HU196057B - Process for producing n,3-disubstituted 2-oxindolo-1-carboxamide derivatives - Google Patents

Process for producing n,3-disubstituted 2-oxindolo-1-carboxamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196057B
HU196057B HU851693A HU169385A HU196057B HU 196057 B HU196057 B HU 196057B HU 851693 A HU851693 A HU 851693A HU 169385 A HU169385 A HU 169385A HU 196057 B HU196057 B HU 196057B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thienyl
oxindole
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU851693A
Other languages
German (de)
Hungarian (hu)
Other versions
HUT37754A (en
Inventor
Saul B Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT37754A publication Critical patent/HUT37754A/en
Publication of HU196057B publication Critical patent/HU196057B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Bestimmte 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen mit einem Acyl-Substituenten in der 3-Stellung und auch am Carboxamid-Stickstoff durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder subst.-Phenyl-Gruppe weiter substituiert sind Inhibitoren der Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO) und sind brauchbar als analgetische und entzuendungshemmende Mittel in Saeugern. Diese 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen sind von besonderem Wert bei der Linderung von Schmerz in menschlichen Patienten, die sich von Operation oder Trauma erholen, und zur Linderung der Symptome chronischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis in Menschen. Gewisse 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen, am C-3 unsubstituiert, aber mit einem Substituenten am Carboxamid-Stickstoff, sind brauchbar als Zwischenstufen zu analgetischen und entzuendungshemmenden Mitteln der Erfindung.Certain 2-oxindole-1-carboxamide compounds having an acyl substituent at the 3-position and also further substituted at the carboxamide nitrogen by an alkyl, cycloalkyl, phenyl or subst.-phenyl group are inhibitors of the cyclooxygenase enzymes (CO) and lipoxygenase (LO) and are useful as analgesic and antiperspirant agents in mammals. These 2-oxindole-1-carboxamide compounds are of particular value in alleviating pain in human patients recovering from surgery or trauma and alleviating the symptoms of chronic diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis in humans. Certain 2-oxindole-1-carboxamide compounds, unsubstituted at C-3 but having a substituent on the carboxamide nitrogen, are useful as intermediates in analgesic and antiperspirant agents of the invention.

Description

A találmány tárgya eljárás N,3-diszubsztituált 2-oxindol-l-karboxamid-származékok előállítására,The present invention relates to a process for the preparation of N, 3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamide derivatives.

A találmány tárgyát új vegyületek előállítása képezi. Ezek az új vegyületek közelebbről a 2-oxindol-1-karboxainíd-s/.ármazékok és további helyettesítőket viselnek, egy acilcsoportot a 3-as helyen, továbbá a karboxamidcsoport nitrogénjén alkil-, cikloalkil-, fenil , helyettesített fenilcsoport található. Ezek az új vegyületek a eiklooxigenáz (CO) és a lipoxigenáz (LO) enzimek inhibitorai.The present invention relates to novel compounds. In particular, these new compounds are 2-oxindole-1-carboxamide and have additional substituents, an acyl group at the 3-position, and the carboxamide nitrogen has an alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl group. These new compounds are inhibitors of the enzymes eicloxygenase (CO) and lipoxygenase (LO).

A találmány szerinti vegyületek emlősökön fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, ilyen hatást különösképpen az embereken fejtenek ki, ebből eredően hasznosak a fájdalom leküzdését vagy csökkentését célzó akut alkalmazásban, különösképpen olyan betegek fájdalmának leküzdésére, akik sebészeti műtétet vagy traumát követően lábadoznak.The compounds of the present invention have analgesic properties in mammals and are particularly effective in humans, and are therefore useful in the acute use to combat or alleviate pain, particularly in patients recovering from surgery or trauma.

A fajdalom akut csillapítására való használhatóságon túlmenően a találmány szerinti vegyületek emlősöknek krónikusan is adagolhatok, főleg az embernek, bizonyos krónikus betegségek tüneteinek enyhítésére, mint a gyulladás cs fájdalomérzet, amelyet a reumatoid artritisz és az oszteoartritisz idéz elő.In addition to being useful for the acute relief of pain, the compounds of the present invention may be administered to mammals, particularly humans, to alleviate the symptoms of certain chronic diseases, such as inflammation and pain induced by rheumatoid arthritis and osteoarthritis.

A találmány szerinti vegyületek új, (I) általános képlet szerinti 2-oxindol-l-karboxamid-származékok, amely általános képletbenThe compounds of the present invention are novel 2-oxindole-1-carboxamide derivatives of formula (I):

X hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil-vagy nitrocsoport,X is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, trifluoromethyl, C2-4 alkanoyl, benzoyl or nitro,

Y hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagyY is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, or

X és Y együttesen 4,5-, 5,6- vagy 6,7-metilén-dioxi-csoport vagy 4,5-, 5,6- vagy 6,7-etilén-dioxi-csoport,X and Y together are 4,5-, 5,6- or 6,7-methylenedioxy or 4,5-, 5,6- or 6,7-ethylenedioxy,

R1 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, fenil-(l—3 szénatomos)-alkil-csoport, fenoxi-(l—3 szénatomos)-alkil-csoport, halogén-fenil-csoport, dihalogén-fenil-csoport, haIogén-fenil-( 1 —3 szénatomos)-alkilcsoport, bícik' 2.2.1]heptán-2-il-csoport, furil-, tetrahidrofuril-, tieul-, tienil-ζ 1—3 szénatomos)-alkil-, -piridil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített furilcsoport,R 1 is C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 3) alkyl, phenoxy (C 1 -C 3) alkyl, halo; phenyl, dihalophenyl, halophenyl (C 1-3) alkyl, bicyclic '2.2.1] heptan-2-yl, furyl, tetrahydrofuryl, thyl, thienyl-ζ 1 - (C3-C3) -alkyl, pyridyl, furyl optionally substituted with (C1-C4) alkyl,

R2 1—6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, vagy egy (II) általános képletű csoport, amelybenR 2 is C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, benzyl, or a group of formula II wherein:

R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy trifluor-metil-csoport.R 3 and R 4 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, C 1-4 alkoxy, or trifluoromethyl.

Az (I) általános képlet szerinti vegyületek fájdalomcsillapítóként és gyulladásos betegségek kezelésében, mint például az artritiszek, hatnak. Ennek megfelelően a találmánynak előnye fájdalomcsillapító hatás kiváltása emlős egyedben, különösképpen emberben, valamely emlősben, különösképpen emberben gyulladásos betegségek kezelésére való alkalmasság.The compounds of formula (I) act as analgesics and in the treatment of inflammatory diseases such as arthritis. Accordingly, it is an advantage of the present invention to provide an analgesic effect for treating inflammatory diseases in a mammalian subject, particularly a human, a mammal, particularly a human.

A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportja az, ahol az (I) általános képletű vegyületekben az X és Y helyettesítő a következőkből álló csoport egyik tagja: lúdrogénatom, 5-fluor-, 6-fluor-,A particularly preferred class of compounds of the present invention are those wherein X and Y in the compounds of formula I are selected from the group consisting of hydrogen, 5-fluoro, 6-fluoro,

5- klór-atom, 6-klór-atom, 5-trifluor-metil-csoport és5-chloro, 6-chloro, 5-trifluoromethyl and

6- trifluor-metil-csoport és R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott. Ezen előnyös csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 a következő helyettesítők egyike: benzilcsoport, 2-furil-csoport, 2-tienil-csoport, (2-furil)-metil-esoport és (2-tienil)-metil-csoport.6- trifluoromethyl group and R 1 and R 2 are as defined above. Particularly preferred within this preferred group are those compounds wherein R 1 is selected from the group consisting of benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl) methyl and (2-thienyl) methyl. group.

A találmány szerintiek közül különlegesen előnyös vegyületek a következők:Particularly preferred compounds of the present invention are:

N-terc-butil-5-klór-3<2-furoil)-2-oxindol-l-karboxamid (1: X= 5-klór, Y= hidrogénatom, R’= 2-furilcsoport, R2= terc-butil-csoport),N-tert-butyl-5-chloro-3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (1: X = 5-chloro, Y = hydrogen, R '= 2-furyl, R 2 = tert-butyl -group),

N-terc-butil-5-fluor-3-(2-furoil)-2-oxindol-l-karboxamid '(J:X= 5-fluor, Y= hidrogénatom, R'= 2-furil-csoport, R2= terc-butil-csoport),N-tert-butyl-5-fluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide '(J: X = 5-fluoro, Y = hydrogen, R' = 2-furyl, R 2 = tert-butyl group),

N-terc-butil-6-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid (I: X= 6-klór, Y= hidrogénatom, R’= 2-tienil-csoport, R2= terc-butil-csoport),N-tert-butyl-6-chloro-3- (2-tenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X = 6-chloro, Y = hydrogen, R '= 2-thienyl, R 2 = tert-butyl);

N-(4-metoxi-fenil)-3-(2-teonil)-2-oxindol-l-karboxamid (1: X= hdidrogénatom, Y= hidrogénatom, R’ = = 2-tienil-csoport, R2= 4-metoxi-fenil-csoport), ésN- (4-methoxyphenyl) -3- (2-theonyl) -2-oxindole-1-carboxamide (1: X = H, Y = H, R '= 2-thienyl, R 2 = 4 methoxyphenyl), and

N-(2,4-difluor-fenil)-3:(2-furoil)-2-oxindol-2-karboxamid (1: X= hidrogénatom, Y= hidrogénatom, R’ = = 2-furil-csoport, R2= 2,4-difluor-fenil-csoport).N- (2,4-Difluorophenyl) -3 : (2-furoyl) -2-oxindole-2-carboxamide (1: X = H, Y = H, R '= 2-Furyl, R 2 = 2,4-difluorophenyl).

Az. (í) általános képletű vegyületek előállításához hasznos közbenső termékek az (V) általános képlet szerinti vegyületek, amely általános képletben az X, Y és R2 jelentése az előbbiekben megadott, Az (V) általános képlet szerinti vegyületek értékes alcsoportja az, amelyben X és Y a következő helyettesítők egyike: hidrogénatom, 5-fluor-, 6-fluor-, 5-klór-, 6-klór-atom, 5-trífluor-metil- és 6-trifluor-metil-csoport, feltéve, hogy X és Y egyidejűleg nem lehet hidrogénatom. Az utóbbi alcsoporthoz tartozó (V) általános képlet szerinti vegyületek újak és mint ilyenek a találmány részét képezik.Intermediates useful in the preparation of compounds of formula (I) are compounds of formula (V) wherein X, Y and R 2 are as defined above. A valuable subgroup of compounds of formula (V) is that wherein X and Y is selected from the group consisting of hydrogen, 5-fluoro, 6-fluoro, 5-chloro, 6-chloro, 5-trifluoromethyl and 6-trifluoromethyl, provided that X and Y cannot simultaneously be hydrogen. The compounds of formula (V) belonging to the latter subgroup are novel and as such form part of the invention.

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyeket a (II) általános képlet szerinti 2-oxindol-származékaiként nevezünk meg. Sajátosabban: az (I) képletű fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő vegyületek az 1-es helyen -C(=O)-NH R2 képletű karboxamíd helyettesítőt, a 2-oxindol 3-as helyén pedig -C(O)-R’ képletű acil helyettesítőt tartalmaznak, a benzolgyűrűn pedig további X és Y helyettesítő csoportok lehetnek. Az X és Y a korábban megjelölt egyértékű helyettesítők valamelyike lehet, vagy amennyiben X és Y a benzolgyűrű szomszédos szénatomjain helyezkednek el, -OCHjO- képletű metilén-dioxi- vagy -OCH2CH2Oképletű etilén-dioxi-csoportot alkothatnak.The present invention relates to compounds of formula (I) which are referred to as 2-oxindole derivatives of formula (II). More specifically, the analgesic and anti-inflammatory compounds of formula (I) are substituted at the 1-position with the carboxamide -C (= O) -NHR 2 and the acyl with -C (O) -R 'at the 3-position of the 2-oxindole. and may have additional X and Y substituents on the benzene ring. X and Y can be any of the monovalent substituents indicated previously, or where X and Y are located on the benzene ring on adjacent carbon atoms, -OCHjO- may form a methylenedioxy or -OCH 2 CH 2 Oképletű ethylenedioxy group of formula.

Továbbmenöleg, s ez a szakember számára nyilvánvaló, az (I) általános képlet szerinti fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegyületek, amelyekben X, Y, R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott, enolizációra képesek és ezért egy vagy több tautomer (enol) formában is létezhetnek. Az>(I) általános képletű ilyen tautomer (enol) formájú összes vegyület is a találmány tárgyát képezi.Furthermore, it will be apparent to those skilled in the art that compounds of formula (I) having analgesic and anti-inflammatory activity, wherein X, Y, R 1 and R 2 are as defined above, are capable of enolization and therefore in one or more tautomeric (enol) forms. exist. All compounds of the formula (I) in their tautomeric (enol) form are also included in the present invention.

Az (I) általános képlet szerinti vegyületeket a (III) általános képlet szerinti alkalmas 2-oxindol-származékból állíthatjuk elő, amely képletben X és Y jelentése a korábbiakban megadott. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy az 1-es helyzetbe egy -C(=O)-NH-R2 képletű, a 3-as helyre pedig -C(=O)-R’ képletű helyettesítőt viszünk be. E helyettesítők bármilyen sorrendben bevihetők és ez az (I) általános képletű vegyületek előállításának az 1. képletsorban szemléltetett két változatát teszi lehetővé.Compounds of formula (I) may be prepared from a suitable 2-oxindole derivative of formula (III) wherein X and Y are as defined above. This is accomplished by introducing into position 1 a -C (= O) -NH-R 2 substituent and into position 3 a -C (= O) -R 'substituent. These substituents can be introduced in any order and this allows for two variants of the preparation of compounds of formula (I) as illustrated in formula (1).

E szerint az első változat sorrendje: a (lll)-ból a (IV) és ebből az (I) általános képletű vegyület elő-21 állítása, a második változat sorrendje: a (Π1) vegyületből az (V) és ebből az (I) általános képletű vegyület előállítása.Accordingly, the first variant is the order: from (III), the compound of formula (IV) and (I), and the second, the compound (Π1) of (V) and (I) ).

Λ C(=O) NH-R3 képletű csoport úgy vihető be, hogy valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet R2 -N=C=O képletű izoeianáttal reagáltatunk. Általában úgy hajtjuk végre a reakciót, hogy a komponensek lényegében ekvímolekuláris mennyiségét közömbös szerves oldószerben, 50-150 C, előnyösen 100-130 °C között reagáltatjuk. E vonatkozásban közömbös oldószernek az minősül, amely legalább a komponensek egyikét oldja és sem a komponensekkel, sem pedig a termékkel nem lép nem-kívánatos reakcióba. A felhasználható jellegzetes ilyen oldószerek közé tartoznak: alifás szénhidrogének, mint oktán, nonán, dekán és dekalin, aromás szénhidrogének, mint benzol, klórbenzol, toluol, xilolok és tetralin, a klórozott szénhidrogének, mint 1,2-dimetoxi-etán és di(2-metoxi-etil)-éter és poláros, aprotikus oldószerek, mint Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetaniid, N-metil-pirrolidon és dimetil-szulfoxid. A reakcióidő a reakcióhöfok függvénye, de 100-130 °C határok között, általában néhány órás, például 5 — 10 órás reakcióidőt alkalmazunk.Λ C (= O) NH-R 3 may be introduced by reacting a compound of formula (III) or (IV) with an isocyanate of formula R 2 -N = C = O. In general, the reaction is carried out by reacting a substantially equimolar amount of the components in an inert organic solvent at 50-150 ° C, preferably 100-130 ° C. In this regard, an inert solvent is one which dissolves at least one of the components and does not react undesirably with either the components or the product. Typical solvents that may be used include: aliphatic hydrocarbons such as octane, nonane, decane and decalin, aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylenes and tetralin, chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dimethoxyethane and di (2). methoxyethyl) ether and polar aprotic solvents such as Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetanide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide. The reaction time depends on the temperature of the reaction, but in the range of 100 to 130 ° C, a reaction time of a few hours, for example 5 to 10 hours, is usually used.

