NO171367B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider Download PDF

Info

Publication number
NO171367B
NO171367B NO891208A NO891208A NO171367B NO 171367 B NO171367 B NO 171367B NO 891208 A NO891208 A NO 891208A NO 891208 A NO891208 A NO 891208A NO 171367 B NO171367 B NO 171367B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
deoxynucleoside
dideoxy
formula
salt
pyrimidine
Prior art date
Application number
NO891208A
Other languages
English (en)
Other versions
NO171367C (no
NO891208L (no
NO891208D0 (no
Inventor
Jr John E Starrett
Muzammil M Mansuri
John C Martin
Carl E Fuller
Henry G Howell
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO891208D0 publication Critical patent/NO891208D0/no
Publication of NO891208L publication Critical patent/NO891208L/no
Priority to NO913459A priority Critical patent/NO171316C/no
Priority to NO913457A priority patent/NO171314C/no
Priority to NO913456A priority patent/NO172345C/no
Priority to NO913458A priority patent/NO171315C/no
Publication of NO171367B publication Critical patent/NO171367B/no
Publication of NO171367C publication Critical patent/NO171367C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedrede fremgangsmåter for fremstilling av 23'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider.
Ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) er resultatet av en infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)<1>. Dette retro-viruset utviser spesifikk tropisme for hjelpe/induktor T-celler<2>, hvilket fører til at cellene oppbrukes. Den resulterende immunundertrykkelsen predisponerer HIV-pasienter for livstruende opportunistiske infeksjoner.
Selv om det for øyeblikket ikke finnes noen helbredelse overfor AIDS, har et nukleosiddervat, 3'-azido-3'-deoksy-tymidin (AZT, Retrovir) allerede vist seg å være et virksomt middel ved behandling av AIDS i kliniske forsøk, og er blitt frigitt av myndighetene for anvendelse på pasienter med AIDS<3>. Et antall andre kjemiske og biologiske midler har vist seg å være biologisk aktive overfor HIV. 2',3'-dideoksy-cytidin (ddC), 2',3'-dideoksyadenosin (ddA)<4>, 2',3'-dideoksy-2'-3'-didehydrocytidin (d4C)<5>, suramin og analoger derav<6>, ribavarin<7>, foscarnet<8>, HPA-23<9>, d-penicillamin<10>, kas-tanospermin11, fusidinsyre<12>, 3'-azidoguanosin (AZG)13 og 3'-f luor-3' -deoksytymidin (FDDT)<14> har alle vist seg å være effektive overfor HIV.
Et antall beskrivelser som er fremkommet i litteraturen har vist at 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin (d4T) er i besittelse av aktivitet in vitro overfor HIV i flere cellelinjer<15.>
2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin (d4T) er blitt fremstilt av Horwitz et al. ifølge to forskjellige veier16'17. Ved den første av disse fremgangsmåtene underkastes 3',5'-anhydroderivåtet av tymidineliminerende reaksjonsbetingelser. Ved den andre av disse fremgangsmåtene underkastes det 5'-O-beskyttende 2,3'-anhydronukleosid-derivatet av tymidin ringåpnings-eliminerende reaksjonsbetingelser.
Anvendelsen av anhydronukleosider som mellomprodukter ved nukleosidfremstilling er beskrevet innenfor teknikken, som foreliggende oppfinnelse hører inn under<18>.
Med den nylige oppdagelsen av styrken av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydrotymidin (d4T) som et anti-HIV-middel, blir en fremgangsmåte som muliggjør billig fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider, herunder d4T, i stor målestokk viktig.
Fremgangsmåten ifølge Horwitz for fremstilling av d4T ut fra 3',5'-anhydroforbindelsen<16>, er ikke gjennomført i større målestokk på grunn av at fullstendig fjerning av det store volumet DMSO, som anvendes ved utøvelse av fremgangsmåten ifølge Horwitz i større målestokk, er meget vanskelig å oppnå, og krever høyvakuum (0,01 mmHg og oppvarming i et temperaturområde på ca. 40-50°C) i et omfattende tidsrom. Disse betingelsene fører til spaltning av glykosidbindingen som danner tymidin som et uønsket biprodukt. Forlenget utsettelse av basiske betingelser, som er nødvendige ved anvendelse av andre oppløsningsmidler enn DMSO (f.eks. THF, DMF) , fører også til dekomponering av d4T, som igjen gir tymidin som et uønsket biprodukt.
Den alternative fremgangsmåten ifølge Horwitz krever beskyttelse av 5'-0H-stillingen forut for dannelse av 2,5'-anhydronukleosidet. Dette 2,5'-anhydronukleosidet kan åpnes for oppnåelse av det 5'-O-beskyttende nukleosidet.
Det ønskede 2,3'-anhydronukleosidet kan fremstilles direkte ved omsetning av tymidin med dietyl -(2-klor-l,1-2-tri-fluoretyl)amin19.
Foreliggende oppfinnelsen vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider med formelen
hvor
basedelen er valgt fra gruppen av usubstituerte og substituerte baser bestående av pyrimidin, aza-pyrimidin og deaza-pyrimidin,
X er N eller C-H,
Y er C-R<5> eller N,
Z er C-H eller N,
R<4> er OH eller NH2, og
R<5> er H, usubstituert eller halogensubstituert alkyl med formelen CnH2nA, eller usubstituert eller halogensubstituert alkynyl med formelen
-(CH2)m-CH=CHA, hvor m er 0, 1, 2 eller 3, n er 1, 2 eller 3, og A er H, F, Cl, Br eller I, kjennetegnet ved at man
a) omdanner et 2'-deoksynukleosid med formelen
til et reaktivt 3<7>,5'-anhydro-2'-deoksynukleosid-mellomprodukt med formelen
ved omsetting med et tilstrekkelig aktivert hydroksylgruppe-beskyttelsesreagens for oppnåelse av et første 3',5'-0-beskyttelsesgruppe-2'-deoksynukleosid-mellomprodukt og deretter omsetter det første mellomproduktet med en sterk base, så som NaOH eller KOH, i et oppløsningsmiddel valgt blant vann eller etanol, og
b) omdanner i nærvær av en sterk base det reaktive 3',5'-anhydrid-2'-deoksynukleosidet fra trinn (a) til
2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosidet, ved at man i) omsetter 3',5'-anhydro-2'-deoksynukleosidet med en sterk base valgt blant KOtBu, nBuLi, NaH eller LDA i nærvær av et polart oppløsningsmiddel valgt blant
DMSO, THF eller DME eller blandinger derav,
ii) triturer det resulterende saltet i nærvær av et
organisk oppløsningsmiddel,
iii) oppsamler det faste, rå mellomproduktsaltet fra trinn
(ii)/
iv) oppløser saltet fra trinn (iii) i vann,
v) nøytraliserer saltet fra trinn (iv) og vi) oppnår det faste, frie baseproduktet av nukleosidet.
