DD232039A5 - Verfahren zur herstellung einer 2-oxinidol-1-carboxamid-verbindung - Google Patents
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Abstract
Bestimmte neue 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen mit einem Acylsubstituenten in 3-Stellung sind Inhibitoren der Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO) und sind brauchbar als analgetische und entzuendungshemmende Mittel in Saeugern. Insbesondere sind die erfindungsgemaessen Verbindungen brauchbar zur Linderung oder Beseitigung von Schmerzen bei Menschen, die sich von einer Operation oder einem Trauma erholen, und bei der Erleichterung der Symptome chronischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis in Menschen.
Description
Verfahren zur Herstellung einer 2-Oxindol-i-carboxamid-
Verbindung
Diese Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, die als neue Arzneimittel von Wert sind. Insbesondere sind die neuen chemischen Verbindungen Derivate von 2-Oxindol-1-carboxamid, und sie sind ferner in 3-Stellung durch eine Acylgruppe substituiert. Diese neuen chemischen Verbindungen sind Inhibitoren sowohl des Enzyms Cyclooxygenase (CO) als auch Lipoxygenasei (LO) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als analgetische Mittel in Säugern, insbesondere beim Menschen, und sie sind bei der Linderung oder Beseitigung von Schmerz, wie dem Schmerz von Nutzen, den Patienten erfahren, die sich von einer Operation oder einem Trauma erholen.
ifir / ^v,/.K;)54;,
Neben ihrer Brauchbarkeit für akute Verabreichung zur Schmerzbekämpfung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar für die chronische Verabreichung an Säuger, insbesondere den Menschen, zur Linderung der -Symptome chronischer Erkrankungen, wie der mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis verbundenen Entzündung und Schmerzen.
Diese Erfindung liefert neue 2-0xindol-1-carboxamid-Verbindungen der Formel
(D
und deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit
3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Trifluormethyl, Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylsulfonyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffen, Nitro, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzoyl, Thenoyl, Alkanamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzamido oder N,N-Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in jedem der Alkyle; und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyl ; oder
X und Y, wenn zusammen genommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxygruppe sind; oder
X und Y, wenn zusammen genommen und an benachbarten Koh-
lenstoffatomen hängend, einen zweiwertigen Rest Z bilden, worin Z ausgewählt ist unter
W-
und
z4 z5
worin W Sauerstoff oder Schwefel ist;
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Cycloalkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl,-substituiertes Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, (subst.-Phenyl)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (subst.-Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (Thiophenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Naphthyl, Bicyclo/2 .2.i7heptan-2-yl, Bicyclo/2 .2.1/-hept-5- en-2-yl und -(CH2Jn-Q-R0 ;
worin der Substituent an dem substituierten Phenyl, dem (subst.-Phenyl) alkyl und dem (subst.-Phenoxy) alkyl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Brom, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trif luormethyl,
η Null, 1 oder 2 ist, Q ein zweiwertiger Rest, abgeleitet von einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Cxazol, Isoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo/b/furan und Benzo/b/-thiophen, ist und R° Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Koh-
lenstoffen ist.
Die Verbindungen der Formel I sind als analgetische Mittel und als Mittel zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie der Arthritiden, aktiv. Somit liefert diese Erfindung ein Verfahren zum Auslösen einer aiialgetischen Reaktion in Säugern, insbesondere dem Menschen, ein Verfahren zum Behandeln einer entzündlichen Erkrankung in einem Säuger, insbesondere im Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einenpharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin Y.Wasserstoff ist und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5-Chlor, 6-Chlor, 5-Fluor, 6-Fluor, 5-Trifluormethyl und 6-Trifluormethyl. Innerhalb dieser ersten bevorzugten Gruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen solche, worin R Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)methyl oder (2-Thienyl)-methyl ist.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5-Chlor und 5-Fluor und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Chlor und 6-Fluor. Innerhalb dieser zweiten bevorzugten Gruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen solche, worin R Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)methyl oder (2-Thienyl)methyl ist.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen der Erfindung sind:
5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X ist 5-Chlor; Y ist Wasserstoff; und R ist 2-Thienyl); 5-Trifluormethyl-3-(2-/2-thienyl7acetyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X ist 5-Trifluormethyl; Y ist Wasserstoff; und R ist 2-/Thien-
yl/acetyl); 6-Fluor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X ist 6-Fluor; Y ist Wasserstoff; und R ist Benzyl) ; 6-Chlor-5-fluor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol-i-carboxamid (I: X ist 5-Fluor; Y ist 6-Chlor; und R ist Benzyl); 5,6-Difluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol-i-carboxamid (I: X ist 5-Fluor; Y ist 6-Fluor; und R ist 2-Furyl); und 5,6-Difluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid (I: X ist 5-Fluor; Y ist 6-Fluor; R ist 2-Thienyl).
Weiter liefert diese Erfindung noch neue Verbindungen der Formel
(II)
Y O=C-NH2
worin X und Y wie zuvor definiert sind. Die Verbindungen der Formel II sind brauchbar als Zwischenstufen für die Verbindungen der Formel I.
Die afialgetischen und entzündungshemmenden Verbindungen dieser Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin X, Y und R wie zuvor definiert sind. So sind die Verbindungen dieser Erfindung Derivate von 2-Oxindol, dem bicyclischen Amid der Formel
(III)
Mehr im einzelnen haben die analgetischen und entzündungshemmenden Mittel dieser Erfindung einen Carboxamid-Substituenten, -Ct=O)-NH-/ in 1-Stellung und einen Acylsubstituen-
1 ten, -C(=O)-R / in 3-Stellung des 2-Oxindols, und der Benzoring kann weiter durch X- und Y-Gruppen substituiert sein.
X und Y können bestimmte einwertige Substituenten sein, wie zuvor definiert, oder X und Υψ~wenn an benachbarten Kohlenstoffatomen am Benzoring, können eine Methylendioxygruppe, -OCH^O-, oder eine Ethylendioxygruppe, -OCH^CI^O-, darstellen. Weiter noch können X und Y, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen, des Benzorings des 2-Oxindols hängen, eine zweiwertige Einheit Z bilden, so daß, wenn Z mit den Kohlenstoffatomen, an denen es hängt, zusammengenommen wird, einen kondensierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet. Bestimmte zweiwertige Gruppen für Z (d.h. Z -Z ) sind früher aufgeführt worden. So bedeuten, wenn Z Z ist, X und Y, wenn mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, zusammenge
nommen, einen kondensierten Cyclopentenring, und
wenn Z Z ist, stellen X und Y, wenn mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, zusammengenommen, einen kondensierten Furan- oder Thiophenring dar. Weiter versteht es sich, daß,
4 5
wenn Z Z oder Z ist, die Gruppe Z in einer von zwei möglichen Weisen angehängt sein kann. So umfaßt z.B., wenn X und Y am C-5 und C-6 sind und Z sind, die Formel I beide folgenden Formeln
'W
O=C-NH.
Außerdem sind, wie der Fachmann auf dem Gebiet erkennen wird, die analgetischen und entzündungshemmenden Verbindungen dieser Erfindung der Formel I, worin X, Y und R wie zuvor definiert sind, enolisierbar, und daher können sie in einer
oder mehreren tautomeren (enolischen) Formen existieren. Alle solchen tautomeren (enolischen) Formen der Verbindungen der Formel I werden als im Rahmen der Erfindung liegend betrachtet.
Die Verbindungen der Formel I werden aus der geeigneten 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindung der Formel
(ID
0-C-NH2
hergestellt, worin X und Y wie zuvor definiert sind. Dies geschieht durch Anhängen des Substituenten-C(=0)-R an die 3-Stellung des 2-Oxindol-Kerns.
Der -C(=0)-R -Substituent wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel R -Ci=O)OH angehängt. Die Reaktion erfolgt durch Behandeln der Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel mit einem Moläquivalent oder einem geringen Überschuß eines aktivierten Derivats einer Verbindung der Formel R -C(=Ö)OH in Gegenwart von 1 bis 4 Äquivalenten eines basischen Mittels. Ein inertes Lösungsmittel ist ein solches/ das wenigstens eine der Reaktionskomponenten löst und mit keiner der Reaktionskomponenten oder dem Produkt in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt. In der Praxis jedoch wird gewöhnlich ein polares, aprotisches Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid verwendet. Herkömmliche Methoden zur Aktivierung der Säure der Formel R -C(=O)OH werden angewandt. Beispielsweise können Säurehalogenide, z.B.
iäi .1
Säurechloride, symmetrische Säureanhydride, R -C(=0)-0-C(=0)-gemischte Säureanhydride mit einer gehinderten niedermole-
1 3 3
kularen Carbonsäure, R -C(=0)-0-C(=0)-R , worin R eine sper-
rige Niederalkylgruppe, wie t-Butyl, ist, und gemischte
1 4
Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride, R -Ci=O)-O-C(=0)-OR , wo-
rin R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, verwendet werden. Außerdem können N-Hydroxyimidester (wie N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimidester), 4-Nitrophenylester, Thiolester (wie Thiolphenylester) und 2,4,5-Trichlorphenylester und dergleichen verwendet werden. Ferner können in solchen Fällen, in denen R eine Heteroarylgruppe (z.B. Furyl) ist,
1 4 4 einfache Alkylester der Formel R -C(=O)-O-R , worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe (z.B. Ethyl) ist, zuweilen als aktiviertes Derivat der Säure der Formel R -C(=O)-OH verwendet werden, wenn der -C(=O)-R -Substituent in 3-Stellung der 2-Oxindol-Verbindung der Formel II angehängt wird.
Eine große Vielfalt basischer Mittel kann bei der Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und dem aktivierten Derivat der Säure der Formel R -C(=O)OH verwendet werden. Doch sind bevorzugte basische Mittel tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-MethyIpiperidin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und dem aktivierten Derivat der Säure der Formel R -C(=O)-OH wird ge-
wohnlich im Temperaturbereich von -.10 bis 25°C durchgeführt. Reaktionszeiten von 30 min bis zu einigen wenigen Stunden sind üblich. Am Ende der Reaktion wird das Reaktionsmedium gewöhnlich mit Wasser verdünnt und angesäuert und dann kann das Produkt durch Filtrieren gewonnen werden. Es kann nach Standardmethoden, wie durch Umkristallisieren, gereinigt werden.
Die 2-0xindol-1-carboxamid-Verbindungen der Formel II können nach zwei Methoden hergestellt werden. Bei der ersten Methode wird eine 2-(2-üreidophenyl)essigsäure-Verbindung der Formel IV durch Behandeln mit Trifluoressigsäure bzw. Trifluoressigsäureanhydrid cyclisiert:
CH2-COOH
► (II)
NH-CO-NH2
(IV)
worin X und Y wie zuvor definiert sind. Im allgemeinen wird eine Lösung einer Verbindung der Formel IV in Trifluoressigsäure mit 2 bis 5 Mol äquivalenten und vorzugsweise etwa 3 Moläquivalenten Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, und die anfallende Lösung wird 0,5 bis 3 h und gewöhnlich etwa 1 h auf Rückfluß erwärmt. Entfernen der Lösungsmittel liefert dann die Verbindung der Formel II. Die Verbindung der Formel II kann nach Standardtechniken, wie durch Umkristallisieren, wenn gewünscht, gereinigt werden. Alternativ kann sie direkt zur Bildung einer Verbindung der Formel I eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können durch basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel V hergestellt werden:
(V)
worin X und Y wie zuvor definiert sind und R eine Niederalkylgruppe oder eine niedere Cycloälkylgruppe ist. Besonders brai Gruppen.
ders brauchbare Gruppen für R sind Isobutyl- und Cyclohexyl-
Die basise Hydrolyse einer Verbindung der Formel V, worin
2' R Isobutyl oder Cyclohexyl ist, erfolgt normalerweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel V mit einem grossen Überschuß verdünnter wässriger Kaliumhydroxidlösung (z.
B. 0,5 η bis 3,0 η, gewöhnlich 1,0 η) bei etwa Raumtemperatur oder etwas darüber. Die Reaktion findet gewöhnlich relativ schnell statt und ist üblicherweise in 1 bis 2 h beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann angesäuert (HCl) und das Produkt dann durch Filtrieren oder durch Lösungsmittelextraktion unter Verwendung eines flüchtigen, mit V7asser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels isoliert. Die Verbindung der Formel IV kann z.B. durch Umkristallisieren, wenn gewünscht, gereinigt werden oder sie kann direkt zu einem 2-0xindol-1-carboxamid der Formel II cyclisiert werden.
