JPH02152976A - ２´，３´―ジデヒドロ―２´，３´―ジデオキシヌクレオシドのプロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は人の免疫欠乏ウィルス（ＨＩＶ）に対し有効な
抗ウイルス製剤として有用な２：３′−ジデヒドロ−２
：３′−ジデオキシヌクレオシドの新規のプロドラッグ
に関する。本発明はまた上記プロドラッグを含む製薬組
成物および上記組成物の抗−ＨＩＶ使用法に関する。

（従来技術） 後天的免疫欠乏症候群（ＡＩＤＳ）は人の免疫欠乏ウィ
ルス（ＨＩＭ）Ｋよる感染結果である。このレトロウィ
ルスはヘルパー／インジューサーＴ細胞に対し特異的油
性を示してその欠乏をもたらす。生じた免疫抑圧はＨＩ
ｖ患者を生命脅迫性ひより見的伝染病にかかり易くする
。

現在エイズの治療法はないが、１ヌクレオシド誘導体、
３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ、レト
ロピールＴＭ）は臨床央戚でエイズ治療に有効な薬剤と
実証されており、エイズ患者への使用が認可されている
。多数の他の化学的および生物学的薬剤がＨＩＶに対し
生物学的活性をもつと報告されている。２：３′−ジデ
オキシシチジン（ｄｄｅ）、２：３′−ジデオキシアデ
ノシン（ｄｄＡ）、ｇ３／−ジデヒドロ−４３′−ジデ
オキシシチジン（ｄ４Ｃ）　、スラミンとその同族体、
リバグアリン、ホスカルネット、ＨＰＡ−２３、ｄ−ペ
ニシラミン、カスタノスペルミン、７シジン酸、３′−
アジド−３′−デオキシグアノシン（ＡＺＧ）、３′−
フルオロ−３′−デオキシチミジン（Ｆｄｄｔ）、はい
づれもＨＩＶに対し活性があると報告されている。

多数の報告が文献にあり、それはｚ３′−ジデヒドロ−
２３′−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ）がいくつかの細
胞系中ＨｒｖＫ対しインビトロ活性をもつと示している
。

Ｊ、　Ｐ、　）！、フエルハイデンとＪ、Ｃ，マーチン
の米国特許第４６１４３１４号と４６０ａ６６１号は抗
−ウィルス性化金物、ＤＨＰＧのプロドラッグとして置
換９−（１−又は３−モノアシルオキシ−又はＬ３−ジ
アシルオキシ−２−プロポキシメチル）プリンを発表し
ている。

１８４（１９８７）において９−（（１，３−ジヒドロ
−ｚ−：ｌ′クロボシ）メチルコグアニン（ＤＨＰＧ）
のモノー〇−ジー０−およびＮ２アシル誘導体を発表し
ている。

■、スカリツクとＪ、マツリッーアダミクはＨｅ　Ｉ　
ｖ。

アセテルー４３′−ジデヒドロ−２：３′−ジデオキシ
チミジンを発表している。

ンゾイルー２：３′−ジデヒドロ−′２：３′−ジテオ
キシウリジンを発表している。

Ｒ，メンゲルとＪ、Ｍ、セイフエルトは’ｒｅｔｒａｈ
ｅａｒｏｎＬｅｔｔ、Ｎａ４８，４２０３−４２０６（
１９７７）にジピノ（ロイルアデノシン化合物を発表し
ている。

−ルス剤として４−デオキシピリミジンのプロドラッグ
使用を発表している。

（発明の開示） 本発明は式（Ｉ）ニ ジにプロドラッグとしてシクルアラジンのメトキシアセ
テートおよびエトキシプロピオネートエステルを発表し
ている。

Ｐ、　Ｆ、トーレンスらは１９８８年４月１０−１４日
のＶＡ、　　ウイリアムブルグの第２回国際抗ウィルス
研究会１のアブストラクト１１８ページにへテロアリー
ルカルボニルオキシエステル、即ちＬ４−ジヒドロ−１
−メチル−３−ピリジニル力ルポニルオキシエステルな
ＡＺＴのプロドラックとして発表している。

Ｔ、　Ｊ、バートスらの米国特許筒４４６８．３８４号
は抗ビ（上式中ＢとＲはそれぞれ塩基とアシル基であり
下に定義する）をもつ新規の５′−〇−アシルー′２：
３′−ジデヒドロ−Ｚ′３′−ジデオキシヌクレオシド
およびそれを含む製薬組成物およびその抗ウイルス用途
に関する。

本発明の１態様は式（■）： で示される化合物である。上式中Ｂはプリン、アザ−プ
リン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリミジン
、デアザ−ピリミジン、２−（ヒドロキシ、チオール、
又はアミン）−４−チオピリミジン、２−（ヒドロキシ
、チオール又はアミン）ピリミジンおよびトリアゾール
環塩基より成る非置換および置換塩基群からえらばれた
ものから誘導された置換基であり；かつＲはＨおよびア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリー
ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニル基よ
り成る生理学的に加水分解されうる化学基群からえらば
れたものであり、但しアルキル部分は非置換および置換
された直鎖および分岐鎖より成りまた環状アルキル基は
炭素原子１乃至２０をもち非置換又は置換された直鎖お
よび分岐鎖基であり、また環状アルケニル基は炭素原子
１乃至２０をもち、また７エナルキル基のアルキル部分
は炭素原子１乃至３をもち、フェニル部分は非置換又は
置換されておりまたアリール部分は非置換および置換さ
れたフェニル基より成り、但しＢがチミジルであるとき
はＲはアセチル以外でありまたＢがウリジルであるとき
はＲはベンゾイル以外でありまたＲがＨであればＢは２
−ヒドロキシ−４−チオピリミジン−１−イルおよび４
−デオキシピリミジンからえらばれるものとする。

本発明の他の態様は本発明による式■をもつ化合物の抗
ウイルス性有効量と製薬上使用できる担体より成る組成
物である。

更に本発明の他の態様は人の免疫欠乏ウィルスを本発明
による式Ｉをもつ化合物の抗ウイルス性有効量と接触さ
せることより成るそのウィルスの伝染性減少法である。

上記のとおり、本発明の１態様は塩基成分Ｂが非置換お
よび置換されたプリン、アザ−プリン、デアザ−プリン
、ピリミジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジン
およびトリアゾール環塩基より成る塩基群からえろばれ
た塩基からえられた様なプロドラッグエステル、５’−
０−アシル−′２：３’−ジデヒドローｚ３′−ジデオ
キシヌクレオシドである。好ましい塩基はプリンとピリ
ミジンである。特にピリミジン塩基が好ましい。最もよ
いのはチミン、シトシンおよびウラシルからえらばれた
ピリミジン塩基である。

