FI80270B - Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter. - Google Patents

Description

1 80270

Menetelmä analgeettisten ja tulehduksenvastaisten 1,3-di-asyyll-2-oksoindoli-yhdisteiden valmistamiseksi ja välituotteita 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,3-diasyyli-2-oksoindoli-yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän emässuo-lan valmistamiseksi,

x O

10 \ 11 1 0qT -

y 0=C~K

15 jossa kaavassa X ja Y merkitsevät vetyä, fluoria, klooria tai nitroa; R1 on fenyyli, bentsyyli, pyridyyli, tienyyli, tie-20 nyylimetyyli tai furyyli; R2 on C1-C5-alkyyli.

Nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat syklo-oksige-naasi-(CO)- ja lipoksigenaasi-(LO)-entsyymien inhibiitto-reita.

25 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on analgeettista aktiivisuutta nisäkkäiden, erityisesti ihmisen suhteen, ja ne ovat siten käyttökelpoisia akuuttiin lääkeantoon kipua helpottamaan tai poistamaan, kuten hoidettaessa kipua, jonka potilas tuntee leikkauksesta tai vammasta toi-30 puessaan.

Paitsi käyttökelpoisuutta akuutissa lääkeannossa kipua vastaan, kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on käyttöä kroonisessa lääkeannossa nisäkkäille, varsinkin ihmiselle, helpottamaan kroonisten tautien oireita, kuten ni-35 velreumaan ja luu-niveltulehdukseen liittyvien tulehdusten 2 80270 ja kivun lieventämiseen.

Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X ja Y ovat kumpikin vetyjä, ja R1 on 2-fu-ryyli, 2-tienyyli, 3-pyridyyli tai (2-tienyyli)metyyli.

5 Lisäksi kaavan (I) mukaisia edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X on 5-kloori, Y on vety ja R1 on 2-furyyli, 2-tienyyli, 3-pyridyyli tai (2-tienyyli)metyy- li.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä 10 ovat: l-asetyyli-3-(2-tenoyyli)-2-oksoindoli, l-asetyyli-3-[(2-tienyyli)asetyyli]-2-oksoindoli ja 5-kloori-l-asetyyli-3-(2-tenoyyli)-2-oksoindoli.

Käyttökelpoisia välituotteita kaavan (I) mukaisten 15 analgeettisten ja tulehduksenvastaisten yhdisteiden valmistuksessa ovat l-asyyli-2-oksoindoli-yhdisteet, joiden kaava on Y « 2 OC-R* 25 jossa X, Y ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. Edullisen kaavan II mukaisten yhdisteiden alaryhmän muodostavat sellaiset yhdisteet, joissa X on vety, 5-fluori tai 5-kloori; Y on vety, 6-fluori tai 6-kloori; ja R2 on C1-C5-alkyyli, sillä edellytyksellä, että X ja Y eivät molemmat ole vety-30 jä. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ja mainitun edullisen alaryhmän yhdisteet ovat uusia ja siten myös ne ovat keksinnön kohteena.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 2-oksoindolin johdannaisia, jonka 2-oksoindolin rakenne on seuraava: 11 35 3 80270 Οα

° ' H

Kaavan (I) mukaiset analgeettiset ja tulehduksen-vastaiset yhdisteet, joissa X, Y, R1 ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä, pystyvät enolisoitumaan ja voivat si-10 ten esiintyä yhdessä tai useammassa tautomeerisessa (eno-lisessa) muodossa. Kaikkien tällaisten tautomeerimuotojen (enolimuotojen) katsotaan kuuluvan keksinnön suojapiiriin.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan sopivasta 2-oksoindoliyhdisteestä, jonka kaava on III: 15

Y H

20 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, liittämällä substituentti -C(=0)-R2 1-asemaan ja substituentti -C(=0)-R1 3-asemaan. Nämä substituentit voidaan liittää 25 kummassa tahansa järjestyksessä, ja tästä johtuen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kahdella vaihtoehtoisella menetelmällä. Nämä on esitetty kaaviossa A. Edullisessa menetelmässä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi noudatetaan kuitenkin järjestystä: yhdiste 30 (Hl) -> yhdiste (IV) ->(I).

4 80270

Kaavio A Y H

/ ..... \ γ' n '2 x H 0=C-Rz " \ / "

X. O

ixx‘ γ' I 2 1 0=C-R^ (I) il 5 80270 2

Substituentti -C(=0)-R voidaan liittää kaavan 2 IV mukaiseen yhdisteeseen reaktiossa kaavan R -C(=0)-0H mukaisen karboksyylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa, jota käytetään mooliekvivalentti tai hieman ylimäärin, ja 5 emäksisen aineen läsnäollessa (1-4 ekvivalenttia) iner-tissä liuottimessa. Inertti liuotin on sellainen, joka liuottaa ainakin yhden reaktanteista eikä vaikuta haitallisesti reaktantteihin tai tuotteeseen. Tavallisesti käytetään kuitenkin polaarista, aproottista liuotinta, kuten 10 N,N-dimetyyliformamidia, Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, N-me- tyylipyrrolidonia tai dimetyylisulfoksidia. Kaavan 2 R -C(=0)-0H mukaisen hapon aktivoimiseen käytetään tavanomaisia menetelmiä. Esimerkiksi voidaan käyttää happohalo- genideja, kuten happoklorideja, symmetrisiä happoanhyd-2 2 15 rejä, R -C(=0)-O-C(=0)-R ; seka-anhydridejä inhiboidun pie- , 2 nimolekyylipainoisen karboksyylihapon kanssa, R -C(=0)- 3 3 0-C(=0)-R , jossa R on tilaavievä alempi-alkyyli, kuten tert-butyyli; karboksyylihappohiilihappo-seka-anhydridejä, 2 4 4 R -C(=0)-0-C(=0)-OR , jossa R on alempi alkyyliryhmä.

20 Lisäksi voidaan käyttää N-hydroksi-imidiestereitä (kuten N-hydroksisukkinimidiä ja N-hydroksiftaali-imidiä), 4-nit- rofenyyliestereitä, tioliestereitä (kuten tiolifenyyli- estereitä) ja 2,4,5-trikloorifenyyliestereitä ym.

2

Kaavan IV mukaisen yhdisteen ja kaavan R -C(=0)-OH 25 mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen välisessä reaktiossa emäksisenä aineena voidaan käyttää monia erilaisia aineita. Edullisia emäksisiä aineita ovat kuitenkin terti-ääriset amiinit, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-metyylimorfOliini, N-metyylipiperidiini 30 ja 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyridiini.

2

Kaavan IV mukaisen yhdisteen ja kaavan R -C(=0)-0H mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen välinen reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilavälillä -20-25°C. Yleensä käytetään tämän lämpötila-alueen alempia lämpötiloja, 35 kun käytetään kaavan R -C(=0)-0H mukaisen hapon erittäin 2 6 80270 aktiivisia johdannaisia, kun sensijaan kaavan R -C(=0)-0H mukaisen hapon vähemmän aktiivisten johdannaisten reaktiossa käytetään korkeampia lämpötiloja. Useimmissa tapauksissa reaktio tapahtuu jokseenkin nopeasti, reaktioajat 30 mi-5 nuutista joihinkin tunteihin ovat tavallisia. Reaktion päätyttyä reaktioseos tavallisesti laimennetaan vedellä ja tehdään happameksi, ja tuote voidaan tällöin ottaa talteen suodattamalla. Se voidaan puhdistaa standardimenetelmin, kuten kiteyttämällä.

10 Sivuketju -C(=0)-R voidaan liittää kaavan II mu kaiseen yhdisteeseen reaktiossa kaavan R^-C(=0)-0H mukaisen karboksyylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa, jota käytetään mooliekvivalentti tai hieman enemmän. Tämä asy- lointireaktio suoritetaan samalla tavalla kuin edellä ku- 2 15 vattu kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R -C(=0)-0H mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen kanssa.