Die Verbindungen der Formel V werden durch Umsetzen des geeigneten 2-Oxindols der Formel VI mit einem Acylisocyanat der Formel R2-C(=0)-N=C=O hergestellt:
> (V)
(VI)
Die Umwandlung von VI in V kann durch Erwärmen praktisch äquimolarer Mengen der beiden Reaktionskomponenten in rückflußkochendem Toluol für einige wenige Stunden, z.B. 2 h, erfolgen.
Beim zweiten Verfahren zur Herstellung der 2-0xindol-1-carboxamid-Verbindungen der Formel II wird ein 2-Oxindol der Formel VI mit Chlorsulfonylisocyanat zur N-Chlorsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamid-Zwischenstufe der Formel VII umgesetzt, gefolgt von einer Abspaltung der Chlorsulfonylgruppe durch Hydrolyse, nämlich
·> ο in
VI
O=C-NH-SQ2-Cl VII
O=C-NH,
II
Die erste Stufe der Folge, die Umsetzung der geeigneten 2-Oxindol-Verbindung der Formel VI mit Chlorsulfonylisocyanat, wird in einem, reaktionsinerten Lösungsmittelmedium durchgeführt, d.h. einem Lösungsmittel, das mit dem Chlorsulf onylisocyanat oder dem N-Chlorsulfonyl-2-oxindol-i-carboxamid-Produkt der Formel VII nicht reagiert. Das Lösungsmittel muß die Reaktionskomponenten nicht vollständig in Lösung bringen. Repräsentative Lösungsmittel sind Dialkylether, wie Diethylether; cyclische Ether, wie Dioxan und
Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol und Toluol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; Acetonitril; und deren Gemische.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur (etwa 20°C) bis zu Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen sind Temperaturen von 25°C bis 110°C begünstigt. Temperaturen unter 20°C, z.B. bis herab zu -70°C, können, wenn gewünscht, angewandt werden. Doch werden Temperaturen unter O0C, wenn praktisch, unter dem Gesichtspunkt der Ausbeute des gewünschten Produkts aus Gründen der Wirtschaftlichkeit vermieden.
Die 2-Oxindol-Verbindung der Formel VI und Chlorsulfonylisocyanat werden im allgemeinen in molaren Verhältnissen im Bereich von äquimolar bis zu 30%igem Überschuß an Chlorsulfonylisocyanat, d.h. 1:1 bis 1:1,3, umgesetzt. Größere Überschüsse an Chlorsulfonylisocyanat scheinen keine Vorteile zu liefern und werden aus Gründen der Wirtschaftlichkeit nicht angewandt .
Die so hergestellten Chlorsulfonyl-Derivate der Formel VII können, wenn gewünscht, isoliert werden, oder sie können direkt im gleichen Reaktionsbehälter ohne Isolieren in eine Verbindung der Formel II umgewandelt werden. Das Isolieren der Chlorsulfonyl-Zwischenstufenverbindung der Formel VII erfolgt nach dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen, z.B. durch Filtrieren oder durch Abdampfen des Lösungsmittels.
Die Hydrolyse der Chlorsulfonyl-Derivate der Formel VII erfolgt durch Behandeln der Verbindungen der Formel VII mit oder ohne deren Isolierung mit Wasser, wässriger Säure oder wässriger Base. Wasser alleine oder wässrige Säure werden im allgemeinen als Hydrolysiermittel vorgezogen, selbst in Fällen, in denen die Hydrolysestufe ein Zweiphasensystem umfaßt. Die Hydrolysegeschwindigkeit ist schnell genug, um jeg-
liehe Löslichkeitsprobleme der Reaktionskomponenten zu überwinden. Unter dem Gesichtspunkt von Umsetzungen in großem Maßstab jedoch ist die Verwendung von Wasser alleine wirtschaftlicher als die anderen Hydrolysemethoden.
Die Verwendung einer wässrigen organischen Säure als Hydrolysie-rmittel überwindet zuweilen die Entwicklung von Zweiphasen-Reaktionssystemen. Dies ist oft der Fall, wenn wässrige Essigsäure verwendet wird. Die Säuremenge ist für die Hydrolysestufe unkritisch. Sie kann im Bereich von weniger als äquimolaren Mengen bis zu mehr als äquimolaren Mengen liegen. Ebenfalls unkritisch ist die Konzentration der verwendeten Säure. Im allgemeinen werden, wenn wässrige Säure, für die Hydrolysestufe eingesetzt wird, etwa 0,1 Mol Säure pro Mol Verbindung der Formel VII bis zu 3 Mol Säure pro Mol Verbindung der Formel VII verwendet. Säurekonzentrationen von etwa 1-molar bis 6-molar werden im allgemeinen zwecks leichter Handhabung eingesetzt. Häufig wählt man die Verwendung wässriger Säure, wenn die Zwischenstufe der Formel VII isoliert wird und ein Einphasen-Hydrolysegemisch gewünscht wird. Repräsentative Säuren sind Salz-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Ameisen-, Zitronen- und Benzoesäure.
Bei einer Alternativmethode können die Verbindungen der Formel I auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII mit Chlorsulfonylisocyanat und anschließende Hydrolyse hergestellt werden:
1. Cl-SO0-N=C=O £ ► τ
2. H2O
VIII
worin X, Y und R wie zuvor definiert sind. Die Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit Chlorsulfonylisocyanat und die nachfolgende Hydrolysestufe werden ebenso durchgeführt, wie früher für die Umwandlung der 2-Oxindol-Verbindung der Formel VI in die Chlorsulfonyl-Verbindung der Formel VII und die nachfolgende Hydrolyse zur Verbindung der Formel II beschrieben.
Die Verbindungen der Formel VIII werden durch Anhängen des -Ci=O)-R -Substituenten an die 3-Stellung der erforderlichen 2-Oxindol-Verbindung der Formel VI hergestellt. Diese Acylierungsreaktion erfolgt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einem Derivat der geeigneten Säure der Formel R -C(=O)-OH in einem Niederalkanol-Lösungsmittel (z.B. Ethanol) in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes des Niederalkanol-Lösungsmittels (z.B. Natriumethylat) nach Standard-Arbeitsweisen. Typische Derivate der Säure der Formel R -C(=O)OH, die verwendet werden können, umfassen Säurechloride, Säureanhydride der Formel R1-C(=0)-0-C(=0)-R1,R1-C(=0)-0-C(=0)-R3
1 4
und R -C(=0)-0-C(=0)-OR , und einfache Alkylester der Formel
1 4 3 4
R -C(=O)-OR , worin R und R wie zuvor definiert sind. Gewöhnlich wird ein geringer Überschuß des Derivats der Säure der Formel R -C(=0)-0H verwendet, und das Alkoholat ist gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten, bezogen auf das Derivat der Säure der Formel R -C(=O)OH, vorhanden. Die Reaktion zwischen dem Derivat der Säure der Formel R C(=O)OH und der Verbindung der Formel VI wird gewöhnlich bei 0 bis 25°C begonnen, es ist aber dann üblich, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 130°C und vorzugsweise auf etwa 80°C zu erwärmen, um die Reaktion zu beenden. Unter diesen Bedingungen werden gewöhnlich Reaktionszeiten von einigen wenigen Stunden, z.B. 2 h, bis zu einigen wenigen Tagen, z.B. 2 Tagen, angewandt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit einem Überschuß Wasser verdünnt und angesäuert. Das Produkt der Formel VIII kann dann durch Filtrieren oder nach der Standardarbeitsweise der Lösungsmittelextraktion gewonnen werden.
_ ι 5 —
Manche der 2-0xindol-1-carboxamid-Verbindungen der Formel II können bequem aus anderen Verbindungen der Formel II durch Umwandeln eines X- oder Y-Substituenten in einen anderen X- oder Y-Substituenten hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel II, worin X Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist, aus der geeigneten Verbindung der Formel II, worin X Alkylthio ist, durch Oxidation hergestellt werden. Diese Oxidation kann nach Standardmethoden, z.B. unter Verwendung einer Peroxycarbonsäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, erfolgen. Zur Umwandlung von Alkylthio in Alkylsulfinyl werden 1,0 bis 1,2 Moläquivalente Oxidationsmittel eingesetzt; zur Umwandlung von Alkylthio in Alkylsulfonyl werden 2,0 bis 2,4 Mo!äquivalente Oxidationsmittel verwendet. Außerdem können Verbindungen der Formel II, worin X Alkanamido oder Benzamido ist, durch Acylieren der entsprechenden Verbindung, worin X Amino ist, hergestellt werden. Dies kann durch Acylieren mit einem Alkanoylchlorid oder Benzoylchlorid nach Standardarbeitsweisen geschehen.
Die 2-Oxindol-Verbindungen der Formel VI werden nach bekannten Methoden oder nach zu bekannten Methoden analogen Methoden hergestellt. Vgl. "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2. Auflage, S. Coffey, Bd. IV Teil A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973,S. 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, _42_, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 7J5./ 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 2±, 6093 (1968); US-PS 3 882 236, 4 006 und 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, TJ_, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 4_4_, 2108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 3%_, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28_, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, jJja, 253 (1963); und die darin genannten Zitate.
Die Verbindungen der Formel I sind sauer und bilden Basensalze. Alle solchen Salze liegen im Rahmen dieser Erfindung,und
sie können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können sie einfach durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in stöchiometrischem Verhältnis, entweder in wässrigem, nicht-wässrigem oder teilweise wässrigem Medium, je nach Eignung, oder durch gegenseitige ünwandlung eines Salzes mit einem anderen hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtrieren, durch Fällen mit einem Nicht-Lösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels, je nach Eignung, oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren gewonnen. Typische Salze der Verbindungen der Formel I, die hergestellt werden können, sind primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze, Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze. Besonders wertvoll sind die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Ethanolamin-, Diethanolamin- und Triethanolaminsalze.
Bei der Salzbildung in geeigneter Weise eingesetzte basische Mittel gehören sowohl zu den organischen als auch den anorganischen Typen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkoholate, Erdalkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallhydride und Erdalkalimetallalkoholate. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Ethanolamin und Glucamin; sekundäre Amine, wie Diethylamin, Diethanolamin, N-Methylglucamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Triethanolamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Ethylpiperidin und N-Methylmorpholin; Hydroxide, wie, Natriumhydroxid; Alkoholate, wie Natriumethylat und Kaliummethylat; Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid; und Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
Von der Erfindung auch umfaßt sind Solvate, z.B. Hydrate, wie Hemihydrate und Monohydrate, der analgetischen und entzün-
dungshemmenden Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I besitzen analgetische Aktivität. Diese Aktivität ist in Mäusen demonstriert worden, indem ein Blockieren des durch Verabreichen von 2-Phenyl-i,4-benzochinon (PBQ) induzierten Unterleibsstreckens gezeigt wurde. Die angewandte Methode basierte auf der von Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol . Med. , 9J5/ 729-731 (1957), angepaßt für hohen Durchsatz (siehe ferner Milne und Twomey, Agents and Actions JjO, 31-37 (198O)). Die bei diesen Versuchen eingesetzten Mäuse waren Carworth-Männchen, Albino CF-1-Stamm, 18 bis 20 g wiegend. Alle Mäuse wurden vor der Wirkstoffverabreichung und dem Testen über Nacht nüchtern gehalten.
Die Verbindungen der Formel I wurden in einem Träger gelöst oder suspendiert, der aus Ethanol (5 %), Emulphor 620 (ein Gemisch aus Polyoxyethylen-Fettsäureestern, 5 %) und Salzlösung (90%) bestand. Dieser Träger diente auch als Kontrolle. Dosen waren auf logarithmischer Skala (d.h. ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg) und wurden aus den Gewichten des Salzes, wenn anwendbar, berechnet und nicht der Säure. Der Verabreichungsweg war oral, wobei die Konzentrationen variiert wurden, um eine konstante Dosierung von 10 ml/kg Maus zu ermöglichen. Die vorerwähnte Methode von Milne und Twomey wurde zur Bestimmung der Wirksamkeit und Stärke herangezogen. Mäuse wurden mit Verbindungen oral behandelt und erhielten eine Stunde später PBQ, 2 mg/kg intraperitoneal. Einzelne Mäuse wurden dann sofort in eine erwärmte Lucite-Kammer gebracht, und 5 min nach PBQ-Verabreichung beginnend wurde die Zahl der Unterleibszusammenziehungen während der folgenden 5 min aufgezeichnet. Der Grad des analgetischen Schutzes (% MPE) wurde auf der Basis der Unterdrückung der Unterleibszusammenziehung relativ zu Zählungen eines gleichzeitig laufenden Kontrolltier-Durchgangs am selben Tag errechnet. Mindestens vier solche Bestimmungen (N ^ 5) lieferten auf die Dosis ansprechende Daten zur Bildung eines MPE5Q-Wertes, die
beste Ermittlung der Dosis, die Unterleibszusammenziehung auf 50 % der Kontrollwerte reduziert.