Amikor a (III) vagy (IV) általános kcpletű vegyület és R3-N=C=O h pletű izocianát reakcióját viszonylagosan nempoiáros oldószerben hajtjuk végre, a reakció végén, a reakcióelegy szobahőfokra való lehűlését követően a termék (V vagy I) általában kiválik az elegyből. Ilyen körülmények között a terméket általában szűréssel nyerjük ki. Akkor viszont, ha viszonylag poláros oldószereket használunk és a reakció végén a termék nem válik ki az elegyből, azt az oldószer elpárologtatásával nyerhetjük ki. Egy másik változat szerint, vízzel elegyedő oldószer használata esetén a reakcióelegy vízzel való hígítása a termék kiválását idézi elő, s az ismét szűréssel nyerhető ki. A reakció termékét (I vagy V) szokványos eljárásokkal, például átkristályosítással tisztíthatjuk.When the reaction of the compound (III) or (IV) with the isocyanate R 3 -N = C = O h is carried out in a relatively nonpolar solvent, the product (V or I) generally precipitates at the end of the reaction, after the reaction mixture has cooled to room temperature. from the mixture. Under these conditions, the product is usually recovered by filtration. However, if relatively polar solvents are used and the product does not precipitate at the end of the reaction, the solvent can be recovered by evaporation of the solvent. Alternatively, when using a water-miscible solvent, diluting the reaction mixture with water causes the product to precipitate and can be recovered by filtration. The reaction product (I or V) may be purified by conventional techniques such as recrystallization.

A (IV) általános képletű vegyület és az R3-N=C=0 képletű izocianát közötti reakció lefolyása valamely bázis hozzáadásával felgyorsítható, amely bázis lehet tercier amin, például trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, Ν-metil-piperidin-, N-metil-morfolin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin. Rendszerint a bázis 1—4 ekvivalensnyi mennyiségét adjuk hozzá és az 20-50 °C közötti reakcióhöfok alkalmazását teszi lehetővé. A reakció végén a reakcióelegyet semlegesíteni (vagy savanyítani) kell, majd a terméket az előbbiekben leírtak szerint különítjük el.The reaction between the compound of formula IV and the isocyanate R 3 -N = C = O can be accelerated by the addition of a base, which may be a tertiary amine such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, Ν-methyl- piperidine, N-methylmorpholine or Ν, Ν-dimethylaniline. Typically, 1-4 equivalents of the base is added and the reaction temperature is 20-50 ° C. At the end of the reaction, the reaction mixture must be neutralized (or acidified) and the product isolated as described above.

A -C(=0)-R' kcpletű oldallánc valamely (V) általános képletű vegyületbe úgy vihető be, hogy azt egy ekvivalensnyi vagy enyhe feleslegben hozzáadott R'-C(=O)OH képletű karbonsav aktivált származékával reagáltatjuk 1—4 egyenértéknyi bázis jelenlétében. Közömbös oldószer az olyan, amely a reagáló szereknek legalább egyikét oldja és sem a komponensekkel. sem pedig a termékekkel nem lép nem-kívánatos reakcióba. A gyakorlatban általában olyan poláros, aprotikus oldószert használunk, mint Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidin, vagy dimetil-szulfoxid. Az R1-C(~O)OH képletű s;av aktiválása hagyományos módszerekkel történik, így például savhalogenidek, mint például savkloridok, szimmetrikus savanlúdridek, mint az R*-C(=O)-O(’(új)-R' általános képletűek, gátolt, alacsony molekulasúlyú karbonsavakkal képzett Rl -C(=O)-O-C-(=O)-Rs általános képletű vegyes sananhidridek, ahol R5 nagy térkitöltésű alacsonyabb alkilcsoport, mint terc-butil-csoport, és R1 -C(=O)-O.C(=0))-OR6 általános képletű vegyes karboxilsav-karbonsav anhidridek, álról R6 alacsonyabb alkilcsoport, egyaránt használhatók. Továbbá N-hidroxi-imíd-észterek (mint N-ltidroxi-szukcininiid és N-hidroxi-ftalimid-észterek), 4-nitro-fenil-észterek, tiol-észterek (mint tiol-fenil-észterek) és 2,4,5-triklór-fenil-észterek, valamint hasonlók, ugyancsak használhatók.The side chain of the formula -C (= O) -R 'k can be introduced into a compound of the formula V by reacting with an equivalent or a slight excess of the activated derivative of the carboxylic acid of the formula R'-C (= O) OH presence. An inert solvent is one that dissolves at least one of the reactants and not the components. nor does it react undesirably with the products. In practice, polar aprotic solvents such as Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidine or dimethylsulfoxide are generally used. The activation of s; av of R 1 -C (-O) OH is accomplished by conventional methods such as acid halides such as acid chlorides, symmetric acid anhydrides such as R * -C (= O) -O ('(new) -R'). skilled general formula hindered, low molecular weight carboxylic acids R¹-C (= O) -OC - (= O) -R and mixed sananhidridek wherein R5 bulky lower alkyl group such as tert-butyl group, and R 1 Mixed carboxylic acid carboxylic acid anhydrides of the formula -C (= O) -OC (= O)) - OR 6 , lower alkyl of R 6 , can be used. In addition, N-hydroxy imide esters (such as N-hydroxy succininide and N-hydroxyphthalimide esters), 4-nitrophenyl esters, thiol esters (such as thiol phenyl esters) and 2,4,5 trichlorophenyl esters and the like can also be used.

A bázikus szerek széles választéka használható az (V) általános képlet szerinti vegyület és az R'-C(=O)O11 általános képletű sav aktivált származéka közötti reakcióban. Mindezek mellett az előnyös bázikus szerek tercier aminok, mint trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, N-inetil-piperidin és 4(N,N-dimetil-amino)-piridin.A wide variety of basic agents can be used in the reaction between the compound of formula (V) and the activated derivative of the acid of formula R'-C (= O) O11. In addition, the preferred basic agents are tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N-inethylpiperidine and 4 (N, N-dimethylamino) pyridine.

Az. (V) általános képletű vegyület és az R’-C-(=0)-011 képletű sav aktivált származékai közötti reakcióban a bázikus szerek széles választéka használható. Minden esetre az előnyös bázikus szerek tercier aminok, mint trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidio és 4(N,N-dimetil-amino)-piridin.A wide variety of basic agents can be used in the reaction between the compound of formula (V) and the activated derivatives of an acid of formula R'-C - (= O) -O-01. In any case, the preferred basic agents are tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidio and 4 (N, N-dimethylamino) pyridine.

Az (V) általános képletű vegyület és az R1-C(-0)-OH általános képletű sav aktivált származéka közötti reakciót rendszerint —10 és 25 °C közötti hőfoktartományban végezzük. 30 perctől néhány óráig tartó reakcióidők szokásosak A reakció végén a reakcióelegyet rendszerint vízzé! hígítjuk és inegsavanyítjuk és így a terméket szűréssel különíthetjük el. Ezt szokványos módszerekkel, mint például átkristályosítás, tisztíthatjuk.The reaction between the compound of formula (V) and the activated derivative of the acid of formula R 1 -C (-O) -OH is usually carried out at a temperature of -10 to 25 ° C. Reaction times of 30 minutes to several hours are common At the end of the reaction, the reaction mixture is usually water. diluted and acidified to isolate the product by filtration. This can be purified by conventional techniques such as recrystallization.

Valamely (III) általános képletű vegyüietbe C(=0)-R' képletű oldalláncot úgy vihetjük be, hogy a megfelelő IV -C(=O)-OH általános képletű sav valamely származékával alacsonyabb alkanol (például etanol) oldószerben, az alacsonyabb alkanol oldószer alkálifémsójának (például nátriuni-etoxid) jelenlétében szokványos módszer szerint reagáltatjuk. Az R1-C(=O)-O11 általános képletű sav azon jellegzetes származékai közé, amelyek használhatók, a következők tartoznak: savkloridok, R'-C(=O)-O-C(=O)-R1, R1-C(=O)-O-C(=O)-R5, és R1-C(=O)-O-C(=0)-OR6 általános képletű savanhidridek és R'-C(=0)-0R6 általános képletű egyszerű alkil-észterek, ahol R5 és R6 jelentése az előbbiekben megadott. Az R’-C(=O)OH képletű sav származékát rendszerint csekély feleslegben alkalmazzuk, az alkoxidsó egy-két mólegyenértéksiilynyi mennyiségében van jelen, az R1-C(=0)0H általános képletű sav származékára számítva. Az R’-Cf-OjOH általános képletű sav származéka és a (III) általános képletű vegyüiet közötti reakciót rendszerint 0—25 °C között indítjuk meg, de ezután szokásos a reakcióelegy 50—130 °C-ra, előnyösen 80 °C-ra való felmelegítése hogy a reakció tökéletesen végbemenjen. Ezek között a körülmények között néhány órától, például két órától, néhány napig, például két napig, terjedő reakcióidőt alkalmazunk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, viz feleslegével hígítjuk és megsavanyltjuk. Ezután a (IV) általános ’-'ő ’.etű termék szűréssel vagy szokványos folyadékextrakciós módszerrel különíthető el.A C (= O) -R 'side chain may be introduced into a compound of formula (III) by reacting a derivative of the corresponding acid of formula IV-C (= O) -OH in a lower alkanol (e.g. ethanol) solvent with a lower alkanol solvent. in the presence of an alkali metal salt thereof (e.g. sodium ethoxide) in a conventional manner. Typical derivatives of the acid of formula R 1 -C (= O) -O 11 that may be used include: acid chlorides, R 1 -C (= O) -OC (= O) -R 1 , R 1 -C (= O) -OC (= O) -R 5 , and R 1 -C (= O) -OC (= O) -OR 6 anhydrides and R 1 -C (= O) -O 6 R 6 alkyl esters, wherein R 5 and R 6 are as defined above. The acid derivative of the formula R'-C (= O) OH is usually employed in a slight excess in the amount of one to two molar equivalents of the alkoxide salt, relative to the acid derivative of the formula R 1 -C (= O) 0H. The reaction between the acid derivative of the formula R'-Cf-OjOH and the compound of the formula III is usually started at 0-25 ° C, but then the reaction mixture is usually carried out at 50-130 ° C, preferably 80 ° C. heating to complete the reaction. Under these conditions, reaction times ranging from a few hours, such as two hours, to a few days, such as two days, are employed. The reaction mixture was cooled, diluted with excess water and acidified. The product of general formula (IV) can then be isolated by filtration or a conventional liquid extraction method.

Az R2-N=C=0 képletű izocianátok szokványos módszerekkel állíthatók elő. A továbbiakra lásd:Isocyanates of the formula R 2 -N = C = O can be prepared by conventional methods. For more information, see:

„Szerves funkcionális csoport előállítások” (Organic Functional Group Preparations), írta Sandler és Karó, I. rész, második kiadás, Academic Press, Inc., New York, N.Y., 1983, 12. fejezet, 364—369. oldal. Egy különösen hasznos móuszer, melyet a 2. képletsor szemléltet, a megfelelő R2-NH2 képletű amint reagáltatja foszgénnel. A legtöbb R2-N=C=O általános képletű izocianát az irodalomból ismeretes."Organic Functional Group Preparations," by Sandler and Karó, Part I, Second Edition, Academic Press, Inc., New York, NY, 1983, Chapter 12, pp. 364-369. side. A particularly useful moiety illustrated in formula 2 is the reaction of the corresponding amine of formula R 2 -NH 2 with phosgene. Most isocyanates of the formula R 2 -N = C = O are known in the literature.

A (111) általános képletű 2-oxindol-származékokat ismert vagy ismertekkel analóg eljárásokkal állítjuk elő. Nézzünk utána a következőkben: „Ródd szénvegyületek kémiája” (Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds), második kiadás, szerkesztő: S, Coffey,The 2-oxindole derivatives of formula (111) are prepared by known or analogous methods. Let's look at "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", second edition, edited by S, Coffey,

IV. kötet, A rész, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973,448—450. oldal, Gassman és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 /1977/, Wright és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 78, 221 /1956/, Beckett és munkatársai, Tetrahedron, 24, 6093 /1968/,ARC. Volume A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973,448-450. Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977), Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956), Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968),

3.882.236. 4.006.161. és 4.260.032. sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírások, Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 /1955/, Protiva és munkatársai, Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 /1979/, McEvoy és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 38 3350 /1973/, Símet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 /1963/, Wieland és munkatársai, Chenüsche Berichte, 96, 253 /1963/, továbbá a felsorolt közlemények irodalmi hivatkozásaiban.3882236. 4006161. and 4.260.032. s. U.S. Patents, Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955), Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979), McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38 3350 (1973), Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963), Wieland et al., Chenüsche Berichte, 96, 253 (1963), and in the references cited therein.

Az (I) képlet szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak. E hatást egéren igazoltuk a 2-fenil-1,4benzokinon adagolásával előidézett hasüreg! feszültség gátlásával, A használt módszer Siegmund és munkatársai által leírtakon alapult (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729—731, 1957), amit nagyobb áteresztőképességre módosítottak (lásd a továbbiakra Milne and Twomey, Agents and Actions, 10, 31—37,1980). A kísérletekben Carworth hím egereket használtunka CF—1 albínó törzsből, 18—20 g közötti súlyban. A szer adagolása és a vizsgálat előtti éjszakán az összes egeret koplaltattuk.The compounds of formula I are analgesic. This effect was demonstrated in the mouse abdominal cavity induced by the administration of 2-phenyl-1,4-benzoquinone! The method used was based on that described by Siegmund et al. (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729-731, 1957), which was modified for higher permeability (see Milne and Twomey, Agents and Actions, 10 , 31-37,1980). Carworth male mice from the albino strain CF-1 weighing 18-20 g were used in the experiments. All mice were fasted the night before dosing and before the study.

Az (I) általános képletű vegyületeket olyan oldószerben oldottuk yagy szuszpendáltuk, amely 5% etanolt, 6% Emulphor 620-at (zsírsavak polioxietilén észtereinek elegye) és 90% fiziológiás konyhasó oldatot tartalmazott. Ez az oldószer szolgált kontrollként is. A dózisok a logaritmikus skála szerintiek voltak (pl. ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg). Az adagolás szájon át történt olyan változó koncentrációban, ami 10 ml/kg adagolási térfogatot tett folyamatosan lehetővé. A hatékonyság és a hatáserősség meghatározására Milne és Twomey előbbiekben említett módszerét használtuk. Az egerek a vegyületeket szájon át kapták és egy óra múlva 2-fenil-l,4-benzokinont (FBK) adtunk be 2 mg/kg adagban, intraperitoneálisan. Ezt követően az egereket egyenként rögtön Lucite kamrákba raktuk és az FBK adagolását követő 5 percen keresztül regisztráltuk a hasi összehúzódások számát. A fájdalomcsillapító hatás mértékét (% MPE) az azonos napon kezelt kontroll állatcsoporthoz képest bekövetkezett hasi összehúzódást gátló hatás alapján számítottuk. Legalább négy ilyen vizsgálat (N=5) adja azokat a dózis-hatás adatokat, amelyek alapján az MPE50 számítható, ami a legjobb becslést képezi azon adag nagyságára, ami a kontroll csoporthoz képest 50%-kal csökkenti a hasi összehúzódásokat.Compounds of formula I were dissolved or suspended in a solvent containing 5% ethanol, 6% Emulphor 620 (a mixture of polyoxyethylene esters of fatty acids) and 90% physiological saline. This solvent also served as a control. Doses were on a logarithmic scale (e.g., ... 0.32, 1.0, 3.2, 10, 32 ... mg / kg). Oral dosing was performed at varying concentrations which allowed a continuous dosing volume of 10 ml / kg. The efficacy and potency were determined using the method of Milne and Twomey mentioned above. The mice were given the compounds orally and, after one hour, 2-phenyl-1,4-benzoquinone (FBK) was administered at a dose of 2 mg / kg intraperitoneally. The mice were then placed in Lucite chambers, one at a time, and the number of abdominal contractions was recorded for 5 minutes after FBK administration. The degree of analgesic effect (% MPE) was calculated from the inhibitory effect on abdominal contraction compared to the control group treated on the same day. At least four of these studies (N = 5) provide dose-response data from which MPE 50 can be calculated, which is the best estimate of the dose that reduces abdominal contractions by 50% compared to the control group.