Sivuketju -C(=0)-RJ' voidaan liittää kaavan III mukaiseen yhdisteeseen standardimenetelmillä reaktiossa sopivan, kaavan R^-C(=0)-OH mukaisen hapon johdannaisen kanssa alem-20 pi-alkanoliliuottimessa (esim. etanolissa) alempi-alkanoli-liuottimen alkalimetallisuolan (esim. natriumetoksidin) läsnäollessa. Käytettäviksi sopivia tyypillisiä kaavan R^-C(=0)-OH mukaisen hapon johdannaisia ovat happoklori- dit, kaavojen R1-C(=0)-0-C(=0)-R1, R1-C(=0)-0-C(=0)-R1 ja 1 4 25 R -C(=0)-0-C(=0)-OR mukaiset happoanhydridit, kaavan 1 4 R -C(=0)-0R mukaiset yksinkertaiset alkyyliesterit (näis- 4 sä kaavoissa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä). Yleensä kaavan R^-C(=0)-OH mukaisen hapon johdannaista käytetään hieman ylimäärin ja alkoksidisuolaa on tavallisesti 30 läsnä 1-2 mooliekvivalenttia kaavan R^-C^Oi-OH mukaisen hapon yhtä moolia kohti. Kaavan R^-C(=0)-0H mukaisen hapon johdannaisen ja kaavan III mukaisen yhdisteen välinen reaktio aloitetaan tavallisesti 0-25°C:ssa, mutta reaktion suorittamiseksi loppuun reaktioseosta tavallisesti sitten kuu-35 mennetaan 50-130°C:seen, edullisesti noin 80°C:seen. Näissä 7 80270 olosuhteissa reaktioaika on joistakin tunneista (esim.

2 h) joihinkin vuorokausiin (esim. 2 vrk). Sitten reak-tioseos jäähdytetään, laimennetaan vedellä (ylimäärin) ja tehdään happameksi. Kaavan IV mukainen tuote saadaan sit- 5 ten talteen suodattamalla tai tavanomaisella liuotinuutolla.

2

Sivuketju -C(=0)-R voidaan liittää kaavan III mu- 2 kaiseen yhdisteeseen reaktiossa sopivan, kaavan /r -C (=0)^^0 mukaisen happoanhydridin kanssa. Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan tavallisesti reagoimaan 1-3 ekvivalentin kansio sa (edullisesti 1,2-1,5 ekv) anhydridiä ilman liuotinta lämpötila-alueella 80-130°C, edullisesti noin 100°C:ssa, useiden tuntien ajan (esim. noin 4 h). Haluttaessa voidaan kuitenkin käyttää inerttiä liuotinta, kuten tolueenia. Reaktion päätyttyä kaavan II mukainen tuote saadaan talteen 15 poistamalla ylimääräinen anhydridi ja mahdollinen liuotin haihduttamalla. Raakatuote on tavallisesti riittävän puhdasta muutettavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Kaavan III mukaisia 2-oksoindoli-yhdisteitä valmistetaan tunnetuin menetelmin tai analogisesti tunnettujen 20 menetelmien kanssa. Kirjallisuusviitteitä: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2. painos, toim. S. Coffey, voi. IV osa A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, sivut 448-450, Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American 25 Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); US-patenttijulkaisut 3 882 236, 4 006 161 ja 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 30 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); ja näissä esitetyt viitteet.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat happamia ja voivat 35 muodostaa emässuoloja. Kaikki tällaiset emässuolat kuulu- 8 80270 vat keksinnön suojapiiriin ja niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Niitä voidaan valmistaa tapauksesta riippuen esimerkiksi saattamalla hapan ja emäksinen yhdiste kosketuksiin toistensa kanssa tavallisesti stökio-5 metrisessä suhteessa joko vesipitoisessa, vedettömässä tai osaksi vettä sisältävässä väliaineessa. Suolat otetaan talteen tapauksesta riippuen joko suodattamalla, saostamalla ei-liuottimella ja sitten suodattamalla, haihduttamalla liuotin, tai vesipitoisen liuoksen tapauksessa lyofili-10 soimalla. Tyypillisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, joita voidaan valmistaa, ovat primaaristen, sekundaaristen ja tertiääristen amiinien suolat, alkalimetalli-suolat ja maa-alkalimetallisuolat. Erityisen arvokkaita ovat etanoliamiini-, dietanoliamiini- ja trietanoliamiini-15 suolat.

Emäksiset aineet, joita voidaan käyttää suolanmuo-dostukseen, ovat orgaanisia tai epäorgaanisia, ja niitä ovat esimerkiksi alkalimetallihydroksidit, alkalimetalli-karbonaatit, alkalimetallibikarbonaatit, alkalimetallihyd-20 ridit, alkalimetallialkoksidit, maa-alkalimetallihydroksi-dit, maa-alkalimetallikarbonaatit, maa-alkalimetallihyd-ridit, ja maa-alkalimetallialkoksidit. Edustavia esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat primaariset amiinit, kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, aniliini sykloheksyyli- f 25 amiini, bentsyyliamiini, p-toluidiini, etanoliamiini ja glukamiini; sekundaariset amiinit, kuten dietyyliamiini, dietanoliamiini, N-metyyliglukamiini, N-metyylianiliini, morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini; tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, trietanoliamiini, N,N-di-30 metyylianiliini, N-etyylipiperidiini ja N-metyylimortoliini; hydroksidit, kuten natriumhydroksidi; alkoksidit, kuten natriumetoksidi ja kaliummetoksidi; hydridit, kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi; ja karbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti.

35 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat analgeettisesti 9 80270 aktiivisia. Tämä aktiivisuus osoitettiin hiirillä 2-fe-nyyli-1,4-bentsokinonin (PBQ) annosta johtuvan vatsanpohjan venymisen estymisellä; menetelmä perustuu Sieg-mund'in et ai., Proc. Soc. Exp. 3iol. Med., 95, 729-731 5 (1957), esittämään menetelmään sovellettuna nopeammin suoritettavaksi (katso Milne ja Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37 /1980/) . Näissä kokeissa käytetyt hiiret olivat urospuolisia Carworth-albino-hiiriä, kanta CF-1, paino 18-20 g. Kaikki hiiret paastosivat yön yli 10 ennen lääkkeen antamista ja koetta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet liuotettiin tai suspen-doitiin etanolista (5 %) , emulphor 620:stä (polyoksietylee-nirasvahappoesteriseos (5 %), ja suolaliuoksesta (90 %) koostuvaan väliaineeseen. Tätä väliainetta käytettiin myös 15 kontrollina. Annokset olivat logaritmisen asteikon mukaiset (so ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32, ... mg/kg). Lääkeanto tapahtui oraalisesti vaihtelevin konsentraatioin, jotta saataisiin kehon paino-kg:a kohti vakioannostilavuus 10 ml/kg. Edellä olevaa Milnen ja Twomeyn menetelmää käy-20 tettiin tehon ja vaikutuksen voimakkuuden määrittämiseen. Hiiret saivat yhdisteitä oraalisesti ja tuntia myöhemmin PBQ:a 2 mg/kg intraperitoneaalisesti. Jokainen hiiri pantiin sitten erikseen välittömästi lämmitettyyn Lucite-kammioon (Lucite = läpinäkyvä muovi), ja 5 minuutin ku-25 luttua PBQ-annosta merkittiin muistiin seuraavien 5 minuutin aikana esiintyneet vatsanpohjan supistukset. Analgeet-tisen suojauksen aste (% MPE) laskettiin perustuen vatsanpohjan supistusten vähenemiseen suhteessa MPE^rn ^arvioitu annos, joka vähentää vatsanpohjan supistuksia 50 % kont-30 rollin tasosta) saavuttamiseen tarvittaviin vastelukuihin.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös tulehduksen-vastaista aktiivisuutta. Tämä aktiivisuus on osoitettu standardi-menetelmällä, joka perustuu karrageenilla aiheutettuun rotan jalan turvotuskokeeseen (Winter et ai., Proc. 35 Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 /19637).