Die Verbindungen der Formel I besitzen auch entzündungshemmende Aktivität. Diese Aktivität ist an Ratten nach einer Methode auf der Basis des Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Standardtests demonstriert worden (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1963)).
Nicht-anästhesierte adulte männliche Albinoratten von 150 bis 19Og Körpergewicht wurden numeriert, gewogen und eine Farbmarkierung am rechten seitlichen Knöchel angebracht. Jede Pfote wurde genau bis zur Farbmarkierung in Quecksilber getaucht. Das Quecksilber war in einem Glaszylinder enthalten, verbunden mit einem Statham-Druckwandler. Das Ausgangssignal des Wandlers wurde durch eine Steuereinheit einem Mikrovoltameter zugeleitet. Das Volumen des durch die eingetauchte Pfote verdrängten Quecksilbers wurde abgelesen. Wirkstoffe wurden durch Zwangsernährung gegeben. Eine Stunde nach Wirkstoff-Verabreichung wurde das ödem durch Injektion von 0,05 ml einer 1%igen Carrageenin-Lösung in das Plantargewebe der markierten Pfote injiziert. Unmittelbar darauf wurde das Volumen der injizierten Pfote gemessen. Die Zunahme des Fußvolumens 3 h nach Injektion des Carrageenins stellt die individuelle Entzündungsreaktion dar.
Die analgetische Aktivität der Verbindungen der Formel I macht sie zur akuten Verabreichung an Säuger zur Steuerung des Schmerzes, z.B. postoperativen Schmerzes und traumatischen Schmerzes, brauchbar. Außerdem sind die Verbindungen der Formel I zur chronischen Verabreichung an Säuger zur Linderung des Symptome chronischer Erkrankungen, wie der Entzündung rheumatoider Arthritis, und der mit Osteoarthritis und anderen Muskelskelett-Störungen verbundenen Schmerzen brauchbar.
Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon entweder als analgetisches Mittel oder als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden soll, kann es einem Sauger entweder alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung' gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung umfaßt intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und topische Verabreichung.
In einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von ihr wird das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil normalerweise im Bereich von 1:4 bis 4:1 und vorzugsweise 1:2 bis 2:1 sein. In jedem gegebenen Fall jedoch wird das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren, wie der Löslichkeit des aktiven Bestandteils, der in Betracht gezogenen Dosierung und dem genauen Verabreichungsweg abhängen.
Für orale Verwendung einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung kann die Verbindung z.B. in Tabletten oder Kapseln oder als wässrige Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung umfassen Träger, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden gewöhnlich zugesetzt. Für orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt sind, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können gewisse Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen sollte geeignet eingestellt und gepuffert sein.
Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so gesteuert sein, daß das Präparat isotonisch wird.
Wenn eine Verbindung der Formel I oder deren Salz in Menschen angewandt wird, wird die tägliche Dosierung normalerweise vom verschreibenden Arzt bestimmt. Darüber hinaus wird die Dosierung mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten und der besonderen, gerade verabreichten Verbindung variieren. Doch wird zur akuten Verabreichung zur Schmerzlinderung eine wirksame Dosis in den meisten Fällen 0,01 bis 0,5 g, nach Bedarf, sein (z.B. alle 4 bis 6 h)· Für chronische Verabreichung wird in den meisten Fällen eine wirksame Dosis 0,01 bis 1,0g pro Tag und vorzugsweise 20 bis 250 mg pro Tag in einzelnen oder unterteilten Dosen sein. Andererseits kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte in manchen Fällen zu verwenden.
Die folgenden Beispiele und Herstellungen sind ausschließlich zum Zweck weiterer Veranschaulichung gegeben.
5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 21,1 g (0,1 Mol) 5-Chlor-2-oxindol-ircarboxamid und 26,9 g (0,22 Mol) 4-(Ν,Ν-Dimethylamino)pyridin in 200 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und dann wurde eine Lösung von 16,1 g (0,11 Mol) 2-Thenoylchlorid in 50 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Das Rühren wurde ca. 30 min fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 1 1 Wasser und 75 ml 3 η Salzsäure gegossen. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde der Feststoff durch
Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und dann aus 1800 ml Essigsäure umkristallisiert, um 26,6 g der Titelverbindung als lockere gelbe Kristalle, Schmp. 23O°C (Zers.) zu ergeben.
Eine Probe der Titelverbindung aus einem ähnlichen Versuch ergab die folgenden Ergebnisse bei der Elementaranalyse.
Analyse für C14H9ClN3O3S, %
ber.: C 52,42 H 2,83 N 8,74 gef.: C 52,22 H 2,81 N 8,53
Umsetzen des geeigneten 2-0xindol-1-carboxamids mit dem nötigen Säurechlorid der Formel R -CO-Cl, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, lieferte die folgenden Verbindungen:
O=C-NH.
Analyse
| ι | 2-Furyl | Schmp. (0C.)1'2 | C | ber. (%) | N | gef. | C | (%) | N | |
| X | R1 | 2- (2-Thienyl)methyl | 234d | 55,18 | H | 9,20 | 55,06 | H | 9,32 | |
| 5-Cl | 2-Furyl | 24Od3 | 53,81 | 2,98 | 8,37 | 53,40 | 3,09 | 8,37 | ||
| 5-Cl | 2-Thienyl | 218-219 | 55r19 | 3t3l" | 9,19 | 54,89 | 3,31 | 9,23 | ||
| 6-Cl | 2-(2-Thienyl)methyl | 201-202 | 52,44 | 2,98 | 8,74 | 51,86 | 2,90 | 8,61 | ||
| 6-Cl | 219-220 | 53,83 | 2,83 | 8,37 | 53,70 | 3,03 | 8,38 | |||
| 6-Cl | 3,31 | 3,45 | ||||||||
Beispiel 2 (Fortsetzung)
| ι | 2-Furyl | Schmp. | ber. | C | (%) | Analyse | gef | C | * | U) | N | |
| R1 | . 2-Thienyl | CC.)1'2 | 58,34 | H | 57,99 | H | 9,70 | |||||
| X | 2-(2-Thienyl)methyl | 232d | 55,25 | 3,15 | N | 55,49 | 3 | ,13 | 9,28 | |||
| 5-P | 2-Furyl | 231d | 56,59 | 2,98 | 9,72 | 56,76 | 3 | ,00 | 8,81 | |||
| 5-P | 2-Thienyl | 243d | 58,33 | 3,48 | 9,21 | 57,73 | 3 | ,48 | 9,72 | |||
| 5-F | 2-(2-ihienyl)methyl | 230,5-233,5 | 55,26 | 3,13 | 8,80 | 55,14 | 3 | ,04 | 9,15 | |||
| 6-F | 2-Euryl | 117,5-120,5 | 56,61 | 2,96 | 9,75 | 55,97 | 2 | ,91 | 8,65 | |||
| 6-P | 2-Thienyl | 214,5-217 | 53,26 | 3,48 | 9,21 | 52,84 | 3 | ,52 | 8,17 | |||
| 6-F | 2-(2-Thienyl)methyl | 235,5d | 50,85 | 2,68 | 8,80 | 50,43 | 2 | ,96 | 7,90 | |||
| 5-CF3 | 2-Furyl | 212,5d | 52,17 | 2,56 | 8,28 | 51,72 | 2 | .72 | 7,45 | |||
| 5-CP3 | 2-Thienyl | 223,5d | 53,26 | 3,01 | 7,91 | 52,87 | 3 | ,37 | 8,27 | |||
| 5-CF3 | 206-208 | 50,86 | 2,68 | 7,61 | 50,69 | 3 | ,03 | 7,96 | ||||
| 6-CP3 | 177-180 | 2,56 | 8,28 | 2 | ,75 | |||||||
| 6-CF3 | 7,91 | |||||||||||
Alle Verbindungen wurden aus Essigsäure umkristallisiert, sofern nicht anders angegeben. Der Buchstabe "d" in dieser Spalte gibt an, daß die Verbindung unter Zersetzung schmolz. Unkristallisiert aus Ν,Ν-Dimethylformamid.
Beispiel 3 5-Chlor~3-acetyl-2-oxindol-1-carboxamid
Eine gerührte Aufschlämmung von 842 mg (4,0 mMol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,08 g (8,8 mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und.dann wurde eine Lösung von 44 9 mg (4,4 mMol) Essigsäureanhydrid in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugetropft. Es wurde für ca. 30 min weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 75 ml Wasser und 3 ml 3 η Salzsäure gegossen. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gewonnen. Der Feststoff wurde.aus Essigsäure umkristallisiert, um 600 mg lockere, blaßrosafarbene Kristalle zu ergeben. Schmp. 237,5°C (Zers.).
Analyse für
ber.: C 52,29 H 3,59 N 11,09 gef.: C 52,O8 H 3,63 N 11,04
Umsetzen des geeigneten 2-0xindol-1-carboxamids mit einem aktivierten Derivat der erforderlichen Carbonsäure der Formel R -CO-OH, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 oder Beispiel 3, lieferte die folgenden Verbindungen:
ν 0
| Y | £ΛΑ Y O=C-NH2 | 2-Riryl | Schmp.(0C)1 | |
| X | H | R1 | 2-Thienyl | 223d |
| H | H | 2-(2-Thienyl)methyl | 21Od | |
| H | H | Cyclohexyl | 233d | |
| H | H | Isopropyl | 213d | |
| H | H | Cyclopropyl | 205-206 | |
| H | H | Phenoxymethyl | 207,5-208,5 | |
| H | H | (4 -<2hlor-^phenoxy) methyl | 187,5d | |
| H | H | Methyl | 19Od | |
| H | H | Cyclohexyl | 200-201,5 | |
| H | H | Phenoxymethyl | 210d | |
| 5-Cl | H | Isopropyl | 201-202d | |
| 5-F | H | Cyclohexyl | 23Od | |
| 5-F | H | Isopropyl | 222d | |
| 5-F | H | Cyclopropyl | 229d | |
| 5-Cl | H ' | Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl | 243,5d | |
| 5-Cl | H | 111,5-114 | ||
| 6-F | ||||
Beispiel 4 (Fortsetzung)
| X | B | y | R·*· Schmp | 2-Thienyl | .(0C)1 |
| 4-Cl | H | H | 2-Furyl | 165-167d | |
| 4-Cl | H | B | 2-Furyl | 183-185d | |
| 5-CH3 | H | 6-F | Methyl | 210-215 | |
| 6-F | 5-CF3 | H | Methyl | 226,5-229 | |
| 5-OCH3 | 5-CF3 | 6-OCH3 | 2-Thienyl | 226-230 | |
| 5-OCH3 | 5-CF3 | 6-OCB3 | Cyclohexyl | 195-197 | |
| 6-Cl | 5-CF3 | B | isopropyl | 225-226 | |
| 5-CF3 | 5-CF3 | H | Cyclopropyl | 203d | |
| 5-F | 5-CF3 | B | 4-Chlor-phenyl | 228,5d | |
| 6-CF3 | H | 4-Methylphenyl | 229d | ||
| 6-CF3 | B | Benzyl | 214,5d | ||
| 6-SCH3 | B | 1-(Phenyl)ethyl | 226,5d | ||