Som beskrevet ovenfor, vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosider, og utgangsmaterialet et 2'-deoksynukleosid og basekomponenten er avledet fra en gruppe av baser bestående av usubstituert eller substituert pyrimidin, azapyrimidin eller deazapyrimidin, fortrinnsvis usubstituert eller substituert pyrimidin. Som basedel anvendes fortrinnsvis usubstituert eller substituert pyrimidin, svarende til den nedenfor angitte formelen for passende usubstituerte eller substituerte pyrimidinbaser. Mere foretrukket anvendes som basedel tymin (5-metyl-2,6-dihydroksypyrimidin), cytosin (2-hydroksy-6-aminopyrimidin), uracil (2,6-dihydroksypyrimidin) eller 5-etyl-, 5-vinyl-, 5-halogenvinyl-, 5-halogen-metyl- eller 5-halogenetyl-2,6-dihydroksypyrimidin-3-yl. Mest foretrukket anvendes tymin.
Egnede usubstituerte eller substituerte pyrimidinbaser omfatter pyrimidinbasene med formelen
hvor
R er hydroksy, amino eller sulfhydryl,
R<4> er hydrogen, hydroksy, amino eller sulfhydryl,
R<5> er hydroksy eller amino, og
R<6> er hydrogen, C^i-alkyl, <C>2-3~alkenyl, C2_3-halogenalkenyl med 1-5 halogenatomer som definert ovenfor, C2-3~alkynyl, alkoksy, hvor alkyIdelen inneholder 1-3 karbonatomer, cyano og halogen (F, Cl, Br eller I).
Når basedelen er avledet fra pyrimidinbase kan følgende representative eksempler nevnes: 2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl
5-metyl-2,4-dihydroksypyridimin-l-yl
5-etyl-2,4-aminopyrimidin-l-yl
2-hydroksy-4-aminopyridin-l-yl
5-vinyl-2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl
5-halogenvinyl-2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl 5-halogenmetyl-2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl 5-halogenetyl-2,4-dihydroksypyrimidin-l-yl
Ovennevnte 5-metyl- og 5-etylsubstituenter er representative eksempler på 5-alkylsubstituenter og 5-vinylsubstituenten er et representativt eksempel på 5-alkenylsubstituenter. Eksempler på halogenatomer i 5-halogenvinyl- (eller 5-halogenalkenyl)-gruppen omfatter 1-4 F-, Cl- eller Br-atomer.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter første trinn fremstilling av et reaktivt 3',5'-anhydro-2'-deoksynukleosid-mellomprodukt ut fra et utgangs-2'-deoksynukleosid. Dette kjente mellomproduktet oppnås ved å omsette et tilsvarende 2'-deoksynukleosid med tilstrekkelig konven-sjonelt, aktiverende hydroksygruppebeskyttelsesreagens, f.eks. MsCl eller TsCl, under konvensjonelle betingelser for oppnåelse av et første mellomprodukt i form av et 3',5'-0-beskyttelsesgruppe-2'-deoksynukleosid, og omsette dette mellomproduktet med sterk base i form av KOH eller NaOH, i et oppløsningsmiddel, f.eks. vann eller etanol. Selv om et vilkårlig velkjent, aktiverende hydroksylgruppebeskyttelses-reagens som er anvendelig i teknikken kan anvendes, anvendes fortrinnsvis mesylklorid ved fremgangsmåten ifølge Horwitz et al.
Det andre trinnet i denne utførelsesformen omfatter en H-atom-eliminierende reaksjon i nærvær av en sterk base som er kjent, og i nærvær av et polart oppløsningsmiddel hvorved 3',5'-anhydroringen åpnes og 2'-en-dobbeltbindingen omdannes for oppnåelse av det ønskede 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydro-nukleosidet.
I denne utførelsesformen ifølge foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes overraskende forbedringer med hensyn på utvelgelse, behandling og bearbeiding av reaktanter, mellomprodukter og produkter.
Det ønskede mellomproduktet presipiterer ved at man nedsetter oppløsningsmiddel-volumet ved KOH-tilsetning, og derpå etter nøytralisering konsentrerer oppslemmingen til ca. 20% av det opprinndelige volumet, og kan oppsamles ved filtrering, idet KCl-salt-biproduktet forblir oppløst i oppløsningsmidlet. Dette gjør behovet for behandling med varm aceton av den fullstendige inndampede reaksjonsblandingen for utvinning av det reaktive mellomproduktet overflødig.
I trinn (ii) i førstnevnte utførelsesform kan det anvendte oppløsningsmidlet være et vilkårlig organisk oppløsningsmid-del, som er forenelig med reaktantene og mellomproduktsaltet som fremkommer i trinn (i). Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis toluen, aceton eller etylacetat, især toluen. Temperaturen ved tritureringsmetoden i trinn (ii) er fortrinnsvis ca. 0-10°C, spesielt ca. 0-4°C.
Skjema I belyser skjematisk fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Syntesevei A illustrerer utførelsesform via det reaktive 3',5'-anhydro- eller "oksetan"-mellomprodukt. Syntesevei A starter fra et 2'-deoksynukleosid.