10 80270

Nukuttamattomat aikuiset urospuoliset albinoro-tat (paino 150-190 g), numeroitiin, punnittiin ja niiden oikeanpuoleiseen ulkokehräkseen tehtiin musteella merkki. Jalat upotettiin elohopeaan tarkasti mustemerkkiin asti.

5 Elohopea oli lasilieriössä, joka oli liitetty Statham- painemuuntimeen. Muuntimen lukema syötettiin kontrolliyk-sikön lävitse mikrovolttimittariin. Upotetun jalan syrjäyttämän elohopean tilavuus luettiin. Lääkeaineita annettiin syöttöletkulla. Tunnin kuluttua lääkeannosta ai-10 heutettiin turvotus injektoimalla 0,05 ml l-%:sta karra-geeniliuosta merkittyjen jalkojen jalkapohjakudokseen. Välittömästi tämän jälkeen injektoidun jalan tilavuus mitattiin. Jalan tilavuuden kasvu 3 tunnin kuluttua karra-geeni-injektiosta antaa koe-eläimen tulehduksenvastaisen 15 vasteen. Testiyhdisteet annostellaan määränä 32 mg/kg, ja aktiivisuus rekisteröidään turvotuksen prosentuaalisena pienentymisenä verrattuna ei-lääkitettyyn kontrolliin (% ehkäisy).

Tulokset kokeesta on esitetty seuraavassa taulu- 20 kossa.

80270 X_Y_R^_R^_% Ehkäisy H H bentsyyli metyyli 17,0* H H 2-tienyyli metyyli 40,9 H H 2-furyyli metyyli 17,2 H H (2-tienyyli)metyyli metyyli 36,5 H H 3-pyridyyli metyyli 33,0 5-C1 H bentsyyli metyyli 9,0 5-C1 H 2-furyyli metyyli 60,0 5-C1 H fenyyli metyyli 16,0 5-C1 H 2-tienyyli metyyli 42,0 5-F H 2-furyyli metyyli 18,0 H H 2-tienyyli neopentyyli 15,0 H H 2-furyyli neopentyyli 31,0 5-C1 H 2-furyyli isopropyyli 3,0 5-C1 H bentsyyli neopentyyli 16,0 5-F H 2-tienyyli neopentyyli 24,0 H H bentsyyli isopropyyli 9,0 H H (2-tienyyli)metyyli neopentyyli 4,0 5-C1 H 2-tienyyli neopentyyli 34,0 5-C1 H 2-tienyyli etyyli 7,0 5-C1 H (2-tienyyli)metyyli neopentyyli 10,0 H H 2-tienyyli isopropyyli 3,0 5-F H 2-furyyli isopropyyli 3,0 5-C1 H bentsyyli isopropyyli 4,0 5-F H 2-tienyyli isopropyyli 6,0 5-N02 H 2-furyyli isopropyyli 4,0 5-F 6-C1 2-tienyyli metyyli 33,0 5-C1 H 2-furyyli etyyli 24,0 H H 2-furyyli neopentyyli 17,0 5-F 5-F 2-tienyyli metyyli 20,0 5-F H 2-furyyli etyyli 17,0 H H (2-tienyyli)metyyli isopropyyli 17,0 ' ' · Tämä yhdiste testattiin annoksena 100 mg/kg.

i2 80270

Kaavan I mukaisten yhdisteiden analgeettinen aktiivisuus tekee ne käyttökelpoisiksi annettaviksi nisäkkäille akuuttiin kivun kontrolliin, esim. leikkauksen tai vamman jälkeiseen kipuun. Lisäksi kaavan I mukaiset 5 yhdisteet ovat käyttökelpoisia krooniseen lääkeantoon nisäkkäille kroonisten tautien oireiden lievittämiseen, kuten nivelreuman aiheuttaman tulehduksen ja luu-niveltulehdukseen ja muihin lihas-luustotauteihin liittyvän kivun lievittämiseen.

10 Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farma seuttisesti hyväksyttävää suolaa on tarkoitus käyttää joko analgeettisena aineena tai tulehduksenvastaisena aineena, sitä voidaan antaa nisäkkäälle joko sellaisenaan tai edullisemmin yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyt-15 tävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa farmaseuttisen standardikäytännön mukaisena farmaseuttisena koostumuksena. Parenteraalinen lääkeanto käsittää suonensisäisen, lihaksensisäisen, vatsakalvonsisäisen, ihonalaisen ja paikallisen lääkeannon.

20 Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttises ti hyväksyttävää suolaa sisältävässä farmaseuttisessa koostumuksessa kantaja-aineen ja aktiivisen aineen painosuhde on normaalisti 1:4-4:1, edullisesti 1:2-2:1. Valittu suhde riippuu kuitenkin joka tapauksessa sellaisista teki-25 jöistä kuin aktiivisen aineen liukoisuus, suunniteltu annos ja tarkka annostustapa.

Oraaliseen käyttöön kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi tableteiksi tai kapseleiksi tai vesiliukoisiksi tai -suspensioiksi. Oraaliseen käyttöön 30 tarkoitettujen tablettien kantaja-aineet sisältävät tavallisesti laktoosia ja maissitärkkelystä ja lisänä tavallisesti voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia. Oraaliseen käyttöön tarkoitetut kapselit sisältävät sopivasti laimentimena laktoosia ja maissitärkkelystä. Kun oraali-35 seen käyttöön tarvitaan vesisuspensio, niin aktiivinen aine yhdistetään emulgointi- tai suspendointiaineiden

II

i3 80270 kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus-ja/tai makuaineita. Lihaksensisäiseen, vatsakalvonsisäi-seen, ihonalaiseen ja suonensisäiseen käyttöön aktiivinen aine valmistetaan tavallisesti steriilin liuoksen 5 muotoon, jonka pH-arvo tulisi sopivasti säätää ja puskuroida. Suonensisäiseen käyttöön liuenneiden aineiden kokonaiskonsentraatio tulisi säätää siten, että valmiste on isotoninen.

Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa 10 käytetään ihmispotilaalle, vuorokausiannoksen määrää normaalisti hoitava lääkäri. Lisäksi annos vaihtelee potilaan iän, painon ja reaktion mukaan sekä riippuen potilaan oireista ja kyseisen annostetun yhdisteen vaikutus-tehosta. Akuuttiin lääkeantoon kivun lieventämiseksi anal-15 geettinen annos, joka useimmissa tapauksissa tehoaa, on 0,1-1,0 g tarpeen mukaan (esim. joka 4. tai joka 6. tunti) . Krooniseen käyttöön tulehduksen ja kivun lieventämiseen (käsittelemiseen) tehokas annos on 0,1-1,5 g vuorokaudessa, edullisesti 0,3-1,0 g/vrk yhtenä annoksena tai 20 jaettuina annoksina. Toisaalta voi olla tarpeen joissakin tapauksissa käyttää näiden rajojen ulkopuolelle meneviä annoksia.

Seuraavat esimerkit ja valmistukset esitetään pelkästään keksinnön valaisemiseksi.

25 Esimerkki 1 l-asetyyli-3-(2-tenoyyli)-2-oksoindoli 3-(2-tenoyyli)-2-oksoindolin (486 mg, 2,0 mmol) sekoitettuun liuokseen 4 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin 538 mg (4,4 mmol) 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyridiiniä. 30 Saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja sitten siihen lisättiin tipoittain noin 1 minuutin kuluessa sekoittaen etikkahappoanhydridin (225 mg, 2,2 mmol) liuos 2 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan, sitten reaktioseos kaa-35 dettiin veden (50 ml) ja 3-m kloorivetyhapon (1,7 ml) seok-seen. Saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja kiinteä 14 80270 aine suodatettiin. Saatiin 523 mg keltaista kiinteätä ainetta. Se kiteytettiin uudelleen 15 ml:ssa etanolia, jolloin saatiin 300 mg otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä, sp 139-140°C.