| 4-SCH- | B | Cyclopropyl | 188,5-189,5 | ||
| B | Cyclohexyl | 265d | |||
| B | Methyl | 185-186 | |||
| B | P henyl | 225d | |||
| B | 4-Chlor-phenyl | 221f5d | |||
| H | 4-Methylphenyl | 225d | |||
| B | Isopropyl | 224d | |||
| B | Bicyclol2.2.1]heptan-2-yl | 199-202 | |||
| B | (.2-T.hienyl !methyl | 192-198 | |||
| B | Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl | 214-215 | |||
| B | 200-202 |
| Beispiel | 4 (Forts | setzung; | Schmp.(0C)1 R | Xsopropyl | 188-191 |
| X | Y | BicycloI2.2.IJheptan-2-yl | 218,5-220,5 | ||
| 6-F | H | Benzyl | 217d | ||
| 6-SCH3 | H | 1-(Phenyl!ethyl | 208d | ||
| 5-CF3 | H ' | phenoxymethyl | 205,5-206,5d | ||
| 5-CF3 | H | 2-Fury1 | 22Od | ||
| 5-CF3 | H | 2-Furyl | 191d | ||
| 5-CH3 | 6-CH3 | 2-Thienyl | 197d | ||
| 4-CH3 | 5-CH3 | 2-Thienyl | 205d | ||
| 5-CH3. | 6-CH3 | (2-Thienyl) methyl | 23 ld | ||
| 4-CH3 | 5-CH3 | Phenyl | 232,5d | ||
| 5-CH3 | 6-CH3 | 4-Chlor-phenyl | 242d | ||
| 5-Cl | H | 4-Methylpheny1 | 231d | ||
| 5-Cl | H | Benzyl | 244,5d | ||
| 5-Cl | H | Benzyl | 229-23Od | ||
| 5-Cl | H | Cyclohexyl | 188-189 | ||
| 6-Cl | H | Isopropyl | 158-160 | ||
| 4-Cl | H | 2-Furyl | 203-206 | ||
| 4-Cl | H | Bicyclo12.2.1]heptan-2-yl | 232-235 | ||
| 4-SCH3 | H | (2-Thienyl) methyl | 243-244d | ||
| 6-Br | H | 4-chlor-phenyl | 220-222 | ||
| 5-CH3 | H | Phenyl | 215-216,5d | ||
| 6-Cl | H | ||||
| 5-CH- | H |
Beispiel 4 (Fortsetzung)
| X | Y | R Schmp. | (0C)1 |
| 5-OCH3 | H | 4-Chlor-phenyl | 238-24Od |
| 5-OCH3 | H | Phenyl | 2Q9-210d. |
| 5-CH3 | H | Cyclohexyl | 219-22Qd |
| 4-Cl | H | Methyl | 184d |
| 5-OCH3 | H | Isopropyl | 194-195 |
| 5-OCH3 | H | Cyclohexyl | 221-222 |
| 5-CH3 | H | Methyl | 223-224d |
| 5-Cl | H | Cyclopentyl | 214-215d |
| 5-Cl | H | Cyclobutyl | 214-215d |
| 5-CF3 | H | Cyclopentyl | 188-189 |
| 6-Cl | H | Cyclobutyl | 227d |
| 6-Cl | H | Cyclopentyl | 224-225,5d |
| 5-Cl | H | 1-Phenylethyl | 206d |
| 5-Cl | H | Phenoxymethyl | 218d |
| 5-F | H | Bicyclo [2.2.1] heptan-2 -y 1 | 216d |
| 5-CF3 | H | Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl | 212d |
| 6-Br | H | 2-Furyl | 234-237 |
| 6-Cl | H | l-( Phenyl!ethyl | 222-223d |
| 5-NO2 | H | 2-Thienyl | 220,5-225 |
| 5-NO2 | H | Benzyl | 232-236 |
| 5-OCH3 | H | 1-CPhenyl1ethyl | 204-205 j6 |
| 5-0CH- | H | 2-Thienyl | 188-189d |
| X | Y | R1 | Phenyl | Schmp.(0C)1 |
| 6-Cl | H | 4-Chlor-phenyl | 236-237d | |
| 5-CH3 | H | 2-Pyrrolyl | 247-248d | |
| H | H | 2-Pyrrolyl | 214-215d | |
| 5-Cl | H | 3^Thienyl | 217-218d | |
| 5-F | H | 3-Thienyl | 236t5d | |
| 5-Cl | H | 3-Furyl | 238d | |
| 5-F | H | 3-Furyl | 229,5d | |
| 5-Cl | H | 3-Furyl | 231,5d | |
| 6-Cl | H | 3-Furyl | 223t5d | |
| 5-CF3 | H | (3-Thienyl)methyl | 214d | |
| 5-F | H | (3-Thienyl)methyl | 239,5d | |
| 5-Cl | H | (3-ThienylJmetfiyl | 237d | |
| 6-Cl | H | (3^Thienyl)methyl | 220,5d | |
| 5-CF3 | H | 2-Thienyl | 210,5d | |
| 5-Cl | 6-Cl | (2-Thienyl)methyl | 227d | |
| 5-Cl | 6-Cl | 2-TJiienyl | 243d | |
| 6-C6H5 | H | (2-Thienyl)methyl | 212d | |
| 6-C6Hc | H | 215d |
Beispiel 4 (Fortsetzung)
| X | H | Y | R1 | Schmp.(0C)1 |
| 5-Cl | H | 2,4-Dichlor-phenyl | 221d | |
| 5-CH3 | H | Trifluor-methyl | 224-225d | |
| 5-CH3 | H | 2-Furyl | 214-215d | |
| 5-CH3 | H | Benzyl | 249-25Od | |
| 5-OCH3 | H | 2-Thienyl | 221-222d | |
| 5-Cl | H | (2-Thienyl)methyl | 239-242d | |
| 5-CF3 | B | B icyclo[2.2.1]heptan-2-yl | 219-221d | |
| 5-OCH3 | H | T rifluor-methyl | 217-219d | |
| 5-OCH3 | H | B enzyl | 240-241d | |
| 5-CF3 | H | M ethyl | 233-234d | |
| 6-Cl | H | 3-Thienyl | 225d | |
| H | H | (3-Thienyl)methyl | 220,5d | |
| 5-Cl | H | 5-Pyrimidinyl | 238-24Od | |
| H | H | Bicyclo[2.2. 1]hept-2-en- 5-yl | 211t5d | |
| 6-Cl | H | Bicyclo[2.2.1]hept-2-en- 5-yl * | 210,5d | |
| 5-Cl | H | B icyclo[2.2.1]hept-2-en- 5-yl | 219d | |
| 5-CF3 | E | 1-Phenylethyl | 192-1932 | |
| 5-Cl | H | 1-Phenylethyl | 169,5-170,5' | |
| H | 1-P heny1ethyl | 193-1944 |
Beispiel 4 (Fortsetzung) X Y Schmp.(0C)1
5-CF3 H
5-CF3 H
6-Cl H
H H
5-Cl H
5-F H
5-CF3 . H
5-F H
6-Cl H
6-Cl H
5-Cl H
6-Cl H
5-F H
5-Cl H
5-F H
H H
S-C6H5CQ H
5-C6H5CO H
5-C6H5CO H
5-CH3CO H
5-C4H3SCO6 H
1-Phenylethyl
3-Trifluor-methylbenzyl
3-Trifluor-methylbenzyl
2-Chlor-benzyl
2-Chlor-benzyl
2-Chlor-benzyl
2-Chlor-benzyl
3- Trifluor-methylbenzyl
3-Thienyl
2-C hlor-benzyl
4-£hlor-benzyl
4-Chlor-benzyl
4-Chlor-benzyl
3-Chlor-benzyl
3-Chlor-benzyl
3-Trifluorvmethylbenzyl
3enzyl (2-Thienyl)methyl
2-Thienyl
Benzyl (2-Thienyl)methyl
172-173°
153-155d
200-202d
236d
237,5d
231d
198,5-199,5
214-2l5d
210-212d
231d
242-243d
195-198d
232-234d
222-225d
219-22Od
235-236d
23ld
236-238
185-187
239-241
230-232
Beispiel 4 (Fortsetzung)
| X | 6-F | Y | R1 | Schmp.(0C) |
| 5-Cl | H | S-Methyl-3-isoxazolyl | 224-226 | |
| 5-CH3CO | H | S-Methyl-3-isoxazolyl | 252-254 | |
| 5-C4H3SCO6 | H | (2-Thienyl)methyl | 226-227 | |
| 5-F | H | Benzyl | 243-245 | |
| 5-F | H | S-Methyl-3-isoxazolyl | 225-226 | |
| 5-F | 6-Cl | {2-Thienyl)methyl | 228-230 | |
| 5-F | 6-Cl | 2-Furyl | 250-251 | |
| 5-Cl | 6-Cl | 2-Thienyl | 220-221 | |
| 6-F | H | 1,2,3JThiadiazol-4-yl | 234-238 | |
| 5-F | H | 1,2,3-Thiadiazol-4-yl | 225-227 | |
| 6-CF3 | 6-Cl | Benzyl | 243-245 | |
| 6-F | H | 1-Phenylethyl | 228-231^ | |
| 5-Cl | H | 1-Phenylethyl | 192-1948 | |
| 6-F | H | 1-Phenoxyethyl | 220-222 | |
| 6-F | H | 1-Phenoxyethyl | 200-202 | |
| 5-Cl | H | 2-Phenylethyl | 149-150,5 | |
| 5-F | H | 2-Pheny1ethyl | 199-201 | |
| 5-F | 6-F | 2-Furyl | 240-241,5 | |
| 5-F | 6-F | Benzyl | 234-237 | |
| 5-NO^ | 6-F | (2-Thienyl)methyl | 236-238 | |
| H | 2- Furyl | 157-160 |
Beispiel 4 (Fortsetzung)
R Schnp. (0C)
5-NO2 H (2-Thiehyl)methyl 209-212
5-Cl H 3-Trifluor-methylbenzyl 218-219
5-NO2 H 1-phenylethyl 208,5-211
5-Cl H (2-Furyl)methyl 233-236
6-F H (2-Furyl)methyl 212-214
6-F H l,2,5-Thiadiazol-3-yl 237,5-241
5-Cl H l,2,5-Thiadiazol-3-yl 240,5-243
6-CF3 H 1-Phenylethyl 235-2379
6-F H 1-Phenylethyl 194-19610
6-F H 1-Phenylethyl 166-17011
6-CF3 H 1-Phenylethyl 205-20711
6-CF3 H (2-Thienyl)methyl 217-218'
5-F 6-Cl 2-Tetrahydrofury1 213,5-215
5-NO2 H 2-Tetrahydrofury1 216-219
5-Cl H 4-lsothiazolyl 255
5-Cl H 2-Thiazolyl r' 227
5-Cl H 1-Methyl-5-pyrazolyl 254
Beispiel 4 (Fortsetzung)
Der Buchstabe "d" in dieser Spalte gibt an, daß die Verbindung unter Zersetzung schmolz.
2[alpha]^3 = -300.3°
3[alpha]23 = -174.3°
4[alpha]23 = +303.8°
5[alpha]23 = +169.7° 65-(2-Thenoyl)
7[alpha]23 = +154.9°
8[alpha]23 = +184.9°
D D D
9[alpha]23 = -170.9°10[alpha]23 = -198.3°11
Das Äusgangs-2-phenylpropionylchlorid war
racemisch.
Umsetzen von 2-Thenoylchlorid und 2-Furoylchlorid mit 5,6-Methylendioxy-2-oxindol-i-carboxamid unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 lieferte die folgenden Verbindungen:
5,6-Methylendioxy-3- (2-thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid, Schmp. 215-217°C. (Zers.) bzw.
5,6-Methylendioxy-3- (2-furoyl)-2-oxindol-i-carboxamid, Schmp. 234-235°C. (Zers.).
Durch Umsetzen des geeigneten Säurechlorids mit dem erforderlichen 2-0xindol-1-carboxamid unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
X und Y*
4-CH2-CH2-CH2-5
6-CH2-CH2-CH2-CH2-? 5-CH=CH-CH=CH-6
5-O-CH2-CH2-6 5-CH2-CH2-O-6 5-S-CH2-CH2-6 5-0-CH=CH-6 5-S-CH=CH-6
5-CH=CH-S-6
2-Furyl2-Thienyl2-Furyl
(2-Thienyl)-methyl2-Thienyl 2-Furyl 2-Thienyl 2-Furyl
(2-Thienyl)· methyl
2-Furyl
In dieser Spalte gibt die Ziffer links in der Formel die Verknüpfungsstelle des Endes der Formel am 2-Oxindol-Kern und die Ziffer rechts gibt die Verknüpfungsstelle dieses Endes der Formel mit dem 2-Oxindol-Kern an.
5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 429,9 g (2,04 Mol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid in 4 1 N,N-Dimethylformamid wurden 547,9 g (4,48 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin gegeben, und dann wurde das Gemisch auf 8°C gekühlt. Zu diesem Gemisch wurde unter Rühren eine Lösung von 328 g (2,23 Mol) Thenoylchlorid in 800 ml N,N-Dimethylformamid über 30 min gegeben, wobei die Temperatur zwischen 8 und 15 C gehalten wurde. Das Rühren wurde 30 min fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein Gemisch aus 510 ml konzentrierter Salzsäure und 12 1 Wasser gegossen. Das Rühren wurde 2 h fortgesetzt, und dann wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser, danach mit Methanol gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet, um 675,6 g der Titelverbindung zu ergeben.
Ein Teil (67 3,5 g, 2,1 Mol) der obigen Titelverbindung wurde zu 13 1 Methanol gegeben und das Gemisch auf Rückfluß erwärmt. Zu dem rückflußkochenden Gemisch wurden 136 g (2,22 Mol) Ethanolamin gegeben. Die anfallende Lösung wurde auf 50°C gekühlt, 65g entfärbende Kohle wurden zugesetzt, und dann wurde die Lösung erneut auf Rückflußtemperatur erwärmt und eine Stunde dabei gehalten. Die heiße Lösung wurde durch Supercel (eine Diatomeenerde) filtriert und das Filtrat auf 40°C gekühlt. Zu dem Filtrat wurden 392 ml konzentrierte Salzsäure langsam über 30 min gegeben. Das Gemisch wurde auf 2O-23°C gekühlt, 30 min gerührt und dann der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen. Der Fest- . stoff wurde getrocknet, was 589 g der Titelverbindung, Schmp. 229-231,5°C (Zers.) lieferte.
