DK169948B1 - Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf - Google Patents
Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169948B1 DK169948B1 DK296390A DK296390A DK169948B1 DK 169948 B1 DK169948 B1 DK 169948B1 DK 296390 A DK296390 A DK 296390A DK 296390 A DK296390 A DK 296390A DK 169948 B1 DK169948 B1 DK 169948B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propyl
- trans
- preparation
- methyl
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Description
DK 169948 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[ 4,5-gl-quinolin-derivater eller salte deraf.
5 Den antagelse, at forskellige former for legemsvæv indeholder 2 dopamin-receptorer, er først for nylig generelt accepteret. Disse receptorer er blevet betegnet som D-l-og D-2-receptorer. Der kendes adskillige D-2-dopamin-receptor-agonister, herunder lergotril og pergolid, som 10 begge er ergoliner, og LY141865 (US patentskrift nr.
4 198 415), som er en ergolin-delstruktur. Disse D-2-ago-nister har vist sig at være nyttige ved behandling af Parkinsons sygdom såvel som ved behandling af tilstande, hvorved der forekommer et overskud af cirkulerende pro-15 lactin, såsom galctorrhea. LY141865 ltrans-(+)-5-n-pro-pyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(og 2H)-pyrazolo[3,4-glquinolinl har også vist sig at kunne reducere blodtrykket hos pattedyr, uden at der optræder postural hypotension. Denne antihypertensive virkning hævdes kun at være 20 til stede i en af trans-(+)-racematets stereoisomere, nemlig trans-(-)-isomeren, som er navngivet som 4aR,8aR- 5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(og 2H)-pyra- zolol3,4-g]quinolin.
25 Fra stamansøgningen til nærværende ansøgning, DK patentansøgning nr. 4009/84 (nu DK patentskrift nr. 164 867), kendes pyrimidol4,5-g]quinolin-derivater med den almene formel
pi A / \ A
3° R1i i I ! S A A/'
i T
35 DK 169948 B1 2 hvori R er Ci-C3-alkyl, « 5 R2 er CHa, Cl eller Br, og *· R1 er NH2, NHR3 eller NR4RB; hvori Rs er methyl, ethyl, n-propyl eller R6-CO, 10 hvor R6 er Ci-C3-alkyl eller phenyl, og hvori R* og R6 hver for sig er methyl, ethyl eller n-propyl, idet R ikke kan være methyl, når R1 er NH2 og R2 15 er hydrogen, og idet R ikke kan være n-propyl, når R1 er NHj og R2 er Cl. Disse forbindelser og deres salte samt de tilsvarende trans-(-)-stereoisomere med den almene formel , A/\=/\ 2° Mill 11 ννγ if i hvor R, R1 og R2 har samme betydninger som i formlen I, 25 er aktive dopamin-D-2-agonister.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte mellemprodukter til brug ved fremstillingen af pyrimidol4,5-g]quinolin-derivaterne med den ovenfor viste 30 almene formel I. Mellemprodukterne ifølge opfindelsen er særegne ved, at de har den almene formel „ /\ /\
Mil
35 WY
if DK 169948 B1 3 hvori R* er Ci-C3-alkyl, CN, H eller allyl, og R12 er methyl eller Ci-C3-alkyloxy.
Opfindelsen angår endvidere de trans-(-)-stereoisomere af 5 mellemprodukterne med formlen Va.
Betegnelsen "Cj-C3-alkyl" omfatter methyl, ethyl, n-pro-pyl og isopropyl. Betegnelsen "Ct-Ca-alkoxy" omfatter me-thoxy, ethoxy, n-propoxy og isopropoxy.
10
Slutprodukterne med de ovenfor viste formler I og II, som kan opnås ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen, og som er beskrevet i DK patentansøgning nr. 4009/84 (nu DK patentskrift nr. 164 867), er virksomme som dopamin-D-2-15 agonister, og de kan anvendes til behandling af Parkinsons sygdom og som prolactin-inhiberende midler. Desuden kan de anvendes til behandling af angst, seksuel dysfunktion, depression og hypertension. Forbindelserne med formlerne I og II adskiller sig fra de nærmest beslægtede 20 forbindelser, der er beskrevet i DK patentansøgning nr. 2688/179 ved strukturelle forskelle, idet forbindelserne med formlerne I og II er 2-aminopyrimidoquinoliner, mens forbindelserne ifølge den kendte teknik er pyrazolo-quinoliner. Endvidere er forbindelserne med formlerne I 25 og II væsentligt mere aktive som prolactin-inhibitorer end de kendte forbindelser, selv i lavere koncentrationer.