Az (I) általános képlet szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatást is kifejtenek. E hatást patkányokon bizonyítottuk a szokványos karragenin által előidézett patkányláb ödéma tesztre alapozva (Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544, 1963).The compounds of formula I also exhibit anti-inflammatory activity. This effect was demonstrated in rats based on the conventional carrageenan-induced rat foot edema assay (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544, 1963).

150-190 g közötti súlyú nem érzéstelenített, felnőtt hímnemű albínó patkányokat megszámozás és leniérés után jobboldali első bokájukon tintával megjelöltünk. Minden mancsot pontosan a tintával eszközölt jelig higanyba mártottunk. A higany egy olyan üveghengerben volt, amely Statham-féle nyomásátalakítóval volt összekötve. A nyomásátalakító kimenő jelzését egy ellenőrző egységen keresztül mikrovoltmérővel kötöttük össze, A bemártott mancs által kiszorított higany térfogatát leolvastuk. A szer beadagolása után egy órával ödémát váltottunk ki 0,05 ml 1%-os karagenin oldatnak a megjelölt mancs talpszövetébe való befecskendezésével. Ezt követően rögtön meghatároztuk az injekciózott láb térfogatát. Az egyedi gyulladáskeltési érzékenységet a karragenin injekció beadása után 3 órával mért lábtérfogat-növekedés jellemzi.Non-anesthetized adult male albino rats (150-190 g) were numbered and matured in the right ankle after inking. Each paw was dipped in mercury exactly to the ink mark. Mercury was in a glass cylinder connected to a Statham pressure transducer. The output signal of the pressure transducer was connected via a control unit to a microvoltmeter. The volume of mercury displaced by the dipped paw was read. One hour after drug administration, edema was induced by injecting 0.05 ml of a 1% solution of carrageenan in the foot tissue of the marked paw. The volume of the injected leg was then determined immediately. Individual inflammatory sensitization is characterized by an increase in foot volume 3 hours after injection of carrageenin.

Az (I) általános képlet szerinti vegyületeket fájdalomcsillapító hatásuk alkalmassá teszi arra, hogy akut adagolással az emlősök fájdalmait, például operáció utfini fájdalmat, traumás fájdalmat, csillapítsák. Továbbmenőleg az (I) általános képlet szerinti vegyületek krónikus alkalmazásban arra is jók, hogy emlősökön csökkentsék bizonyos krónikus betegségek, mint a reumás artritiszes gyulladás kapcsán fellépő és az oszteoartritisz és egyéb izom- és csontrendszeri betegségek tüneteit.The analgesic activity of the compounds of formula (I) makes them suitable for the alleviation of mammalian pain, such as post-operative pain, traumatic pain, by acute administration. Furthermore, the compounds of formula I, when used in chronic use, are also useful in reducing the symptoms of certain chronic diseases in mammals, such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis and other musculoskeletal disorders.

Amennyiben valamely (I) általános képlet szerinti vegyület fájdalomcsillapító vagy gyulladáscsökkentő szerként kerül felhasználásra a kezelt emlős alanynak akár egyedül, akár - előnyösen — gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokkal képzett gyógyszerformaként, a hagyományos gyógyszeripari gyakorlatnak megfelelően. Valamely vegyületet perorálisan vagy parenterálisan adhatjuk. A parenterális alkalmazás az intravénás, intrapitoneális, szubkután és helyi bejuttatás egyaránt felöleli.When a compound of formula (I) is used as an analgesic or anti-inflammatory agent in a treated mammalian subject, either alone or, preferably, in a pharmaceutically acceptable carrier or diluent form, according to conventional pharmaceutical practice. A compound may be administered orally or parenterally. Parenteral administration encompasses intravenous, intrapitoneal, subcutaneous and topical administration.

Valamely gyógyszerkészítményben, amely (1) képlet szerinti vegyületet tartalmazza, a segédanyagok és a hatóanyag súlyának aránya általában 1:4 és 4:1 közötti, előnyösen 1:2 és 2:1 közötti. Minden esetre minden adott esetben a megválasztott arány olyan tényezőktől fog függeni, mint a hatóanyag oldhatósága, a bejuttatni»! szándékozott adagok és az alkalmazás pontos módja.In a pharmaceutical composition containing a compound of formula (1), the weight ratio of the excipients to the active ingredient is generally from 1: 4 to 4: 1, preferably from 1: 2 to 2: 1. In any event, the ratio chosen in each particular case will depend on factors such as the solubility of the active ingredient, in the &quot; intended doses and the precise application route.

A találmány szerinti (1) képletű vegyületet perorálisan, például tabletták vagy lőtpszulák, vagy vizes oldat, illetve szuszpenzió formájában lehet alkalmazni. Perorális használatra szánt tabletták esetében a szokványosán használt vivőanyagok közé tartozik a laktóz és a kukoricakeményítő, továbbá csúsztatóanyagok is használatosak, mint például a magnézium-sztearát. Kapszula alakban való perorális használatra hasznos hígítóanyagok a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Amikor vizes oldatban kívánjuk a perorális alkalmazást eszközölni, a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerekkel vegyítjük. Amennyiben kívánatos, bizonyos édesítő és/vagy ízesítő anyagok is hozzáadhatók. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazásra szokás szerint a hatóanyagok steril oldatait készítik el, s az oldat pH-ját megfelelően beállítják és pufferolják. Intravénás használatra az oldat összkoncentrációját ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy a készítmény izotóniás legyen.The compound of formula (I) of the present invention may be administered orally, for example in the form of tablets or bullets, or as an aqueous solution or suspension. In the case of tablets for oral use, carriers which are commonly used include lactose and corn starch, and lubricating agents such as magnesium stearate. Useful diluents for oral use in capsule form include lactose and dried corn starch. When intended for oral administration in aqueous solution, the active ingredient is mixed with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added. For intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use, sterile solutions of the active compounds are customarily prepared and the pH of the solution is adjusted and buffered. For intravenous use, the total concentration of the solution should be checked to ensure that the product is isotonic.

Amennyiben valamely (1) általános képletű vegyületet emberi alanyokon használnak, a napi dózist általában a gyógyszert előíró orvos állapítja meg. Ezen túlmenőleg az adagolás az egyedi paciens korának, súlyának és reagálásának függvénye, ugyancsak függ a paciens tüneteinek komolyságától és a beadandó vegyület hatáserősségétől. Minden esetre a fájdalom csillapítását célzó akut adagolásban a legtöbb esetben a fájdalomcsillapító választ kiváltó adag szükség szerint (például négytől huszonnégy óráig terjedő időközökben) 0,02 és 0,5 g közötti. Krónikus alkalmazásban a gyulladás és fájdalom csökkentésére (kezelésére) a legtöbb esetben 0,02 és 1,0 g közötti a napi adag, előnyösen 0,05 és 0,5 g közötti, egyetlen vagy osztott adagban. Másrészt bizonyos esetekben e határokon túlit adagolás is szükségessé válhat.When a compound of formula (1) is administered to a human subject, the daily dosage will generally be determined by the prescribing physician. In addition, the dosage will depend on the age, weight, and response of the individual patient, as well as the severity of the patient's symptoms and the potency of the compound to be administered. In all cases, in the case of acute dosing to relieve pain, in most cases, the dose to elicit the analgesic response will be 0.02 to 0.5 g as needed (e.g., at four to twenty-four hour intervals). In chronic use, to reduce (treat) inflammation and pain, in most cases a daily dose of 0.02 to 1.0 g, preferably 0.05 to 0.5 g, may be administered in a single or divided dose. On the other hand, in some cases, dosing beyond these limits may be necessary.

A következőkben leírt példák kizárólag a találmány további szemléltetését célozzák.The following examples are intended only to further illustrate the invention.

1. példaExample 1

N-Fenil-3-acetil-2-oxindol-l-karboxamidN-Phenyl-3-acetyl-2-oxindole-l-carboxamide

526 mg (3,0 mmól) 3-aceti1-2-oxindolból 6 ml toluolban képzett zagyhoz kevertetés közben 393 ing (3,3 mmól) fenil-izocianátot adunk, majd az elegyet 7 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. Az így nyert szilárd anyagot kb. 20 ml acetonitrilből átkristályositva a cím szerinti vegyület 229 mg-ját kapjuk piszkosfehér tükristályok alakjában. Op.: 171-173°C.To a slurry of 3-acetyl-2-oxindole (526 mg, 3.0 mmol) in toluene (6 mL) was added phenyl isocyanate (393 µL, 3.3 mmol), and the mixture was refluxed for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the precipitate was filtered off. The resulting solid was ca. Recrystallization from 20 ml of acetonitrile gave 229 mg of the title compound as off-white mirror crystals. Mp 171-173 ° C.

Elemanalízis a Ci 7H14N2O3 képlet alapján: számított: C: 69,38, H: 4,79, N: 9,52%, talált; C: 69,31, H: 4,97, N: 9,59%.Analysis calculated for C 7 H 14 N 2 O 3 Calcd: C: 69.38, H: 4.79, N: 9.52% Found; C, 69.31; H, 4.97; N, 9.59.

2. példaExample 2

N-terc-Butil-6-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-karboxamidN-tert-Butyl-6-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide

667 mg (2,5 mmól) N-terc-butií-6-klór-2-oxindol-1-karboxanid és 684 mg (5,6 mmól) 4-(N,N-dimetil-amiiio)-piridin 8 ml Ν,Ν-dimetiI-formamidos oldatát jég-fürdőben lehűtjük, majd cseppenként 410 mg (2,8 mmól) 2-tenoil-klorid 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá kevertetés közben. A kevertetést kb. 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 60 ml víz és 2,5 ml 3 n sósav oldat elegyéhez öntjük. A nyert elegyet jég-fürdőn lehűtjük, majd a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és kb. 30 ml ecetsavból átkristályosítjuk. Ez a művelet a cím szerinti vegyület 425 mg-ját eredményezi sárga kristályokként. Op.:667 mg (2.5 mmol) of N-tert-butyl-6-chloro-2-oxindole-1-carboxanide and 684 mg (5.6 mmol) of 4- (N, N-dimethylamoyl) pyridine in 8 ml Ν The solution of .alpha.-dimethylformamide was cooled in an ice-bath and 2 ml of .alpha.-dimethylformamide solution of 410 mg (2.8 mmol) of 2-tenoyl chloride was added dropwise with stirring. The mixing is carried out for approx. After 30 minutes, the reaction mixture was poured into a mixture of water (60 mL) and 3N hydrochloric acid (2.5 mL). The resulting mixture was cooled in an ice bath, and the solid was recovered by filtration and ca. Recrystallize from 30 ml of acetic acid. This gave 425 mg of the title compound as yellow crystals. op .:

160,5—161,5 °C (enyhe bomlás közben).160.5-1611.5 ° C (with slight decomposition).

Elemanalizis a Cj eHi 7C1N2O3 képlet alapján: számított: C: 57,36, H:4,55, N: 7,43%, talált; C; 57,29, H: 4,48, N: 7,38%.Analysis for C 7 Hi under this C1N 2 O 3 Calcd: C: 57.36, H: 4.55, N: 7.43% Found; C; 57.29, H 4.48, N 7.38%.

3. példaExample 3

N-(4-Fluor-fenil)-3-acetil-2-oxindol-l-karboxamidN- (4-Fluoro-phenyl) -3-acetyl-2-oxindole-l-carboxamide

811 mg (3,0 mmól) N-(4-fluor-fenil)-2-oxindol-l-karboxamidból 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban képzett zagyhoz kevertetés közben 806 mg (6,6 mmól)From 811 mg (3.0 mmol) of N- (4-fluorophenyl) -2-oxindole-1-carboxamide to 4 ml of slurry in Ν, Ν-dimethylformamide 806 mg (6.6 mmol) was stirred

4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A kevertetést pár percen át folytatjuk. A zagyot iég-fürdőn lehűtjük és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva 337 mg (3,3 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. A kevertetést egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 60 ml jeges víz és 2,2 ml 3 n sósav oldat elegyébe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki. Acetonitrilből átkristályositva a cím szerinti vegyület 600 mg-ját nyeqük sötét kristályok alakjában. Op.: 181-182 °C.4- (N, N-Dimethylamino) pyridine was added. Stirring is continued for a few minutes. The slurry was cooled in an ice bath and dissolved in 2 ml of Ν, Ν-dimethylformamide, and 337 mg (3.3 mmol) of acetic anhydride was added. Stirring is continued for one hour and the reaction mixture is poured into a mixture of 60 ml of ice water and 2.2 ml of 3N hydrochloric acid. The precipitated solid was recovered by filtration. Recrystallization from acetonitrile afforded 600 mg of the title compound as dark crystals. Mp 181-182 ° C.

Elemanalízis a CnHi 3FN2O3 képlet alapján: számított: C: 65,38, H: 4,19, N: 8,97%, talált: C: 65,44, H:4,31, N: 8,97%.Elemental analysis CnHi 3 FN 2 O 3 Calcd: C: 65.38, H: 4.19, N: 8.97% Found: C: 65.44, H: 4.31, N: 8, 97%.

4. példaExample 4

N-(2,4-Difluor-fenil)-3-(2-furoil)-2-oxindol-2-karboxamidN- (2,4-Difluorophenyl) -3- (2-furoyl) -2-oxindole-2-carboxamide

682 mg (3,0 mmól) 3-(2-fluoríI)-2-oxindol 8 ml dimetil-szulfoxidos oldatához kevertetés közben 668 mg (6,6 mmól) trietil-amint, majd ezt követőleg 512 mg (3,3 mmól) 2,4-difluor-fenil-izocianátot adunk hozzá. A kevertetést egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük. A nyert elegyet 3 n sósav oldattal megsavanyítjuk és jég-fürdőn hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrve és mintegy 35 ml ecetsavból átkristályositva 925 mg cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályok alakjában. Op.: 191 — -192°C.To a solution of 3- (2-fluorophenyl) -2-oxindole (682 mg, 3.0 mmol) in dimethyl sulfoxide (8 mL) was stirred triethylamine (668 mg, 6.6 mmol) followed by 512 mg (3.3 mmol). 2,4-Difluorophenyl isocyanate is added. Stirring was continued for one hour and the reaction mixture was poured into water (60 mL). The resulting mixture was acidified with 3N hydrochloric acid and cooled in an ice bath. The solid was collected by filtration and recrystallized from about 35 ml of acetic acid to give 925 mg of the title product as yellow crystals. M.p. 191-192 ° C.

Elemanalízis a C20H12F2N2O4 képlet alapján: száinított:C: 62,83, H: 3,16, N; 7,33%, talált: C: 62,70, H: 3,07, N: 7,26%.Analysis for C 20 H 12 F 2 N 2 O 4 O: száinított: C 62.83, H 3.16, N; 7.33%. Found: C, 62.70; H, 3.07; N, 7.26.