5 Analyysi yhdisteelle C^H^NO^S :

Laskettu: C 63,14, H 3,89, N 4,91 %

Saatu: C 63,15, H 3,90, N 4,87 %

Esimerkki 2 1-asetyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksoindoli 10 Asetyloimalla 3-(2-furoyyli)-2-oksoindoli etikka- happoanhydridillä olennaisesti samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, saatiin 73 %:n saannolla otsikon yhdistettä, sp 137,5-138,5°C.

Analyysi yhdisteelle ci5HnN04: 15 Laskettu: C 66,91, H 4,12, N 5,20 %

Saatu: C 66,93, H 4,23, N 5,12 %

Esimerkki 3 l-asetyyli-3-(3-pyridyylikarbonyyli)-2-oksoindoli

Asetyloimalla 3-(3-pyridyylikarbonyyli)-2-oksoindo-20 li etikkahappoanhydridillä olennaisesti samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, saatiin 53 %:n saannolla otsikon yhdiste, sp 141-142,5°C.

Esimerkki 4

Asyloimalla sopiva 3-asyyli-2-oksoindoli tarvitta- 2 25 valla kaavan (R CO) 2<0 mukaisella happoanhydridillä olennaisesti samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1 saatiin seuraavat yhdisteet: ’2 o=c-ir 11 35 is 80270 X Y R"*~ Sulamis- --—__piste (°C) 5-C1 H 2-tienyyli metyyli 167-169 5-C1 H 2-furyyli metyyli 174-175 5-C1 H fenyyli metyyli 164-167 5 5-Cl H bentsyyli metyyli 167-168 5-C1 H (2-tienyyli)metyyli metyyli 170-171,5 5-F H 2-furyyli metyyli 161-163 H H 2-tienyyli neopentyyli 142-145 5-Cl H 2-tienyyli neopentyyli 142-143,5 ^ ® 5-F H 2-tienyyli neopentyyli 152-153 H H (2-tienyyli)metyyli neopentyyli 120-122 5-Cl H bentsyyli neopentyyli 128-130 H H bentsyyli isopropyyli 125-128 H H 2-furyyli isopropyyli 112-115 5-C1 H 2-furyyli neopentyyli 131-132 5-C1 H 2-tienyyli isopropyyli 150-151 5-F H 2-furyyli isopropyyli 114-116 5-NC>2 H 2-furyyli isopropyyli 183-185 H H 2-tienyyli isopropyyli 173-175 20 5-F H 2-tienyyli isopropyyli 147-149 5-C1 H (2-tienyyli)- neopentyyli 139-140,5 metyyli 5-C1 H bentsyyli isopropyyli 145-146,5 5-C1 H 2-tienyyli etyyli 180-183 25 H H (2-tienyyli)metyyli isopropyyli 107-109 H H 2-furyyli neopentyyli 123-125 5-C1 H 2-furyyli etyyli 195-196,5 5-F H 2-furyyli etyyli 153-154,5 5-F 6-C1 2-tienyyli metyyli 183-185 30 5-F 6-F 2-tienyyli metyyli 166-168

Esimerkki 5 l-asetyyli-3-(^-tienyyli/asetyyli)-2-oksoindoli 3-(/2-tienyyli7asetyyli)-2-oksoindolin (1,29 g, 5,0 mmol), 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyridiinin (1,22 g, — 35 10,0 mmol) ja N,N-dimetyyliformamidin (15 ml) seos jääh dytettiin jäähauteessa, ja siihen lisättiin tipoittain 1 minuutin kuluessa sekoittaen 562 mg (5,5 mmol) etikka- ie 80270 happoanhydridiä. Sekoittamista jäähaudelämpötilassa jatkettiin 3,25 tuntia, sitten reaktioseos suodatettiin. Suodos kaadettiin 3-m kloorivetyhapon ja veden seokseen, jolloin saatiin kiinteätä ainetta ja kumia. Kiinteä aine 5 otettiin talteen suodattamalla ja kumi dekantoimalla.

Kumia trituroitiin isopropanoli-vesiseoksessa, jolloin saatiin lisää kiinteätä ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla. Kiinteät aineet yhdistettiin ja uutettiin kuumalla bentseenillä, uutosjäännöksenä saatiin tumma 10 kumi. Bentseeniliuos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuu-missa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin 66 mg otsikon yhdistettä, sp 136-137°C. Uudelleenkiteytyksestä saatu emäliuos haihdutettiin vakuu-missa, ja saatu jäännös kiteytettiin uudelleen heksaa-15 nista, jolloin saatiin toinen erä (90 mg) otsikon yhdistettä, sp 135-136°C. Toisesta erästä tehtiin alkuaineanalyysi .

Analyysi yhdisteelle C16H13N03S;

Laskettu: C 64,20, H 4,38, N 4,68 % 20 Saatu: C 64,36, H 4,44, N 4,68 %

Esimerkki 6 l-asetyyli-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksoindoli 3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksoindoliasetyloitiin etikkahappoanhydridillä noudattaen esimerkin 5 menetel-25 mää. Kun reaktioseos kaadettiin 3-m kloorivetyhapon ja veden seokseen, muodostui kiinteä sakka. Se koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 40 %:n saannolla otsikon yhdistettä sp 149-151°C.

30 Tuotteen ultraviolettispektrissä oli absorptio- maksimit 238, 260 ja 290 nm. Kun lisättiin 1 tippa KOH-liuosta absorptiomaksimit olivat kohdissa 238, 260 ja 307 nm.

Analyysi yhdisteelle C^gH^NO^: 35 Laskettu: C 73,71, H 5,15, N 4,77 %

Saatu: C 73,23, H 5,18, N 4,62 % i7 80270

Esimerkki 7 l-asetyyli-3-(3-pyridyylikarbonyyli)-2-oksoindoli 3-(3-pyridyylikarbonyyli)-2-oksoindolin (476 mg, 2,0 mmol) ja etikkahappoanhydridin (4 ml) seosta kuumen-5 nettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suurin osa etikkahap-poanhydridistä poistettiin haihduttamalla vakuumissa, ja jäännöstä trituroitiin 15 ml:ssa vettä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, se kuivattiin ja sitä tritu-10 roitiin isopropanolissa. Jäännös (158 mg) kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 64 mg otsikon yhdistettä oranssinpunaisina kiteinä, sp 142,5-143,5°C. Toinen erä otsikon yhdistettä (40 mg) saatiin uudelleenki-teytyksen emäliuoksesta. Molemmat erät olivat ohutkerros-15 kromatografiän mukaan identtisiä. Ensimmäisestä erästä teh tiin alkuaineanalyysi.

Analyysi yhdisteelle cigHi2N2°3:

Laskettu: C 68,56, H 4,32, N 10,00 %

Saatu: C 68,26, H 4,38, N 9,87 % 20 Esimerkki 8 l-asetyyli-3-(2-tenoyyli)-2-oksoindolin etanoli- amiinisuola N-asetyyli-3-(2-tenoyyli)-2-oksoindolin (2,85 g) suspensioon 40 ml:ssa metanolia lisättiin 610 mg etanoli-25 amiinia. Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvana 5 minuuttia, sitten seoksen annettiin jäähtyä. Liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa, jolloin saatiin otsikon suola.