Tymidin
De problemer som oppstår ved forsøk på i henhold til Horwitz et al. å utføre den såkalte "oksetan"-fremgangsmåten, som forløper via 3',5</->anhydro-mellomproduktet, er hovedsakelig forbundet med å gjennomføre den endelige eliminerende reaksjonen i større målestokk. Fjerning av oppløsningsmidlet i større målestokk fører til tymineliminering på grunn av langvarig utsettelse for varme. Anvendelse av større mengde base gir også tymin som et uønsket produkt.
De spesifikke forbedringer av denne "oksetan"-fremgangsmåten omfatter (1) anvendelse av en meget mindre mengde vann ved omdannelsen av mesylatet til oksetanet, hvorved omsetningen utføres under mere konsentrerende betingelser, og (2) modifikasjon av opparbeidingen i slutt-trinnet, hvorved presipitering skjer ved triturering av kaliumsaltet i sluttrinnet, hvilket omfatter KOtBu/DMSO-behandling av det reaktive mellom-produktet. Opparbeidingen i trinn (a) er også blitt forenklet til nøytralisering av reaksjonsblandingen, reduksjon av mengden vann og oppsamling av det resulterende produktet. Dette er meget enklere enn fullstendig fjerning av vann, suspendering av de resulterende saltene i varm aceton, filtrering og inndamping av filtratet. Dette tillater oppsamling, nøytralisering og gjenoppsamling av produktet. Fordelen ved disse forbedringer i forhold til fremgangsmåter kjent i litteraturen, er at fjernelse av store volumer DMSO under vakuum ikke er nødvendig, og at den lange oppvarmingen som ødelegger produktet, men som er nødvendig for fjernelse av DMSO under vakuum, unngås. Som resultat av disse forbedringer, oppnås et relativt rent produkt i større målestokk .
Problemene ved de i litteraturen kjente fremgangsmåtene for fremstilling av de ønskede 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydro-nukleosider ved hjelp av det reaktive 2,3'-anhydromel-lomproduktet omfatter anvendelsen av dietyl(2-klor-l,1,2-trifluoretyl)amin, et fluoraminreagens, som er vanskelig å fremstille og som krever spesielt utstyr. Et alternativ beskrives i litteraturen og omfatter en langvarig 4-trinns-metode som omfatter 5</->0-tritylering, 3'-O-mesylering, detritylering og anhydrodannelse. I litteraturen beskrives at forskjellige andre produkter og biprodukter enn de ønskede 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronukleosidprodukter dannes.
De spesifikke forbedringene som blir foretatt i den foreliggende fremgangsmåten og som forløper via det reaktive 2,3'-anhydromellomproduktet omfatter den overraskende erkjennelse at anvendelsen av reagenset, tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), under ikke-nukleofile betingelser gir det ønskede produktet i ren tilstand, og i stort utbytte. Anvendelsen av KOtBu/DMSO og NaOH/DMF, men ikke NaCN/DMF eller DBU/DMF eller NaOH/MeOH eller KOtBu/BuOH, i stedet for TBAF i THF eller DMF gir det ønskede produktet, selv om utbyttet er mindre og det oppnås noen uønskede biprodukter (3'-epi-tymidin) ved anvendelse av NaOH/DMF.
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig nyttig ved fremstilling av 2',3'-dideoksy-2'3'-didehydronuk-leosider med antiviral, antimetabolsk og antineoplastisk aktivitet samt aktivitet overfor human immunsvikt-virus.
De følgende eksempler belyser noen få representative utførel-sesformer for fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Hvis ikke annet er angitt, er alle delene og prosent-angivelsene på vektbasis og alle temperaturangivelsene er i
°C.
Biologiske data, herunder anti-HIV-data for d4T fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er ført opp i tabell I. Disse data er i overensstemmelse med publiserte data.
FORSØK
Smeltepunkter bestemmes på et <H>Elektrotermal<H->kappilært apparat, og er ukorrigerte. TLC utføres på silisiumoksydgel-"60 F-254"-plater fra E.Merck & Co., og kolonnekromatografi utføres på flammesilisiumoksydgel (40 Im partikkelstørrelse, Baker). Elementanalyse utføres av den analytiske avdelingen, Bristol-Myers, Wallingford. ^ E- og <13>C-NMR-spektre ble opptatt på et "AM3 60 Bruker NMR"-spektrometer med tetrametyl-silan som den interne standard. Kjemiske skift ble notert i ppm. Analytisk HPLC ble utført på en "Waters C18"-reversfase-kolonne.
3'. 5'- Di- O- f metansulfony1) tymidin
En 3 liters, 3-halset, rundbundet kolbe ble utstyrt med en ovenfra montert omrører med propell, en 500 ml skilletrakt og en Claisen-adapter inneholdende tørrerør og termometer. Tymidin (200 g, 0,82 M) og pyridin (750 ml) ble satt til kolben. Blandingen ble omrørt og oppvarmet på et vannbad (20 minutter) for oppnåelse av en klar oppløsning. Deretter ble oppløsningen avkjølt i et isbad til 0-3°C og skilletrakten ble fylt med metansulfonylklorid (206,5 g, 1,08 M). Metansul-fonylkloridet ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter uten tydelig eksoterm reaksjon. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time, og henstod deretter ved 5°C i 18 timer. Den lysebrune blandingen ble deretter utfelt i hurtig omrørt vann (3 liter) inneholdende is (ca. 500 g) . Det ønskede produktet ble omgående utkrystallisert. Etter omrøring i 1/2 time ble produktet oppsamlet ved filtrering og flere ganger vasket med vann (3 x 100 ml) . Det hvite faste stoffet ble deretter tørket over vakuum natten over (vekt i rå tilstand 322 g, 98% utbytte). Produktet ble omkrystallisert fra varm aceton for oppnåelse av 2 67 g av et hvitt faststoff (81% utbytte), sm.p. 169-171°C (lit. 170-171°C). l<->HrNMR (360 MHz, d6-DMS0) å: 11,40 (s, 1H, NH) , 7,50 (s, 1H, H-6), 6,21 (t, 1H, H-l'), 5,29 (m, 1H, H-3'), 4,45 (m, 2H, H-5'), 4,35 (m, 1H, H-4'), 3,31 (s, 6H, S02CH3), 2,50 (m, 2H, H-2' ), 1,78 (s, 3H, CH3).