本発明の他の好ましい態様においては式ＩにおいてＲが
ＨでありかつＢが２−ヒドロキシ−４−チオピリミジン
（下記、弐ｌ、Ｒ”＝ＯＨ，Ｒ’＝ＳＨ）と２−ヒトｏ
＊シピリミシン（下記式１１．　Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ’＝Ｈ
）！Ｐらえラバれたプロドラッグ、ｚ３′−ジデヒドロ
−４３′−ジデオキシヌクレオシド誘導体である。残り
の環原子は下記式■をもつピリミジン塩基について記載
のとおり非置換でも置換されていてもよい。これらの塩
基は上記トレンスらおよびバートスらにおいてそれぞれ
記載したとおり生成されている。

成分Ｂがえられる適当する非置換および置換されたプリ
ン塩基には式■： （ｆｌ） （上式中Ｒ１とＲ２は同種又は異種でもよ（Ｈ，ヒドロ
キシ、ハロ（Ｆ、ＣＬＸ　Ｂｒ）、アミン、モノアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびシアノ
基からえらばれたものとし、そのアルキル部分はＣ，−
Ｃ３アルキを基からえらんだものとする）で示されるプ
リン塩基がある。

成分Ｂをなす適当非置換および置換された１−ピリミジ
ル塩基には式Ｉ１１： （上式中ＲＪはヒドロキシ、アミンおよびスルフヒドリ
ル基からえらばれ；ＲｓはＨｌ　ヒドロキシ、スルフヒ
ドリルおよびアミノ基からえらばれ；またＲ６はＨ％　
ＣＩ　−ｃ、アルキル、ｃ、　−ｃ３アルケニル、定義
された様な）・四基１−５をもつｃ、−ｃ３ハロアルケ
ニル、アルキル部分が１−３炭素原子ヲ４＋ツＣｚ　−
Ｃｓ　フルケニル、アルコキシ、シアノおよび７１０（
ＦＸＣ２Ｓ　Ｂｒおよび工）からえらばれたものとする
）で示されるものがある。

プリン塩基からえられる代表的Ｂには ６−アミツプリンー９−イル（アゾン−９−イル）、２
−アミノプリン−９−イル、 ２６−ジアミツプリンー９−イル、 ２−アミノ−６−とドロキシプリン−９−イル（グアニ
ン−９−イル） ６−ヒトロキシプリンー９−イル（ヒポキサンチン）が
ある。

上記の他にＢ成分は２−ハロプリン−９−イル、６−ハ
ロプリン−９−イル、又は４６−シハロプリンー９−イ
ルでもよい。

ピリミジン塩基からえられた代表的Ｂには２４−ジヒド
ロキシピリミジン−１−イル（ウリジル）５−メチル−
４４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（チミジル） ５−エチル−２，４−アミノピリミジン−１−イル、２
−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル（シチ
ジル） ５−ビニル−２４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
、５−ハロビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジｙ−
１−イル、 ５−ハロメチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１
−イル、 ５−ハロエチル−２４−ジヒドロキシヒリミシンーｔ−
イル、 がある。

上記５−メチルと５−エチル置換基は５−アルキル置換
基の代表的なものでありまた５−ビニル置換基は代表的
な５−アルケニル置換基である。５−ハロビニル（又は
５−ハロアルキル）のハロ基の例にはｌ乃至４のＦＸｃ
ｔおよびＢｒ基がある。

上記ノドおりＲがＨ以外の場合Ｒはアルキルカルボニル
、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびア
リールオキシカルボニルより成る生理学的に加水分解性
のエステル基群かうえらばれたものであり、それらのア
ルキル部分は非置換および置換された直鎖および分岐鎖
をもつものであり、環状アルキル基は炭素原子１−２０
をもち非置換および置換された直鎖および分岐鎖をもち
、環状アルケニル基は炭素原子１−２０をもち非置換又
は置換された７エ二ルをもちまたフェナルキル基のアル
キル部分は炭素原子１−３をもちフェニル部分は非置換
又は置換されており：但しＢがチミジルのときはＲはア
セチル以外のものであり、ＢがウリジルのときＲはベン
ゾイル以外のものとする。

アルキル部分がｃ、　＋　０２０　％特に非置換のｃ＋
−ｃｚｏアルキルである様な″Ｃ１−ＣＨアルキル“お
よび“Ｃｌ−Ｃ２Ｇアルコキシ１は直鎖又は分岐鎖又は
全炭素原子１−２０をもつ環状アルキル（１価炭化水素
）を意味する。適当する直鎖アルキル基の例にはメチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へΦシル、ヘ
プチル、ｎ−オクチル、ドテシル、パルミチル等がある
。適当する分岐鎖アルキル基にはイソプロピル、５ｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、２−ペンチ
ル、３−ペンチル等がある。適当する環状アルキル基例
にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシル基がある。アルキル基は一般に１又
は２の置換基で置換されていてもよ（、それらは無関係
にハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およ
びジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコ
キシカルボニルおよびシアノ基からえらばれる。

“フェナルキル１とはベンジル、フェネチル（フェニル
エチル）およびフェニルプロピル基を意味し、そのフェ
ニル部分は置換されていてもよい。置換されたときフェ
ニル基又はフェナルキル基のフェニル部分は無関係に１
−３のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミ
ン、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシル、アルコキシカルボニルおよびシアン基でもよい
。

“アルケニル“とは炭素原子２乃至２ｏと２重粘合１を
もつ非置換又は置換された直鎖又は分岐鎖又は環状１価
炭化水素置換基を意味する。適当するアルケニル基例に
はビニル、（エチニル）、１−プロペニル、アルキル、
イソ、−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ｎ−７”
セニル、およびｐ−ペンテニル等がある。

祠へテロアリール１とは例えば上記したいレジヒドロ−
１−メチル−３−ピリミジルの様なペテロ原子をもつア
リール基を意味する。（上記トレンスらの文献参照）本
明細書で用いる“ハロ１とはＦ、　Ｃ１，Ｂｒおよび■
を含む普通の意味である。