5. példa (2-ttenil)-metilExample 5 (2-ttenyl) methyl

Alapvetően az 1. példában (A módszer), a 2. vagy 3. példában (B módszer) vagy a 4. példában (C módszer) leírt módszernél a következő olyan (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő, ahol Y= hidrogénatom:Basically, by the method described in Example 1 (Method A), Example 2 or 3 (Method B) or Example 4 (Method C), the following compounds of formula I were prepared, wherein Y = hydrogen:

196.057196 057

X R1 í? Előállítási Olvadáspont módszer1 (°C)2 XR 1 ? Preparation Melting Point Method 1 (° C) 2

H H 2-furil 2-furyl etil ethyl B B 201-201,5 201 to 201.5 H H 2-tienil 2-thienyl etil ethyl B B 128-129,5 128 to 129.5 H H (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl etil ethyl B B Í30-131 Í30-131 H H metil methyl etil ethyl B B 157-158 157-158 5-CJ CJ 5 2-furil 2-furyl etil ethyl B B 134-135 134-135 5-C1 5-C1 2-tienil 2-thienyl etil ethyl B B 154-155 154-155 5-C1 5-C1 metil methyl etil ethyl B B 173-174 173-174 5-C1 5-C1 (2-tíenil)-inetil (2-thienyl) -inetil etil ethyl B B 154-155 154-155 5-C1 5-C1 2-tienil 2-thienyl izopropil isopropyl B B 129-130 129-130 5-C1 5-C1 (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl izopropil isopropyl B B 155-156 155-156 5-C1 5-C1 metil methyl Izopropil isopropyl B B 186-187 186-187 5-C1 5-C1 2-furil 2-furyl n-butil n-butyl B B 100-101 100-101 5-Ci 5-Cl 2-tienil 2-thienyl n-butil n-butyl B B 152-153 152-153 S-Cl S-Cl 2-furil 2-furyl terc-butil tert-butyl B B 171-171,5- 171-171,5- H H 2-furil 2-furyl izopropil isopropyl B B 114-115 114-115 H H 2-tienil 2-thienyl izopropil isopropyl B B 177-178,5 177-178.5 5-C1 5-C1 metil methyl terc-butil tert-butyl B B 219-220 219-220 H H 2-furil 2-furyl terc-butil tert-butyl B B 160-161 160-161 5-C1 5-C1 2-tienil 2-thienyl terc-butil tert-butyl B B 178-179,5 178 to 179.5 H H (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl terc-butil tert-butyl B B 141 —142d 141-142d H H 2-tienil 2-thienyl terc-butil tert-butyl B B 163-164 163-164 H H metil methyl terc-butil tert-butyl B B 163-164- 163-164- 5-C1 5-C1 (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl terc-butil tert-butyl B B 218—219d 218-219 H H metil methyl izopropil isopropyl B B 162,5-163,5 162.5 to 163.5 H H 2-furil 2-furyl n-b util n-b util B B 87-88 87-88 5-C1 5-C1 2-tienil 2-thienyl n-butil n-butyl B B 123-124 123-124 5-C1 5-C1 metil methyl n-butil n-butyl B B 167-169 167-169 H H 2-tienil 2-thienyl n-butil n-butyl B B 137-138 137-138 5-C1 5-C1 ciklohexil cyclohexyl terc-butil tert-butyl B B 239-240d 239-240 5-C1 5-C1 ciklopentil cyclopentyl terc-butil tert-butyl B B 229-230d 229-230 5-C1 5-C1 ciklobutil cyclobutyl terc-butil tert-butyl B B 226-227d 226-227 5-CF3 5-CF 3 2-tienil 2-thienyl terc-butil tert-butyl B B 162-163 162-163 5-CF3 5-CF 3 2-furil 2-furyl terc-butil tert-butyl B B 171,5-172,5 171.5-172.5 5-CF3 5-CF 3 (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl terc-butil tert-butyl B B 133-134 133-134 6-C1 6-C1 2-furil 2-furyl terc-butil tert-butyl B B 168,5-169,5 168.5 to 169.5 6-C1 6-C1 (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl terc-butil tert-butyl B B 151-152 151-152 5-C1 5-C1 2-furil 2-furyl ciklohexil cyclohexyl B B 138-139 138-139 5-C1 5-C1 metil methyl ciklohexil cyclohexyl B B 226-227 226-227 5-C1 5-C1 (2-tienil)-tienil (2-thienyl) thienyl ciklohexil cyclohexyl B B 153-154 153-154 5-C1 5-C1 2-tienil 2-thienyl ciklohexil cyclohexyl B B 158-159 158-159 H H metil methyl 3-(trifluor-metil)-ferul 3- (trifluoromethyl) -ferul A THE 186-188 186-188 H H metil methyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl A THE 161-162 161-162 H H metil methyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl A THE 181-183 181-183 H H benzil benzyl fenil phenyl A THE 145-147 145-147 H H f2-tienil)-metil f2-thienyl) methyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl A THE 165-167 165-167 H H (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl fenil phenyl A THE 165-167 165-167 H H izopropil isopropyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 176-177 176-177 H H ciklopropil cyclopropyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 202-203 202-203 H H 2-tienil 2-thienyl fenil phenyl C C 152-153 152-153 H H 2-tienil 2-thienyl 2.4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl C C 164—165 164-165 H H 2-furil 2-furyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl C C 200,5-201,5d 200,5-201,5d H H 2-furil 2-furyl 2-(trifluor-metil)-fenil 2- (trifluoromethyl) phenyl C C 202—203d 202-203 H H trifluor-metil trifluoromethyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl A THE 202-230 202-230 H H trifluor-metil trifluoromethyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl A THE 133,5-134,5 133.5 to 134.5 H H 2-tienil 2-thienyl 2-(trilfuor-metil)-fenil 2- (trifluoromethyl) phenyl C C 166,5-167,5d 166,5-167,5d H H 2-furil 2-furyl 2,4-diklór-fenil 2,4-dichlorophenyl C C 235,5d 235.5 H H 2-furil 2-furyl 3-metoxi-fenil 3-methoxyphenyl C C 137-138 137-138 H H 2-tienil 2-thienyl 2,4-diklór-fenil 2,4-dichlorophenyl C C 221,5-222,5d 221,5-222,5d H H 2-furil 2-furyl 4-metoxi-fenil 4-methoxyphenyl C C 168-169,5 168-169.5 H H 2-tienil 2-thienyl 2,4-dimetil-fenil 2,4-dimethylphenyl C C 176-177 176-177 H H 2-tienil 2-thienyl 2,4-dimetil-fenil 2,4-dimethylphenyl C C 171-172 171-172 H H 2-furil 2-furyl 4-etil-fenil 4-ethylphenyl C C 154,5-155,5 154.5-155.5 H H 2-tienil 2-thienyl 4-etil-fenil 4-ethylphenyl C C 131-132 131-132

-6196.357-6196.357

Η Η metil methyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl A THE 225-227 225-227 Η Η fenil phenyl fenil phenyl B B 176-177 176-177 Η Η fenil phenyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl B B 215-217 215-217 Η Η 3-piridíl 3-pyridyl fenil phenyl B B 193-195 193-195 Η Η 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl B B 212-213 212-213 Η Η 3-piridíl 3-pyridyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl B B 220-221 220-221 Η Η 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl fenil phenyl B B 189-191 189-191 Η Η fenil phenyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 204-206 204-206 Η Η benzil benzyl 2,4-diíluor-fenil 2,4-Difluoro-phenyl A THE 151-152 151-152 Η Η benzil benzyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl A THE 178-179 178-179 Η Η 2-tienil 2-thienyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 175-176,5 175-176.5 Η Η 2-furil 2-furyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 166,5-167,5d 166,5-167,5d Η Η ciklohexil cyclohexyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 180-181 180-181 Η Η 2-furil 2-furyl fenil phenyl C C 162-163 162-163 Η Η 3-piridil 3-pyridyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl C C 254d 254D Η Η trifluor-metíl trifluoromethylphenol 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 203-204 203-204 Η Η trifluor-metil trifluoromethyl fenil phenyl A THE 139,5-140,5 139.5 to 140.5 Η Η fenoxi-metil phenoxymethyl fenil phenyl A THE 158-159 158-159 Η Η fenoxi-metil phenoxymethyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl 137,5-138,5 137.5 to 138.5 Η Η fenoxi-metil phenoxymethyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl A THE 137,5-138,5 137.5 to 138.5 Η Η (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl A THE 165-166 165-166 Η Η (2-tieniI)-metil (2-thienyl) methyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl A THE 161-163 161-163 Η Η (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl 4-tolil 4-tolyl A THE 147-149 147-149 Η Η (2-tienil)-inetil (2-thienyl) -inetil 3-fluor-fenil 3-fluorophenyl A THE 152-154 152-154 Η Η (2-tienil)-metil 3-t ifluor-nietil-fenil (2-thienyl) methyl 3-trifluoromethylphenyl A THE 139-140 139-140 Η Η 1-fenil-etil 1-phenylethyl 2,4-dilfuor-fenil 2,4-difluorophenyl C C 152,5-154 152.5 to 154 Η Η 2-tienil i 2-thienyl i 4-klór-fenil 4-chlorophenyl C C 196.5—197,5 196.5-197,5 Η Η 1-fenil-etil 1-phenylethyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 166-167 166-167 Η Η 2-tienil 2-thienyl 3-metoxi-fenil 3-methoxyphenyl C C 148,5-149,5 148.5 to 149.5 Η Η 2-furil 2-furyl ciklohexil cyclohexyl B B 104-105 104-105 Η Η 2-tienil 2-thienyl ciklohexil cyclohexyl B B 116-117 116-117 Η Η fenoxi-metil phenoxymethyl ciklohexil cyclohexyl B B 159-160 159-160 Η Η benzil benzyl ciklohexil cyclohexyl B B 122-123 122-123 Η Η 4-klór-benzil 4-chlorobenzyl fenil phenyl B B 180-181 180-181 Η Η 4-klór-benzil 4-chlorobenzyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 182-183 182-183 Η Η 4-klór-benzil 4-chlorobenzyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl B B 184-186 184-186 Η Η 4-klór-benzil 4-chlorobenzyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 165-166 165-166 Η Η 4-fluor-benzil 4-fluorobenzyl fenil phenyl B B 179-181 179-181 Η Η 4-fluor-benzil 4-fluorobenzyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 189-191 189-191 II II 4-fluor-benzil 4-fluorobenzyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl B B 205-207 205-207 Η Η 4-fluor-benzil 4-fluorobenzyl 4-fluor-benil 4-fluoro-benil B B 198-199 198-199 Η Η (3-tienill-rnetil (3-thienyl-methyl fenil phenyl B B 133—134 133-134 Η Η (3-tienil)-metil (3-thienyl) methyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 162-163 162-163 Η Η (3-tienil)-metil (3-thienyl) methyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl B B 182-184 182-184 Η Η (3-tienil)-metil (3-thienyl) methyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 145-147 145-147 Η Η 3-furil 3-furyl fenil phenyl B B 145-146 145-146 Η Η 3-furil 3-furyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 178-179 178-179 Η Η 3-furil 3-furyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl B B 190-191 190-191 Η Η 3-furil 3-furyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 189-190 189-190 Η Η 3-tienil 3-thienyl fenil phenyl B B 166-168 166-168 Η Η 3-tienil 3-thienyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 188-190 188-190 Η Η 3-tienil 3-thienyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl B B 216-218 216-218 Η Η 3-tienil 3-thienyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 209,5-210,5 209.5 to 210.5 Η Η 4-klór-fenil 4-chlorophenyl 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl B B 219-220 219-220 Η Η metil methyl benzil benzyl B B 162-164 162-164 Η Η 2-tienil 2-thienyl benzil benzyl B B 117-118 117-118 II II 2-furil 2-furyl benzil benzyl B B 124-126 124-126 Η Η 4-piridil 4-pyridyl fenil phenyl C C 212,5—213,5d 212,5-213,5d Η Η 4-piridil 4-pyridyl 2,4-dilfuo-rfenil R phenyl-2,4-dilfuo C C 229-230 229-230 Η Η 4-piridil 4-pyridyl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl C C 21I—213d 21i-213d Η Η 2-piridil 2-pyridyl fenil phenyl C C 208-209 208-209 Η Η 2-furil-metil 2-furylmethyl fenil phenyl B B 156-157 156-157 Η Η 2-furil-metil 2-furylmethyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl p p 189-191 189-191 Η Η 2-piridil 2-pyridyl 2,4-difluor-feiiií 2,4-feiiií c c 230-232d 230-232 Η Η 2-piridil 2-pyridyl 4-diklór-fenil 4-dichlorophenyl c c 207—208d 207-208 5-CF, 5-CF biciklo[2.2.1]heptán-2-il bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl terc-butil tert-butyl B B 212.5d 212.5d

-Ί1-Ί1

196.057196 057

S-Cl S-Cl biciklof 2.2.1 ]heptán-2-U bicyclof 2.2.1] heptane-2-U terc-butil tert-butyl B B 235—236d 235-236 6-C1 6-C1 biciklo[2.2.1 ]heptán-2-il bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl terc-butil tert-butyl B B 225d 225D 5-F 5-F 2-furil 2-furyl terc-butil tert-butyl B B 184,5-185,5 184.5 to 185.5 5-F 5-F 2-tienil 2-thienyl terc-butil tert-butyl B B 183,5d 183.5 5-F 5-F (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl terc-butil tert-butyl B B 182,5-183,5 182.5-183.5 6-C1 6-C1 2-furil 2-furyl izopropil isopropyl B B 165,5—166,5 165.5-166.5 6-C1 6-C1 2-furil 2-furyl ciklohexil cyclohexyl B B 164-165 164-165 5-C1 5-C1 2-furil 2-furyl fenil phenyl B B 191,5-192,5 191.5 to 192.5 5-C1 5-C1 2-furil 2-furyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 214-215 214-215 5-C1 5-C1 2-tienil 2-thienyl fenil phenyl B B 194-195 194-195 5-C1 5-C1 (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl B B 167,5-169 167.5-169 5-C1 5-C1 (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl 2,4-dilfuor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 211,5-212,5 211.5 to 212.5 6-C1 6-C1 2-tienil “ 2-way " izopropil isopropyl B B 118-119 118-119 6-C1 6-C1 2-tienil 2-thienyl ciklohexil cyclohexyl B B 145-146 145-146 5-C1 5-C1 (3-tienil)-metil (3-thienyl) methyl terc-butil tert-butyl B B 222-224 222-224 5-Cl 5-Cl 3-furil 3-furyl terc-butil tert-butyl B B 181-182Ó 181-182 5-CI 5-Cl 3-tienil 3-thienyl terc-butil tert-butyl B B 209-21ld 209-21ld 6-C1 6-C1 2-furil 2-furyl etil ethyl B B 157,5-158,5 157.5 to 158.5 6-C1 6-C1 2-tienil 2-thienyl etil ethyl B B 138-139 138-139 5-C1 5-C1 2-klór-benzil 2-chlorobenzyl fenil phenyl B B 218-219d 218-219 S-Cl S-Cl 2-klór-benzil 2-chlorobenzyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 216d 216d S-Cl S-Cl 2-tienil 2-thienyl 2,4-difluor-fenil 2,4-difluorophenyl B B 200,5-201,5 200.5 to 201.5 5-C1 5-C1 4-klór-benzil 4-chlorobenzyl terc-butil tert-butyl B B 214—216d 214-216 5-F 5-F 2-furil 2-furyl izopropil isopropyl B B 141-142 141-142 5-F 5-F 2-tienil 2-thienyl izopropil isopropyl B B 185-187 185-187 5-F 5-F (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl izopropil isopropyl B B 143-144 143-144 5-F 5-F 3-furil 3-furyl izopropil isopropyl B B 163-164 163-164 5-F 5-F 3-tienil 3-thienyl izopropil isopropyl B B 179-180,5 179 to 180.5 5-F 5-F (3-tienil)-metil (3-thienyl) methyl izopropil isopropyl B B 156-157 156-157 6-CF3 6-CF 3 2-tienil 2-thienyl fenil phenyl B B 197-189 197-189 6-CFs 6-CF s benzil benzyl fenil phenyl B B 169-170 169-170 6-F 6-F 2-tienil 2-thienyl fenil phenyl B B 174-175 174-175 6-F 6-F 2-tienil 2-thienyl 4-metoxi-fenil 4-methoxyphenyl B B 175-176 175-176 5-CsHsCO5-C s H s CO benzil benzyl fenil phenyl B B 167-170 167-170 5-CH3CO5-CH 3 CO (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl fenil phenyl B B 194-196 194-196 5-C1 5-C1 benzil benzyl 4-metoxi-fenil 4-methoxyphenyl B B 198-200 198-200 5-C1 5-C1 (2-tienil)-metil (2-thienyl) methyl 4-metoxi-fenil 4-methoxyphenyl B B 195-197 195-197 5-F 5-F 2-tienil 2-thienyl fenil phenyl B B 164-166 164-166 5-F 5-F 2-tienil 2-thienyl 4-metoxi-fenil 4-methoxyphenyl B B 177-179 177-179 5-NO2 5-NO 2 fenoxi-metil phenoxymethyl fenil phenyl B B 224-225 224-225 5-CsHsCO5-C s H s CO 2-tienil 2-thienyl fenil phenyl B B 160-163 160-163 5-C6IlsCO5-C 6 Il s CO (2-tienil)-nietil (2-thienyl) methylethoxyimino fenil phenyl B B 171-173 171-173 5-CH3CO5-CH 3 CO 2-tienil 2-thienyl fenil phenyl B B 193-195 193-195 5-CH3CO5-CH 3 CO benzil benzyl fenil phenyl B B 195-198 195-198 5-C1 5-C1 2-tienil 2-thienyl 4-metoxi-fenil 4-methoxyphenyl B B 185-187 185-187 5-C1 5-C1 benzil benzyl fenil phenyl B B 156-158 156-158 5-F 5-F benzil benzyl fenil phenyl B B 175-177 175-177 5-Cl 5-Cl 4-klór-fenil 4-chlorophenyl fenil phenyl B B 239-240 239-240 6-F 6-F 2-tetra-hidrofuranil 2-tetrahydrofuranyl fenil phenyl B B 170-172 170-172

Megjegyzések:Notes:

1= Ebben az oszlopban az A betű azt jelzi, hogy a vegyületet lényegében az 1. példa szerint állítottuk elő, a B betű azt jelzi, hogy a terméket lényegében a 2. és 3. példa szerint állítottuk elő, és a C betű azt mutatja, hogy a termék előállítása a 4, példában foglaltak szerint történt. A B módszernél néhány esetben savmegkötőként 4-{N,N-dimetil-amino)-piridin helyett trietil-amint használtunk.1 = In this column, the letter A indicates that the compound was prepared essentially as in Example 1, the letter B indicates that the product was prepared essentially as in Examples 2 and 3, and the letter C indicates that the product was prepared as in Example 4. In some cases, method B used triethylamine instead of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine as an acid scavenger.