Ethanolaminsalz von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid
Eine Aufschlämmung von 321 mg (1,OmMoI) 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid in 25-30 ml Diisopropylalkohol wurde zum Sieden erhitzt, und dann wurde eine Lösung von 67 mg Ethanolamin in 1 ml Diisopropylalkohol zugesetzt. Dies lieferte eine gelbe Lösung in 2 bis 3 min. Die Lösung wurde auf 12 bis 13 ml eingekocht und konnte sich dann abkühlen. Der Feststoff, der auftrat, wurde durch Filtrieren gewonnen, um 255 mg des Titelsalzes als gelbe Kristalle zu ergeben, Schmp. 165,5-167°C (leichte Zersetzung).
Analyse für C16H16ClN3O4S, %
ber.: C 50,32 H 4,22 N 11,00 gef.: C 50,52 H 4,44 N 10,88
Teil A
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 20 g (62,4 mMol) 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid in 400 ml Methanol wurden 4,14 ml (68,6 iriMol) Ethanolamin bei Raumtemperatur getropft. Zu der so erhaltenen klaren Lösung wurde eine Lösung von 6,74 g (124,7 mMol) Natriummethylat in Methanol gegeben. Das anfallende Gemisch wurde auf ca. 90°C erwärmt und konnte sich dann abkühlen und wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtrieren gewonnen und bei Raumtemperatur unter Hochvakuum über Nacht getrocknet, um 18,12 g Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt
wurde aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert, um 1,73 g einer ersten Ausbeute und 10,36 g einer zweiten Ausbeute des Monohydrats des Natriumsalzes von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid zu ergeben. Beide Ausbeuten schmolzen bei'236-2380C.
| Analyse: | C | berechnet für | gefunden für die erste Ausbeute | gefunden für die zweite Ausbeute |
| C1 | H | 46,48 | 46,99 | 46,71 |
| N | 3,06 | 2,68 | 2,70 | |
| 7,74 | 7,98 | 7,79 | ||
Der Rest der ersten Ausbeute wurde erneut getrocknet. Dies lieferte das wasserfreie Natriumsalz von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-^-oxindol-1-carboxamid, Schmp. 237-238°C.
| Analyse: | berechnet für C14H8ClN2O3SNa | gefunden für die erneut getrocknete erste Ausbeute |
| 48,92 | 48,23 | |
| C | '2,64 | 2,81 |
| H | 8,15 | 7,89 |
| N | ||
| Teil B | ||
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 20 g (62,4 mMol) 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-üxindol-i-carboxamid in 400 ml Methanol wurden 4,14 ml (68,6 mMol) Ethanolamin bei Raumtemperatur getropft. Zu der so erhaltenen klaren Lösung wurden 6,74 g gepulvertes Natriummethylat gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtrieren gesammelt und unter Hochvakuum .über Nacht getrocknet. Dies lieferte das Hemihydrat von 5-Chlor-3-(2-
thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid, Schmp. 238-239 C.
Analyse:
berechnet für gefunden
C14HgClN2O3SNa-O,5H2O
| C | 47 | 0 | von | ,67 | -" | 47 | ,72 |
| H | 2 | ,85 | 2 | ,73 | |||
| N | 7 | ,94 | (2-thenoyl) | 7 | ,70 | ||
| Beispiel 1 | |||||||
| Kaliumsalz | 5-Chlor-3- | -2-oxindol-i-carboxamid | |||||
Die Arbeitsweise von Beispiel 9, Teil B, wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das gepulverte Natriummethylat durch eine Lösung von 7,00 g Kaliumhydroxid in Methanol ersetzt wurde. Dies lieferte das Monohydrat des Kaliumsalzes von 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid, Schm. 214-216 C.
Analyse:
berechnet für gefunden
C14H8ClN2O3SK-H2O
| C | 44 | 11 | ;3o |
| H | 2 | ,93 | |
| N | 7 | ,41 | |
| Beispiel |
| 44, | 29 |
| 2, | 67 |
| 7, | 22 |
Das Titelsalz wurde im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 9, Teil B, unter Verwendung einer Lösung von Ammoniak in Methanol anstelle des gepulverten Natriummethylats hergestellt. Dies lieferte wasserfreies Titelsalz, Schmp. 2O3-2O4°C.
Analyse:
berechnet für
| C | 49 | 12 | ,64 |
| H | 3 | ,86 | |
| N | 12 | ,41 | |
| Beispiel | |||
| 2-Oxin dol-1-carboxamid |
| gefunden | ,75 |
| 49 | ,53 |
| 3 | ,20 |
| 12 |
Zu einer Lösung von 194 mg (1,0 mMol) 2- (2-Ureidophenyl)-essigsaure in 4 ml Trifluoressigsäure wurden 630 mg (3,0 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und das Gemisch wurde dann ca. 1 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter 5 bis 8 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrieben, und das Material, das außerhalb der Lösung blieb,: wurde durch Filtrieren gesammelt. Die so erhaltene Lösung wurde aus Ethanol um- _J kristallisiert, um 61 mg der Titelverbindung als farblose Nadeln, Schmp. 179-18O°C (leichte Zersetzung) zu ergeben.
| Analyse | für | 13 |
| ber. : | C | |
| gef. : | C | |
| Beispiel |
61, 36 H 4,58 N 15,91 61,40 H 4,80 N 15,77
5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid
Cyclisieren von 4,78 g (0,021 Mol) 2-(5-Chlor-2-ureidophenyl)essigsäure mit 8,0 g (0,063 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 75 ml Trifluoressigsäure nach der Methode von Bei-
spiel 12, mit anschließendem Umkristallisieren des Rohprodukts aus Acetonitril ergab 80 mg der Titelverbindung, Schmp. 211°C (Zers.).
Analyse für C9H722
ber.: C 51,32 H 3,35 N 13,30 gef.: C 51,37 H 3,37 N 13,53
Beispiel 14
2-Oxindol-1-carboxamid
Chlorsulfonylisocyanat (1,20 g, 8,4 mMol) wurde zu einem Gemisch von 2-0xindol (0,94 g, 7,1 mMol) in Ether (30 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Der Ether wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser (10 ml) und 1 η HCl (10 ml) behandelt. Ethylacetat (125 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Die Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt, mit 1 η HCl (1 χ 50 ml), Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Einengen lieferte 0,97 g (77 %) Rohprodukt. Umkristallisieren aus Ethanol ergab 0,18 g des Titelprodukts, Schmp. 177-179°C.
2-Oxindol-1-carboxamid
Zu einem gerührten Gemisch von 2-Oxindol (5,86 g, 44,0 mMol) und trockenem Toluol (160 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (7,47 g, 52,8 mMol) gegeben. Sofort entwickelte sich Chlorwasserstoff. Das Gemisch wurde 15 min unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (50 ml) wurde zu dem gekühlten Gemisch gegeben (etwas HCl wurde zunächst entwickelt), und dann wurde das Gemisch 1,5 h gerührt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet
(4,10 g) . Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und der anfallende Extrakt wurde mit Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Eindampfen des Extrakts unter vermindertem Druck ergab 4,16 g Feststoff. Die vereinigten Feststoffe wurden durch Lösen in Acetonitril (200 ml) und anschließendes Einengen der Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 75 ml umkristallisiert.' Die geringe Menge amorphen Materials, die sich abschied, wurde abfiltriert, das Filtrat wurde entfärbt und unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml Volumen eingeengt, dann angeimpft. Dies ergab die Titelverbindung als dunkelrote Kristalle, die abfiltriert und getrocknet wurden (3,0 g. 38%).
Beispiel 16 6-Fluor-5-methyl-2-oxindol-1-carboxamid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 wurde die Titelverbindung aus 6-Fluor-5-methyl-2-oxindol (1,0 g, 6,0 mMol) und Chlorsulfonylisocyanat (1,03 g, 7,3 mMol) in Toluol (30ml) hergestellt. Wasser (5 ml) wurde für die Hydrolysestufe verwendet. Ausbeute = 0,58 g, 46 %, Schmp. 2OO-2O3°C.
Analyse für C10H9N2O2F, %
ber.: C 57,69 H 4,36 N 13,46 gef. : C 57,02 H 4,41 N 12,85
Eine Probe der Chlorsulfonyl-Zwischenstufe wurde vor der Hydrolyse entnommen und der Massenspektrum-Analyse zur genauen Massenbestimmung unterzogen: C,. HgN2O4SCl: 307,9848.
Beispiel 17 2-Oxindol-1-carboxamid
Zu einer Aufschlämmung von 2-Oxindol (13,3 g, 0,10 Mol) in Toluol (150ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (15,6g, 0,11 Mol) gegeben und das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad 10 min erwärmt (innerhalb etwa 3 min bildete sich eine klare Lösung, worauf sich fast sofort ein Niederschlag bildete). Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad 30 min gekühlt, und dann wurde der Feststoff abfiltriert und luftgetrocknet.
Die so erhaltene Chlorsulfonyl-Zwischenstufe wurde zu einem 2:1-Gemisch von Essigsäure/Wasser (240 ml) gegeben und die anfallende Aufschlämmung wurde auf einem Dampfbad 10 min erwärmt.. Sie wurde in einem Eisbad gekühlt und der nahezu weiße Feststoff, der sich bildete, wurde abfiltriert und luftgetrocknet. Einengen der Mutterlauge zu einem Schlamm und Filtrieren ergab weitere 1,2 g Produkt. Die vereinigten Feststoffe wurden aus etwa 250 ml Ethanol umkristallisiert; Ausbeute = 11,48 g (65 %).
Die folgenden Verbindungen wurden durch Umsetzen des geeigneten 2-Oxindols mit Chlorsulfonylisocyanat und nachfolgende Hydrolyse unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 17 hergestellt.
| X | Y | Schmp.(°C) | C | berechiBt | 13 | N | Analyse | - | gefunden | • | 3,26 | 13 | N |
| 5-CH3 | H | H | 13 | 3,48 | 13 | ||||||||
| 5-OCH3 | H | 215-216d | 13 | C | 3,30 | 13 | |||||||
| 4-Cl | H | 191-192 | 51,32 | ,30 | ,24 | ||||||||
| 5-Cl | H | 201-2021 | 51,32 | 3,35 | ,30 | ,21 | |||||||
| 6-Cl | H | 211d | 51,32 | 3,35 | ,30 | ,04 | ,31 | ||||||
| 221-222d | 3,35 | ,14 | |||||||||||
| ,07 | H | ||||||||||||
| 51 | |||||||||||||
| 51 | |||||||||||||
| 51 |
Beispiel 18 (Fortsetzung)
| X | Y | Schmp.(0C) | Analyse | berechnet | C | H | N | gefunden | C | H | N |
| 5-P 5-CP3 4-CH3 5-CH3 5-Cl | H H 5-CH3 6-CH3 6-Cl | 1982 214,52 222d 214,53 245d | 55,67 49,19 64,69 64,69 44,11 | 3,64 2,89 5,92 5f92 2,47 | 14,43 11,48 13,72 13,72 11,43 | . 56,25 48,90 64,57 64,52 43,98 | 3,79 3,05 5,94 •6,67 2,55 | 14,53 11,50 13,64 13,68 11,58 |
umkristallisiert aus Ethanol umkristallisiert aus Acetonitril umkristallisiert aus Essigsäure
5,6-Methylendioxy-2-oxindol-1-carboxamid
5,6-Methylendioxy-2-oxindol-1-carboxamid wurde durch Umsetzen von 5,6-Methylendioxy-2-oxindol mit Chlorsulfonylisocyanat, gefolgt von Hydrolyse, unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 17 hergestellt. Das Produkt schmolz bei 237-238°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Essigsäure,
Durch Umsetzen des geeigneten 2-Oxindols mit Chlorsulfonylisocyanat, gefolgt von Hydrolyse, unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 17, können die folgenden tricycli-
schen Verbindungen hergestellt, werden:
X. ^
X und Y*
5-CH2-CH2-CH2-6
5-CH=CH-CH=CH-6
5-0-CH2-CH2-6
5-CH2-CH2-O-6
5-S-CH2-CH2-6
5-O-CH=CH-6
5-S-CH=CH-6
5-CH=CH-S-6
* In dieser Spalte gibt die Ziffer links an der Formel die Verknüpfungsstelle dieses Endes der Formel mit dem 2-Oxindol-Kern und die Ziffer rechts die Verknüpfungsstelle dieses Endes der Formel mit dem 2-Oxindol-Kern an.