Analyse (C12<H>18<N>209S2) C, H, N.
l-( 3. 5- anhydro- 2- deoksy- p- D- treo- pentofuranosylHvmin
3',5'-Di-0-(metansulfonyl)tymidin (248 g, 0,62 M) ble porsjonsvis satt til en omrørt oppløsning av natriumhydroksid (74,7 g, 1,87 M) i vann (1,6 1). Ved tilsetningen ble reaksjonsblandingen en gulorange oppløsning. Den omrørte oppløsningen ble deretter oppvarmet med tilbakekjøling i 2 timer. Ved avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble 6N (100 ml) saltsyre. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved fjernelse av 1,3 1 vann. Den resulterende oppslemmingen ble avkjølt i et isbad i 2 timer. Deretter ble det faste stoffet frafiltrert og vasket forsiktig med isvann, og tørket i vakuum til konstant vekt (103,7 g, 74*). Produktet 3, sm.p. 188-190°C (lit. 190-193°C) ble anvendt under ytterligere rensning.
<i>H-NMR (360 MHz, d6-DMS0) S: 11,35 (s, 1H, NH), 8,01 (s, 1H, H-6), 6.49 (q, 1H, H-l'), 5,47 (m, 1H, H-3<*>), 4,88 og 4,67 (m, 2H, H-5'), 4,22 (d, 1H, H-4'), 2,47 (m, 2H, H-2'), 1,77 (s, 3H, CH3).
<13>C-NMR (75 MHz, d6-DMS0): 163,64 (C2), 151,10 (C4), 136,57 (C6), 109,62 (C5), 88,29 (C4'), 86,85 (cl'), 79,83 (C3'), 75,14 (C5'), 37,17 (C2'), 12,33 (CH3).
Analyse (C10<H>12<N>2046) C, H, N.
l-( 2. 3- dideoksy- p- D- glysero- pent- 2- enofuranosyl) tymin
Til en trehalset 1 liters kolbe med rund bunn, utstyrt med mekanisk omrører, termometer og nitrogentilledning, ble tørt DMSO (400 ml) og oksetan (90,0 g, 0,402 M) tilsatt. Til oppløsningen ble 97* KOtBu (74 g, 0,643 M) tilsatt i porsjoner på 1,5 g i løpet av 25 minutter. Temperaturen ble holdt mellom 18 og 22°C ved hjelp av et eksternt isbad. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time og det ble ikke iaktatt noen ytterligere stigning i temperaturen og TLC indikerte at omsetningen var løpt ca. 90* til ende. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 21°C i 16 timer, hvorpå TLC indikerte at reaksjonen var slutt. Viskoseopp-løsningen ble helt i kaldt (4°C) toluen (3 liter), som resulterte i et beige-farvet presipitat. Blandingens temperatur steg til 20°C ved tilsetning av DMSO-oppløsningen. Blandingen ble omrystet av og til i 20 minutter, og filtrert på en 18,5 cm Buchner-trakt. Det oppsamlede, gulaktige, faste stoffet ble vasket to ganger med kald toluen og tørket under sug i 1 time. Det faste stoffet ble oppløst i 30 ml vann og 2 faser ble dannet. Blandingen ble overført til en skilletrakt og den øvre fasen (inneholdende resterende toluen) ble kastet. Den vandige fasen ble overført til et 1 liter begerglass tilsatt pH-probe, magnetpinne og termometer. Temperaturen ble senket til 10°C ved anvendelse av et eksternt isbad. Konsentrert HC1 ble dråpevis tilsatt til den omrørte oppløsningen ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 15°C. Etter tilsetning av HC1 (50,5 ml, 0,61 M) var pH = 7 ± 0,1 og det ble dannet et presipitat. Til den tykke blandingen ble kalsiumklorid (70 g) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved 5°C i 1 time. Presipitatet ble oppsamlet og tørket i sug i 2 timer og lufttørket i 16 timer. Faststoffet ble knust og oppslemmet i varm aceton (500 ml) og filtrert. Resten på filterpapiret ble renset med varm aceton (2 x 200 ml), igjen oppslemmet i varm aceton (300 ml), filtrert og påny vasket med varm aceton (2 x 100 ml). Det kombinerte filtratet ble konsentrert til tørrhet for oppnåelse av 51,3 g (57*) d4T som et of f-white fast stoff, sm.p. 165-166°C
[a]<g>° = 46,1° (c = 0,7, vann)
<1->H-NMR (360 MHz, d6-DMS0) å: 11,29 (s, 1H, NH), 7,63 (s, 1H, H-6), 6,80 (d, 1H, J=l,2 Hz, H-l'), 6,38 (d, 1H, J=5,9 Hz, H-3'), 5,90 (dd, 1H, J=l,l, 4,7 Hz, H-3'), 5,01 (m, 1H, OH), 4,76 (s, 1H, H-4'), 3,60 (dd, 2H, J=4,8, 3,6 Hz, H-5'), 1,71 (d, 3H, J-1,2 Hz, CH3).
<13>C-NMR (75 MHz, d6-DMS0): 164,42 (C4), 151,30(C2), 137,23 (C2'), 135,36 (C3'), 126,35 (C6), 109,33 (C5), 89,15 (Cl'), 87,56 (C4')f 62,41 (C5'), 12,15 (C5CH3).
MS m/e (metan DCI) (relativ intensitet): 225 (+H, 20), 207 (15), 193 (8), 155 (13), 127 (100), 99 (20).