2= A „d” betű azt jelenti, hogy a vegyület bomlás közben olvad.2 = The letter "d" indicates that the compound melts during decomposition.

Hasonló módon, lényegileg a 2. példában foglaltakat követve a következő (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:In a similar manner, essentially following the procedure of Example 2, the following compounds of formula I were prepared:

196.057196 057

X X Y Y R1 R 1 R2 R 2 Olvadáspont (°C) melting point (° C) 4-C1 4-C1 5-F 5-F (2-tienil) metil (2-thienyl) methyl feni! phenyl 154 154 5-F 5-F 6-C1 6-C1 benzil benzyl fenil phenyl 203-204 203-204 5-F 5-F 6-C1 6-C1 2-tienil 2-thienyl fenil phenyl 212-214 212-214 5-F 5-F 6-C1 6-C1 benzí BENZ n-butil n-butyl 129-130 129-130 5-F 5-F 6-C1 6-C1 2-furil 2-furyl n-butil n-butyl 122-123 122-123 5-F 5-F 6-C1 6-C1 benzil benzyl 4-metoxi-fenil 4-methoxyphenyl 194-196 194-196 5-F 5-F 6-C1 6-C1 2-tienil 2-thienyl 4-metoxi-fenil 4-methoxyphenyl 210-212 210-212

6. példaExample 6

N-Izopropil-2-oxinol-1 -karboxamidN-Isopropyl-2-oxinol-1-carboxamide

5,0 g (37,6 mmól) 2-oxindolt 50 ml toluolban szuszpendálunk, kevertetés közben 8,0 g (94,0 mmól) izopropü-izocianátot adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtővel 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és szobahőfokon egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot forró ciklohexánban oldjuk. Az oldatot lehűlni hagyjuk és a kiváló szilárd anyagot szűréssel nyeljük ki. A cím szerinti vegyület 7,0 g-ját nyerjük, 84-85,5 °C-on olvadó rózsaszínű kristályok alakjában.2-Oxindole (5.0 g, 37.6 mmol) is suspended in toluene (50 mL), isopropyl isocyanate (8.0 g, 94.0 mmol) is added with stirring and the mixture is refluxed for 6 hours. The reaction mixture was allowed to cool and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in hot cyclohexane. The solution is allowed to cool and the precipitated solid is filtered off with suction. 7.0 g of the title compound are obtained in the form of pink crystals, m.p. 84-85.5 ° C.

7. példaExample 7

A megfelelő 2-oxindolt a kívánt R2 -N=C=O képletű izocianáttal reagáltatva - alapvetően a 6. példában leírtakat követve — a következő (V) képletű vegyületeket állítottuk elő:The corresponding 2-oxindole of the formula is reacted with an isocyanate of the desired R 2 -N = C = O - essentially following the procedure of Example 6 - was prepared from the following compounds of formula (V):

X X Y Y R2 R 2 Alkalmazási oldószer application solvent Olvadáspont (°C) melting point (° C) 6-C1 6-C1 H H t-butil t-butyl xilol xylene 124-1251 124-125 1 H H H H 4-fluor-fenil 4-fluorophenyl toluol toluene 145- 1462 145-146 2 H H H H etil ethyl benzol benzene 98-99 98-99 5-C1 5-C1 H H etil ethyl xilol xylene 121-122 121-122 5-C1 5-C1 H H izopropil isopropyl xilol xylene 164-165 164-165 5-C1 5-C1 H H n-butil n-butyl xilol xylene 67-68 67-68 5-C1 5-C1 H H t-butil t-butyl xilol xylene 153-154 153-154 H H H H t-butil t-butyl toluol toluene 60-62 60-62 H H H H n-butil n-butyl xilol xylene 116-117 116-117 5-C1 5-C1 H H ciklohexil cyclohexyl xilol xylene 139-140 139-140

Megjegyzések:Notes:

1= A terméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk.1 = The product was purified by column chromatography.

2= A reakció végén kicsapódott terméket szűréssel nyertük ki.2 = The product precipitated at the end of the reaction was recovered by filtration.

8. példaExample 8

3-(2-Furoil)-2-oxindol3- (2-furoyl) -2-oxindole

5,5 g (0,24 mól) nátrium 150 ml etanolos oldatához kevertetés közben 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt adunk szobahőmérsékleten. A nyert zagyot iég-fürdő hőfokára hűtöttük, majd 15,7 g (0,12 mól) 2-furiil-kloridot adunk hozzá cseppenként, 10—15 perc alatt. A jég-fürdőt eltávolítjuk és további 100 ml etanolt adunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet visszafolyó hűtővel 7 órán át forraljuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyaghoz 400 ml vizet adunk és a nyert elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet jéggel lehűtjük és a szilárd anyagot szűréssel nyeljük ki. A szilárd maradékot 150 ml ecetsavból átkristályosítjuk, és így 8,3 g sárga kristályt nyerünk. Op.: 209-210 C (bomlás közben).To a solution of sodium (5.5 g, 0.24 mol) in ethanol (150 ml) was added 2-oxindole (13.3 g, 0.10 mol) at room temperature. The resulting slurry was cooled to an air bath and 15.7 g (0.12 mol) of 2-furyl chloride was added dropwise over 10-15 minutes. The ice bath was removed and an additional 100 mL of ethanol was added and the reaction mixture was refluxed for 7 hours. The reaction mixture was allowed to stand overnight and the precipitated solid was filtered off. Water (400 mL) was added to the solid and the resulting mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was cooled with ice and the solid was suction filtered. The solid residue was recrystallized from 150 ml of acetic acid to give 8.3 g of a yellow crystal. M.p. 209-210 ° C (with decomposition).

Elemanalízis a Cj 3H9O3N képlet alapján: számított: C: 68,72, H: 3,99, N: 6,17%, talált: C: 68,25, H: 4,05, N: 6,20%.Calcd for C 3 H 9 N 3 O: Calcd: C, 68.72; H, 3.99; N, 6.17% Found: C: 68.25, H: 4.05, N: 6 20%.

9, példaExample 9

A 8. példánál leírt módszert használva a 2-oxindolt a megfelelő savkloriddal reagáltatva a következő további termékeket nyeljük:Using the method described in Example 8, 2-oxindole is reacted with the appropriate acid chloride to afford the following additional products:

3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 189-190 °C, 17% kitermelés,3- (2-tenoyl) -2-oxindole, m.p. 189-190 ° C, 17% yield.

3-(2-[2-tieni1]-acetil)-2-oxindol,op.: 191-192,5 ’C, 38% kitermelés,3- (2- [2-thienyl] acetyl) -2-oxindole, m.p. 191-192,5 'C, 38% yield, m.p.

3-(2-fenoxi-acetil)-2-oxindol, op.: 135-136 °C, 42% kitermelés, és3- (2-phenoxyacetyl) -2-oxindole, m.p. 135-136 ° C, 42% yield, and

5-klór-3-(2-[2-tienil]-acetü)-2-oxindol, op.: 228— —230 °C, 22% kitermelés.5-chloro-3- (2- [2-thienyl] acetyl) -2-oxindole, m.p. 228-230 ° C, 22% yield.

10. példaExample 10

3-(3-Furoil)-2-oxindoi .n 2,8 g (0,12 mól) nátrium 200 ml etanolos oldatához 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt adunk kevertetés közben, majd 16,8 g etil-3-furoátot. Az elegyet visszafolyó hűtővel 47 órán át forraljuk, lehűtjük, majd az oldószert vákuumban lepároijuk. A maradékot 200 ml izopropil-alkohollal eldörzsöljük és szűréssel nyer45 jük ki. A szilárd anyagot 250 ml vízben szuszpendáljuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet kevertetve szilárd anyag válik ki, amit szűréssel nyerünk ki. Az utóbbi szilárd anyagot előbb ecetsavból, majd acetonitrilből átkristályosítva a cím szerinti vegyület 705 mg-ját nyeljük. Op.: 185-186 °C.3- (3-Furoyl) -2-oxindole. n To a solution of sodium (2.8 g, 0.12 mol) in ethanol (200 ml) was added 2-oxindole (13.3 g, 0.10 mol) followed by ethyl 3-furoate (16.8 g). The mixture was refluxed for 47 hours, cooled and the solvent evaporated in vacuo. The residue was triturated with 200 mL of isopropyl alcohol and collected by filtration. The solid was suspended in water (250 mL) and acidified with concentrated hydrochloric acid. Stirring gives a solid which is collected by filtration. The latter solid was recrystallized from acetic acid and then from acetonitrile to afford 705 mg of the title compound. 185-186 ° C.

Elemanalízis a Cj |H9O3N képlet alapján: számított: C:68,72,H: 3,99, N: 6,17%, talált: C: 68,72, H: 4,14, N: 6,14%.Analysis for C | based H 9 N 3 O: Calcd: C, 68.72; H, 3.99; N, 6.17% Found: C: 68.72, H: 4.14, N: 6 14%.

11. példa 56Example 11 56

Alapvetően a 10. példában leírtak szerint eljárva a megfelelő 2-oxindolnak a megkívánt karboxilsavetilészterével reagáltatásával a következő termékeket nyeljük:Basically, as described in Example 10, the following products are swallowed by reacting the corresponding 2-oxindole with the desired carboxylic acid ethyl ester:

5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 190,5-192 ’C, 60 36% kitermelés,5-chloro-3- (2-tenoyl) -2-oxindole, m.p. 190.5-192 'C, 60% 36%,

5-klór-3<2-furoil)-2-oxindol, op.: 234—235 °C, 54% kitermelés,5-chloro-3 (2-furoyl) -2-oxindole, m.p. 234-235 ° C, 54% yield, m.p.

5-klór-3-(2-fenil-acetÍl)-2-oxindol, op.: 241—243 .°C, 61% kitermelés,5-chloro-3- (2-phenylacetyl) -2-oxindole, m.p. 241-243 ° C, 61% yield, m.p.

5-fluor-3-(2-furoil)-2-oxindol, op.: 222—224 °C, 51% kitermelés,5-fluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole, m.p. 222-224 ° C, 51% yield, m.p.

5- fluor-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 200—203 °C,5-fluoro-3- (2-tenoyl) -2-oxindole, m.p. 200-203 ° C.

25% kitermelés, .25% yield,.

6- fluor-3-(2-furoil)-2-oxindol, op.: 239—242 °C, 26% kitermelés, és6-fluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole, m.p. 239-242 ° C, 26% yield, and

6-klór-5-Huor-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 212— —215 °C, 20% kitermelés.6-chloro-5-chloro-3- (2-tenoyl) -2-oxindole, m.p. 212-215 ° C, 20% yield.

Hasonlóképpen a megkívánt 2-oxindolt és etil-észtert használva és lényegileg a 13, példánál leírt módszert követve a következő termékeket állíthatjuk elő:Similarly, using the desired 2-oxindole and ethyl ester and essentially following the procedure described in Example 13, the following products can be prepared:

5- trifluor-metil-3-(2-furoil)-2-oxindol és5-trifluoromethyl-3- (2-furoyl) -2-oxindole and

6- trifluor-me til-3 <3 -tenoil)-2-oxindol.6-trifluoromethyl-3- (3-thienoyl) -2-oxindole.

12. példaExample 12

3-Trifluor-acetil-2-oxindol3-trifluoroacetyl-2-oxindole

150 ml etanolban 3,0 g (0,13 mól) nátriumot oldunk és ezután szobahőfokon 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt adunk hozzá kevertetés közben. A nyert elegyet jég-fürdőn lehűtjük és 18,5 g (0,13 mól) etil-2,2,2-trifluor-acetátot adunk gyorsan hozzá kevertetés közben. A hűtő-fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyó hűtővel forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószer nagy részét vákuumlepárlással eltávolítjuk. A maradékot 300 ml vízhez adjuk, melyhez 100 ml tömény sósavat adunk. A nyert elegyet jég-fürdőn lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki. Utóbbi szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, az etil-acetát oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 13,2 g-ját nyerjük, 183,5—184,5 °C-on olvadó sárga kristályként.Sodium (3.0 g, 0.13 mol) was dissolved in ethanol (150 mL) and 2-oxindole (13.3 g, 0.10 mol) was added at room temperature with stirring. The resulting mixture was cooled in an ice bath and 18.5 g (0.13 mol) of ethyl 2,2,2-trifluoroacetate was added rapidly with stirring. The cooling bath was removed and the reaction mixture was refluxed for 1 hour. At this time, the reaction mixture was cooled and most of the solvent removed by vacuum evaporation. The residue is added to 300 ml of water to which 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The resulting mixture was cooled in an ice bath and the precipitated solid was collected by filtration. The latter solid was dissolved in ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The dried solution was evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from toluene. 13.2 g of the title compound are obtained as yellow crystals, m.p. 183.5-184,5 ° C.

Elemanalízis a Ci0HeF3NO2 képlet alapján: számított: C: 52,41, H: 2,64, N; 6,11%, talált: C: 52,52, H: 2,75, N: 6,04%.Elemental Analysis for C 10 H e F 3 NO 2 : C, 52.41; H, 2.64; N; 6.11%. Found: C, 52.52; H, 2.75; N, 6.04.

13. példa 5-Klór-2-oxindolExample 13 5-Chloro-2-oxindole

100 g (0,55 mól) 5-klórizatinból 930 ml etanolban képzettzagyhoz 40 ml (0,826 mól) hidrazln-hidrátot adunk és vörös oldatot nyerünk. Az oldatot visszafolyó hűtővel 3,5 órán át forraljuk, amely idő alatt csapadék válik ki. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük, és a kiváló csapadékot szűréssel kinyerve sárga színű szilárd anyagként 5-klór-3-hidrozon-2-oxindolt kapunk, amelyet vákuumszáritóban szárítunk. A szárítás után a szilárd anyag súlya 105,4 g volt.To a slurry of 100 g (0.55 mole) of 5-chlorosatin in 930 ml of ethanol is added 40 ml (0.826 mole) of hydrazine hydrate and a red solution is obtained. The solution was refluxed for 3.5 hours, during which time a precipitate formed. The reaction mixture was stirred overnight and the resulting precipitate was collected by filtration to give 5-chloro-3-hydrosone-2-oxindole as a yellow solid which was dried in a vacuum dryer. After drying, the solid weighed 105.4 g.