好ましい実施態様においてＲは次のものからえらばれる
：ＣＨ３Ｃ（Ｏ）　　（アセチル） Ｃ５ＨｓＣ（Ｏ）　　（ベンゾイル） （ＣＨｓ）ｓＣＣ（Ｏ）（ピバロイル）ＣＨ３０ＣＨ２
Ｃ（Ｏ）　　（メトキシアセチル）Ｃ７１１ｓＣ（Ｏ）
　　（ヘプトイル）ＣＩ５Ｈ３１Ｃ（Ｏ）　　（バルミ
トイル）ｃｒ■３ｏｃ（ｏ）　　（メトキシカルボニル
）ＣＩｌＨ１７ＯＣ（Ｏ）　　（旦−オクチルオキシ力
ルボニ、／Ｉ／）Ｃ−Ｃ６Ｈ１１ＯＣ（Ｏ）（シクロヘ
キシルオキシカルボニル）まとめて換君すれば本発明は
式１において几がＨおよびアルカノイル、シクロアルカ
ノイル、シクロアルキルアルカメイル、アルケノイル、
シクロアルキルアルケノイル、アロイル、アラルカッイ
ル、アラルカッイル、ヘテロアロイル、アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル又ハヘテロアリール
オキシ力ルポニル基より成り、そのアルカノイル、シク
ロアルカノイル、シクロアルキルアルカノイル、アルケ
ノイルおよびシクロアルキルアルケノイルハ各々炭素原
子２０までとハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シル、アルコキシカルボニルおよびシアノからえらばれ
た任意の置換基１又は２をもち、またアロイル、アラル
カッイル、およびアルカノイルは各々アリール部分に炭
素原子６乃至１０をもち全部で２０までをもち各アリー
ル部分はｌ乃至３アルキル基、ヒドロキシ、アルコキ／
、ハロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよびシ
アンからえらばれた任意の置換基をもつ生理学的に加水
分解性エステル基からえらばれたものであり、Ｂはその
環窒素をとおし結合した窒素複素環であり式■の９−プ
リニルおよび弐ｍの１−ピリミジニルからえらばれたも
のである様な式ｌをもつ化合物を提供するものである。

上記式■と■においてＲ１とＲＺは各無関係にＨ、ヒド
ロキシ、ふっ素、塩素、臭素、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびシアノからえら
ばれ、上記アルキルおよびアルコキシ基は各々炭素原子
１乃至３をもち；Ｒ３はヒドロキ７、アミノ又はスルフ
ヒドリルであり；ＲｓはＨｌ　ヒドロキシ、スルフヒド
リル又はアミノであり；かつＲ６はＨＳＣｌ、３アルキ
ル、Ｃ２−３アルケニル、ハロゲン原子１−５をもっＣ
２−３ハロアルケニル、ｃ、３フルキニル、Ｃｌ−３ア
ルコキシ、シアン、ふっ素、塩素、臭素又はよう素であ
る、但しＢがチミンであるときはＲはアセチル以外のも
のであり、またＢがウリジンであるときはＲはベンゾイ
ル以外のものであり、またＲがＨであればＢは式■のＲ
５がＨ又はスルフヒドリルである様な式■をもつピリミ
ジンとする。

上述のとおり、本発明による化合物は式Ｉをもつ化合物
の抗ビールス性有効量、ｔ￥ｆＫ抗−ＨＩＶ有効量と製
薬上使用可能担体を含む製薬組成物として提供される。

製薬担体には固体又は液体組成物となる固体又は溶体が
ある。経口投与に適する固体状組成物には粉末、錠剤、
カプセル、キャブレット、分散性粒および服用カプセル
がある。適当固体担体には担体のみとして働ら（又は他
に稀釈剤、調味料、溶解剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、崩
壊剤として作用する様な少なくも１担体物賞を含む。不
活性固体担体には炭酸マグネシウムおよびステアリン酸
マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキス
）　ＩＪン、澱粉、ゼラテン、セルローズ物質等がある
。本発明による化合物は無菌可溶性化合物として又は経
口又は無経口投与用無菌水又は他の液体媒質中Ｋｆｌ解
できるその溶液、懸濁液又は乳濁液を含む組成物として
供給できる。経口投与に適する液体担体例には水、アル
コール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、およびそれらの２又は３以上の混合物がある。

非経口用に適する液体担体例には注射用水、生理学的塩
溶液および他の適当する無菌注射媒質がある。

一般に適当な等張力緩衝液をつくるため液体担体と共に
使われる適当緩衝液にはオルトりん酸３ナトリウム、重
炭酸ナトリウム、くえん酸ナトリウム、Ｎ−メチルグル
カミ／、Ｌ（＋）−リシン、およびＬ（＋）−アラギニ
ンがあげうる少ない代表的緩衝剤である。

エアロゾル投与用担体は式Ｉをもつ活性成分の微粉状固
体又は溶液状の賦形剤として適する表面活性剤と推進剤
混合物がある。

この技術分野で認められた製薬組成物並びに製法と成分
の大略はＥ、Ｗ、マーチンのレミングトンの製薬科学（
１９７５年、マーク出版社１５版）にある。

製薬組成物は活性成分、即ち式■をもつ化合物又はその
混合物並びに他の抗−ビールス又は抗ＨＩＭ活性成分の
量を含む、その量は用途、使用する化合物の形状、効力
および組成物中の望む化合物１２Ｉｅによって広く変り
又は調整される。一般に製薬組成物中の活性成分量は組
成物全重量を基準として約０．５乃至９０Ｍ、素膚であ
る。

上記のとおり本発明はまた人の免疫欠乏ウィルスを一般
に上記製薬組成物としである式１をもつ化合物の抗ＨＩ
Ｖ有効量と接触させることによるその感染防止又は減少
法である。

人の免疫欠乏ウィルス（ＨＩＶ）によって感染した哺乳
動物、例えば大患者又は実験動物宿主の治療には本発明
の化合物のＨＩＶ感染防止又は減少に有効な量、即ち抗
ＨＩＶ有効量債を投与するのである。一般に抗ＨＩＶ有
効量は１日当り全体重り当り約１．０乃至約２００■、
好ましくは約１．０乃至３０．０ｎｉｚ最適は約５．０
乃至２０．０＋！！９である。

実際の化合物の好ましい薬量は治療される動物の必要性
、動物宿主と治療される病状、使用組成物および投与方
法によって広（変えられるのである。本発明について経
験者によって知られているとおり例えば動物宿主の年令
、体重、および性、食物、投与時間、***速度、宿主状
態、病気の重度等の要素が考慮される。投与は最大許容
薬量以内で同時Ｋ又は定期的に行なうことができる。一
定条件における最適投与（使用）割合は普通の薬量決定
試験を用い経験者によって容易に決定できる。

式Ｉをもつ化合物は対応する５′−ヒドロキシ−２：３
′−ジデヒドロ−２３′−ジデオキシヌクレオシド（式
ＩのＲ＝Ｈ）から５′−ヒドロキシ基をヒドロキシ基保
護によく知られた方法によって望むアシル無水物又は塩
化アシルと反応させて製造できる。多くの適当方法が上
記背景技術と関係文献に記載されている。

下記実施例は本発明による式１をもつ化合物およびその
製法の代表的態様のいくつかを示し経験者に本発明の実
施の適切な技術を教えるものであるが、本発明の範囲を
限定するものと解釈されるべきではない。部分およびパ
ーセントは重量基準で記載しており、特に断らない限り
温度は摂氏度を用いている。構造式は表ＩＫ示している
。

本発明による生理学的に加水分解されうるエステルは哺
乳動物宿主、例えば実験動物および大患者の体内におい
て加水分解されその場で対応する４３′−ジデヒドロ−
２：３’　−ジデオキシヌクレオシドを生成することＫ
より“プロードラッグとして作用する。適当文献に報告
された以前のデータはプリン塩基からえられた２′３′
−ジデヒドロ−′２：３’−ジデオキシヌクレオシドが
ピリミジン塩基からえられたものよりも活性又は効力が
小さいことを示している。デクラークらのＪ、Ｍｅｄ−
Ｃｈｅｍ、、３０．１２７０　（１９８７）参照された
い。故に後者のプロドラッグが前者のものよりも好まし
い。生理学的加水分解条汗のもとで対応する２：３′−
ジデヒド口−２：３′−ジデオキシヌクレオシド生成以
外に本発明による式■をもつ化合物は活性成分の製造と
長期持続作用、製造と貯蔵における安定性等における利
益の様な他の利点も与える。

本発明の最も好ましい態様はチミン／の下記エステルで
ある； アセチル、 べ／ジイル、 メトキシアセチル、 ピパロイル、 メトキシカルボニル、 イミダゾリルカルボニル、 シクロヘキシルオキシカルボニル、オヨヒｎ−オクチル
オキ７カルボニル。

（特定の態様についての記述） 記号ａ　４　Ｔ　−′２：３’−ジデヒドロー２：３′
−ジデオキシチミジン イミダゾリルｄ４Ｔ−５’−（１−イミダゾリルカルボ
ニル）−ｚ３′−ジデヒドロ−２：３′−ジデオキシチ
ミジン 実施例１ ミジン（上記引用文中Ｖ、スカーリツクら）ピリジン１
００ＩＩｌ中Ｋｄ４Ｔ１０．０ｆ（４４，６ミリモル）
の攪拌溶液に塩化アセチル４．１０ｍ（５８，０ミリモ
ル）を加え５０℃で１時間攪拌した。

次いで冷却しトルエン１ｔで稀釈し溶媒を真空除去した
。

エタノールから再晶出させて生成物９゜３２をえた。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　）　９．０１　（Ｉ　Ｈ，
ｓ、ＮＨ）、７．２３（ＩＨ，ｓ、Ｃ６Ｈ）、６．９９
　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝１．１Ｈｚ、　Ｃ１’Ｈ）、６
．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣｆＨ）、５．８
８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　Ｃ３’Ｈ）、５．
０２　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ４’Ｈ）、４．３（２Ｈ。

ｍ、Ｃ５’Ｈ２）、２．０７　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３ア
セテート）、１．９０（３Ｈ，ｓ、０５ＣＨａ）。ＭＳ
　ｍ／ｚ　　（相対強度）５３３（Ｍ＋、３）、３４７
（４０）、２８７（５０）、１５５（４０）、１２７（
１００）、８１（８０）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩｎ−１３
０１０，１７４０，１７００，１４７０，１２６０，１
２３０゜分析　計算値Ｃ＋ｚＨｘ４ＮｚＯｓ　　Ｃ５４
，１２Ｈ５，３０Ｎ１０．５２；実測値Ｃ５３，９７Ｈ
５，３６Ｎ１０．４５゜実施例２ ５′−〇−ベンゾイルー′２：３′−ジデヒドロ−２：
３′−ジデオキシチミジン ピリジン２９０−中にｄ４Ｔ　ｌ　Ｏ，Ｏｆ　（４４，
６ミリモル）の溶液に塩化ぺ／ジイル８．２ｍ／（７１
，４ミリモル）を加えた。混合物を５０℃ｌｃ６時間加
熱し冷却後揮発分半量を真空除去した。残渣を氷水８０
０ｄ中に注入しえた沈澱を集め氷水で洗い風乾した。固
体をエタノールから再晶出させて首題化合物１２．８７
Ｆをえた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１１．３５（Ｉ
Ｈ，ｓ、ＮＨ）、７．９１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７．
８Ｈｚ、　Ｐｈ　）、７．６５（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ、　Ｐｈ）、７．５１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝７．
８Ｈｚ、　Ｐ　ｈ　）、７．０９（ＩＨ，Ｓ、Ｃ６Ｈ）
、６．７８（ＩＨ，ｓ、Ｃ１’Ｈ）、６．５０（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ、　Ｃ２′Ｈ）、６．０２（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ　＝６．１Ｈｚ。

Ｃ３’Ｈ）、５．０８（ＩＨ，ｓ、Ｃ４’Ｈ）、４．４
８　（２Ｈ，亀Ｃ５’　ＣＨ２）、１．３３（３Ｈ，ｓ
、Ｃ３ＣＨ３）。ＭＳ　ｍ／ｚ（相対強開）３２９（Ｍ
＋Ｈ，１２）、１５５（４５）、１２７（１００）、８
１　（８５）　ｏ　　Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ　
　３１００−３０００．１７１０１１４６０．１２８０
゜分析　計算値ＣＩ７Ｈ１Ｃｌ７Ｈ１Ｃ６２，２０Ｈ４
，９２Ｎ８．５４　；実測値Ｃ６２，２５Ｈ４，９１Ｎ
８．２８゜実施例３ デオキシチミジン ピリジン５０ｄ中Ｖｃｄ４Ｔ　４．５０ｔＣ２０，１ミ
リモル）の溶液に塩化メトキシアセチル２．４５ｍ（２
６，８ミリモル）を加えた。２２℃で２４時間攪拌反応
させた抜液にトルエン２００−を加えてうすめ真空で乾
固した。残渣ナエタノールから再晶出させた。生成物の
ＮＭＲ分析はピリジン塩酸塩の存在を示した。固体を１
ｏｏｙの水に懸濁させ濾過捕集し無水エタノールで洗い
メトキシアセテート２．ｓｏｒをえた。

’ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）９．２７（ＩＨ
，ｓ、ＮＨ）、７．１４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、
Ｃ６Ｈ）、６．９６（ＩＨ，ｓ。

ＣＩ’Ｈ）、６．２３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、
　Ｃ２’Ｈ）、５．８８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝６．１Ｈ
ｚ、　Ｃ３’Ｈ）、５．０１（ＩＨ，ｓ、　Ｃ４’Ｈ）
、４．３　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ５’Ｈ）、４．０２　（２
Ｈ，ｍ、　０ＣＨ２）、３．３９（３Ｈ，ｓ、　０ＣＲ
３）、１．８８　（３Ｂ、　ｓ、　Ｃ３ＣＨｓ　）、　
ＭＳ　ｍ／Ｚ（相対強度）２９７（Ｍ＋Ｈ，４０）、２
５１（２０）、２０７（４０）、１５５（５０）、１２
７（１００）、８１（１００）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１３２００−３０００，１７６０
，１７００゜１４８０．１２６０．分析　計算値Ｃ＋ｓ
Ｈ＋ａＮｚ０６　　Ｃ５２，７０Ｈ５，４４Ｎ９．４６
　：実測値Ｃ５２，５９Ｈ５，４０Ｎ９．１１゜実施例
４ シチミジン ピリジン２０ｄ中にｄ４Ｔ　１．８４Ｆ（８，２１ミリ
モル）のＷ！Ｉ液に塩化ピバロイル１．３１ｍ（１０，
６７ミリモル）を加えた。混合物を６５℃で３時間加熱
後冷却しトルエン１００ｒｎｔでうすめた。溶媒を真空
除去し残渣をインプロピルアルコールから再晶出させて
ピバロエート０．７２ｔなえた。

１１（ＮＭＲ（３００■（ｚ、ＤＭＳＯ）１１．４０（
ＬＨ，ｓ、ＮＨ）、７．１９（ＩＨ，ｓ、Ｃ６Ｈ）、６
．７５（ＬＨ，ｓ、Ｃ１’Ｈ）、６．３７（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　Ｃ２’Ｈ）、６．００　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　Ｃ３’Ｈ）、４．９１（１）
１．ｓ、Ｃ４’Ｈ）、４．１６　（２Ｈ，ｍ。

Ｃ５’　Ｈｚ　）、１．７４（３Ｈ，ｓ、Ｃ３ＣＨ３）
、１．１０（９Ｈ，ｓ、を−ブチル）。ＭＳｍ／ｚ（相
対強度）３０９（Ｍ＋Ｈ，３０）、２０７（７０）、１
５５（６０）、１２７（１００）、８１（８０）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＷｌ−”　　３１００−３０００．１
７３５．１７００．１４７０．１１３５゜分析　計算値
Ｃｘ５Ｈ＊ｏＮｚＯｓ　０．０４ＨｚＯＣ５８，３１Ｈ
６，６３Ｎ９．０７：実測値Ｃ５７，９１Ｈ６゜７２Ｎ
９．０８゜ 実施例５ メタノール３０ｆｎ！中にイミダゾイルｄ４Ｔ１．２１
Ｐ（３，８１１！Ｊモル）の懸濁液を１５分間還流加熱
した。初め還流温度に達すると反応は均一となった。フ
ラスコを室温（２２℃）に冷した後ＯＣの水浴中に３０
分間おいた。

えた沈澱を濾過捕集し冷メタノールで洗った。戸液を０
℃に１６時間冷し生じた固体を捕集し冷メタノールで洗
った。

固体を併せてメトキシカルボニルａ４Ｔｏ、ｓ　ｓ　ｓ
”＆、ｔり。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）８．５５（Ｉ
Ｈ，ｓ、ＮＨ）、７．３５（ＩＨ，ｓ、Ｃ６Ｈ）、７．
０３（ＩＨ，ｍ、ＣＩ’Ｈ）、６．２７（ＩＨ，ｍ、　
Ｃ２’Ｈ）、５．８５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝６．０Ｈ
ｚ、　Ｃ３’Ｈ）、４．９９　（ＩＨ，ｒｎ、　Ｃ４’
Ｈ）、４．３６　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ５’Ｈｚ　）、３．
７７　（３Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ３）、１．８７　（３Ｈ，
ｓ、　Ｃ５ＣＨ３）。

ＭＳ　ｍｌｚ　（相対強度’）２８３（Ｍ＋Ｈ，２０）
、２０７　（４０）、１５５（５０）、１２７（１００
）、８１（１００）。ＩＲ（ＫＢｒ）備　２９７５．１
７５０．１７００，１２８０，１２６０．分析、。

計算値ＣｒｚＨ＋ｔＮｚＯａ　Ｃ５１，０６Ｈ５，００
Ｎ９．９３：実測値Ｃ５０，９０Ｈ４，８９Ｎ９．８７
゜ 実施例６ シクロヘキサノール２０ｍ１中にイミダゾイルｄ４Ｔ１
．０（１（３，１４ミリモル）の懸濁液を１８時間１０
０℃に加熱した処反応が均一となった。混合物を冷し溶
媒を５０℃で真空除去した。（Ｏ，１ｒｕｇ　）残渣を
５０ｍフラッシュクロマトグラフ管上で精製し、２％Ｍ
　ｅ　ＯＨ−ＣＨ２ＣＩｚ（１０００ｍ／）、５％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ２ＣＩ２　（５００ｍ１）および１０％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨｚＣ１ｚ　（５００ｍ／）で順次溶離した。

望む生成物含有部分を併せ溶媒を除去してえた油はＮＭ
Ｒによればなおシクロヘキサノールを含んでいた。油を
水３０Ｈに懸濁させ冷凍乾燥（Ｏ，００５Ｕｌ）　１６
時間後に７クロヘキシルオキシカーボネート０．５１Ｆ
をえた。

”ＨＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）８．２０（Ｉ
Ｈ，ｓ、ＮＨ）、７．４５（ＩＨ，ｓ、Ｃ６１（）、７
．０８（１）（、亀Ｃ１’Ｈ）、６．３０（ＩＨ１亀Ｃ
２’　Ｈ）、５．８５（ＩＨ，四〇３’Ｈ）、４．０５
（ＬＨ。

ｍ、Ｃ４’Ｈ）、４．６（ＩＨ，ｍ、ＣＨＯ）、４．４
　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ５’ＣＨ，）、２．１−１．０　（
１３Ｈ，ｍ、　Ｃ５ＣＨ３＋７クロヘキシルＣＨ２）。

ＭＳ　ｍｌｚ　（相対強ｆ）３５１（Ｍ＋Ｈ，５５）、
２０７（５０）、１５５（４０）、１２７（５０）、８
１（１００）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−１２９７５，１７５０，１７０
０，１２８０，１２６０゜分析　計算値Ｃ１ｒＨｘｚｌ
’ｈＯｓ　Ｃ５８，２７Ｈ６，３３Ｎ８．００：実測値
Ｃ５８，２３Ｈ６，０５Ｎ７．９０゜実施例７ ＤＭＦ５０ａ＋ｊ中にｄ４Ｔ　４．５０ｒ（Ｏ，０２０
１モル）の浴液にカルボニルジイミダゾール５．６７Ｆ
（Ｏ，０３５モル）を加えた。混合物を２２℃で４５分
間攪拌しこの間に白色沈澱が大量に生じた。これを濾過
捕集しＤ　Ｍ　Ｆ　５　ｍｌで洗った。Ｐ液を０℃に１
６時間冷し、生じた固体を捕集し冷ＤＭＦで洗った。固
体を併せ０．１　ｍ真空デシケータ−で乾かしイミダゾ
ニー）５．５０ｆをえた。これはＮＭＲ分析で約５％イ
ミダゾールを含んでいた。

ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．２２（ＬＨ
，ｓ、１ｍ１ｄ。

Ｈ）、７．５５（ＬＨ，ｓ、　　１ｒｎｉｄ、Ｈ）、７
．１１　（ＬＨ，ｓ、　　１ｍ１ｄ。

Ｈ）、７．１１　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ６Ｈ）、６．７７（
１）１．　ｄ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＣＩ’Ｈ）、６．４
９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０１（ｚ、　Ｃ２’Ｈ）、６
．０４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　Ｃ３’Ｈ
）、５．０２（ＬＨ，ｓ。