IR (cm-<1>): 3463, 3159, 3033, 1691, 1469, 1116, 1093. Analyse (C10H12N2C>4 ) C, H, N. l-( 2. 3- dideoksy- g- D- glysero- pent- 2- enofuranosyl) tymin Tetrabutylammoniumfluorid (0,22 ml, 0,22 mM, 1,0 M) ble satt til en suspensjon av anhydronukleosidet (25 mg, 0,11 mM) i tørt THF (3 ml). Etter omrøring ved 22°C i 3 timer viste TLC bare utgangsmateriale. Blandingen ble oppvarmet med til-bakekjøling i 18 timer hvoretter reaksjonen forekom å være gått til ende. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum og resten oppløst i CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90:10:1). Opprensingen ble utført på en 20 mm lynkromatografisk kolonne under eluering med CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90:10:1). Konsentrering av fraksjonene inneholdende produktet ga 18 mg (72*) d4T. 1-( 5- 0- trityl- 2' . 3'- tiokarbonmylribofuranosyl) uracil 5'-O-trityluridin (10,6 g, 22 mM) ble overført til en tørr 250 ml rundbundet kolbe under argonatmosfære. Tørt tetrahydrofuran (110 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt helt til den ble homogen. Ved tilsetning av 1,1-tiokarbonyldiimidazol (4,3 g, 27 mM) til oppløsningen ble reaksjonsblandingen gul, og den henstod deretter under omrøring ved romtemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den resulterende sirupen ble lynkromatografert på silisiumoksydgel med etylacetat/heksan (75:25) som elueringsmiddel. Produktet ble isolert og omkrystallisert fra absolutt etanol for oppnåelse av et off-white pulver (0,8 g, 77%) . <1->H-NMR (360 MHz, CDC13) S: 8,9 (br s, 1H, NH) , 7,3 (m, 16H, 3xC6H5, H6), 5,7 (d, 1H, H5), 5,6 (m, 2H, H2' , H3') , 5,4 (m, 1H, Hl'),3,4 (q, 2H, H5'). 5'- 0- tritvl- 2'. 3'- dideoksy- 2'. 3'- didehydrouridin 1-(5'-O-trityl-23'-tiokarbonylribofuranosyl)uracil (6,0 g, 11,5 mM) ble satt til trietylfosfitt (30 ml). Trietylfosfitt ble foroppvarmet til 160°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 160°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og det resulterende glassaktige faste stoffet ble lynkromatografert på silisiumoksydgel under eluering med etylacetat/heksan (75:25). Det ønskede produktet ble isolert fra kolonnen og ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og samlet som et hvitt fast stoff (2,0 g, 40%), sm.p. 188-191°C. ■^H-NMR (360 MHz, CDCI3) S: 8,95 (br2, 1H, NH) , 8,00 (d, 1H, H6) , 7,5 (m, 15H, 3xC6H5) , 7,2 (m, 1H, Hl'), 6,7 (m, 1H, H2'), 6,05 (m, 1H, H3') , 5,2 (dd, 1H, H5) , 5,10 (br s, 1H, H4'), 3,6 (m, 2H, H5'). 2' 3'- dideoksy- 2'. 3'- didehvdrouridin ( d4U) 5'-0-trityl-2',3'-dideoksy-2'3'-didehydrouridin (0,5 g, 1,1 mM) ble oppløst i en blanding av kloroform (10 ml) og metanol (2ml) inneholdende 2% p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,75 t. og nøytralisert med 2N NaOH (0,5 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten kromatografert på silisiumoksydgel under eluering med kloroform/aceton (2:1). Det ønskede produktet ble isolert som et hvitt krystallinsk fast stoff med samme fysiske og spektroskopiske karakteristika som d4U fremstilt ved en alternativ metode, sm.p. 155°C. •'•H-NMR (360 MHz, D20/DMS0) S: 7,8 (d, 1H, H6) , 6,7 (m, 1H, Hl'), 6,37 (m, 1H, H2') , 5,8 (m, 1H, H3') , 5,56 (d, 1H, H5), 4,7 (m, 1H, H4'), 3,6 (m, 2H, H5').
<13>C-NMR (70 MHz, D20/DMS0) : 163 (C4) , 151 (C2), 141 (C2'), 135 (C3'), 126 (C6), 101 (C5), 89 (cl'), 87 (C4'), 62 (C5') .
2'. 3'- metoksymetylidenuridin
Uridin (50 g, 0,025 M) ble overført til en 1 liters rundbundet kolbe under nitrogenatmosfære. Tørt, friskt destillert tetrahydrofuran (500 ml) og pyridinium-p-toluensulfonat (5 g, 20 mM) ble satt til reaksjonsblandingen. Timetyl-ortoformiat (109 g, 1,03 M) ble deretter tilsatt langsomt via en tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemepratur, hvorved reaksjonsblandingen ble homogen. Vann (18 g, IM) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1/2 time hvoretter pyridin (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende hvite faste stoffet ble lynkromatografert på silisiumoksydgel for oppnåelse av det ønskede produktet som et hvitt fast stoff (40 g, 68%), sm.p. 188-190°C (lit. 189-190k)•
5- Q- acetyl- 2'. 3'- dideoksy- 2', 3'- didehydrouridin
Metoksymetylidenforbindelsen (11,8 g, 41 mM) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (110 ml) og p-toluensulfonat (20 mg) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen oppvarmet til 140°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og trietylamin (1 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og produktet kromatografert på silisiumoksydgel under eluering med kloroform/aceton (4:1) for oppnåelse av det ønskede produktet som en klar olje.
^H-NMR (360 MHz, DMSO) S: 11,3 (br s, 1H, NH) , 7,4 (d, 1H, H6) , 6,8 (m, 1H, Hl'), 6,4 (m, 1H, H2') , 5,9 (m, 1H, H3'), 5,6 (d, 1H, H5) , 5,0 (m, 1H, H4'), 4,2 (m, 2H, H5'), 2,0 (s, 3H, CH3).
