endothelin antagonistischer aktivitaet. deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
DK164404B (da) | 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne | |
DE60130922T2 (de) | Peptide mit inhibierender Aktivität zur Produktion von Stickstoffmonoxid | |
CZ20011324A3 (cs) | Způsob výroby derivátu beta-alaninu | |
DE69613385T2 (de) | Cephemverbindungen | |
JPS59141544A (ja) | ラクタムペプチド及びその製造方法、並びに該ペプチドを含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |