CN101029068B - 一种2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷的合成方法 - Google Patents

一种2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷的合成方法：首先生成中间体3’，5’-脱水胸苷；按照1kg催化剂溶于20～40L溶剂的比例，将催化剂溶于溶剂中，再加入中间体3’，5’-脱水胸苷，40℃～50℃条件下反应1h；减压回收溶剂，余物重结晶得产物。本发明解决了现有合成方法溶剂很难回收、催化剂活性低、工艺复杂、原料价格昂贵的技术问题，比现有合成方法节省三倍以上的能源，反应时间缩短三倍，催化剂成本降低3-10倍，较大地简化了后处理工序，提高了设备利用率，且收率提高到95％。

Description

一种2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷的合成方法。
背景技术
2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷(俗称司他夫定)是一种高效低毒价廉的抗爱滋病新药。专利文献及合成方法较多，但近年来由于国家对抗爱滋病药物限制价格的政策。要求原料药的合成必须大幅度降低成本，才能适应市场的大量需求。而常用的合成方法是将2’，3’-二脱氧-2’，2’-二脱氧胸苷加入二甲基亚砜中，再加入叔丁醇钾，搅拌反应10h，减压蒸出二甲基亚砜，得粗品。粗品用丙酮重结晶。在最后一步消除反应中采用高沸点溶剂二甲基亚砜(沸点189℃)，这种溶剂由于沸点高，回收溶剂所需温度过高，要消耗大量能源，造成产物大量分解，而且残留在产品中的溶剂很难回收完全，颜色加重，影响产品质量，严重影响产品的质量和色泽。而且这些溶剂价格昂贵。另外，由于采用高沸点溶剂，使后处理工艺复杂苛刻，设备利用率低，收率降低，成本增加，一次性投资加大。
原工艺均以叔丁醇钾为催化剂，该催化剂活性低，反应时间长达10小时，且不稳定，导致生产成本居高不下，产物价格昂贵。
发明内容
本发明提出了一种2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷的合成方法，它解决了现有合成方法溶剂很难回收、催化剂活性低、工艺复杂、原料价格昂贵的技术问题。
本发明的技术解决方案是：
一种2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷的合成方法，包括以下步骤：
1]生成中间体3’，5’-脱水胸苷；
2]按照1Kg催化剂溶于20～40L溶剂的比例，将催化剂溶于溶剂中，搅拌至充分溶解；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或甲醇-四氢呋喃，所述催化剂为NaOH、NaH或甲醇钠；
3]按照催化剂∶中间体＝1∶3的重量比，在溶剂中加入中间体3’，5’-脱水胸苷，40℃～50℃条件下反应1h；
4]减压回收溶剂，余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶，得产物2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷。
上述将催化剂溶于溶剂中的比例具体为1Kg催化剂溶于30L溶剂。
本发明方法的优点是：
1、生产成本大幅降低。本发明采用低沸点溶剂-如低碳醇的沸点为68℃，易回收，节省了大量能源，较大地简化了后处理工序，提高了设备利用率，大量节省了设备一次性投资。提高了产品的质量，大幅度降低了生产成本。本发明采用高效价廉催化剂，高活性催化剂，可大幅度缩短反应时间，提高收率，降低成本，节省能源。
2、反应时间短。新工艺可比原工艺节省三倍以上的能源，一次性设备投资减少三分之一，反应时间缩短三倍，催化剂成本降低3-10倍，
3、收率提高。本发明的收率由背景技术中合成方法的90％提高到95％。
具体实施方式
本发明提供了多种胸苷法合成司他夫定的方法：
实施例1：将20Kg的NaOH溶于600L的低碳醇中，搅拌至充分溶解，再加入60Kg中间体(2’，3’-二脱氧-2’，2’-二脱氧胸苷)，40-50℃反应1h。减压回收溶剂，余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥，得白色粉末状结晶固体司他夫定57kg，收率95％。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.6％。紫外光谱λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS质谱m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡：1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)，4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。证明产物为司他夫定。
实施例2：将20Kg的NaOH溶于600L的THF(四氢呋喃)中，搅拌至充分溶解，再加入60Kg中间体，40-50℃反应1h。减压回收溶剂，余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥，得白色粉末状结晶固体司他夫定56.4kg，收率94％。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.7％。紫外光谱
λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS质谱m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡：1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。证明产物为司他夫定。
实施例3：将20Kg的NaOH溶于600L的乙醇中，搅拌至充分溶解，再加入60Kg中间体，40-50℃反应1h。减压回收溶剂，余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥，得白色粉末状结晶固体司他夫定57.6kg，收率96％。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.2％。紫外光谱
λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS质谱m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡：1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。证明产物为司他夫定。
实施例4：将20Kg的NaOH溶于600L的甲醇∶THF＝1∶1的混合溶剂中，搅拌至充分溶解，再加入60Kg中间体，40-50℃反应1h。减压回收溶剂，余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥，得白色粉末状结晶固体司他夫定57kg，收率95％。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.5％。紫外光谱
λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS质谱m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡：1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。证明产物为司他夫定。
实施例5：将20Kg的甲醇钠溶于600L的甲醇∶THF＝1∶1的混合溶剂中，搅拌至充分溶解，再加入60Kg中间体，40-50℃反应1h。减压回收溶剂，余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥，得白色粉末状结晶固体司他夫定56.4kg，收率94％。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.2％。紫外光谱
λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS质谱m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡：1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。证明产物司他夫定。
实施例6：将20Kg的NaH溶于600L的甲醇中，搅拌至充分溶解，再加入60Kg中间体，40-50℃反应1h。减压回收溶剂，余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥，得白色粉末状结晶固体司他夫定57kg，收率95％。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.6％。紫外光谱
λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS质谱m/EC10H12N2O4 224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡：1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.7(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。证明产物司他夫定。
本发明原理：胸苷法采用胸苷作为原料，首先用甲烷磺酰氯将3’，5’位羟基
本发明原理：胸苷法采用胸苷作为原料，首先用甲烷磺酰氯将3’，5’位羟基保护，得到3’，5’-二甲烷磺酰胸苷，然后在强碱如氢氧化锂作用下生成中间体3’，5’-脱水胸苷。最后中间体在NaOH作用下开环(消除)反应生成产物司他夫定。回收溶剂时减压的目的是利于溶剂挥发，且降低温度可保护反应生成产物。本发明方法对上述各种溶剂、催化剂均有共性。
本发明方法反应过程如下：
Figure G2007100176530D00051

Claims (2)

1.一种2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：
1]生成中间体3’，5’-脱水胸苷；
2]按照1Kg催化剂溶于20～40L溶剂的比例，将催化剂溶于溶剂中，搅拌至充分溶解；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或甲醇-四氢呋喃，所述催化剂为NaOH、NaH或甲醇钠；
3]按照催化剂∶中间体＝1∶3的重量比，在溶剂中加入中间体3’，5’-脱水胸苷，40℃～50℃条件下反应1h；
4]减压回收溶剂，余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶，得产物2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷。
2.根据权利要求1所述的2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷的合成方法，其特征在于：所述将催化剂溶于溶剂中的比例为1Kg催化剂溶于30L溶剂。
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