5 ' - O- ( 2 ' - acetoksyisobutyryl) -3-O-acety 1-2 ' - brom- 2 ' deok-s<y>uridin
Uridin (5,0 g, 0,021 M) ble suspendert i acetonitril (90 ml), og 2-acetoksyisobutyrylbromid (12,85 g, 0,063 M) ble tilsatt i løpet av 15 minutter, og reaksjonen ble oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Den homogene oppløsningen ble avkjølt til tomtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den resulterende sirupen ble oppløst i EtOAC (200 ml) og vasket med NaHCOO ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Kromatografi på Si02 (75% EtOAc/25% Heks) ga 6,7 g av et hvitt skum (67%) , sm.p. 68-70°C (MS M<+> = 477).
2'. 3'- dihydro- 2'. 3'- dideoksyuridin CD4U)
Bromuridin (2 g, 4,2 mM) ble oppløst i 3 ml DMF og satt dråpevis til en oppslemming av Zn/Cu (0,70 g, 10,5 mM) i tørt DMF (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i2,5 timer ved romtemperatur og ikke noe utgangsmateriale kunne iaktaes ved TLC. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet konsentrert i vakuum i et høyvakuumsystem ved 20°C. Det resulterende hvite faste stoffet (1,1 g, 85%) ble oppløst i MeOH og avkjølt til 0°C med et is-vannbad. Vannfritt ammoniakk ble boblet gjennom i 2 0 minutter, og oppløsningen oppvarmet til 60°C i 18 timer. TLC avslørte en flekk svarende til D4U. Oppløsningsmidlene ble fjernet og det resulterende hvite faste stoffet ble kromatograf ert på SiC»2 (10% MeOH/CH2C2) for oppnåelse av 5 g (53%) av det ønskede produktet, sm. p. 155°C (lit. 154-155°C).
Referanseliste
1. (a) F. Barre-S1nouss1, J.C. Chermann, R. Rey, M.T. Nugeyre, S. Chamaret, C. Gruest, C. Dauguet, C. Axler-Blin, C. Rouzloux, W. Rozembaum og l. Montagnler, Science (Washington D.C.) 1983, 220, 868-871. (b) S. Broder, R.C. Gallo, N. Engl. J. Med. 1984, 311, 1292-1297.
(c) S. Broder, R.C. Gallo: Annu. Rev. Itnmunol. 1985, 3, 321-336.
2. M. Popovic, M.G. Sarngadharan, E. Read, R.C. Gallo, Science (Washington D.C.) 1984, 224, 497-500. (b) R.C. Gallo, M.G. Sarngadharan, M. Popovic, G.M. Shaw, 8. Hahn, F. Wong-Stahl, M. Robert-Guroff, Z. Salahaddian, P.D. Markham, Prog. Allergy 1986, 37, 1-45. 3. M.A. Flschl, D.D. Rlchman, M.H. Grleco, M.S. GottHeb, P.A. Volberding, O.L. Laskin, J.M. Leedom, J.E. Groopman, D. Mildvan, R.T. Schooley, G.G. Jackson, D.T. Durack, D. K1ng, New Engl. J. Med., 1987, 317, 185. 4. H. Mitsuya, S. Broder, Proe. Nati. Acad. Sd. USA, 1986, 83, 1911-1915. 5. (a) T.S. Lin, R. Shinazl, M.S. Chen, E. Klnney-Thomas. W.H. Prusoff, Blochem. Pharmacol. 1987, 36, 311. (b) J. Balzarini, R. Pauwels, P. Herdewijn, E. De Clercq, D.A. Cooney, G-J. Kang, M. Dalai, D.G. Johns, S. Broder, Blochem. Blophys. Res. Comm. 1986, 140, 735. 6. B.D. Cheson, A.D. Levine, D. Mildvan, L.D. Kaplan, P. Wolfe, A. R1os, 0. Groopman, P. 6111., P.A. Volbéderdlng, B.J. Polesz, M.S. GottHeb, H. Holden, D.J. Volsky, S.S. Silver, M.J. Hawklns, J. Amer. Med. Assoc. 1987, 258, 1347. 7. (a) J. Balzarini, H. Mitsuya, E. De Clercq, S. Broder, Int. J. Med., 1986, 37, 451. (b) S.W. MUchell, D.R. H1cks, J.B. McCormick, Lancet 1984, 11, 1367. 8. (a). P.S. Sarln, Y. Taguchl, D, Sun, A; Thornton, R.C. Gallo, B. Oberg, Blochem. Pharmacol. 1985, 34, 4075. (b) E.G. Sandstrom, J.C. Kaplan, R.E. Bylngton, M.S. Hirsch, Lancet 1985, 1, 480.
9. H.C. Lane, A.S. Fauci, Ann. Intern. Med. 1985, 103, 714.
10. P. Chandra, P.S. Sarin, Arznrim-Forsch/Drug Res. 1986, 36, 184. 11. A.S. Tyms, E.M. Berrie, T.A. Ryder, R.J. Nash, M.P. Hegarty, D.L. Taylor, M.A. Mobberley, J.M. Davis, E.A. Bell. D.A. Jeffries, D. Taylor-Robinson, L.E. Fellows, Lancet 1987, ii, 1025. 12. V. Faber, A. Newell, A.G. Dalgleish, M. Malkovsky, Lancet 1987, ii, 827. 13. (a) H. Hartmann, G. Hunsmann, F. Eckstein, Lancet 1987, i, 40. (b) M. Baba, R. Pauwels, J. Balzarini, P. Herdewijn, E. De Clercq, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 145, 1080. 14. (a) P. Herdewijn, J. Balazarini, E. De Clercq, R. Pauwels, M. Baba, S. Broder, H. Vanderhaeghe, J. Med. Chem. 1987, 30, 1270. (b) E. Mattes, C. Lehmann, D. Scholz, M. von Janta-Lipinski, K. Gaertner, H.A. Rosenthal, P. Langen, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 148, 78. (c) B. Pol ski, J.M.W. Gold, W.D. Hardy, P.A. Baron, E.E. Zuckermann, T-C. Chou, S..M. Levine, N. Flomenberg, L. Wang, K.A. Watanabe, J.J. Fox, D. Armstrong, 27th ICAAC 1987, Abstract 368, side 161. 15. (a) T.S. Lin, M.S. Chen, Y-S. Gao, I. Ghazzouli, W.H. Prusoff, J. Med. Chem. 1987, 30, 440. (b) T.S. Lin, R.F. Shinazi, W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1987, 17, 2713. (c) M. Baba, R. Pauwels, E. De Clercq, J. Desmyter, M. Vandeputte, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 142, 128. (d) J. Balazarini, G-J. Kang, M. Dalai,. P. Herdewijn, E. De Clercq, S. Broder, D.G. Johns, Mol. Pharmacol. 1987, 32, 162. (e) Y. Hamamoto, H. Nakashima, T. Matsui, A. Matsuda, T. Ueda, N. Yamamoto, Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 907. 16. J. Horwitz, J. Chua, i "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry" (vol. 1), W.W. Zorbach, R.S. Tipson (eds.), Interscience, New York, side 344. 17. J. Horwitz, J. Chua, M.A. Da Rooge, M. Noel, I.L. Klundt, J. Org. Chem. 1966, 31, 205.