Ｃ４’　ｆ（）、４．５　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ５’　ＣＩ
（２）、１゜５３（３Ｈ，ｓ。

Ｃ３ＣＨ３）。ＭＳ　ｍｌｚ　（相対強Ｕ　）　３１９
　（Ｍ＋Ｈ，１００）、２０７（１０）、１４９（２０
）、１２７（２０）、８１（２５）。

ＩＵ？、（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’３０８５．１７６０．１
７００Ｘ１６９０゜１６７０．１４１５．１２６０゜ 実施例８ シー４−チオチミジン クロロホルム２７０ｍ１中に５′−〇−ベンゾイルー２
：３’　−ジデヒドロ−４３′−ジデオキシチミジンｌ
　２．６　ｒ　（３８，４５ミリモル）と２．４−ビス
（４−メトキシフェニル）−Ｌ３−ジチア−２，４−ジ
ホスフエタン−２，４−ジサルファイド（ラウエツンン
の試薬）１０．８７Ｆ（２６，９ミリモル）の懸濁液を
４時間還流加熱した。均一反応混合物を濃縮しフラッシ
ュクロマトグラフ管で精製し塩化メチレン／エチルアセ
テート（９：１）で俗離した。生成物固体１０．５６Ｆ
（８０％）をえた。Ｍｐ１７１−１７３℃。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）（ｚ、　ｄｓ　−ＤＭＳＯ）　
１２．７６　（ｓ、　ＩＨ。

ＮＨ）、７．９０（ｄ、　２Ｈ，オルトｐｈ）、７．６
４（ｔ、　ＩＨ。

パラｐｈ）、７．５０　（ｔ、　２Ｈ，メタｐｈ）、７
．２２（ｓ、　ＩＨ。

Ｈ６）、６．７４　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ１’　）、ｓ、５
２（ｄ、　ＬＨ，Ｈ３’　）、６．０４（ｄ、　ＩＨ，
Ｈ２’）、５．１２（ｓ、　ＩＨ，Ｈ４’）、４．４５
（ｍ、　２）１．　Ｈ５’）および１．５３　（ｓ、　
３Ｈ，ＣＨ３）。

分析計算値ＣＩｔＨＩａＮ＊０４Ｓ　：　Ｃ５９，２９
Ｈ４，６９Ｈ８，１４；実測値Ｃ５９，１５Ｈ４，６４
Ｈ８，１０゜実施例９ 無水メタノール１４５ｍ１中に５′−〇−ベンゾイルー
７３’−ジデヒドロ−！３′−ジデオキ７−４−チオー
チミジン３．０’ｌ（９ミリモル）の＠敵をあたためナ
トリウムメトオΦシト０．５４　？　（ｌ　Ｏミ！Ｊモ
ル）を加えた。液を３０分還びｔ加熱した。浴／ｌ［ｐ
Ｈは監視しｐＨ８に保った。反応混合物を冷し後濃縮し
た。生成物をフラッシュ管クロマトグラフで精製し塩化
メチレン／メタノール（４：１）で溶離した。生成物を
捕集し固体２．１Ｆ（９９％）をえた。融点１２７−１
２９℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ＠−ＤＭＳＯ）１２．７
（ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）、７．８（ｓ、ＬＨ，Ｈ６）、６．７６（ｍ、　
ＩＨ，Ｈ１’）、６．３８（ｍ、　　ＩＨ，Ｈ３’）、
５．９０（ｍ、　ＬＨ，Ｈ２’）、５．０３（ｔ、ＩＨ
，ＯＨ）、４．７７（ｓ、　ＩＨ，）１４’）、３．５
８（ｍ。

２Ｈ，Ｈ５’　）および１．ｓｓ　（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ
３）。

Ｃｌ０）ＩＩ２Ｎ２０３Ｓの分析計算値Ｃ４７，８３Ｈ
５，０３Ｎ１１．１６；実測値Ｃ４８，１６Ｈ５，３３
Ｎ１１．０８゜実施例１０ Ｈ−２’）、５．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，５Ｈｚ、Ｈ
−５）、５．１（ｍ。

ＩＨ，Ｈ−４’）、および４．５　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−
５’　）。

実施例１１ シウリジ／ ピッ９フ２５０ キシウリジン１　０　Ｆ　（　４　７．　６ミリモル）
を５０−５５℃において塩化ベンゾイル９．５　？　（
　７．９ｍｌ，　　６　８．１ミリモル）を加え混合物
を５時間攪拌した。次いでトルエンと共沸蒸留してピリ
ジンを除去した。残渣を水にとかし酢酸エチルで抽出し
た。この液を濃縮して生成物１４．７？（９５％）をえ
た。化合物は更に精製せずに次の反応援使用した。

’Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ｄ．−ＤＭＳＯ）　７
．５−８．０（ｍ．　５Ｈ。

芳香族）、７．３５（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ．Ｈ−
６）、６．８　（　Ｓ。

ＩＨ，Ｈ−１’）、６．５（ｄ．　ＩＨ，　Ｈ−３’）
、６．０５（ｄ，　ＩＨ。

クロロホルム２５０ｄ中に５′−〇ーベンゾイルー２：
３’　−ジデヒドロ−４′３′−ジデオキシウリジン１
５Ｆ（４７．７８ミリモル）？：ラウエツソンの試薬９
．６’１（２３．８９ミリモル）を加えた。１０分間還
流させて反応混合物は均質となったが６．５時間還流加
熱した。乾燥Ｎ！流をとおして混合物を濃縮した。残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフにより精製し塩化メ
チレン／酢酸エチル（９：１）で溶離した。望む生成物
は輝く黄色固体９．８Ｆ（６０％）となった。融点１２
８−１２９℃。

’ＨＮＭＲ（３００■（ｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．９０
（ｄ．２Ｈ。

Ｈｌ、Ｈ６芳香族）、７．６７（Ｔ、ＬＨ，Ｈ４芳香族
）、７．５３（ｔ、２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５芳香族＞、７．２
７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ。

Ｈ６）、ｂ７’ｙ　（ｓ、　　ＩＨ，Ｈ１’　）、６．
５５　（ｄ、　　ＬＨ，Ｈ３’　）、６、＋）５　（ｄ
、　　ＩＨ，Ｈ２”）、５．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，
５Ｈｚ、Ｈ５）、５．１５　（ｓ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ４’　
）、４．４６　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ５’　）　；　１３Ｃ
ＮＭＲ（７５Ｍ１（ｚ、ｄｓ−ＤＭＳＯ）１９０．４９
（Ｃ４）、１６５．５５（Ｃ＝０）、１４８．０３（Ｃ
２）、１３３．６８．１２９．４０．１２９．２６．１
２８．９５（芳香族）、１３５．６６（Ｃ６）、１３４
．０８（Ｃ３’）、１２６．５０（Ｃ２’）、１１２．
７２（Ｃ５）、９０．２０（ＣＩ’）、８４．５６（Ｃ
４’）、６５．２６（Ｃ５’）：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−
”３３５０−３１５０，３１５０−２８００．１７２５
．１６１５．１４７０　：　ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強度
）　３３１　（Ｍ＋Ｈ，２，５）、２８３（３，２５）
、１２９（１００）、８１（４２）。分析計算値Ｃｔｅ
ＨｕＮｚＯ４ＳＩ　　Ｃ５８，１７Ｈ４，２７Ｎ８．４
８　；実測値Ｃ５７，４４Ｈ４，０３Ｎ８．３８　　Ｋ
、Ｆ。