Esimerkki 9 30 5-kloori-l-asetyyli-3-(2-tenoyyli)-2-oksoindoli 5-kloori-l-asetyyli-2-oksoindolin (0,75 g, 3,6 mmol) ja 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyridiinin (0,96 ml, 7,9 mmol) noin 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen 20 ml:ssa N,N-di-metyyliformamidia lisättiin sekoittaen tipoittain joi-35 denkin minuuttien kuluessa 2-tenoyylikloridin (0,4 ml, 3,7 mmol) liuos 5 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Reaktio- ie 80270 seosta sekoitettiin 30 minuuttia noin 0°C:ssa ja sitten 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadettiin 500 ml:aan jääkylmää 2-m kloorivetyhappoa. Muodostunut liuos uutettiin etyyliasetaatilla, uutteet pestiin ve-5 dellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla kuivattu etyyliasetaattiliuos saatiin 1,1 g raakatuotetta. Se puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina dikloorimetaani-etyyliasetaattiseoksia, 10 ja sen jälkeen kiteyttämällä pienestä tilavuusmäärästä tolueenia, jolloin saatiin 250 mg otsikon yhdistettä, sp 168-170°C.

Edellä saadun tuotteen osoitettiin olevan sama kuin etikkahappoanhydridin ja 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-15 oksoindolin välisessä reaktiossa saatu.

Analyysi yhdisteelle C^^H^qCINO^S:

Laskettu: C 56,34, H 3,15, N 4,38 %

Saatu: C 56,40, H 3,21, N 4,32 %

Esimerkki 10 20 5-kloori-l-asetyyli-2-oksoindoli 5-kloori-2-oksoindolin (7,0 g, 42 mmol) ja etikkahappoanhydridin (5,9 ml, 63 mmol) seosta kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin 300 ml:11a etyyliasetaattia, ja saatu 25 liuos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin vakuu-missa, jolloin saatiin 8,3 g purppuranväristä kiinteätä tuotetta. Se puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-30 kolonnissa käyttäen eluenttina 2,5 % etyyliasetaattia si sältävää dikloorimetaania, jolloin saatiin 6,0 g otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä raakatuotteena. Se kiteytettiin uudelleen noin 50 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 4,7 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisina neulasina, sp 35 129-130°C.

Il i9 80270

Esimerkki 11

Sopivan 2-oksoindolin ja tarvittavan happoanhydri-din välisessä reaktiossa olennaisesti samalla menetelmällä kuin esimerkissä 10 saatiin seuraavat yhdisteet: 5 l-asetyyli-2-oksonindoli, sp 127-129°C, 5- kloori-l-isobutyryyli-2-oksoindoli, sp 91-93°C, ja 6- kloori-5-fluori-l-asetyyli-2-oksoindoli, sp 146-148°C.

Valmistus 1 3-(2-furoyyli)-2-oksoindoli 10 Natriumin (5,5 g, 0,24 mol) liuokseen 150 mlrssa etanolia lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 13,3 g (0,10 mol) 2-oksoindolia. Muodostunut suspensio jäähdytettiin jäähaudelämpötilaan ja siihen lisättiin tipoit-tain 10-15 minuutin kuluessa 15,7 g (0,12 mol) 2-furoyyli-15 kloridia. Jäähaude poistettiin, reaktioseokseen lisättiin vielä 100 ml etanolia ja reaktioseosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Reaktioseos sai seistä yön yli, sitten kiinteä aine suodatettiin. Kiinteä aine lisättiin 400 ml:aan vettä ja saatu seos tehtiin 20 happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Seos jäähdytettiin jäillä ja kiinteä aine suodatettiin. Se kiteytettiin uudelleen 150 mlrsta etikkahappoa, jolloin saatiin 8,3 g keltaisia kiteitä, sp 209-210°C (hajoaa).

Analyysi yhdisteelle C^H^O-^N: 25 Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 %

Saatu: C 68,25, H 4,05, N 6,20 %

Valmistus 2 2-oksoindolin ja sopivan happokloridin välisessä reaktiossa valmistuksen 1 mukaisella menetelmällä saatiin 30 seuraavat tuotteet: 3-(2-tenoyyli)-2-oksoindoli, sp 189-190°C, saanto: 17 %, 3-(2-/2-tienyyli7asetyyli)-2-oksoindoli, sp 191-192,5°C, saanto: 38 %, 3-(2-fenoksiasetyyli)-2-oksoindoli, sp 135-136°C, saanto: 35 42 %, ja 5-kloori-3-(2-/2-tienyyli/asetyyli)-2-oksoindoli, sp 228-230°C, saanto: 22 %.

20 80270

Valmistus_3 3- ( 3-f uroyyli ) -2-oksoindoli-

Natriumin (2,8 g, 0,12 mol) liuokseen 200 ml:ssa etanolia lisättiin sekoittaen 13,3 g (0,10 mol) 2-oksoin-5 dolia ja sitten 16,8 g etyyli-3-furoaattia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 47 tuntia, seos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännöstä tritu-roitiin 200 ml:ssa eetteriä, kiinteä aine suodatettiin ja hyljättiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa, ja jäännöskö tä trituroitiin isopropyylialkoholissa. Suodatettu kiinteä aine suspendoitiin 250 ml:aan vettä, suspensio tehtiin sitten happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Seosta sekoitettiin, ja erottunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Se kiteytettiin uudelleen etikkaha- 15 posta ja sitten asetonitriilistä, jolloin saatiin 705 mg otsikon yhdistettä, sp 185-186°C.

Analyysi yhdisteelle C^HgO^N:

Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 %

Saatu: C 68,72, H 4,14, N 6,14 % 20 Valmistus 4

Sopivan 2-oksoindolin ja tarvittavan karboksyyli-hapon etyyliesterin välisessä reaktiossa olennaisesti esimerkin 3 mukaisella menetelmällä valmistettiin seuraa-vat yhdisteet: 25 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 190,5-192°C, saanto: 36 %, 5-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksoindoli, sp 234-235°C, saanto: 54 %, 5-kloori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksoindoli, sp 241-243°C, 20 saanto: 61 %, 5-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksoindoli, sp 222-224°C, saanto: 51 %, 5-fluori-3-(2-tenoyyli)-2-oksoindoli, sp 200-203°C, saanto: 26 %, 25 6-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksoindoli, sp 239-242°C, saanto: 26 %, ja il 2i 80270 6-kloori-5-fluori-3-(2-tenoyyli)-2-oksoindoli, sp 212-215°C, saanto: 20 %.

Samalla tavalla käyttäen sopivia 2-oksoindolia ja etyyliesteriä ja noudattamalla olennaisesti valmistuksen 5 3 menetelmää voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 5- trifluorimetyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksoindoli ja 6- trifluorimetyyli-2-(3-tenoyyli)-2-oksoindoli.

Valmistus 5 3-(3-pyridyylikarbonyyli)-2-oksoindoli 10 Natriumin (2,1 g, 0,090 mol) liuokseen 100 ml:ssa etanolia lisättiin 10,0 g (0,075 mol) 2-oksoindolia ja sitten 13,6 g (0,090 mol) etyylinikotinaattia. Muodostunutta suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Sakka 15 hyljättiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Saatu jäännös liuotettiin noin 150 ml:aan vettä, ja vesiliuos pestiin kloroformilla. Vesiliuos lisättiin sitten 5,9 ml:aan jääetikkahappoa ja saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytet-20 tiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3,3 g otsikon yhdistettä keltaisina neulasina, sp 169-170°C.

Analyysi yhdisteelle c^4H^oN2^2:

Laskettu: C 70,58, H 4,23, N 11,76 %

Saatu: C 70,66, H 4,41, N 11,73 % 25 Samalla tavalla voidaan valmistaa 3-(2-pyrrolyyli- karbonyyli)-2-oksoindoli saattamalla 2-oksoindoli reagoimaan natriumetoksidin ja etyylipyrroli-2-karboksylaatin kanssa etanolissa.

Valmistus 6 30 5-kloori-2-oksoindoli 5-kloori-isatiinin (100 g, 0,55 mol) suspensioon 930 ml:ssa etanolia lisättiin sekoittaen 40 ml (0,826 mol) hydratsiinihydraattia, jolloin saatiin punainen liuos. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia, jona 35 aikana muodostui sakka. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, sitten sakka suodatettiin, jolloin saatiin 5-kloori-3- 22 80270 hydratsono-2-oksoindolia keltaisena kiinteänä aineena, joka kuivattiin vakuumiuunissa. Kuivattu kiinteä aine painoi 105,4 g.