18. J.J. Fox, N.C. Miller, J. Org. Chem. 1963, 28, 936.
19. G. Kowolllk, K. Gaertner, P. Langen, Tetrahedron Lett., 1969, nr. 44, 3863. 20. R.P. Glinski, M.S. Khan, R.L. Kalamas, M.B. Sporn, J. Org. Chem., 1973, 38, 4299. 21. V.J. Davisson, D.R. Davis, V.M. Dixlt, CD. Poulter, J. Org. Chem., 1987, 52, 1794. 22. B.E. Griffin, J. Jarman, C.B. Reese, J. Sulston, Tetrahedron, 1967, 23, 230.
23. M. Ando, H. Ohhara, K. Takase, Chem. Lett., 1986, 879.
24. T.C. Jain , I.D. Jenkins, A.F. Russell, J.P.H. Verheyden, J.H. Moffatt, J. Org. Chem., 1974, 39, 80.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2', 3'-dideoksy-2'3'- didehydronukleosid med formelen hvor basedelen er valgt fra gruppen av usubstituerte og substituerte baser bestående av pyrimidin, aza-pyrimidin og deaza-pyrimidin, X er N eller C-H, Y er C-R<5> eller N, Z er C-H eller N,R<4> er OH eller NH2, ogR<5> er H, usubstituert eller halogensubstituert alkyl med formelen CnH2nA, eller usubstituert eller halogensubstituert alkenyl med formelen -(CH2)m-CH=CHA, hvor m er 0, 1, 2 eller 3, n er 1, 2, eller 3, og A er H, F, Cl, Br eller I, karakterisert ved at man a) omdanner et 2'-deoksynukleosid med formelen til et reaktivt 3',5'-anhydro-2'-deoksynukleosid-mellomprodukt med formelen ved omsetting med et tilstrekkelig aktivert hydroksylgruppe-beskyttelsesreagens for oppnåelse av et første 3',5'-0-beskyttelsesgruppe-2'-deoksynukleosid-mellomprodukt og deretter omsetter det første mellomproduktet med en sterk base, så som NaOH eller KOH, i et oppløsningsmiddel valgt blant vann eller etanol, og b) omdanner i nærvær av en sterk base det reaktive 3',5'-anhydrid-2'-deoksynukleosidet fra trinn (a) til 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosidet, ved at man i) omsetter 3',5'-anhydro-2'-deoksynukleosidet med en sterk base valgt blant KOtBu, nBuLi, NaH eller LDA i nærvær av et polart oppløsningsmiddel valgt blant DMSO, THF eller DME eller blandinger derav, ii) triturer det resulterende saltet i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, iii) oppsamler det faste, rå mellomproduktsaltet fra trinn (ii) , iv) oppløser saltet fra trinn (iii) i vann, v) nøytraliserer saltet fra trinn (iv) og vi) oppnår det faste, frie baseproduktet av nukleosidet.
NO891208A 1988-03-24 1989-03-20 Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider NO171367C (no)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO913459A NO171316C (no) 1988-03-24 1991-09-03 Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider r
NO913457A NO171314C (no) 1988-03-24 1991-09-03 Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider
NO913456A NO172345C (no) 1988-03-24 1991-09-03 Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider
NO913458A NO171315C (no) 1988-03-24 1991-09-03 Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/173,473 US4904770A (en) 1988-03-24 1988-03-24 Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891208D0 NO891208D0 (no) 1989-03-20
NO891208L NO891208L (no) 1989-09-25
NO171367B true NO171367B (no) 1992-11-23
NO171367C NO171367C (no) 1993-03-03

Family

ID=22632190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891208A NO171367C (no) 1988-03-24 1989-03-20 Fremgangsmaate for fremstilling av 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4904770A (no)
EP (1) EP0334368A3 (no)
JP (1) JPH02149595A (no)
KR (2) KR0140889B1 (no)
AU (1) AU622439B2 (no)
CA (1) CA1339448C (no)
DK (1) DK146489A (no)
EG (1) EG18661A (no)
FI (1) FI93111C (no)
IL (2) IL105573A (no)
NO (1) NO171367C (no)
NZ (1) NZ228390A (no)
PT (1) PT90099B (no)
ZA (1) ZA892166B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
US5384396A (en) * 1988-02-23 1995-01-24 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the deoxygenation of nucleosides
JPH02152976A (ja) * 1988-05-06 1990-06-12 Bristol Myers Co ２´，３´―ジデヒドロ―２´，３´―ジデオキシヌクレオシドのプロドラッグ
SE464168B (sv) * 1989-07-19 1991-03-18 Bo Fredrik Oeberg Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt)
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
EP0493602A4 (en) * 1990-07-27 1993-01-20 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleoside
US5166327A (en) * 1990-07-31 1992-11-24 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for producing 3'-deoxy-3-'-fluorothymidine
JP3042073B2 (ja) * 1991-06-19 2000-05-15 味の素株式会社 ヌクレオシド誘導体とその製造方法
CA2090026C (en) * 1991-06-21 1995-09-19 Bruno Konrad Radatus Anti-viral compounds and processes for production of anti-viral compounds
FR2688003B1 (fr) * 1992-02-28 1995-06-30 Univ Limoges Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques.