Ezután a megszárított szilárd anyagot tíz percen át, részletekben 121,5 g nátrium-metoxid 900 ml abszolút etanolban készített oldatához adjuk. A nyert oldatot 10 percig visszafolyó hűtővel forraljuk, majd ezt követ őleg vákuumban gumiszerű szilárd anyaggá pároljuk be. A gumiszerű szilárd anyagot 400 ml vízben oldjuk. A nyert vizes oldatot aktív szénnel derítjük, majd jégdarabokat tartalmazó 1 liter víz és 180 ml tömény sósav elegyébe öntjük. Világosbarna szilárd anyag csapódik ki, ezt kiszűrjük és vízzel alaposan kimossuk. A szilárd anyagot szárítjuk, majd etiléterrel mossuk. Végül etanolból átkristályositva a cím szerinti vegyület 48,9 g-ját kapjuk. Op.: 193—195 °C (bomlás közben),The dried solid is then added in portions to a solution of 121.5 g of sodium methoxide in 900 ml of absolute ethanol for 10 minutes. The resulting solution was refluxed for 10 minutes and then concentrated in vacuo to a gummy solid. The gummy solid was dissolved in water (400 mL). The resulting aqueous solution was clarified with activated carbon and poured into a mixture of 1 liter of water containing ice cubes and 180 ml of concentrated hydrochloric acid. A light brown solid precipitates, is filtered off and rinsed thoroughly with water. The solid was dried and washed with ethyl ether. Recrystallization from ethanol gave 48.9 g of the title compound. 193-195 ° C (with decomposition),

Analóg módon 5-metiíizatint alakítottunk 5-metil-2-oxindollá hidrazin-hidrátos, majd ezt követő etanolos nátrium-etoxiddal való kezeléssel. A termék 173—174 °C-on olvad.Analogously, 5-methylisatin was converted to 5-methyl-2-oxindole by treatment with hydrazine hydrate followed by ethanol in sodium ethoxide. The product melts at 173-174 ° C.

14. példaExample 14

4,5-Dimetil-2-oxindol és 5,6-dimetil-2-oxindol4,5-Dimethyl-2-oxindole and 5,6-dimethyl-2-oxindole

3,4-dimetil-anilint klorál-hidráttal és hidroxilaminnal reagáltatva 3.4-dimetil-izonitrozo-acet-aniliddé alakítunk a „Szerves szintézisek” (Organic Syntheses) I. kollektív kötetének 327. oldalán leírt eljárást használva. A 3,4-dimetil-izonitrozo-acet-anilidet kénsavas gyűrűzárásnak vetjük alá a Baker et al. által leírt (Journal of Organic Chemistry, 17, 149, 1952) eljárással. 4,5-dimetilizatint (op.: 225—226 °C) és 5,6-dimetilizatint (op.: 217—218 °C) nyerünk.3,4-Dimethylaniline is reacted with chloral hydrate and hydroxylamine to give 3,4-dimethylisonitrosoacetanilide using the procedure described on page 327 in Volume I of Organic Syntheses. The 3,4-dimethyl-isonitrosoacetanilide is subjected to sulfuric acid ring closure according to Baker et al. (Journal of Organic Chemistry, 17, 149, 1952). 4,5-Dimethylisatin (m.p. 225-226 ° C) and 5,6-dimethylisatin (m.p. 217-218 ° C) are obtained.

A 4,5-dimetilizatint a 13. példában leírt eljárást lényegileg követve, hidrazin-hidrátos és azt követő etanolos nátrium-etoxidos kezeléssel 4,5-dimetil-2-oxindollá (op.: 245,5-247,5 °C) alakítottuk.4,5-Dimethylisatin was essentially converted to 4,5-dimethyl-2-oxindole (m.p. 245.5-247.5 ° C) following the procedure described in Example 13 using hydrazine hydrate followed by ethanolic sodium ethoxide. .

Hasonlóképpen, lényegileg a 13. példában leírt eljárást követve 5,6-dimetilizatint hidrazin-hidrátos és ezt követő etanolos nátrium-etoxidos kezeléssel 5,6-dimetil-2-oxindollá (op.: 196-198 °C) alakítottuk.Similarly, essentially following the procedure of Example 13, 5,6-dimethylisatin was converted to 5,6-dimethyl-2-oxindole (m.p. 196-198 ° C) by treatment with hydrazine hydrate followed by ethanolic sodium ethoxide.

15. példaExample 15

4-Klór-2-oxindol és 6-klór-2-oxindol4-Chloro-2-oxindole and 6-chloro-2-oxindole

A) 3-Klór-izonitrozo-acet-anilidA) 3-Chloro-isonitrosoacetanilide

113,23 g (0,686 mól) klorálhidrát 2 liter vízzel készített oldatához kevertetés közben hozzáadunk 419 g (2,95 mól) nátrium-szulfátot, majd 89,25 g (0,70 mól) 3-klór-anilin oldatát 500 ml víz és 62 ml tömény sósav elegyében. Sűrű csapadék keletkezik. A reakcióelegyhez kevertetés közben hozzáadjuk 155 g (2,23 mól) hidroxil-amin oldatát 500 ml vízben. A kevertetést folytatjuk, a reakcióelegyet enyhén melegítjük és hőfokát mintegy 6 órán keresztül 60-75 C között tartjuk. Ezen idő alatt összesen 1 liter vizet adunk hozzá a kevertetés megkönnyítésére. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük és a kivált csapadékot szűréssel különítjük el. A nedves terméket szárítva 136,1 g 3-klór-izonitrozo-acetanilidet nyerünk.To a solution of chloral hydrate (113.23 g, 0.686 mol) in water (2 L) was added sodium sulfate (419 g, 2.95 mol) followed by a solution of 3-chloroaniline (89.25 g, 0.70 mol) in water (500 ml). 62 ml of concentrated hydrochloric acid. A thick precipitate formed. A solution of 155 g (2.23 mol) of hydroxylamine in 500 ml of water was added to the reaction mixture with stirring. Stirring is continued, the reaction mixture is heated gently and the temperature is maintained at 60-75 ° C for about 6 hours. During this time, a total of 1 liter of water is added to facilitate stirring. The reaction mixture was then cooled and the precipitate was collected by filtration. The wet product was dried to give 136.1 g of 3-chloroisonitrosoacetanilide.

B) 4-Klórizatin és 6-klórizatinB) 4-Chlorizatin and 6-chlorosatin

775 ml 70 °C-ra előmelegített tömény kénsavhoz kevertetés közben 136 g 3-klór-izonitrozo-acet-anilidet olyan ütemben adunk hozzá, hogy a reakcióelegy hőfoka 75—85 °C között maradjon. Amikor az összes szilárd anyagot beadagoltuk, a reakcióelegyet 30 percen keresztül 90 C-on tartjuk. Az elegyet ezután lehűtjük és lassan, kevertetés közben kb. 2 liter jégre öntjük. Szükség esetén további jeget adunk hozzá, hogy a hőfokot szobahőfok alatt tartsuk. A kiváló vöröses-narancsszínű csapadékot szűrés10To 775 ml of concentrated sulfuric acid, preheated to 70 ° C, 136 g of 3-chloroisonitrosoacetanilide are added with stirring at a rate such that the temperature of the reaction mixture is maintained at 75-85 ° C. When all solids were added, the reaction mixture was kept at 90 ° C for 30 minutes. The mixture was then cooled and slowly, with stirring, ca. Pour into 2 liters of ice. If necessary, additional ice is added to maintain the temperature below room temperature. The excellent reddish-orange precipitate is filtered10

-10, sel nyerjük ki, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyert szilárd anyagot 2 liter vízzel feliszapoljuk és 700 ml körüli mennyiségű 3 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával oldatba visszük. Az oldatot szüljük és pH-ját tömény sósavval 8-ra állítjuk be. Ekkor egy olyan elegy 120 ml-ét adjuk hozzá, amely 80 rész vízből és 20 rész tömény sósavból áll. A kivált szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki, vízzel mossuk és megszárítva 50 g nyers 4-klórizatint nyerünk. A szűrletet, amelyből a 4-klórizatint elkülönítettük, tovább savanyítottuk 0 pH értékig tömény sósavval, amelynek során további csapadék képződött. Ezt szűréssel nyertük ki, mostuk és szárítottuk és 43 g 6-klórizatint nyertünk.Extract with -10, wash with water and dry. The resulting solid was slurried with 2 L of water and added to 700 mL of 3N sodium hydroxide solution. The solution was filtered and the pH adjusted to 8 with concentrated hydrochloric acid. 120 ml of a mixture of 80 parts water and 20 parts concentrated hydrochloric acid are then added. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to give 50 g of crude 4-chlorosatine. The filtrate from which the 4-chlorosatine was isolated was further acidified to pH 0 with concentrated hydrochloric acid, whereupon additional precipitate formed. This was collected by filtration, washed and dried to give 43 g of 6-chlorosatine.

A nyers 4-klórizatint ecetsavból átkristályositvaRecrystallized from crude 4-chlorosatine from acetic acid

43,3 g 258—259 °C-on olvadó anyagot kaptunk.43.3 g of product are obtained, m.p. 258-259 ° C.

A nyers 6-klórizatint ecetsavból átkristályositvaRecrystallization of crude 6-chlorosatine from acetic acid

36,2 g 261-262 °C-on olvadó anyagot nyertünk.Yield: 36.2 g of melting point 261-262 ° C.

C) 4-Klór-2-oxindolC) 4-Chloro-2-oxindole

43,3 g 4-klórizatinból 350 ml etanolban képzett zagyhoz 17,3 g hidrazin-hidrátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet visszafolyó hűtővel 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a kiváló csapadékot szűréssel kinyerve 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxindoit nyerünk. Op.: 235-236 °C. x g nátrium 450 ml vízmentes etanolos oldatához részletekben 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxindolt adunk és a keletkezett oldatot 30 percen át visszafolyó hűtővel forraljuk. A lehűtött oldatot bepárolva gumiszerű anyagot nyerünk, amelyet 400 ml vízben feloldunk és aktív szénnel derítünk. A nyert oldatot 1 liter víz és 45 ml tömény sósav elegyébe öntjük. A keletkezett csapadékot szűréssel nyerjük ki, szárítjuk és etanolból átkristályositva 22,4 g 4-klór-oxindolt kapunk. Op.: 216-218 °C (bomlás közben).To a slurry of 43.3 g of 4-chlorosatin in 350 ml of ethanol was added 17.3 g of hydrazine hydrate, and the reaction mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled and the precipitate was collected by filtration to give 43.5 g of 4-chloro-3-hydrazono-2-oxindole. M.p. 235-236 ° C. To a solution of sodium x x g in 450 ml of anhydrous ethanol was added portionwise 43.5 g of 4-chloro-3-hydrazono-2-oxindole and the resulting solution was refluxed for 30 minutes. The cooled solution was evaporated to give a gummy material which was dissolved in 400 mL of water and clarified with activated carbon. The resulting solution was poured into a mixture of 1 liter of water and 45 ml of concentrated hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, dried and recrystallized from ethanol to give 22.4 g of 4-chlorooxindole. 216-218 ° C (with decomposition).

D) 6-KIór-2-oxindolD) 6-Chloro-2-oxindole

36,2 g 6-klórizatint hidrazin-hidráttal, majd etanolban oldott nátrium-etoxiddal reagáltatva lényegileg az előbbi C) pontban leírtak szerint 14 2 g 6-klór-2-oxindolt eredményezett. Op.: 196-198 C.Reaction of 6-chlorosatine (36.2 g) with hydrazine hydrate followed by sodium ethoxide in ethanol gave substantially 14 2 g of 6-chloro-2-oxindole as described in (C) above. M.p .: 196-198 C.

16. példaExample 16

5,6-Diíluor-2-oxindol5,6-Difluoro-2-oxindole

3,4-difluor-anilint klorálhidráttal reagáltatva, majd kénsavval gyűrűzárást végezve a 15. példa A) és 8) fejezetében leírttal analóg módon 5,6-difluor-izatint eredményez, amelyet hidrazin-hidráttal, majd etanolos nátrium-metoxiddal reagáltatva, hasonlóan a 16. példában leírtakhoz, a cím szerinti vegyületet eredményezi. Op.: 187—190 °C.Reaction of 3,4-difluoroaniline with chloral hydrate followed by cyclization with sulfuric acid, analogous to that described in Example 15, Chapters A and 8, yields 5,6-difluoroisatin, which is reacted with hydrazine hydrate followed by ethanolic sodium methoxide. Example 16 gave the title compound. Mp 187-190 ° C.

17. példaExample 17

5-Fluor-2-oxindol5-Fluoro-2-oxindole

11,1 g (0,1 mól) 4-fluor-anilin 200 ml diklór-metános oldatához —60 és —65 °C közötti hőmérsékleten kevertetés közben cseppenként adjuk hozzá 10,8 g (0,1 mól) terc-butil-hipoklorit 25 ml diklór-metános oldatát. A kevertetést -60 és -65 °C között további 10 percig folytatjuk, majd cseppenként 13,4 g (0,1 mól) etií-2-(metil-tio)-acetát 25 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá. -60 °C-on további 1 órán át folytatjuk a kevertetést, majd -60 és —65 °C között cseppenként 11,1 g (0,11 mól) trietil-amin 25 ml diklór-metános oldatát adjuk az elegyhez. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és amikor az elegy szobahőfokra felmelegedett, 100 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist nátrium-klorid telített oldatával mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfáttal) és vákuumban bepároljuk. A maradékot 350 ml olyan dietil-éterben oldjuk, amelyhez 40 ml 2 n sósav oldatot adunk. Ezt az elegyet szobahőfokon egy éjszakán át kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk és az éteres fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szárított (nátrium-szulfáttal) éteres fázist vákuumban bepárolva 17 g narancsbarna szilárd anyagot nyerünk, melyet izopropil-éterrel dörzsölünk el. A szilárd anyagot etanolból átkristályositva 5,58 g 5-fluor-3-metil-tio-2-oxindolt kapunk. Op.: 151,5-152,5 °C.To a solution of 4-fluoroaniline (11.1 g, 0.1 mol) in dichloromethane (200 ml) was added dropwise tert-butyl hypochlorite (10.8 g, 0.1 mol) at -60 to -65 ° C with stirring. 25 ml of dichloromethane solution. Stirring was continued at -60 to -65 ° C for a further 10 minutes, followed by the dropwise addition of a solution of 13.4 g (0.1 mol) of ethyl 2- (methylthio) acetate in 25 ml of dichloromethane. Stirring is continued at -60 ° C for an additional hour and then a solution of triethylamine (11.1 g, 0.11 mol) in dichloromethane (25 ml) is added dropwise at -60 to -65 ° C. The cooling bath was removed and when the mixture had warmed to room temperature, water (100 mL) was added. The phases are separated and the organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried (sodium sulfate) and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 350 ml of diethyl ether to which was added 40 ml of 2N hydrochloric acid. This mixture was stirred at room temperature overnight. The phases are separated and the ether phase is washed with water and then with a saturated sodium chloride solution. The dried (sodium sulfate) ether phase was evaporated in vacuo to give 17 g of an orange-brown solid which was triturated with isopropyl ether. The solid was recrystallized from ethanol to give 5.58 g of 5-fluoro-3-methylthio-2-oxindole. 151.5-152.5 ° C.

Elemanalízis a C9He0NFS képlet alapján: számított: C: 54,80, H:4,09, N: 7,10%, talált: C:54,74,H:4,11,N:7,11%.Analysis calculated for C 9 H e 0NFS O: Calculated: C, 54.80; H, 4.09; N, 7.10% Found: C: 54.74, H: 4.11, N: 7.11 %.