Kuivattua kiinteätä ainetta lisättiin sitten annok-5 sittain 10 minuutin kuluessa natriummetoksidin (125,1 g) liuokseen 900 ml:ssa vedetöntä etanolia. Muodostunutta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, sitten liuos konsentroitiin vakuumissa kumimaiseksi aineeksi. Kumimainen aine liuotettiin 400 ml:aan vettä, vesiliuosta 10 käsiteltiin värinpoistohiilellä, hiili suodatettiin ja suo-dos kaadettiin veden (1 litra) ja väkevän kloorivetyhapon (180 ml) seokseen, joka sisälsi jäämurskaa. Saostui ruskea sakka, joka koottiin suodattamalla ja pestiin perusteellisesti vedellä. Sakka kuivattiin ja pestiin sitten dietyylieetterillä. Lopuksi se kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 48,9 g otsikon yhdistettä, sp 193-195°C (hajoaa).

Analogisesti 5-metyyli-isatiini muutettiin 5-metyy-li-2-oksoindoliksi käsittelemällä hydratsiinihydraatilla 20 ja sitten natriumetoksidilla etanolissa. Tuotteen sp 173-174°C.

Valmistus 7 4.5- dimetyyli-2-oksoindoli ja 5,6-dimetyyli-2- oksoindoli 25 3,4-dimetyylianiliini muutettiin 3,4-dimetyyli- isonitrosoasetanilidiksi reaktiossa kloraalihydraatin ja hydroksyyliamiinin kanssa menetelmällä, joka on kuvattu teoksessa "Organic Syntheses", Collective Volume I, sivu 327, 3,4-dimetyyli-isonitrosoasetanilidi syklisoitiin rik-30 kihapon avulla Baker'in et al., Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952), menetelmällä, jolloin saatiin 4,5-dimetyyli-isatiini (sp 225-226°C) ja 5,6-dimetyyli-isatiini (sp 217-218°C).

4.5- dimetyyli-isatiini muutettiin 4,5-dimetyyli-2-35 oksoindoliksi, sp 245,5-247,5°C, käsittelemällä hydratsii-

II

23 80270 nihydraatilia ja sitten natriumetoksidilla etanolissa olennaisesti valmistuksessa 6 kuvatulla menetelmällä.

Samalla tavalla 5,6-dimetyyli-isatiini muutettiin 5,6-dimetyyli-2-oksoindoliksi, sp 196,5-198°C, käsittele-5 mällä hydratsiinihydraatilla ja sitten natriumetoksidilla etanolissa olennaisesti valmistuksessa 6 kuvatulla menetelmällä.

Valmistus 8 4-kloori-2-oksoindoli ja 6-kloori-2-oksoindoli 10 Δ. 3-kloori-isonitrosoasetanilidi

Kloraalihydraatin (113,23 g, 0,686 mol) liuokseen 2 litrassa vettä lisättiin sekoittaen 419 g (2,95 mol) nat-riumsulfaattia ja sitten liuos, joka oli valmistettu 89,25 g:sta (0,70 mol) 3-kloorianiliinia, 62 ml:sta 15 väkevää kloorivetyhappoa ja 500 ml:sta vettä. Muodostui paksu sakka. Reaktioseos lisättiin sitten sekoittaen hydr-oksyyliamiinin (155 g, 2,23 mol) liuokseen 500 ml:ssa vettä. Sekoittamista jatkettiin ja reaktioseosta lämmitettiin hitaasti 60-75°C:seen, jossa lämpötilassa sitä sekoitettiin 20 noin 6 tuntia, jona aikana sekoittamisen helpottamiseksi lisättiin vielä 1 litra vettä. Reaktioseos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin. Se kuivattiin, jolloin saatiin 136,1 g 3-kloori-isonitrosoasetanilidia.

B. 4-kloori-isatiini ja 6-kloori-isatiini 25 70°C:seen kuumennettuun väkevään rikkihappoon (775 ml) lisättiin sekoittaen 136 g 3-kloori-isonitrosoasetanilidia sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyi 75-85°C:ssa. Kun kaikki kiinteä aine oli lisätty, reaktio-seosta kuumennettiin 90°C:ssa vielä 30 minuuttia. Sitten 30 reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin hitaasti ja samalla sekoittaen noin 2 litralle jäitä. Lisää jäitä lisättiin tarvittaessa lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilan alapuolella. Muodostui oranssinpunainen sakka, joka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatu kiinteä aine suspen-35 doitiir veteen (2 1), ja kiinteän aineen liuottamiseksi lisättiin noin 700 ml 3-m natriumhydroksidiliuosta. Liuos 24 80270 suodatettiin ja pH säädettiin väkevällä kloorivetyhapolla 8:ksi. Tässä vaiheessa lisättiin 120 rrl veden ja väkevän kloorivetyhapon seosta (80:20). Saostunut kiinteä sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saa-5 tiin 50 g 4-kloori-isatiinia raakatuotteenä. 4-kloori-isa- tiinin suodatuksesta saatu suodos tehtiin edelleen happa-meksi pH-arvoon Q väkevällä kloorivetyhapolla, jolloin muodostui sakka. Se suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 43 q 6-kloori-isatiinia raakatuotteena, 10 Raaka 4-kloori-isatiini kiteytettiin uudelleen etik- kanaposta, jolloin saatiin 43,3 g tuotetta, jonka sp oli 258-259°C.

Raaka 6-kloori-isatiini kiteytettiin uudelleen etik-kanaposta, jolloin saatiin 36,2 g tuotetta, jonka sp oli 15 261-26 2°C.

C. 4-kloori-2-oksoindoli 4-kloori-isatiinin (43,3 g) suspensioon 250 mltssa etanolia lisättiin sekoittaen 17,3 ir.l hydratsiinihydraat-tia, sitten reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, sauka suodatettiin, jolloin saatiin 43,5 g 4-kloori-3-nydratsono-2-oksoindo-lia, sp 235-236°C.

Natriumin (22 g) liuokseen vedettömässä etanolissa (450 ml) lisättiin sekoittaen annoksittain 4 3,5 g 4-k.Loo-25 ri-3-hydratsono-2-oksoindolia, ja saatua liuosta kuumennet tiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia.

Jäähtynyt liuos konsentroitiin kumiksi, joka liuotettiin 400 ml:aan vettä, ja liuosta käsiteltiin värinpois-tohiilellä. Liuos, josta hiili oli poistettu, kaadettiin 30 veden (1 litra) ja väkevän kloorivetyhapon (45 ml) seokseen. Muodostunut sakka suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 22,4 g 4-kloori-2-oksoindolia, sp 216-218°C (hajoaa).

D. 6-kloori-2-oksoindoli 35 6-kloori-isatiini (36,2 g) saatettiin reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa ja sitten natriumetoksidin

II

25 80270 kanssa etanolissa olennaisesti siten kuin edellä kohdassa C, jolloin saatiin 14,2 g 6-kloori-2-oksindolia, sp 196-198°C.

Valmistus 9 5 5,6-difluori-2-oksoindoli 3,4-difluorianiliini saatettiin reagoimaan kloraa-lin ja hydroksyyliamiinin kanssa ja reaktiotuote syklisoi-tiin sitten rikkihapon avulla analogisesti valmistuksen 8 kohtien A ja B kanssa, jolloin saatiin 5,6-difluori-10 isatiini, josta reaktiossa hydratsiinihydraatin kanssa ja sitten natriummetoksidin kanssa etanolissa valmistuksen 6 mukaisella menetelmällä saatiin otsikon yhdiste, sp 187-190°C.