6-Methylthio-2-oxindol-1-carboxamid
Chlorsulfonylisocyanat (5,66 g, 0,04 Mol) wurde zu einer Aufschlämmung von 6-Methylthio-2-oxindol (6,0 g, 0,033 Mol) in Acetonitril (60 ml) bei 5 bis 10°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde gerührt. Wasser (100 ml) wurde dann zugegeben und das Rühren 10 min fortgesetzt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert, was dann nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wurde, um einen grauen Feststoff zu ergeben, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Ausbeute =3,0 g. Weitere 0,71 g Produkt wurden aus der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute = 3,71 g (50,6 %); Schmp. 176-179°C.
5,6-Dimethoxy-2-oxindol-1-carboxamid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 wurde die Titelverbindung aus 5,6-Dimethoxy-2-oxindol (8,0 g, 0,042 Mol), Chlorsulfonylisocyanat (7,08 g, 0,05 Mol) und Acetonitril (75 ml) hergestellt. Das nach Eindampfen des Ethylacetat-Extrakts erhaltene Rohprodukt wurde aus Acetonitril/Essigsäure (1:1) umkristallisiert. Ausbeute = 6,02 (60%); Schmp. 206,5-2090C.
6-Trifluormethyl-2-oxindol-1-carboxamid
Zu einer Aufschlämmung von 6-Trifluormethy1-2-oxindol (8,0 g, 0,04 Mol) in Acetonitril (80 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (6,65 g, 0,047 Mol) gegeben und das Gemisch 45 min gerührt. Wasser (100 ml) wurde dann zugegeben und das wässrige Gemisch eine Stunde gerührt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristalli-
siert, um 0/92 g des Titelprodukts zu ergeben. Extrahieren des Filtrats vom wässrigen Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (300 ml) und anschließendes Trocknen des Extrakts über MgSO4 und dann Eindampfen unter vermindertem Druck ergab weiteres Produkt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab weitere 2,2 g Produkt.
Weiteres Produkt (1,85 g) wurde durch Vereinigen der Mutterlaugen aus den Acetonitril-Umkristallisationen und Einengen unter vermindertem Druck gewonnen. Gesamtausbeute = 4,97 g (51 %); Schmp. 207,5-21O0C.
Wiederholen der Arbeitsweise von Beispiel 23, aber unter Verwendung des geeignet substituierten 2-Oxindols, lieferte die folgenden Verbindungen.
| Y | X | O=C-NH2 | Schmp. (0C) |
| 4-SCH3 | Y | 181-184 | |
| 6-F | H | 191,5-194 | |
| 6-Br | H | 205-208 | |
| 5-NO2 | H | 201-205 | |
| 5-F | H | 229-2311 | |
| 5-F | 6-Cl | 198-201 | |
| 6-F | |||
Reaktionsdurchführung in Toluol als Lösungsmittel. Sowohl das Ausgangsmaterial als auch das Produkt waren mit etwas des entsprechenden 4-Chlor-5-fluor-Isomeren verunreinigt.
Beispiel 25 6-Phenyl-2-oxindol-1-carboxamid
Zu 4,5 g (21,5 iriMol) 6-Phenyl-2-oxindol in einem Gemisch aus 100 ml Toluol und 25 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei 5°C 2,2 ml (25,8 mMol) Chlorsulfonylisocyanat gegeben. Das Rühren wurde eine Stunde bei 0 bis 5°C fortgesetzt, und dann wurden 100 ml Wasser zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen und zu einem Gemisch aus 40 ml Eisessig und 80 ml Wasser gegeben. Das anfallende Gemisch wurde auf 100°C 1 h erwärmt, gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde getrocknet, um 3,1 g der Titelverbindung, Schmp. 188-189°C, zu ergeben.
5-Benzoy1-2-oxindol-1-carboxamid
Ein Gemisch aus 10,1 g (42 mMol) 5-Benzoyl-2-oxindol, 4,4ml (51 mMol) Chlorsulfonylisocyanat und 300 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde zu 150 ml Eisessig und 300 ml Wasser gegeben und das anfallende Gemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der Überstand dekantiert. Der zurückbleibende harzartige Rückstand wurde unter Acetonitril verrieben, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtrieren gewonnen und dann aus einem 1:1-Gemisch n-Propanol und Acetonitril umkristallisiert wurde. Dies ergab 4,1 g der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 210-2110C.
Umsetzen von 5-Acetyl-2-oxindol und 5-(2-Thenoyl)-2-oxindol mit Chlorsulfonylisocyanat, gefolgt ,von einer Hydrolyse mit wässriger Essigsäure, im wesentlichen nach der Arbeitsweise
von Beispiel 26, lieferte die folgenden Verbindungen:
S-Acetyl-2-oxindol-i-carboxamid, 34 % Ausbeute, Schmp. 2250C, (Zers.) (aus CH3CN) bzw.
5-(2-Thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid, 51 % Ausbeute, Schmp. 200°C, (Zers.) (aus CH3OHZCH3CN).
Beispiel 28 5-Acetamido-2-oxindol-1-carboxamid
Eine Aufschlämmung von 0,5 g (2,6 mMol) 5-Amino-2-oxindol-1-carboxamid und 0,35 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wurde bei 100C gerührt, und dann wurden 0,20 ml (2,8 mMol) Acetylchlorid zugegeben. Das Rühren wurde bei.ca. -10°C für 20 min und bei Raumtemperatur für 15 min fortgesetzt, und dann wurden 20 ml 1 η Salzsäure zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen und getrocknet, um 0,20 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
Durch Ersatz des Acetylchlorids durch Butanoylchlorid in der obigen Arbeitsweise kann 5-Butanamido-2-oxindol-1-carboxamid hergestellt werden.
Beispiel 29 5-Benzamido-2-oxindol-1-carboxamid
Acylieren von 5-Amino-2-oxindol-1-carboxamid mit Benzoyl- ' chlorid, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 28, lieferte eine 90%ige Ausbeute der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff, Schmp. 223-226°C.
4-Methy!sulfonyl-2-oxindol-1-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch Oxidation von 2,5 g 4-Methylthio-2-oxindol-1-carboxamid mit 2/4 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur nach Standardarbeitsweisen hergestellt. Das Produkt wurde als Feststoff isoliert (0,81 g, 28 % Ausbeute).
6-Methylsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamid
Oxidation von 1,25 g 6-Methylthio-2-oxindol-1-carboxamid mit 2,1 Moläquivalenten 3-Chlor-perbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur nach Standardarbeitsweisen lieferte 1,13 g der Titelverbindung, verunreinigt mit dem entsprechenden SuIfoxid.
4-Methylsulfinyl-2-oxindol-1-carboxamid
Oxidation von 1,0 g 4-Methylthio-2-oxindol-1-carboxamid mit 1,1 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei ca. 00C lieferte 0,9 g der Titelverbindung, Schmp. 198,5-2OO°C.
Analog ergab die Oxidation von 6-Methylthio-2-oxindol-1-carboxamid mit 3-Chlorperbenzoesäure 6-Methylsulfinyl-2-oxindol-1-carboxamid.
3-(2-Furoyl)-6-fluor-2-oxindol-1-carboxamid
Im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 wurde die Titelverbindung in 17% Ausbeute aus 3-(2-Furoyl)-6-fluor-2-oxindol (0,30 g, 1,2 mMol), Chlorsulfonylisocyanat (0,20 g, 1,4 mMol), Acetonitril (15 ml) und Wasser (10 ml) hergestellt. Ausbeute = 60 mg, Schmp. 231-235°C.
3-(2-Thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-1-carboxamid
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,5 g (5,4 mMol) 3-(2-Thenoyl)-5-chlor-2-oxindol in 15 ml trockenem Acetonitril wurden 0,52 ml (5,9 mMol) Chlorsulfonylisocyanat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Eine kleine Probe wurde entnommen, filtriert und im Vakuum eingedampft, um eine kleine Probe N-Chlorsulfonyl-3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-1-carboxamid, Schmp.166-169°C, zu ergeben. Zu dem Rest des Reaktionsgemischs wurden 30 ml Wasser langsam unter Rühren gegeben und 1 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 50 ml 1 η Salzsäure, die Eisschnitzel enthielt, gegossen, und das anfallende Gemisch wurde 20 min gerührt. Der gelbe Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert, um 200 mg einer ersten Ausbeute der Titelverbindung, Schmp. 213-215°C, zu ergeben. Die Mutterlaugen, aus denen die erste Ausbeute gewonnen worden war, schieden einen weiteren gelben Feststoff ab. Letzterer Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, um 470 mg einer zweiten Ausbeute der Titelverbindung zu ergeben. Die zweite Ausbeute wurde aus Eisessig umkristallisiert und mit der ersten Ausbeute vereinigt und aus Eisessig umkristallisiert. Dies ergab 280 mg der Titelverbindung, Schmp. 232 bis 234°C.
2- (2-Ureidophenyl)essigsäure
Eine Aufschlämmung von 2,9 g (0,01 Mol) N-Cyclohexylcarbonyl-2-oxindol-1-carboxamid in 50 ml 1 η Kaliumhydroxidlösung wurde bei Raumtemperatur ca. 30 min gerührt, wobei der Feststoff in Lösung ging. Nun wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen (über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen öligen Feststoff zu ergeben. Der ölige Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und dann aus Ethanol umkristallisiert, um 70 mg der Titelverbindung, Schmp. 174,5° (Zers.) zu ergeben.
Analyse für CqH. N3O3, %
ber.: C 55,66 H 5,19 N 14,43 gef.: C 55,37 H 5,33 N 14,38
2-
(5-Chlor-2-ureidophenyl)essigsäure
Die Titelverbindung wurde in 43 % Ausbeute durch Hydrolyse von N-Isobutyryl-5-chlor-2-oxindol-1-carboxamid mit 1 η Kaliumhydroxid, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 1, hergestellt. Nach vollständiger Hydrolyse und dem Ansäuern des Reaktionsgemischs fiel das Produkt aus. Es wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp. 187,5°C (Zers.), zu ergeben.
Analyse für C9H9ClN2O3, %
ber.: C 47,28 H 3,97 N 12,26 gef.: C 47,11 H 3,98 N 12,20
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 20,0 g (0,15 Mol) 2-Oxindol in 150 ml Toluol wurden 29,6 g (0,19 Mol) Cyclohexylcarbonylisocyanat gegeben. Das Gemisch wurde ca. 30 min auf Rückfluß erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen und dann aus Ethanol umkristallisiert. Dies lieferte 26,5 g der Titelverbindung als flauschige, farblose Kristalle," Schmp. 144,5-145,5°C.
Analyse für ci gH-i sN2°3' %
ber.: C 67,11 H 6,34 N 9,79 gef.:' C 67,00 H 6,36 N 9,77
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 8,38 g (0,05 Mol) 5-Chlor-2-oxindol in 250 ml Toluol wurden 6,79 g (0,06 Mol) Isobutyrylisocyanat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5,5 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, eine kleine Menge unlösliches Material wurde durch Filtrieren entfernt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril (mit Hilfe entfärbender Kohle) umkristallisiert, gefolgt von Umkristallisieren aus Ethanol, um 3,23 g der Titelverbindung als rosafarbene Kristalle, Schmp. 139-1410C, zu ergeben.
| Analyse | für | C | 13H1 | H | lN | 2°3' | % | 9 | ,98 |
| ber.: | C | 55 | ,62 | H | 4 | ,67 | N | 9 | ,97 |
| gef.: | C | 55 | ,53 | 4 | ,48 | N | |||
Herstellung 5 5-Chlor-2-oxindol
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 100 g (0,55 Mol) 5-Chlorisatin in 930 ml Ethanol wurden 40 ml (0,826 Mol) Hydrazin-Hydrat gegeben, was zu einer roten Lösung führte. Die Lösung wurde 3,5 h auf Rückfluß erwärmt, wobei ein Niederschlag auftrat. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, und dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, um 5-Chlor-3-hydrazono-2-oxihdol als gelben Feststoff zu ergeben, der in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Der getrocknete Feststoff wog 105,4 g.
Der getrocknete Feststoff wurde dann portionsweise während 10 min zu einer Lösung von 125,1 g Natriummethylat in 900 ml absolutem Methanol gegeben. Die anfallende Lösung wurde 10 min auf Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum -zu einem harzartigen Feststoff eingeengt. Der harzartige Feststoff wurde in 400ml Wasser gelöst und die so erhaltene wässrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt und dann in ein Gemisch aus 1 1 Wasser und 180 ml konzentrierter Salzsäure, Eisschnitzel enthaltend, gegossen. Ein gelbbrauner Feststoff schied sich ab, wurde durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und dann mit Diethylether gewaschen. Schließlich wurde er aus Ethanol umkristallisiert, um 48,9 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 193-195°C (Zers.) . ._
Analog wurde 5-Methylisatin in 5-Methy1-2-oxindol durch Behandeln mit Hydrazin-Hydrat, dann mit Natriumethylat in Ethanol umgewandelt. Das Produkt schmolz bei 173-174°C.