＝２．１８％ 実施例１２ シシチジン 金属ボンベ中で５′−〇−ベンゾイルー２：３′−ジデ
ヒドロ−Ｌ２：３’−ジデオキシ−４−チオウリジンＩ
ｙ（２，９ミリモル）をメタノール性アンモニア２０ｍ
１と１００ｔ：で１時間処理した。反応混合物を濃縮し
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフで精製し１０％
ＭｅＯＨ／　ＣＨｚＣ１２で溶離した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）７．９
３（ｄ、　２ｆ（、ｙ？ルトｐｈ）、７．６８（ｔ、　
　ＬＨ，パラｐｈ）、７．５４（ｔ、　　２Ｈ。

メタｐｈ）、７．３４（ｄ、ＩＨ，Ｈ６）、７．１８（
ｄ、ＬＨ，ＮＨ）、６．８９（Ｓ、　ＩＨ，Ｈ１’）、
６．４４（ｄ、　１）１．　Ｈ３’）、６．００（ｄ、
　ＩＨ，Ｈ２’）、５．４２（ｄ、ＩＨ，Ｈ５）、５．
０９（ｂｒｓ。

ＩＨ，Ｈ４’）、４．４７（ｍ、　２Ｈ，Ｈ５’）　；
　１３ＣＮＭＲ（７５，５■ｌｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１
６５．６６．１５４．３５．１４０．７９．１３３．５
８．１３２．７３．１２９．３９．１２９．１８．１２
８．８３．１２７．７９．９４．３４．９０．０１，８
３．７３．６５．４８゜Ｃ＋６ｆ（ｔｓＮｓ０４０．５
Ｈ２０の分析計算値：Ｃ５９，６１Ｈ４，６９Ｎ１３．
０３：実測値Ｃ’５９．６８　　Ｈ５，１０Ｎ１２．４
９゜実施例１３ 窒素搭囲気のもとで乾ピリジン１５！ｎｌ中Ｋｄ４Ｔ０
．９２Ｆ（４，１０ミリモル）の溶液を攪拌しながら塩
化ニコチニル塩酸塩０．９５Ｐ（５，３４１モル）を加
え混合物を油浴中で７０℃に３時間加熱した。反応混合
物を冷却し窒素流のもとでしづかに２２℃で１６時間か
けて溶媒を除去した。

粗残渣を５０關フラッシュカラム上精製し５％ＭｅＯ！
（／ＣＨ，Ｃ１，で溶離した。適当部分を併せ蒸発し恒
量として５′−（３−ピリジニルカルボニル）−２’３
’−シｙ”ヒドロ−２３′−ジデオキシチミジン１．０
７ｆ（７９％）をえた。Ｍｐ１７９−１８１℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　：３００ＭＨｚ）９．２０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２゜Ｈ２／／　）、Ｃ８０（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝６．９．１．７．　Ｈ６”　）、８．５２
（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ、ＮＨ）、８．２５　（ＩＨ，ｍ、
　Ｈ４”）、７．３９（ｌ　Ｈ，ｍ、　Ｈ５“）、７．
０２（ＩＨ，ｓ、Ｈ６）、６．９７（ＩＨ。

ｍ、Ｈ１’）、６．３７（ＩＨ，ｍ、　Ｈ３’）、５．
９３　（ｕｌ、　ｍ。

Ｈ２’　）、５．１５　（ＬＨ，ｒｎ、　Ｈ４’　）、
４．５７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３．７゜Ｈ５′）、１．
５８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝Ｚ３．　ＣＨｓ　）。

アセトン３０ｍ１中に５’−（３−ピリジニルカルボニ
ル）−′２：３’−ジデヒドロー２３′−ジデオキシチ
ミジン０．８５Ｆ（２，６ミリモル）の懸濁液によう化
メチル１．５ｍ（２４ミリモル）を加え２４時間還流さ
せた。これを冷却ししづかに窒素流をとおして浴媒を除
去し首題化合物の輝黄色固体１、１６９をえた。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ：３００ＭＨｚ）９．５１（ＬＨ
，ｓ、Ｈ２“）、９．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０
．　Ｈ６“）、８．９２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８．１゜Ｈ
４“）、８．２２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．８．６．
２．　Ｈ５”　）、７．２１（ＩＨ，ｓ、Ｈ６）、６．
８０（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１．９．　Ｈ１’）、６．５１
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝６．１．　ｆ（３’　）、６．０５
　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０゜ｎ２′）、５．１０（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　　ｓ、　Ｈ４’　）、４．５５　（２Ｈ，ｍ
。

Ｈ５′）、４．３９（３Ｈ，ｓ、　Ｎｌ“ＣＨ３）、３
．２８（ＩＨ，ｓ、交換性、ＮＨ）、１．５８（３Ｈ，
Ｓ、０５ＣＨ３）。

２５０ゴ丸底フラスコを外から水浴で冷し窒素を吹込み
ながら固体５’−（１−メチル−３−ピリジニウムカル
ボニル）−Ｓ？３’−ジデヒドロ−２：３′−ジデオキ
シチミジン１．０３Ｆ（２，１９ミリモル）、ヒドロ亜
硫酸ナトリウム１．９０Ｆ（１０，９ミリモル）および
■炭酸ナトリウム０、９２　Ｐ　（１０，９ミＩＪモル
）を加えた。混合物を纜拌しながらこれに１５分間窒素
を吹込んで脱気した４℃の水１００ｍ１を加えた。フラ
スコから水浴をとり去り２０分間攪拌した。えた固体を
捕集し脱気冷水で洗い５分間吸引乾燥した。湿炭黄色固
体を１２時間真空乾燥して首題チミジン０．５３ｆをえ
た。融点１４５−１４７℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　：３００ＭＨｚ）７．１２
（ＩＨ，ｓ、Ｈ６）、７．００　（ＬＨ，ｓ、　Ｈ１’
　）、６．７５　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ２“）、６．３８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．９．　Ｈ３’　）、５．９４　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０、Ｈ２′）、５．７９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８．２．Ｈ６“）、４．９２　（Ｉ　Ｈ。

ｂｒｓ、Ｈ４’）、４．６９（ＩＨ，ｄｉ、　Ｊ＝８．
１．３．２．　Ｈ５“）、４．１８　（２Ｈ１ｍ、　Ｈ
５’　）、２．８９　（５Ｈｌｓ、　Ｈ４“＋Ｎｌ’Ｃ
Ｈ３）、１．７２（３Ｈ，ｓ、Ｃ３ＣＨｓ　）。