US5506349A (en) * 1992-05-13 1996-04-09 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Chemical synthesis of 2', 3'-dideoxycytidine
US5539099A (en) * 1993-11-15 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides
US5608049A (en) * 1995-03-10 1997-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Preparation of d4T from 5-methyluridine
US5608048A (en) * 1995-06-05 1997-03-04 Bristol-Myers Squibb Company d4 T polymorphic Form 1 process
US6635753B1 (en) 1998-09-30 2003-10-21 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of substantially pure stavudine and related intermediates useful in the preparation thereof
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
IT1318463B1 (it) * 2000-04-12 2003-08-25 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di 5'-acetilstavudina.
MXPA03007853A (es) * 2001-03-01 2004-05-24 Pharmasset Ltd Metodo para la sintesis de 2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidronucleosidos.
US7160537B2 (en) * 2003-12-15 2007-01-09 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts
US20050131224A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Cti Pet Systems, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine
US20050171126A1 (en) * 2003-12-26 2005-08-04 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of purine nucleoside compounds
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
CN101029068B (zh) * 2007-04-09 2010-06-23 陆咏 一种2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷的合成方法
CN103945902B (zh) 2011-08-30 2018-07-20 阿斯泰克斯制药公司 地西他滨衍生物制剂
US20160060252A1 (en) * 2013-04-16 2016-03-03 Bristol-Myers Squibb Company 5-methyluridine method for producing festinavir
AU2016287585B2 (en) 2015-07-02 2020-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
JP2020529409A (ja) 2017-08-03 2020-10-08 大塚製薬株式会社 薬物化合物およびその精製方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322747A (en) * 1965-04-01 1967-05-30 Merck & Co Inc Thionocarbonate nucleosides
US3539550A (en) * 1967-01-23 1970-11-10 Syntex Corp Process for the preparation of 2'-halo-2'-deoxy pyrimidine nucleosides
US3792040A (en) * 1970-03-19 1974-02-12 Syntex Corp Acyl derivatives of o2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosines and methods of preparing

Also Published As

Publication number Publication date
KR0140889B1 (en) 1998-06-15
NZ228390A (en) 1991-12-23
NO171367C (no) 1993-03-03
IL89693A0 (en) 1989-09-28
IL105573A (en) 1994-04-12
KR0142109B1 (en) 1998-07-01
DK146489A (da) 1989-09-25
FI93111B (fi) 1994-11-15
US4904770A (en) 1990-02-27
AU3167389A (en) 1989-09-28
AU622439B2 (en) 1992-04-09
FI891338A (fi) 1989-09-25
FI93111C (fi) 1995-02-27
PT90099B (pt) 1994-07-29
EG18661A (en) 1993-10-30
KR890014528A (ko) 1989-10-24
IL89693A (en) 1994-08-26
EP0334368A2 (en) 1989-09-27
ZA892166B (en) 1992-02-26
FI891338A0 (fi) 1989-03-21
JPH02149595A (ja) 1990-06-08
PT90099A (pt) 1989-11-10
CA1339448C (en) 1997-09-09
DK146489D0 (da) 1989-03-22
NO891208L (no) 1989-09-25
NO891208D0 (no) 1989-03-20
EP0334368A3 (en) 1991-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171367B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2&#39;,3&#39;-dideoksy-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosider
Fleet et al. Methyl 5-0-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α β-d-threo-pentofuranoside as a divergent intermediate for the synthesis of 3'-substituted-2', 3'-dideoxynucleosides: synthesis of 3'-azido-3'-deoxythymidine, 3'-deoxy-3'-fluorothymidine and 3'-cyano-3'-deoxythymidine.
Tanaka et al. Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6-(phenylthio) thymine (HEPT)
Secrist III et al. Synthesis and anti-HIV activity of 4'-thio-2', 3'-dideoxynucleosides
WO1989012061A1 (en) Pyrimidine nucleosides and intermediates
NO313048B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt racemisk cis-1,3-oksatiolan
CA2080916A1 (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-4&#39;-thioribonucleosides as antiviral agents
DK148745B (da) Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5&#39;-deoxy-5-fluorcytidin eller 5&#39;-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf
US5130421A (en) Production of 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
US5869666A (en) Conformationally locked nucleoside analogues
FI95384C (fi) Menetelmä 3&#39;-deoksi-3&#39;-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
Eger et al. Steric fixation of bromovinyluracil: Synthesis of furo [2, 3‐d] pyrimidine nucleosides
NO171316B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2&#39;,3&#39;-dideoksy-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosider r
NO171314B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2&#39;,3&#39;-dideoksy-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosider
NO171315B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2&#39;,3&#39;-dideoksy-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosider
CA1339861C (en) 3roduction of 2&#39;,3&#39; -dideoxy -2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
NO172345B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2&#39;,3&#39;-dideoksy-2&#39;,3&#39;-didehydronukleosider
US5212294A (en) Production of 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
KR0142110B1 (ko) 2&#39;, 3&#39;-디데옥시-2&#39;, 3&#39;-디데히드로누클레오시드의 제조방법
US5478928A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-4&#39;-thioribonucleosides and synthetic precursors thereof
NZ238678A (en) Process for preparing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,3&#39;-didehydronucleosides
EP0495225A1 (en) Process for the preparation of 3&#39;fluoropyrimidine nucleosides
Pickering et al. Synthesis of novel bicyclic nucleosides related to natural griseolic acids
Larsen et al. Synthesis of 2, 3’-Anhydro-2’-deoxyuridines and 2’, 3’-Didehydro-2’, 3’-dideoxyuridines Using Polymer Supported Fluoride
Attia et al. Synthesis and biological activity of modified thiopyrimidine nucleosides