A fenti 5-fluor-3-metil-tio-2-oxindol egy mintáját (986 mg, 5,0 inmól) 50 ml abszolút etanollal fedett két kávéskanálnyi Raney nikkel katalizátorhoz adjuk és a reakcióelegyet visszafolyó hűtővel 2 órán át forraljuk. A katalizátort dekantálással távolitjuk el és abszolút etanollal mossuk. Az egyesített etanolos oldatokat vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot szárítjuk (nátrium-szulfáttal) és azt vákuumban bepárolva 475 mg 5-fluor-2-oxindolt kapunk. Op.: 121-134 ’C.A sample of the above 5-fluoro-3-methylthio-2-oxindole (986 mg, 5.0 inmol) was added to 50 ml of absolute ethanol-coated Raney nickel catalyst and the mixture was refluxed for 2 hours. The catalyst was removed by decantation and washed with absolute ethanol. The combined ethanol solutions were evaporated in vacuo and the residue dissolved in dichloromethane. The dichloromethane solution was dried (sodium sulfate) and concentrated in vacuo to give 5-fluoro-2-oxindole (475 mg). 121-134 'C.

Analóg módon 4-trifluor-metil-anilint terc-butil-hipoklorittal, etil-2-(metil-tio)-acetáttal és trietil-aminnal reagáltatva, amit a 3-tio-dimetil-5-trifluor-metil-2-oxindol Raney nikkeles redukciója követ,In an analogous manner, 4-trifluoromethylaniline was reacted with tert-butyl hypochlorite, ethyl 2- (methylthio) acetate and triethylamine, which was reacted with 3-thiomethyl-5-trifluoromethyl-2-oxindole by Raney. nickel reduction,

5-trifluor-metil-2-oxindolt nyerünk. Op.: 189,5-190,5 °C.5-Trifluoromethyl-2-oxindole is obtained. M.p. 189.5-190.5 ° C.

18. példaExample 18

5-Metoxi-2-oxindol5-Methoxy-2-oxindole

Az 5-metoxi-2-oxindolt a 4-metoxi-anilinböl a 17. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az első klórozási lépést tcrc-butil-hipoklorit helyett klórgázzal végezzük diklór-metánban. A cím szerinti termék 150,5—151,5 °C-on olvad.5-Methoxy-2-oxindole was prepared from 4-methoxyaniline in a similar manner to that described in Example 17, except that the first chlorination step was carried out with chlorine gas in dichloromethane instead of tert-butyl hypochlorite. The title product melts at 150.5-151.5 ° C.

19. példaExample 19

6-Klór-5-fluor-2-oxindol6-Chloro-5-fluoro-2-oxindole

130 ml toluolhoz kevertetés közben 24,0 g (0,165 mól) 3-klór-4-fluor-anilint és l.'-,5 ml (0,116 mól) piridint adunk. A nyert oldatot kb. 0 °C-ra hűtjük le és 13,2 ml (0,166 mól) 2-klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőfokon 5 órán át kevertetjük, majd kétszer 100 ml 1 n sósavval, ezután pedig 100 ml telített nátrium-klorid oldattal kivonatoljuk. A nyert toluolos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 32,6 g (88% kitermelés) N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-an'; nyerünk.To 130 ml of toluene was added with stirring 24.0 g (0.165 mole) of 3-chloro-4-fluoroaniline and 1.5 ml (0.116 mole) of pyridine. The resulting solution was diluted with ca. Cool to 0 ° C and add 2-chloroacetyl chloride (13.2 mL, 0.166 mol). After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture is extracted twice with 100 ml of 1N hydrochloric acid and then with 100 ml of saturated sodium chloride solution. The resulting toluene solution was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 32.6 g (88% yield) of N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-fluoroan '; win.

Az N (2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilin 26,63 gnyi mintáját alaposan összekeverjük 64 g vízmentes aluminium-kloriddal és az elegyet 8,5 órán át 210—A 26.63 g sample of N (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-fluoroaniline is thoroughly mixed with 64 g of anhydrous aluminum chloride and the mixture is stirred for 8.5 hours at 210-

-111 ~23O °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet kevertetés közben jég és 1 n sósav oldat keverékéhez adjuk. A kevertetést további 30 percig folytatjuk, majd a szilárd anyagot (22,0 g) kiszűrjük. A szilárd anyagot 1:1 arányú etü-acetát-hexán elegyben oldjuk és 800 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopról való leoldást és a frakciók bepárlását követően 11,7 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint és 3,0 g 6-klór-5-fluor-2-oxindolt eredményezett. Utóbbi anyagot toluolból átkristályositva a cím szerinti vegyület 1,7 g-ját (7% kitermelés) kaptuk. Op.: 196-206 °C. NMR vizsgálat azt mutatta, hogy a terméket 4-klór-5-fluor-2-oxindol szenynyezi. 0,8 g második generációs terméket nyertünk.It is maintained at a temperature of -111 ~ 23 ° C. The reaction mixture was then added with stirring to a mixture of ice and 1N hydrochloric acid. Stirring is continued for a further 30 minutes and the solid (22.0 g) is filtered off. The solid was dissolved in 1: 1 ethyl acetate-hexane and chromatographed on 800 g of silica gel. After separation from the column and evaporation of the fractions, 11.7 g of N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-fluoroaniline and 3.0 g of 6-chloro-5-fluoro-2-oxindole were obtained. The latter material was recrystallized from toluene to give 1.7 g (7%) of the title compound. M.p. 196-206 ° C. NMR showed the product to be contaminated with 4-chloro-5-fluoro-2-oxindole. 0.8 g of the second generation product was obtained.

20. példaExample 20

6-Fluor-5-metil-2-oxindol6-Fluoro-5-methyl-2-oxindole

11,62 g (57,6 mmól) N-(2-klór-acetil)-3-fluor-4-metil-anilin és 30,6 g (229,5 mmól) vízmentes alumínium-klorid bensőségesen összekevert elegyét 210—220 °C-ra hevítjük. 4 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml 1 n sósav oldatához és 50 ml jéghez adjuk hozzá. Világosbarna színű szilárd anyag keletkezik, amit kiszűrünk és vizes etanolból átkristáiyosítjuk. 4,49 g, 2,28 g és 1,0 g mennyiségben három generációt nyerünk. Az 1,0 g-os generációt vízből átkristályositva a cím szerinti vegyület 280 mg-ját nyerjük. Op.: 168,5—171 °C.An intimate mixture of 11.62 g (57.6 mmol) of N- (2-chloroacetyl) -3-fluoro-4-methylaniline and 30.6 g (229.5 mmol) of anhydrous aluminum chloride is 210-220 g. Heat to ° C. After 4 hours, the reaction mixture was cooled and added to 100 ml of 1N hydrochloric acid and 50 ml of ice. A light brown solid formed which was filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. Three generations of 4.49 g, 2.28 g and 1.0 g were obtained. The 1.0 g generation was recrystallized from water to give 280 mg of the title compound. 168.5-171 ° C.

21. példa 6-Bróm-2-oxindolExample 21 6-Bromo-2-oxindole

9.4 g nátrium-hidridhez 195 ml dimetil-szulfoxidot adunk, majd cseppenként- 22,37 ml dimetil-malonátot. Az addíció végén az elegyet 100 °C-ra hevítjük és 40 percen át ezen a hőfokon tartjuk. Ekkor egyszerre hozzáadunk 25 g 1,4-dibróm-2-nitrobenzolt. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 100 °C-on tartjuk, majd 1,0 liter telített ammónium-klorid oldathoz adjuk. A keletkezett elegyet etil-acetáttal kivonatoljuk. A kivonatokat ammónium-klorid oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot szárítás (magnézium-karbonáttal) után bepároljuk, a maradékot etil-ac°tát-hexán elegyből átkristályosítjuk és 22,45 g dimetil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonátot nyerünk.To 9.4 g of sodium hydride was added 195 ml of dimethyl sulfoxide followed by dropwise addition of 22.37 ml of dimethyl malonate. At the end of the addition, the mixture was heated to 100 ° C and maintained at this temperature for 40 minutes. At this time, 25 g of 1,4-dibromo-2-nitrobenzene was added all at once. The reaction mixture was heated at 100 ° C for 4 hours and then added to 1.0 L of saturated ammonium chloride solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with ammonium chloride solution, water, and saturated sodium chloride solution. After drying (magnesium carbonate), the solution is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 22.45 g of dimethyl 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) malonate.

17.4 g dimetil-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonát és17.4 g of dimethyl (4-bromo-2-nitrophenyl) malonate and

4,6 ^lítium-klorid 150 ml dimetil-szulfoxidos oldatát lÓOC-os olajfürdőbe tesszük. 3 óra múlva a reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük és 500 ml etil-acetát és 500 ml telített nátrium-klorid oldat elegyéhez töltjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist további etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepárolj uk. A maradékot adszorbensként sziiikagélt alkalmazva kromatografáljuk, a leoldást etil-acetát-hexán eleggyel végezzük. Ez 9,4 g metil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-acetátot eredményezett.A solution of 4.6 Lithium chloride in 150 mL of dimethyl sulfoxide was placed in a 10 ° C oil bath. After 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and added to a mixture of ethyl acetate (500 mL) and brine (500 mL). The phases were separated and the aqueous layer was extracted with additional ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel using an ethyl acetate-hexane mixture as the adsorbent. This gave 9.4 g of methyl 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) acetate.

7.4 g metil-(4-bróm-2-nitro-fenil)-acetát 75 ml ecetsavas oldatához 6,1 g vasport adunk. A reakcióelegyet 100 °C-os olajfürdőbe tesszük. Egy óra múlva az oldószert vákuumlepárlással eltávolítjuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot szűrjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. 5,3 g 6-bróm-2-oxindolt nyerünk, 213—214 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában.To a solution of 7.4 g of methyl (4-bromo-2-nitrophenyl) acetate in 75 ml of acetic acid was added 6.1 g of iron powder. The reaction mixture was placed in a 100 ° C oil bath. After one hour, the solvent was removed by vacuum distillation and the residue was dissolved in ethyl acetate (250 mL). The solution is filtered, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, clarified with activated carbon and concentrated in vacuo. 5.3 g of 6-bromo-2-oxindole are obtained in the form of white crystals, m.p. 213-214 ° C.

1,4,5-triklór-2-nitrobenzolból kiindulva hasonlóképpen állítottuk elő a 209—210 °C-on olvadó 5,6-diklór-2-oxindolt.Starting from 1,4,5-trichloro-2-nitrobenzene, 5,6-dichloro-2-oxindole, m.p. 209-210 ° C, was prepared in a similar manner.

22. példa 6-Fenil-2-oxindolExample 22 6-Phenyl-2-oxindole

3,46 g (0,072 mól) nátrium-hidridhez 50 ml dimetil-szulfoxidot, majd cseppenként 10 ml dimetil-szulfoxidban oldott 8,2 ml (0,072 mól) dimetil-malonátot adunk, kevertetés közben. Az addíció lezajlása után a kevertetést 1 órán át folytatjuk, majd 50 ml dimetil-szulfoxidban oldott 10 g (0,036 mól) 4-bróm-3-nitro-difenilt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on tartjuk, lehűtjük és 5 g ammónium-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A nyert elegyet etil-acetáttal kivonatoljuk, a kivonatokat nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vakuumbepárlással maradékként olajat nyerünk. Ezt szilikagélen kromatografálva és metanolból átkristályositva 6 g, 82—83 °C-on olvadó dimetil-2-(3-nitro-4-difenilil)-malonátot nyerünk.To sodium hydride (3.46 g, 0.072 mol) was added dimethyl sulfoxide (50 mL) followed by dropwise addition of dimethyl malonate (8.2 mL, 0.072 mol) in dimethyl sulfoxide (10 mL) with stirring. After the addition was complete, stirring was continued for 1 hour, and then 10 g (0.036 mol) of 4-bromo-3-nitrodiphenyl in 50 ml of dimethylsulfoxide were added. After 1 hour at 100 ° C, the reaction mixture was cooled and poured into ice water containing 5 g of ammonium chloride. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extracts were washed with brine and dried over magnesium sulfate. Vacuum evaporation affords the residue as an oil. This was chromatographed on silica gel and recrystallized from methanol to give 6 g of dimethyl 2- (3-nitro-4-diphenyl) malonate (m.p. 82-83 ° C).

Az előbbi nitrovegyület egy részét (5 g) 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyében, palládium-katalizátoron kb. 5 kg/cm2 hidrogénnyomáson a megfelelő aminná alakítjuk. Utóbbi vegyületet etanolban 16 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk, majd a terméket az oldószer elpárologtatása és átkristályosítás útján nyerjük ki. 1,1 g, 115—117°C-on olvadó etil-6-fenil-2-oxindol-l-karboxilátot kapunk.Part of the above nitro compound (5 g) in a mixture of 50 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of methanol on a palladium catalyst was ca. It is converted to the corresponding amine at a hydrogen pressure of 5 kg / cm 2 . The latter compound is refluxed in ethanol for 16 hours and the product is recovered by evaporation of the solvent and recrystallization. 1.1 g of ethyl 6-phenyl-2-oxindole-1-carboxylate are obtained, m.p. 115-117 ° C.

Előbbi etil-észter 1 g-ját 100 ml 6 n sósavoldattal visszafolyó hűtővel 3 órán át forraljuk, majd 3 napon át szobahőfokon állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítva 700 mg 6-fenil-2-oxindolt nyerünk. Op.: 175—176 °C.1 g of the former ethyl ester is refluxed with 100 ml of 6N hydrochloric acid solution for 3 hours and then allowed to stand at room temperature for 3 days. The precipitated solid was filtered off and dried to give 700 mg of 6-phenyl-2-oxindole. 175-176 ° C.

23. példa 5-Acetil-2-oxindol ml széndiszul fidhoz 27 g (0,202 mól) alumlnium-kloridot, ezt követőleg pedig 5 ml szén-diszulfidban oldva 3 ml (0,042 mól) acetil-kloridot adunk kevertetés közben. További 5 percig ke vertetünk, majdExample 23 5-Acetyl-2-oxindole To 27 ml (0.202 mol) of aluminum chloride in carbon disulphide was added 3 ml (0.042 mol) of acetyl chloride in 5 ml of carbon disulphide. Cook for another 5 minutes, then

4,4 g (0,033 mól) 2-oxindolt adunk hozzá. A nyert elegyet visszafolyó hűtővel 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A szén-diszulfidot dekantálással távolítjuk el, a maradékot vízzel eldörzsöljük, majd kiszűijük. Szárítás után a cím szerinti vegyület 3,2 g-ját kapjuk. Op.: 225-227 °C.2-Oxindole (4.4 g, 0.033 mol) was added. The resulting mixture was refluxed for 4 hours and then cooled. The carbon disulfide is removed by decantation, the residue is triturated with water and filtered. After drying, 3.2 g of the title compound are obtained. Mp 225-227 ° C.

Lényegileg a fentiek szerint eljárva 2-oxindolt reagáltattunk benzoil-kloriddal és 2-tenoil-kloriddal, ami a következő vegyületeket eredményezte:Essentially, as described above, 2-oxindole was reacted with benzoyl chloride and 2-tenoyl chloride to give the following compounds:

5-benzoil-2-oxindol, op.: 203—205 °C (metanolból átkristályositva) és5-benzoyl-2-oxindole, m.p. 203-205 ° C (recrystallized from methanol) and

5-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 211—213 °C (acetonitrilből átkristályositva).5- (2-tenoyl) -2-oxindole, m.p. 211-213 ° C (recrystallized from acetonitrile).

24. példaExample 24

Az 5-bróm-2-oxindol, 5-nitro-2-oxindol és 5-ami125-bromo-2-oxindole, 5-nitro-2-oxindole and 5-amine

-121 no-2-oxindol Beckett et al. közleményében (Tetrahedron, 24, 6093, 1968) leírtak szerint állítható elő. Az 5-amino-2-oxindolt szokványos módszerekkel acilezve 5-alkán-amido-2-oxindolt és 5-benzamido-2-oxindolt nyerhetünk.-121 no-2-oxindole Beckett et al. (Tetrahedron, 24, 6093, 1968). Acylation of 5-amino-2-oxindole by conventional methods yields 5-alkanamido-2-oxindole and 5-benzamido-2-oxindole.