Valmistus 10 15 5-fluori-2-oksoindoli 4-fluorianiliini (11,1 g, 0,1 mol) liuokseen 200 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin sekoittaen -60 - -65°C: ssa tipoittain tert-butyylihypokloriitin (10,8 g, 0,1 mol) liuos 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin 20 -60 - -65°C:ssa 10 minuuttia ja sitten seokseen lisättiin tipoittain etyyli-2-(metyylitio)asetaatin (13,4 g, 0,1 mol) liuos 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin -60°C:ssa tunnin ajan, sitten lisättiin tipoittain -60 --65°C:ssa trietyyliamiinin (11,1 g, 0,11 mol) liuos 25 ml: 25 ssa dikloorimetaania. Jäähdytyshaude poistettiin ja reak-tioseoksen lämmettyä huoneen lämpötilaan seokseen lisättiin 100 ml vettä. Faasit erotettiin, ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 30 350 mlraan dietyylieetteriä, johon oli lisätty 40 ml 2-m kloorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Faasit erotettiin, ja eetterifaasi pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (Na2SO^) eetterifaasi haihdutettiin vakuumissa, jol-35 loin saatiin 17 g oranssinrukskeata kiinteätä ainetta, jota trituroitiin isopropyylieetterissä. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5,58 g 26 80270 5-fluori-3-metyylitio-2-oksoindolia, sp 151,5-152,5°C. Analyysi yhdisteelle C^HgONFS:

Laskettu: C 54,80, H 4,09, N 7,10 %

Saatu: C 54,74, H 4,11, N 7,11 % 5 Edellä saatua 5-fluori-3-metyylitio-2-oksoindolia (986 mg, 5,0 mmol) lisättiin Raney-nikkelin (2 teelusikallista) ja vedettömän etanolin (50 ml) seokseen, ja reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Katalysaattori poistettiin dekantoimalla ja pestiin vedettömälle· la etanolilla. Yhdistetyt etanoliliuokset haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Di-kloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 475 mg 5-fluori-2-oksindolia, sp 121-134°C.

Analogisella menetelmällä 4-trifluorimetyyliani-liini saatettiin reagoimaan tert-butyylihypokloriitin, etyyli-2-(metyylitio)asetaatin ja trietyyliamiinin kanssa, minkä jälkeen saatu 3-tiometyyli-5-trifluorimetyyli-2-oksoindoli pelkistettiin Raney-nikkelillä 5-trifluorimetyy-20 li-2-oksoindoliksi, sp 189,5-190,5°C.

Valmistus 11 5-metoksi-2-oksoindoli 5- metoksi-2-oksoindoli valmistettiin 4-metoksi-aniliinista valmistuksessa 10 kuvatulla tavalla, jolloin 25 kuitenkin alussa tapahtuva klooraus suoritettiin kloori-kaasun liuoksella dikloorimetaanissa eikä tert-butyyli-hypokloriitilla. Otsikon yhdisteen sp 150,5-151,5°C.

Valmistus 12 6- kloori-5-fluori-2-oksoindoli 30 130 ml:aan tolueenia lisättiin sekoittaen 24,0 g (Q,165 mol) 3-kloori-4-fluorianiliinia ja 13,5 ml (0,166 mol) pyridiiniä. Saatu liuos jäähdytettiin noin 0°C:seen ja siihen lisättiin 13,2 ml (0,166 mol) 2-klooriasetyyli-kloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpöti-35 lassa 5 tuntia, sitten seos uutettiin 1-m kloorivetyha- 27 80270 polla (2 x 100 ml) ja senjälkeen 100 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Tolueeniliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 32,6 g (88 %:n saanto) N-(2-klooriasetyyli)-3-5 kloori-4-fluorianiliinia.

26,63 g N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-4-fluorianiliinia sekoitettiin hyvin vedettömän aluminiumkloridin (64 g) kanssa ja seosta kuumennettiin 210-230°C:ssa 8,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten sekoittaen jään ja 10 1-m kloorivetyhapon seokseen. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, sitten kiinteä aine suodatettiin (22,0 g).

Se liuotettiin etyyliasetaatti/heksaaniseokseen 1:1 ja kromatografoitiin 800 g:11a silikageeliä. Eluoimalla kolonni ja haihduttamalla fraktiot saatiin 11,7 g N-(2-15 klooriasetyyli)-3-kloori-4-fluorianiliinia ja sitten 3,0 g 6-kloori-5-fluori-2-oksoindolia. Viimeksi mainittu yhdiste kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin 1,70 g (7 %:n saanto) otsikon yhdistettä, sp 196-206°C. NMR-spektri osoitti, että tuote sisälsi epäpuhtautena 20 jonkin verran 4-kloori-5-fluori-2-oksoindolia.

Valmistus 13 6-fluori-5-metyyli-2-oksoindoli :·: N- (2-klooriasetyyli) -3-f luori-4-metyylianiliinin (11,62 g, 57,6 mmol) ja vedettömän aluminiumkloridin (30,6g 25 229,5 mmol) tasaista seosta kuumennettiin 210-220°C:ssa.

4 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin sitten 1-m kloorivetyhapon (100 ml) ja jäiden (50 ml) seokseen. Muodostui nahanruskea kiinteä sakka, joka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta eta-nolista. Saatiin 3 tuote-erää, jotka painoivat 4,49 g, 2,28 g ja 1,0 g. 1,0 g painava erä kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 280 mg otsikon yhdistettä, sp 168,5-171°C.

35 28 80270

Valmistus 14 6-bromi-2-oksoindoli

Natriumhydridiin (9,4 g) lisättiin 195 ml dimetyy-lisulfoksidia ja sitten tipoittain 22,37 ml dimetyylimalo-5 naattia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos kuumennettiin 100°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 40 minuuttia. Tällöin siihen lisättiin yhtenä eränä 25 g 1,4-dibromi-2-nitrobentseeniä. Reaktioseosta pidettiin 100°C:ssa 4 tuntia, sitten seos lisättiin 1,0 litraan kyllästettyä ammo-10 niumkloridiliuosta. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutteet pestiin ammoniumkloridiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Liuos kuivattiin (MgSO^), liuotin haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, 15 jolloin saatiin 22,45 g dimetyyli-2-(4-bromi-2-nitrofe-nyyli)malonaattia.

Dimetyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)malonaatin (17,4 g) ja litiumkloridin (4,6 g) liuosta 150 ml:ssa di-metyylisulfoksidia kuumennetun öljyhauteessa 100°C:ssa.

20 3 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneen läm pötilaan ja kaadettiin sitten etyyliasetaatin (500 ml) ja kyllästetyn natriumkloridiliuoksen (500 ml) seokseen. Kerrokset erotettiin, ja vesikerros uutettiin vielä etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyl-25 lästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natrium- sulfaatilla ja haihdutettiin sitten vakuumissa. Jäännös kroma.tografoitiin käyttäen absorbenttina silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti/heksaaniseosta. Saatiin 9,4 g metyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)asetaattia.

30 Metyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)asetaatin (7,4 g) liuokseen 75 ml:ssa etikkahappoa lisättiin 6,1 g rauta-jauhetta. Reaktioseosta kuumennettiin öljyhauteessa 100°C:ssa. Tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 250 mlraan etyyliasetaattia.

35 Liuos suodatettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridi- n 29 80270 liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, käsiteltiin värinpoistohiilellä, ja hiilen poistamisen jälkeen haihdutettiin vakuumissa. Näin saatiin 5,3 g 6-bromi-2-okso-indolia valkeina kiteinä, sp 213-214°C.

5 Samalla tavalla valmistettiin käyttämällä lähtöai neena 1,4,5-trikloori-2-nitrobentseeniä 5,6-dikloori-2-oksoindoli, sp 209-210°C.