抗ビールス活性 本発明の代表的化合物のいくつかと比較用のｄ４Ｔの抗
ＨＩＶ／ＬＡＶ活性をＣＥＭ−Ｆ’細胞培養において測
定した。結果を下表に示している。ＣＥＭ細胞をＨＩＶ
（ＬＡＶ株）のほぼ３０　ＴＣＩＤｓｏ　（５０％組織
培養感染薬ｆ）で感染させた。次いで細胞を４５分３７
℃で培養した。培養媒質中の試験化合物を感染した細胞
に種々の濃度で加え更に８日間培養した。８８後酵素捕
捉試験（ＥＬＩＳＡ）により培養媒質上澄液中における
ｐ−２４ギヤグ蛋白質に対する抗ビールス活性を検べた
。上記試験によって検べられた抗ビールス活性をビール
ス表情を５０％抑制（μＭであられしたＩＤ５ｏ）する
薬量としてあられした。

特許出願人　プリストルーマイヤーズ カンノでニー 同 弁理士用瀬良治７＜−・−ご、〜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＨおよびアルカノイル、シクロアルカノイル
   、シクロアルキルアルカノイル、アルケノイル、シクロ
   アルキルアルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ア
   ラルケノイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル
   、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシ
   カルボニル基より成る生理学的に加水分解されうるエス
   テル基からえらばれたものであり、但し上記アルカノイ
   ル、シクロアルカノイル、シクロアルキルアルカノイル
   、アルケノイルおよびシクロアルキルアルケノイルは各
   々炭素原子２０以下をもちまた任意にハロ、ヒドロキシ
   、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
   ミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニルお
   よびシアノからえらばれた置換基１又は２をもちうる、
   また上記アロイル、アラルカノイルおよびアラルケノイ
   ルは各々アリール部分中の炭素原子６乃至１０を含めて
   ２０以下の炭素原子をもちかつ各アリール部分は任意に
   １乃至３アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ア
   ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カ
   ルボキシル、アルコキシカルボニルおよびシアノ基から
   えらばれた置換基をもちうる、Ｂは環窒素をとおして結
   合している窒素複素環であり式IIをもつ９−プリニルお
   よび式IIIをもつ１−ピリミジニル：▲数式、化学式、
   表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） からえらばれたものであり、但しＲ＾１とＲ＾２は各無
   関係にＨ、ヒドロキシ、ふつ素、塩素、臭素、アミノ、
   アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およ
   びシアノからえらばれたものでありそのアルキルとアル
   コキシ基は各々炭素原子１乃至３をもち、Ｒ＾３はヒド
   ロキシ、アミノ又はスルフヒドリルをあらわし、Ｒ＾５
   はＨ、ヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノをあらわ
   し、かつＲ＾６はＨ、Ｃ＿１＿−＿３アルキル、Ｃ＿２
   ＿−＿３アルケニル、ハロゲン原子１乃至５をもつＣ＿
   ２＿−＿３ハロアルケニル、Ｃ＿２＿−＿３アルキニル
   、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、シアノ、ふつ素、塩素、
   臭素又はよう素をあらわし、但しＢがチミンであればＲ
   はアセチル以外のものであり、またＢがウリジンであれ
   ばＲはベンゾイル以外のものであり、またＲがＨであれ
   ばＢは式IIIのＲ＾５がＨ又はスルフヒドリルであるピ
   リミジンとする）で示されることを特徴とする化合物。 ２、Ｒが水素である請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒが水素以外のものである請求項１に記載の化合物
   。 ４、Ｂが式IIをもつプリニル基である請求項３に記載の
   化合物。 ５、Ｂが式IIIをもつピリミジニル基である請求項３に
   記載の化合物。 ６、ＲがＣＨ＿３Ｃ（Ｏ）（アセチル） Ｃ＿６Ｈ＿５Ｃ（Ｏ）（ベンゾイル） （ＣＨ＿３）＿３ＣＣ（Ｏ）（ピバロイル）ＣＨ＿３Ｏ
   ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）（メトキシアセチル）Ｃ＿７Ｈ＿１＿
   ５Ｃ（Ｏ）（ヘプチル） Ｃ＿１＿５Ｈ＿３＿１Ｃ（Ｏ）（パルミチル）ＣＨ＿３
   ＯＣ（Ｏ）（メトキシカルボニル）Ｃ＿８Ｈ＿１＿７Ｏ
   Ｃ（Ｏ）（￥ｎ￥−オクチルオキシカルボニル）￥Ｃ￥
   −Ｃ＿６Ｈ＿１＿１ＯＣ（Ｏ）（シクロヘキシルオキシ
   カルボニル）（ＣＨ＿３）＿３ＣＯＣ（Ｏ）（￥ｔ￥−
   ブトキシカルボニル）Ｉｍ−Ｃ（Ｏ）（イミダゾリルカ
   ルボニル）および ▲数式、化学式、表等があります▼（１，４−ジヒドロ
   −１−メチル−３−ピリジニルカルボニル） より成る群からえらばれたものである請求項３に記載の
   化合物。 ７、Ｂが ５−メチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン（チミン
   ）、２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン（シトシン
   ）および ２，４−ジヒドロキシピリミジン（ウラシル）より成る
   群からえらばれたものである請求項５に記載の化合物。 ８、Ｂが５−メチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン
   である請求項７に記載の化合物。 ９、ＲがＣＨ＿３Ｃ（Ｏ）（アセチル） Ｃ＿６Ｈ＿５Ｃ（Ｏ）（ベンゾイル） （ＣＨ＿３）＿３ＣＣ（Ｏ）（ピバロイル）ＣＨ＿３Ｏ
   ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）（メトキシアセチル）ＣＨ＿３ＯＣ（
   Ｏ）（メトキシカルボニル）Ｃ＿６Ｈ＿１＿７ＯＣ（Ｏ
   ）（￥ｎ￥−オクチルオキシカルボニル）￥Ｃ￥−Ｃ＿
   ６Ｈ＿１＿１ＯＣ（Ｏ）（シクロヘキシルオキシカルボ
   ニル） Ｉｍ−Ｃ（Ｏ）（イミダゾリルカルボニル）より成る群
   からえらばれたものである請求項７に記載の化合物。 １０、請求項１に記載の化合物を有効成分とする抗ウィ
   ルス製薬。 １１、化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＣＨ＿３−、Ｃ＿６Ｈ＿５−、ＣＨ＿３ＯＣ
   Ｈ＿２−、（ＣＨ＿３）＿３Ｃ−、ＣＨ＿３、Ｃ＿８Ｈ
   ＿１＿７−▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、
   表等があります▼からえらばれたものである）で示され
   る請求項１０に記載の製薬組成物。