4/5-Dimethyl-2-oxindol und 5,6-Dimethyl-2-oxindol
3,4-Dimethylanilin wurde in 3,4-Dimethylisonitrosoacetanilid durch Umsetzen mit Chloralhydiat und Hydroxylamin unter Anwendung der in "Organic Syntheses", Sammelband I, S. 327, beschriebenen Methode umgewandelt. Das 3,4-Dimethyl-isonitrosoacetanilid wurde mit Schwefelsäure nach der Methode von Baker et al./ Journal of Organic Chemistry V7, 149 (1952) cyclisiert, um 4,5-Dimethylisatin (Schmp. 225-2260C) und 5,6-Dimethylisatin (Schmp. 217-218°C) zu ergeben.
4,5-Dimethylisatin wurde in 4,5-Dimethyl-2-oxindol, Schmp. 245,5-247,5°C, durch Behandeln mit Hydrazin-Hydrat, dann Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 5 umgewandelt.
Ähnlich wurde 5,6-Dimethylisatin in 5,6-Dimethyl-2-oxindol, Schmp. .196,5-1980C, durch Behandeln mit Hydrazinhydrat, dann Natriumethylat in Ethanol·, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 5, umgewandelt.
4-Chlor-2-oxindol und 6-Chlor-2-oxindol A. 3-Chlor-isonitrosoacetanilid
Zu einer gerührten Lösung von 113,23 g (0,686 Mol) Chloralhydrat in 2 1 Wasser wurden 419 g (2,95 Mol) Natriumsulfat, dann eine Lösung, hergestellt aus 89,25 g (0,70 Mol) 3-Chloranilin, 62 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser, gegeben. Ein dicker Niederschlag bildete sich. Zu dem Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren eine Lösung von 155 g (2,23 Mol) Hydroxylamin in 500 ml Wasser gegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde langsam
erwärmt und zwischen 60 und 75°C für etwa 6 h gehalten, wobei ein weiterer Liter Wasser zugesetzt worden war, um das Rühren zu erleichtern. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Der feuchte Feststoff wurde getrocknet/ um 136,1 g S-Chlor-isonitrosoacetanilid zu ergeben.
B. 4-Chlorisatin und 6-Chlorisatin
Zu 775 ml konzentrierter Schwefelsäure, auf 70°C vorerwärmt, >. wurden unter Rühren 136 g 3-Chlor-isonitrosoacetanilid mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß das Reaktionsmedium bei einer Temperatur zwischen 75 und 85°C gehalten wurde. Wenn der gesamte Feststoff zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und langsam auf ca. 2 1 Eis unter Rühren gegossen. Weiteres Eis wurde, wenn nötig, zugegeben, um die Temperatur unter Raumtemperatur zu halten. Ein rot-oranger Niederschlag bildete sich, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der anfallende Feststoff wurde in 2 1 Wasser aufgeschlämmt und dann durch Zugabe von ca. 700 ml 3 η Natriumhydroxid in Lösung gebracht. Die Lösung wurde filtriert, und dann wurde der pH mit kon- j zentrierter Salzsäure auf 8 eingestellt. Nun wurden 120 ml eines Gemischs aus 80 Teilen Wasser und 20 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der Feststoff, der sich abschied, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 50 g rohes 4-Chlorisatin zu ergeben. Das FiI-trat# aus dem das 4-Chlorisatin gewonnen worden war, wurde mit konzentrierter Salzsäure weiter auf pH 0 angesäuert, worauf sich ein weiterer Niederschlag bildete. Er wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 43 g rohes 6-Chlorisatin zu ergeben.
Das rohe 4-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 43,3 g Material, bei 258 bis 2590C schmelzend, zu ergeben.
Das rohe 6-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 36,2 g Material, bei 261-262°C schmelzend, zu ergeben.
C. 4-Chlor-2-oxindol
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 43,3 g 4-Chlorisatin in 350 ml Ethanol wurden 17,3 ml Hydrazinhydrat gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der Niederschlag abfiltriert, um 43,5 g 4-Chlor-3-hydrazono-2-oxindol, Schmp. 235-236°C, zu ergeben.
Zu einer gerührten Lösung von 22 g Natrium in 4 50 ml wasserfreiem Ethanol wurden portionsweise 43,5 g 4-Chlor-3-hydrazono-2-oxindol gegeben und die anfallende Lösung 30 min auf Rückfluß erwärmt.
Die gekühlte Lösung wurde dann zu einem Harz eingeengt, das in 400 ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle entfärbt wurde. Die anfallende Lösung wurde auf ein Gemisch aus 1 1 Wasser und 45 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, um 22,4 g 4-Chlor-2-oxindol, Schmp. 216-218°C (Zers.), zu ergeben.
D. 6-Chlor-2-oxindol
Umsetzen von 36,2 g 6-Chlorisatin mit Hydrazin-Hydrat, dann mit Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach obigem C, lieferte 14,2 g 6-Chlor-2-oxindol, Schmp. 196-198°.
5,6-Difluor-2-oxindol
Umsetzen von 3,4-Difluoranilin mit Chloralhydrat und Hydroxylamin und anschließendes Cyclisieren mit Schwefelsäure in einer Weise analog den Teilen A und B der Herstellung 7
ergab 5,6-Difluorisatin, das mit Hydrazin-Hydrat, dann mit Natriummethylat in Ethanol, in einer Weise analog Herstellung 5, umgesetzt wurde, um die Titelverbindung, Schmp. 187-1900C, zu ergeben.
Herstellung 9 5-Fluor-2-oxindol
Zu einer gerührten Lösung von 11,1 g (0,1 Mol) 4-Fluoranilin in 200 ml Dichlormethan bei -60 bis -650C wurde eine Lösung von 10,8 g (0,1 Mol) t-Butyl-hypochlorit in 25 ml Dichlormethan getropft. Es wurde 10 min weiter bei -60 bis -6 5°C gerührt, dann wurde eine Lösung von 13,4 g (0,1 Mol) Ethyl-2-(methylthio)acetat in 25 ml Dichlormethan zugetropft. Es wurde 1 h bei -60°C weiter gerührt, und dann wurde bei -60 bis -65°C eine Lösung von 11,1 g (0,11 Mol) Triethylamin in 25 ml Dichlormethan zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt, und wenn sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurden 100 ml Wasser zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,(über Na^SO^) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 350 ml Diethylether gelöst, wozu 40 ml 2 η Salzsäure gegeben wurden. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die Etherphase wurde mit Wasser, dann mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die (über Na2SO^) getrocknete Etherphase wurde im Vakuum eingedampft, um 17 g eines orange-braunen Feststoffs zu ergeben, der unter Isopropylether verrieben wurde. Der Feststoff wurde dann aus Ethanol umkristallisiert, um 5,58 g 5-Fluor-3-methylthio-2-oxindol, Schmp. 151,5 bis 152,50C, zu ergeben.
Analyse für C9HgONFS, % ber.: C 54,80 H 4,09 N 7,10 gef.: C 54,74 H 4,11 N 7,11
Eine Probe des obigen 5-Fluor-3-methylthio-2-oxindols (986 mg, 5,0 mMol) wurde zu 2 Teelöffel voll Raney-Nickel unter 50 ml absolutem Ethanol gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Der Katalysator wurde durch Dekantieren entfernt und mit absolutem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Ethanollösungen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde (über Na^SO^) getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 475 mg 5-Fluor-2~oxindol, Schmp. 121-134°C, zu ergeben.
Analog wurde 4-Trifluormethylanilin mit t-Butylhypochlorit, Ethy1-2-(methylthio)acetat und Triethylamin umgesetzt, gefolgt von einer Reduktion des so erhaltenen 3-Thiomethyl-5-trifluormethyl-2-oxindols mit Raney-Nickel, um 5-Trifluormethyl-2-oxindol, Schmp. 189,5-190,5°C, zu ergeben.
Herstellung 10 5-Methoxy-2-oxindol
5-Methoxy-2-oxindol wurde aus 4-Methoxyanilin ähnlich der Arbeitsweise von Herstellung 9 hergestellt, ausgenommen, daß die anfängliche Chlorierungsstufe mit einer Lösung von Chlorgas in Dichlormethan anstelle von t-Butylhypochlorit durchgeführt wurde. Das Titelprodukt schmolz bei 150,5-151,50C.
Herstellung 11 6-Chlor-5-fluor-2-oxindol
Zu 130 ml Toluol wurden unter Rühren 24,Og (0,165 Mol) 3-Chlor-4-fluoranilin und 13,5 ml (0,166 Mol) Pyridin gegeben. Die anfallende Lösung wurde auf ca. O0C gekühlt, und 13,2 ml (0,166 Mol) 2-Chloracetylchlorid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und dann
zweimal mit 1OO ml 1 η Salzsäure, dann 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die anfallende Toluollösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde sie im Vakuum eingeengt, um 32,6 g (88 % Ausbeute) N- (2;-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilin zu ergeben.
Eine 26,63 g-Probe des N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilins wurde gründlich mit 64 g wasserfreiem Aluminiumchlorid gemischt und das Gemisch 8,5 h auf 21O-23O°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ein Gemisch aus Eis und 1 η Salzsäure unter Rühren gegossen. Es wurde 30 min weiter gerührt, und dann wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt (22,0 g). Der Feststoff wurde in 1:1 Ethylacetat/ Hexan gelöst und an 800 g Kieselgel chromatographiert. Elution der Säule, gefolgt von Einengen der Fraktionen, erbrachte 11 ,J g des N-{2-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilins, dann 3,0 g 6-Chlor-5-fluor-2-oxindol. Das letztere Material wurde aus Toluol umkristallisiert, um 1,70 g (7 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 196-2060C, zu ergeben. Analyse durch NMR-Spektroskopie zeigte an, daß das Produkt mit etwas 4-Chlor-5-fluor-2-oxindol verunreinigt war.
Herstellung 12 6-Fluor-5-methyl-2-oxindol
Ein inniges Gemisch aus 11,62 g (57,6 mMol) N-(2-Chloracetyl)-3-fluor-4-methylanilin und 30,6 g (229,5 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid wurde auf 210 bis 22O°C erwärmt. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und dann zu 10,0 ml 1 η Salzsäure und 50 ml Eis gegeben. Ein gelbbrauner Feststoff bildete sich, der durch Filtrieren gesammelt und aus wässrigem Ethanol umkristallisiert wurde. Drei Ausbeuten wurden erhalten, im Gewicht von 4,49 g, 2,28 g bzw. 1,0 g. Die 1,0g wiegende Ausbeute wurde weiter aus Wasser umkristallisiert, um 280 mg der Titelverbindung, Schmp. 168,5-1710C, zu ergeben.
Herstellung 13 6-Brom-2-oxindol
Zu 9,4 g Natriumhydrid wurden 195 ml Dimethylsulfoxid gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 22,37 ml Dimethylmalonat. Am Ende der Zugabe wurde das Gemisch auf 1OO°C erwärmt und 40 min bei dieser Temperatur gehalten. Nun wurden 25 g 1,4-Dibrom-2-nitrobenzol auf einmal zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 1000C gehalten und dann zu 1,0 1 gesättigter Ammoniumchloridlösung gegeben. Das anfallende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Ammoniumchloridlösung, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Das (über MgSO,) getrocknete Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 22,45 g Dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)malonat zu ergeben.
Eine Lösung von 1 7,4 g Dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-malonat und 4,6 g Lithiumchlorid in 150 ml Dimethylsulfoxid wurde in ein Ölbad bei 100°C gebracht. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann in ein Gemisch aus 500 ml Ethylacetat und 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Siliciumdioxidgel als Adsorptionsmittel und Ethylacetat/Hexan-Gemisch als Elutionsmittel chromatographiert. Dies lieferte 9,4 g Methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-acetat.
Zu einer Lösung von 7,4 g Methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-acetat in 75 ml Essigsäure wurden 6,1,g Eisenpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in ein ölbad bei 1000C gebracht. Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum abge-
dampft und der Rückstand in 250 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde filtriert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum eingedampft. Dies lieferte 5,3 g 6-Brom-2-oxindol als weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 213-214°C.
Ähnlich wurde, ausgehend von 1,4r5-Trichlor-2-nitrobenzol, 5,6-Dichlor-2-oxindol, Schmp. 2O9-21O°C, hergestellt.