Az 5-n butil-2-oxindol úgy állítható elő, hogy 5-n-butilizatint hidrazin-hidráttal, majd etanolos nátrium-etoxiddal reagáltatunk a 6. készítménynél leírtak szerint. 5-n-butil-izatint 4-n-butil-anilinből állíthatunk elő klorál-hidrátos és hidroxil-aminos kezeléssel, majd kénsavas gyűrűzárással a 18. példa A és B részeiben leírtak szerint eljárva.5-n-Butyl-2-oxindole can be prepared by reacting 5-n-butylisatin with hydrazine hydrate followed by ethanolic sodium ethoxide as described in Preparation 6. 5-n-Butylisatin can be prepared from 4-n-butylaniline by treatment with chloral hydrate and hydroxylamine followed by sulfuric acid ring closure as described in Example 18, Parts A and B.

5- Etoxi-2-oxindol a 3-hidroxi-6-nitro-toluol 3-etoxi-6-nitro-toluollá való — szokványos módszer (kálium-karbonát és etil-jodid acetonban) — szerinti átalakításával, majd a 3-etoxi-6-nitro-toluol Beckett et al. módszere szerint (Tetrahedron, 24, 6093, 1968), amelyet a 3-metoxi-6-nitro-toluol 5-metoxi-2-oxindollá való átalakítására írtak le, 5-etoxi-2-indollá való alakításával állítható elő. 5-n-Butoxi-2-oxindol hasonló módon állítható elő n-butil-jodidot használva etiljodid helyett.5-Ethoxy-2-oxindole by conversion of 3-hydroxy-6-nitrotoluene to 3-ethoxy-6-nitrotoluene according to the conventional method (potassium carbonate and ethyl iodide in acetone) followed by conversion of 3-ethoxy- 6-Nitro-toluene Beckett et al. (Tetrahedron, 24, 6093, 1968), which has been described for the conversion of 3-methoxy-6-nitrotoluene to 5-methoxy-2-oxindole, can be prepared by converting it into 5-ethoxy-2-indole. 5-n-Butoxy-2-oxindole can be similarly prepared using n-butyl iodide instead of ethyl iodide.

Az 5,6-dimetoxi-2-oxindolt Walker módszerével (Journal of the American Chemical Society, 77, 3844,1955) állíthatjuk elő.5,6-Dimethoxy-2-oxindole may be prepared by the method of Walker (Journal of the American Chemical Society, 77, 3844, 1955).

A 7-klór-2-oxindol a 3.882.236. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint készíthető.7-Chloro-2-oxindole is disclosed in U.S. Patent 3,882,236. s. It may be prepared as described in United States Patent 4,268,684.

4- Tio-metii-2-oxindol és 6-tio-metil-2-oxindol a 4.006.161. sz. Amerika Egyesült Államok-beli szabadat: ni leírásban közöltek szerint állítható elő. Hasonlóképpen készíthető az 5-n-butil-tio-2-oxindol a 3-metil-tio-anilin helyett 4-butil-tio-anilint használva.4-Thiomethyl-2-oxindole and 6-thiomethyl-2-oxindole are disclosed in U.S. Pat. s. America in the United States may be prepared as described in the description. Similarly, 5-n-butylthio-2-oxindole can be prepared using 4-butylthioaniline instead of 3-methylthioaniline.

Az 5,6-metilén-dioxi-2-oxindol McEvoy és munkatársai módszerével (Journal of Organic Chemistry, 38, 3350, 1973) készíthető. Analóg módon előállítható az 5,6-etilén-dioxi-2-oxindol is.5,6-Methylenedioxy-2-oxindole can be prepared by the method of McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350, 1973. 5,6-Ethylenedioxy-2-oxindole can be prepared analogously.

6- Fluor-2-oxindolt Protiva és munkatársai módszerével (Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108, 1979) és a 4.160.032. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.6-Fluoro-2-oxindole by the method of Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108, 1979; s. It may be prepared according to the United States patent.

6-Trifluor-metil-2-oxindolt Símet módszerével (Journal of Organic Chemistry, 28, 3580, 1963) készíthetünk.6-Trifluoromethyl-2-oxindole can be prepared by the method of Scheme (Journal of Organic Chemistry, 28, 3580, 1963).

6-Metoxi-2-oxindol Wieland és munkatársai által leírtak szerint (Chemische Berichte, 96, 253, 1963) állítható elő.6-Methoxy-2-oxindole can be prepared as described by Wieland et al. (Chemische Berichte, 96, 253, 1963).

5- Ciklopropil-2-oxíndol és 5-cikloheptil-2-oxindol 5-eiklopropil-izatin és 5-cikloheptil-izatin hidrazin-hidráttal, majd etanolos nátrium-metoxiddal — a 16. példáiban leírtak szerint — való reagáltatásával készíthető. 5-cikIopropil-izatint és 5-cikloheptil-izatint 4-ciklopropil-anilinből, illetve 4-cikloheptű-anilinből lehet a 15. példa A és B részében leírt módon való, klorálhidrátos és hidroxil-aminos reagáltatással, majd kénsavas gyú'rűzárással előállítani.5-Cyclopropyl-2-oxindole and 5-cycloheptyl-2-oxindole can be prepared by reacting 5-cyclopropylisatin and 5-cycloheptylisatin with hydrazine hydrate followed by ethanol sodium methoxide as described in Example 16. 5-Cyclopropyl isatin and 5-cycloheptyl isatin can be prepared from 4-cyclopropylaniline and 4-cycloheptylaniline by reaction with chloral hydrate and hydroxylamino as described in Example 15, Parts A and B, followed by sulfuric acid ring closure.

Claims (9)

1. Eljárás az (I) általános képletű 2-oxindol-l-karboxamidok előállítására, amely általános képletbenA process for the preparation of 2-oxindole-1-carboxamides of the formula (I): X hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-csoport, 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil- vagy nitrocsoport,X is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, trifluoromethyl, C2-4 alkanoyl, benzoyl or nitro, Y hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagyY is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, or X és Y együttesen 4,5-, 5,6- vagy 6,7-metilén-dioxi-csoport vagy 4,5-, 5,6- vagy 6,7-etilén-dioxi-csoport,X and Y together are 4,5-, 5,6- or 6,7-methylenedioxy or 4,5-, 5,6- or 6,7-ethylenedioxy, R1 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, fenil-(1-3 szénatomos)-alkil-csoport, fenő xi-( 1-3 szénatomos)-alkilcsoport, halogén-fenil-csoport, dihalogén-fenil-esoport, halogén-fenil-(l—3 szénatomos)-aIkU-csoport, biciklo[2.2.1 jheptán-2-il-csoport, furil-, tetrahidro-furil-, tienil-, tienil-, tienil-ζΐ— 3 szénatomos)-alkil-, piridil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített furilcsoport,R 1 is C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 3) alkyl, phenyl (C 1 -C 3) alkyl, halophenyl -halo-phenyl, -halo-phenyl-C1-C3-alkyl-alkyl, -bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, thienyl; furyl substituted with thienyl-C 1-3 alkyl, pyridyl, optionally C 1-4 alkyl, R2 1—6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, vagy egy (II) általános képletű csoport, amelybenR 2 is C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, benzyl, or a group of formula II wherein: R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogyR 3 and R 4 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, or trifluoromethyl; a) valamely (IV) képletű vegyületet iners oldószerben R2N=C=O képletű izocianáttal reagáltatunk, vagy(a) reacting a compound of formula (IV) with an isocyanate of formula R 2 N = C = O in an inert solvent, or b) valamely (V) képletű vegyületet iners oldószerben R‘-C(=O)-ÓH képletű karboxilsav valamely aktivált származékával reagáltatunk.b) reacting a compound of formula V with an activated derivative of a carboxylic acid of formula R'-C (= O) -OH in an inert solvent. (Elsőbbsége: 1985.05.03.)(Priority: 05.05.1985) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására, aholA process for the preparation of compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein X az 5- vagy 6-helyzetben áll, cs jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy trifluor -metil-csoport,X is in the 5- or 6-position, cs is hydrogen, fluoro, chloro or bromo, or trifluoromethyl, Y hidrogénatom,Y is hydrogen, R' 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluor-metil-csoport, fenil-(l—3 szénatomosj-alkil-csoport, furil-, tienil-metil- vagy tienilcsoport,R 'is C 1-5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl (C 1-3) alkyl, furyl, thienylmethyl or thienyl, R2 1—6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egv (II) általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.R 2 is C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, or egv (II) wherein R 3 and R 4 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl, characterized in that they are derived from appropriately substituted materials. (Elsőbbsége: 1984. 05.04.)(Priority: 04/05/1984) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) képletű vegyületet iners oldószerben, 50-150 °C. höfokhatárok között lényegileg egy mólegyenértéksúlynyi R2-N-C=O képletű izocianáttal reagáltatunk.Process according to claim 1 or 2, characterized in that the compound of formula (IV) is in an inert solvent at 50-150 ° C. at a temperature in the range of about 2 molar equivalents to the isocyanate R 2 -NC = O. (Elsőbbsége: 1985. 05.03).(Priority: 05.03.1985). 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a következő oldószerek valamelyikében vitelezzük ki: alifás szénhidrogén, aromás szénhidrogén, klórozott szénltidrogén, éterek, Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon és dimetil-szulfoxid.The process according to claim 3, wherein the reaction is carried out in one of the following solvents: aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, chlorinated hydrocarbon, ethers, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide. (Elsőbbsége: 1985. 05.03.)(Priority: 05.03.1985) 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jel!.-mezve, hogy valamely (V) képletű vegyületet iners oldószerben, 1—4 ekvivalensnyi bázis jelenlétében —10—25 °C hőfokhatárok között, valamely R'-C^Oj-OH képletű karbonsavA process according to claim 1 or 2, wherein the compound of formula (V) is in an inert solvent in the presence of 1-4 equivalents of base at a temperature range of -10 to 25 ° C. Oj-OH carboxylic acid -131-131 196.05'’ aktivált származékának egy mólekvivalensnyi vagy enyhén feleslegben levő mennyiségével reagáitatjuk. (Elsőbbsége: 1985.05.03.)196.05 '' is reacted with one molar equivalent or slightly excess of its activated derivative. (Priority: 05.05.1985) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktivált származékként savkloridot alkalmazunk, és a reakciót poláros, aprotikus oldószerben vitelezzük ki.6. The process of claim 1 wherein the activated derivative is acid chloride and the reaction is carried out in a polar aprotic solvent. (Elsőbbsége: 1985.05.03.)(Priority: 05.05.1985) 7. Az 1. vagy 3—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általánosképletű vegyületek előállítására, ahol7. The method of claim 1 or 3 to 6. A process for the preparation of compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, ésR 1 and R 2 are as defined in claim 1, and Y hidrogénatom, valamintY is hydrogen, and X hidrogénatom, 5-klór-atom, 6-klór-atom, 5-fluor-atom vagy 6-fluor-atom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.X is hydrogen, 5-chloro, 6-chloro, 5-fluoro or 6-fluoro, characterized in that it is derived from appropriately substituted materials. (Elsőbbsége: 1984.05.04.)(Priority: 04/05/1984) 8. A 7. Igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholA process according to claim 7 for the preparation of compounds of formula I wherein: 5 X és Y a 7., R2 az 1. igénypontban megadott, és5 to 7, X and Y, R 2 are as defined in claim 1, and R1 benzilcsoport, 2-furil-csoport, 2-tienil-csoport, (2-furil)-metil-csoport vagy (2-tienil)-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.R 1 is benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl) methyl or (2-thienyl) methyl group, characterized in that the preparation of substituted phenylpyrazole type herbicides. (Elsőbbsége: 1985. 05.03.)(Priority: 05.03.1985) 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholA process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 8, wherein Y hidrogénatom,Y is hydrogen, X 5-klór-atom,X is 5-chlorine, R1 2-furil-csoport ésR 1 is 2-furyl and 15 R2 tercier-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szub sztituált anyagokból indulunk ki.R 2 is a tertiary butyl group characterized in that it is based on appropriately substituted materials.
HU851693A 1984-05-04 1985-05-31 Process for producing n,3-disubstituted 2-oxindolo-1-carboxamide derivatives HU196057B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60735684A 1984-05-04 1984-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37754A HUT37754A (en) 1986-02-28
HU196057B true HU196057B (en) 1988-09-28

Family

ID=24431933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851693A HU196057B (en) 1984-05-04 1985-05-31 Process for producing n,3-disubstituted 2-oxindolo-1-carboxamide derivatives

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS60243068A (en)
KR (1) KR870000497B1 (en)
AR (1) AR241159A1 (en)
BG (2) BG60208B2 (en)
CS (1) CS252828B2 (en)
DD (1) DD232916A5 (en)
EG (1) EG17193A (en)
ES (2) ES8609248A1 (en)
FI (1) FI80016C (en)
HU (1) HU196057B (en)
IE (1) IE851103L (en)
IN (1) IN161509B (en)
MA (1) MA20424A1 (en)
MW (1) MW1685A1 (en)
MX (1) MX5839A (en)
NO (1) NO163132C (en)
OA (1) OA08098A (en)
PL (2) PL145416B1 (en)
PT (1) PT80375B (en)
RO (2) RO94455B (en)
RU (1) RU2017729C1 (en)
SU (1) SU1468413A3 (en)
YU (1) YU44998B (en)
ZA (1) ZA853324B (en)
ZW (1) ZW7885A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-substituted-2-oxindole derivatives for the preparation of a pharmaceutical preparation for inhibiting interleukin-1 biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
AR241159A2 (en) 1991-12-30
ES8707182A1 (en) 1987-07-16
HUT37754A (en) 1986-02-28
NO163132B (en) 1990-01-02
MW1685A1 (en) 1986-09-10
JPS60243068A (en) 1985-12-03
ZA853324B (en) 1986-12-30
RO94455A (en) 1988-06-30
PL253203A1 (en) 1986-06-17
MA20424A1 (en) 1985-12-31
SU1468413A3 (en) 1989-03-23
YU44998B (en) 1991-06-30
CS320285A2 (en) 1987-03-12
RO94455B (en) 1988-07-01
ES551275A0 (en) 1987-07-16
CS252828B2 (en) 1987-10-15
FI851756A0 (en) 1985-05-03
RO91141A (en) 1987-06-30
ZW7885A1 (en) 1985-07-24
PT80375A (en) 1985-05-01
IN161509B (en) 1987-12-19
BG60208B2 (en) 1993-12-30
NO851774L (en) 1985-11-05
YU73085A (en) 1988-04-30
BG60207B2 (en) 1993-12-30
MX5839A (en) 1993-11-01
FI80016C (en) 1990-04-10
PL257892A1 (en) 1986-10-07
DD232916A5 (en) 1986-02-12
ES8609248A1 (en) 1986-07-16
RU2017729C1 (en) 1994-08-15
KR850008154A (en) 1985-12-13
RO91141B (en) 1987-07-03
FI80016B (en) 1989-12-29
KR870000497B1 (en) 1987-03-12
JPH0335315B2 (en) 1991-05-27
PT80375B (en) 1987-09-30
IE851103L (en) 1985-11-04
AR241159A1 (en) 1991-12-30
PL147508B1 (en) 1989-06-30
OA08098A (en) 1987-03-31
FI851756L (en) 1985-11-05
ES542813A0 (en) 1986-07-16
NO163132C (en) 1990-04-11
EG17193A (en) 1990-08-30
PL145416B1 (en) 1988-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4569942A (en) N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
EP0156603B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
JPH0826018B2 (en) Azaoxindole derivative
US4658037A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0155828B1 (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
HU196057B (en) Process for producing n,3-disubstituted 2-oxindolo-1-carboxamide derivatives
US4665194A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
US4808601A (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
DD232039A5 (en) PROCESS FOR PREPARING A 2-OXINIDOL-1-CARBOXAMIDE COMPOUND
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
US4652658A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
CA1287626C (en) N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents
HU194165B (en) Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives
CA1255657A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
CA1289556C (en) 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents
CS252847B2 (en) Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxyamides production

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628