Valmistus 15 6-fenyyli-2-oksindoli 10 3,46 g:aan (Q,072 mol) natriumhydridiä lisättiin 5Q ml dimetyylisulfoksidia ja sitten tipoittain samalla sekoittaen dimetyylimalonaatin (8,2 ml, 0,072 mol) liuos 10 mlrssa dimetyylisulfoksidia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin tunnin ajan, ja sitten lisättiin 15 4-bromi-3-nitrodifenyyIin (10 g, 0,036 mol) liuos 50 ml: ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta kuumennettiin 100°C:ssa tunnin ajan, seos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveden ja ammoniumkloridin (5 g) seokseen. Näin saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla, uutteet pestiin nat-20 riumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla vakuumissa saatiin öljy, josta kromato-grafoimalla silikageelillä ja sitten kiteyttämällä meta-nolista saatiin 6 g dimetyyli-2-(3-nitro-4-difenyyli)-malonaattia, sp 82-83°C.

25 Osa (5 g) edellä saadusta nitroyhdisteestä pelkis tettiin vedyllä käyttäen platinakatalysaattoria 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 10 ml:ssa metanolia paineessa noin 2 5 kg/cm , jolloin saatiin vastaava amiini. Tätä keitettiin palautusjäähdyttäen etanolissa 16 tuntia, liuotin 30 haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metano-lista, jolloin saatiin 1,1 g etyyli-6-fenyyli-2-oksoindo-li-l-karboksylaattia, sp 115-117°C.

Edellä saatua etyyliesteriä (1,0 g) ja 100 ml 6-m kloorivetyhappoa kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tun-35 tia, sitten seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 3 vrk. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 30 80270 saatiin 700 mg 6-fenyyli-2-oksoindolia, sp 175-176°C.

Valmistus 16 5-asetyyli-2-oksoindoli 95 ml:aan rikkihiiltä lisättiin 27 g (0,202 mol) 5 aluminiumkloridia ja sitten tipoittain samalla sekoittaen asetyylikloridin (3 ml, 0,042 mol) liuos 5 ml:ssa rikki-hiiltä. Sekoittamista jatkettiin 5 minuuttia, sitten lisättiin 4,4 g (0,033 mol) 2-oksoindolia. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, sitten seos 10 jäähdytettiin. Rikkihiili poistettiin dekantoimalla ja jäännöstä trituroitiin vedessä. Jäännös suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä, sp 225-227°C.

Kun 2-oksoindoli saatettiin reagoimaan bentsoyyli-15 kloridin ja 2-tenoyylikloridin kanssa aluminiumkloridin läsnäollessa noudattaen olennaisesti edellä olevaa menetelmää, saatiin seuraavat yhdisteet: 5-bentsoyyli-2-oksoindoli, sp 203-205°C (CH^OHista), ja 5-(2-tenoyyli)-2-oksoindoli, sp 211-213°C (CH^CNtstä).

20 Valmistus 17 3-bromi-2-oksoindoli voidaan valmistaa bromaamal-la 2-oksoindoli; katso lähemmin Becket et ai., Tetrahedron, 24, 6093 (1968) ja Sumpter et ai., Journal of the American Chemical Society, 67, 1656 (1945).

25 5-n-butyyli-2-oksoindoli voidaan valmistaa saatta malla 5-n-butyyli-isatiini reagoimaan hydratsiinihydraa-tin kanssa ja sitten natriummetoksidin kanssa etanolissa noudattamalla valmistuksen 6 menetelmää. 5-n-butyyli-isatiini voidaan valmistaa käsittelemällä 4-n-butyyliani-30 liinia kloraalihydraatilla ja hydroksyyliamiinilla, sykli-soimalla sitten rikkihapon avulla noudattaen valmistuksen 8 kohtien A ja B mukaista menetelmää.

5-etoksi-2-oksoindoli voidaan valmistaa muuttamalla 3-hydroksi-6-nitrotolueeni tavanomaisella menetelmällä 35 (kaliumkarbonaatti ja etyylijodidi asetonissa) 3-etoksi-6-nitrotolueeniksi, joka muutetaan 5-etoksi-2-oksoindoliksi tl 3i 80270 menetelmällä, jonka Becket et ai., Tetrahedron 24 6093 (1963), ovat kuvanneet koskien 3-metoksi-6-nitrotolueenin muuttamista 5-metoksi-2-oksoindoliksi. 5-n-butoksi-2-okso-indoli voidaan valmistaa samalla tavalla käyttäen kui-5 tenkin etyylijodidin sijasta n-butyylijodidia.

5,6-dimetoksi-2-oksoindoli voidaan valmistaa Walker'-in, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955), esittämällä menetelmällä.

7-kloori-2-oksoindoli voidaan valmistaa US-patent- 10 tijulkaisussa 3 882 236 esitetyllä menetelmällä.

4- tiometyyli-2-oksoindoli ja 6-tiometyyli-2-okso-indoli voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 4 006 161 kuvatulla menetelmällä. 5-n-butyylitio-2-oksoindoli voidaan valmistaa samalla tavalla korvaamalla kuitenkin 3-me- 15 tyylitioaniliini 4-butyylitioaniliinilla.

6-fluori-2-oksoindoli voidaan valmistaa Protivan et ai., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979), esittämällä ja US-patenttijulkaisussa 4 160 032 kuvatulla menetelmällä.

2° 6-trifluorimetyyli-2-oksoindoli voidaan valmistaa

Simet'in, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963), kuvaamalla tavalla.

6-metoksi-2-oksoindoli voidaan valmistaa Wieland'in et ai., Chemische Berichte, 96, 253 (1963), kuvaamalla me- ^5 netelmällä.

5- nitro-2-oksoindoli voidaan valmistaa Sumpter'in et ai., Journal of the American Chemical Society, 67, 499 (1945), esittämällä menetelmällä.

5-syklopropyyli-2-oksoindoli ja 5-sykloheptyyli- o n 2-oksoindoli voidaan valmistaa saattamalla vastaavasti 5-syklopropyyli-isatiini ja 5-sykloheptyyli-isatiini reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa ja sitten natriummet-oksidin kanssa etanolissa noudattaen valmistuksen 6 menetelmää. 5-syklopropyyli-isatiini ja 5-sykloheptyyli-isa- 35 32 80270 tiini voidaan valmistaa 4-syklopropyylianiliinistä ja vastaavasti 4-sykloheptyylianiliinista käsittelemällä klo-raalihydraatilla ja hydroksyyliamiinilla ja senjälkeen syklisoimalla rikkihapon avulla, noudattaen valmistuksen 8 kohtien A ja B mukaista menetelmää.

Claims (4)

33 8 0 2 7 0

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,3-diasyyli-2-oksoindoli-yhdisteen tai 5 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän emässuolan valmistamiseksi, * J 0=C-R2 jossa kaavassa 15. ja Y merkitsevät vetyä, fluoria, klooria tai nit roa; R1 on fenyyli, bentsyyli, pyridyyli, tienyyli, tie-nyylimetyyli tai furyyli; R2 on Cx-C5-alkyyli, 20 tunnettu siitä, että (A) asyloidaan yhdiste, jonka kaava on

25 X <iv> Y H kaavan R2-C(=0)-0H mukaisen karboksyylihapon aktivoidulla 30 johdannaisella inertissä liuottimessa; tai (B) asyloidaan yhdiste, jonka kaava on Y 0=C-R2 34 80270 kaavan ^-0(=0)-OH mukaisen karboksyylihapon aktivoidulla johdannaisella inertissä liuottimessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 5 kainen yhdiste, jossa X on 5-kloori, Y on vety, R1 on 2-tienyyli ja R2 on metyyli.

3. Yhdiste, tunnettu siitä, että sen kaava on x 0=C-Rz 15 jossa X on vety, 5-fluori tai 5-kloori, Y on vety, 6-fluo-ri tai 6-kloori ja R2 on -C5-alkyyli; sillä edellytyksellä, että X ja Y eivät molemmat ole vetyjä.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X on 5-kloori, Y on vety ja R2 on 20 metyyli. 35 80270