6-Pheny1-2-oxindol
Zu 3,46 g (0,072 Mol) Natriuxnhydrid wurden 50 ml Dime thy 1-sulfoxid gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 8,2 ml (0,072 Mol). Dimethylmalonat in 10 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren. Nach beendeter Zugabe wurde eine Stunde weiter gerührt, und dann wurde eine Lösung von 10g (0,036 Mol) 4-Brom-3-nitro-diphenyl in 50 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 100°C erwärmt, gekühlt, auf ein Gemisch aus Eis/Wasser, 5 g Ammoniumchlorid enthaltend, gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum ergab ein öl, das mit Siliciumdioxidgel chromatographiert und dann aus Methanol umkristallisiert wurde, um 6 g Dimethyl-2-(3-nitro-4-diphenyIy1)-malonat,·Schmp. 82-83°C, zu liefern.
Eine Portion (5 g) der obigen Nitroverbindung wurde mit Wasserstoff über einem Platinkatalysator in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol bei einem Druck von ca. 5 bar (5 kg/cm2) zu dem entsprechenden Amin reduziert. Die letztere Verbindung wurde in Ethanol 16 h rückflußgekocht, und dann wurde das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen und aus Methanol umkristallisiert, um 1,1 g Ethyl-6-phenyl-2-oxindol-1-carboxylat,
Schmp. 115-117°C, zu ergeben.
Der obige Ethylester (1,0 g) und 100 ml 6 η Salzsäure wurden 3 h auf Rückfluß erwärmt und konnten dann 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 700 ml 6-Phenyl-2-oxindol, Schmp. 175-176°C, zu ergeben.
5-Acety1-2-oxindol
Zu 95 ml Schwefelkohlenstoff wurden 27 g (0,202 Mol) Aluminiumchlorid gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 3 ml (0,042 Mol) Acetylchlorid in 5 ml Schwefelkohlenstoff unter Rühren. Es wurde 5 min weiter gerührt, und dann wurden 4,4 g (0,033 Mol) 2-Oxindol zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 4 h auf Rückfluß erwärmt und gekühlt. Der Schwefelkohlenstoff wurde dekantiert und der Rückstand unter Wasser verrieben und durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Trocknen wurden 3,2 g der Titelverbindung, Schmp. 225-227°C, erhalten.
Umsetzen des 2-Oxindols mit Benzoylchlorid und mit 2-Thenoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, im wesentlichen nach der obigen Arbeitsweise, lieferte die folgenden Verbindungen:
5-Benzoyl-2-oxindol, Schmp. 2O3-2O5°C (aus CH3OH) und 5-(2-Thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 211-213°C (aus CH3CN).
5-Brom-2-oxindol kann durch Bromieren. von 2-0xindol hergestellt werden, siehe ferner Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968) und Sumpter et al.. Journal of the American Chemical Society, £7, 1656 (1945).
5-n-Butyl-2-oxindol kann durch Umsetzen von 5-n-Butylisatin mit Hydrazin-Hydrat, dann mit Natriummethylat in Ethanol, nach der Arbeitsweise der Herstellung 5 hergestellt werden. 5-n-Butylisatin kann aus 4-n-Butylanilin durch Behandeln mit Chloral-Hydrat und Hydroxylamin, gefolgt von einer Cyclisierung mit Schwefelsäure, nach der Arbeitsweise der Teile A und B von Herstellung 7 hergestellt werden.
5-Ethoxy-2-oxindol kann durch Umwandeln von 3-Hydroxy-6-nitro-toluol in 3-Ethoxy-6-nitrotoluol nach Standardmethoden (Kaliumcarbonat und Ethyljodid in Aceton), gefolgt von einer Umwandlung des 3-Ethoxy-6-nitrotoluols in 5-Ethoxy-2-oxindol nach der von Beckett et al., Tetrahedron 2A_, 6093 (1968) für die Umwandlung von 3-Methoxy-6-nitro-toluol in 5-Methoxy-2-oxindol beschriebenen Methode hergestellt werden. 5-n-Butoxy-2-oxindol kann ähnlich hergestellt werden, aber unter Ersatz des Ethyljodids durch n-Butyljodid.
5,6-Dimethoxy-2-oxindol kann nach der Methode von Walker, Journal of the American Chemical Society 22' 3844 {1955), hergestellt werden.
7-Chlor-2-oxindol kann nach der in der US-PS 3 882 236 beschriebenen Methode hergestellt werden.
4-Thiomethyl-2-oxindol und 6-Thiomethyl-2-oxindol können nach der in der US-PS 4 006 161 beschriebenen Methode hergestellt werden. 5-n-Butylthio-2-oxindol kann ähnlich hergestellt werden, aber unter Ersatz des 3-Methylthioanilins durch 4-Butylthioanilin.
5,6-Methylendioxy-2-oxindol kann nach der Methode von McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry 3_?_' 3350 (1973) hergestellt werden. 5,6-Ethylendioxy-2-oxindol kann analog hergestellt werden.
6-Fluor-2-oxindol kann nach Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications 4_4_, 2108 (1979)
und der US-PS 4 160 032 hergestellt werden.
6-Trifluormethyl-2-oxindol kann nach Simet, Journal of Organic Chemistry 2£, 3580 (1963) hergestellt werden.
6-Methoxy-2-oxindol kann nach Wieland et al., Chemische Berichte _96_, 253 (1963) hergestellt werden.
5-Nitro-2-oxindol kann nach der Methode von Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society SJ_, 499 (1945) hergestellt werden.
5-Cyclopropyl-2-oxindol und 5-Cycloheptyl-2-oxindol können durch Umsetzen von 5-Cyclopropylisatin bzw. 5-Cycloheptylisatin mit Hydrazin-Hydrat, dann Natriummethylat in Ethanol, nach der Arbeitsweise von Herstellung 5, hergestellt werden. 5-Cyclopropylisatin und 5-Cycloheptylisatin können aus 4-Cyclopropylanilin bzw. 4-Cycloheptylanilin durch Behandeln mit Chloral-Hydrat und Hydroxylamin, dann durch Cyclisieren mit Schwefelsäure, nach den Teilen A und B von Herstellung hergestellt werden.
3-(2-Furoyl)-2-oxindol
Zu einer gerührten Lösung von 5,5 g (0,24 Mol) Natrium in 150 ml Ethanol wurden 13,3 g (0,10 Mol) 2-Oxindol bei Raumtemperatur gegeben. Die anfallende Aufschlämmung wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und dann wurden 1.5,7 g (0,12 Mol) 2-Furoylchlorid während 10 bis 15 min zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt, und weitere 100 ml Ethanol wurden zugegeben und dann das Reaktionsgemisch 7 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch konnte über Nacht stehen, und dann wurde der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zu 400 ml Wasser gegeben und das anfallende Gemisch mit kon-
zentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Der feste Rückstand wurde aus 150 ml Essigsäure umkristallisiert, was 8,3 g gelbe Kristalle lieferte, Schmp. 209-21O0C (Zers.).
Analyse für C13H9O3N, %
ber.: C 68,72 H 3,99 N 6,17 gef.: C 68,25 H 4,05 N 6,20
Umsetzen von 2-Oxindol mit dem geeigneten Säurechlorid unter Anwendung der Methode der Herstellung 17 ergab die folgenden weiteren Produkte:
3-(2-Thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 189-19O°C, 17 % Ausbeute;
3-(2-/2-Thienyl/acetyl)-2-oxindol, Schmp. 191-192,5°, 38 % Ausbeute; und
3-(2-Phenoxyacetyl)-2-oxindol, Schmp. 135-136°C, 42 % Ausbeute.
3- (3-Furoyl)-2-oxindol
Zu einer gerührten Lösung von 2,8 g (0,12 Mol) Natrium in 200 ml Ethanol wurden 13,3 g (0,10 Mol) 2-0xindol, dann 16,8g Ethyl-3-furoat gegeben. Das Gemisch wurde 47 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt und dann das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter 200 ml Ether verrieben und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, und verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand unter Isopropylalkohol verrieben und durch Filtrieren gewonnen. Der Feststoff wurde in 250 ml Wasser suspendiert, was dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert
wurde. Dieses Gemisch wurde gerührt, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Dieser letztere Feststoff wurde aus Essigsäure, dann aus Acetonitril umkristallisiert, um 705 mg der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 185-186°C.
Analyse für C13H9O3N, %
ber.: C 68,72 H 3,99 N 6,17 gef. : C 68,72 H 4,14 N 6,14 Herstellung 20 5-Amino-2-oxindol-1-carboxamid
Zu einer Lösung von 5,0 g 5-Nitro-2-oxindol-1-carboxamid in 110 ml Ν,Ν-Diemthylformamid wurden 0,5 g 10% Pd/C gegeben und das anfallende Gemisch wurde unter einer Wasserstoff atmosphäre bei einem Anfangsdruck von 5 bar (5 kg/cm2) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit Salzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum eingedampft, um ein dunkel gefärbtes öl zu ergeben, das nach Verreiben unter Wasser erstarrte. Dies lieferte 3,0 g der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmp. 189-1910C.
Claims (8)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung einer 2-0xindol-1-carboxamid-Verbindung der Formel(DO=C-NH2oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, wor inX Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1. bis 4 Kohlenstoffen, Trifluormethyl, Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen,Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Nitro, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzoyl, Thenoyl, Alkanamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzamido oder N,N-Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in jedem der Alkyle; und Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit Ϊ bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyl ist; oderX und Y, wenn zusammen genommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxygruppe sind; oderX und Y, wenn zusammen genommen und an benachbarten Kohlenstoffatomen hängend, einen zweiwertigen Rest Z bilden, worin Z ausgewählt ist unterundworin W Sauerstoff oder Schwefel ist;R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Cycloalkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, (subst.-Phenyl)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (subst.-Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (Thiophenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Naphthyl, Bicyclo/^^. i7heptan-2-yl, Bicyclo/2.2. \J-hept-5-en-2-yl oder -(CH2Jn-Q-R0 ist;worin der Substituent an dem substituierten Phenyl, dem (subst.-Phenyl)alkyl und dem (subst.-Phenoxy)alkyl Fluor, Brom, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alk-oxy mit1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyl ist, η Null, 1 oder2 ist, Q ein zweiwertiger Rest, abgeleitet von einer Verbindung, ausgewählt unter Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,3/4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo/b/furan und Benzo/b/-thiophen, ist und R° Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist; gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel(IDmit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel R -C(=O)-OH umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X und Y jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Nitro oder Trifluormethyl sind, oderX und Y, wenn zusammen genommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe sind undR Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl., Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (subst.-Phenoxy)alkyl mit T bis 3 Kohlenstoffen .im Alkyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,Alkylfuryl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Alkylthienyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Furylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Thienylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl oder Bicyclo/2.2.1/heptan-2-yl ist,worin der Substituent an der substituierten Phenylgruppe und an der substituierten Phenoxygruppe Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen ist.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines Moläquivalents oder eines geringfügigen Überschusses des aktivierten Derivats der Carbonsäure der Formel R -C(=0)-OH in Gegenwart von 1.bis 4 Moläquivalenten eines basischen Mittels durchgeführt, wird.
- 4. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß das aktivierte Derivat der Carbonsäure der Formel R -C(=O)-OH ein Säurehalogenid, ein symmetri-1 1sches Säureanhydrid der Formel R -C(=O)-O-C(=0>R , ein ge-1 3mischtes Anhydrid der Formel R -C(=0)-0-C(=0)-R , ein ge-1 4mischtes Anhydrid der, Formel R -C(=0)-0-C(=0)-OR , ein Alkyl-1 4
ester der Formal R -C(=0)-0R , ein N-Hydroxyimidester, ein 4-Nitrophenylester, ein Thiophenylester:oder ein 2,4,5-Trichlornylester ist, worin R eine füllige Ni' eine niedermolekulare Alkylgruppe ist.pheny!ester ist, worin R eine füllige Niederalkylgruppe und - 5. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß es in einem polaren aprotisehen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 25°O-durchgeführt wird, und daß das basische Mittel ein tertiäres Amin ist.
- 6. Verfahren nach irgend einem, der Punkte 1 bis 5, ge-^ kennzeichnet dadurch, daß X Wasserstoff., 5-Chlor, 5-Fluor oder 5-Trifluormethyl ist, Y Wasserstoff, 6-Chlor, 6-Fluor oder 6-Trifluormethyl ist und R1 Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)methyl oder (2-Thienyl)methyl ist.
- 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß X 5-Chor, Y Wasserstoff und R1 2-Thienyl ist.
- 8. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß X 5-Fluor, Y 6-Chlor und R Benzyl ist.
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