Forbindelserne med formlerne I og II kan fremstilles ud 30 fra det omhandlede mellemprodukt med formlen Va ved den i nedenstående reaktionsskema viste reaktion: 35 DK 169948 B1 4 */γ\ II’· .-- IVY ^ 5 Va VI * -ΛΑΛ
YVY
la" hvori R og R1 har deres tidligere angivne betydninger, 15 R12 er CHa eller Ct-C3-alkoxy, og Rlia er CHa eller OH.
Under oparbejdningen af produktet af ringslutningsreaktionen erstattes R12 i estergruppen med OH, således at der opnås et 4-OH-derivat. Dette hydroxy-derivat halogeneres derefter til opnåelse af sådanne forbindelser 20 med formlen I, hvori R2 er Cl eller Br. Egnede halogene-ringsmidler er P0C13, PBr3, S0C12 og S0Br2. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved tilbagesvalingstemperatur.
Et opløsningsmiddel i form af en ether kan eventuelt være til stede. Man opnår undertiden den ønskede forbindelse i 25 form af et salt. En omdannelse af et således opnået salt til den tilsvarende frie base kan let gennemføres ved at opløse saltet i vand og derefter tilsætte et overskud af en vandig base (NaOH, Na2C03 etc.). Den frie base, som er uopløselig i den basiske opløsning, skiller sig herved ud 30 og kan ekstraheres med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel. Den organiske ekstrakt bliver derefter frasepareret og tørret. Der tilsættes en opløsning, der indeholder en ækvivalent af en anden ikke-toxisk syre, * hvorefter det resulterende salt isoleres ved filtrering 35 eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Alternativt kan man fjerne opløsningsmidlet fra den tørrede organiske ekstrakt og opnå den frie base som en rest. Derefter kan DK 169948 B1 5 den frie base opløses i et passende opløsningsmiddel, og den ikke-toxiske syre kan tilsættes som en opløsning. Det foretrukne salt er HC1-saltet, som man f.eks. kan fremstille ved at sætte en ækvivalent ethanolisk hydro-5 genchlorid til en ethanolisk opløsning af den frie base, hvorefter man afdamper ethanolen og omkrystalliserer det tilbageværende salt. Hvis man ønsker at fremstille et disalt, såsom dihydrochloridsaltet, kan man lede HCl-gas igennem en opløsning af den frie base indtil mætnings-10 punktet, hvorefter man kan isolere di-saltet som beskrevet ovenfor.
Forbindelserne med formlerne I og II har hver især to eller flere basiske centre. Det mest basiske af disse cen-15 tre er aminogruppen i octahydroquinolin-ringen. Denne gruppe kan let danne salte med farmaceutisk acceptable syrer. Aminogrupper, der er mindre basiske, er også til stede, og disse grupper vil danne salte med stærke, farmaceutisk acceptable, uorganiske syrer, såsom mineralsy-20 rerne, eller med stærke organiske syrer, såsom p-toluen-sulfonsyre, under dannelse af di-salte. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte omfatter således mono- og di-salte afledt af uorganiske syrer, såsom de tidligere anførte syrer.
25
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende specifikke eksempler.
EKSEMPEL A 30
Fremstilling af 4aR,8aR-l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin 10 g (-)-di-p-toluylvinsyre blev opløst i 75 ml varm methanol. Opløsningen blev sat til en opløsning af 5,05 g 35 trans-dl-l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin i 15 ml methanol. Reaktionsblandingen blev bragt til at koge, hvorefter den fik lov at afkøle til omgivelsestemperatur. Efter DK 169948 B1 6 at blandingen havde henstået ved omgivelsestemperatur natten over, fremkaldtes krystallisation ved tilsætning af på forhånd tilvejebragte podekrystaller. Det krystal- « linske tartratsalt blev isoleret ved filtrering, og fil-5 terkagen blev vasket med methanol. Udbyttet var 2,813 g (18,7%) af et hvidt krystallinsk fast stof bestående af (-)-di-p-toluyltartratet af 4aR,8aR-l-n-propyl-6-oxodeca- OK o hydroquinolin; [ or = -107,49° (MeOH, c = 1).
,Λ Ved omkrystallisation af saltet fra methanol opnåedes 10 «o 1,943 g af det optisk rene salt; " -108,29° (MeOH, c - 1). υ
Det således opnåede (-)-di-p-toluyltartratsalt blev behandlet med fortyndet vandigt natriumhydroxid, og den 15 resulterende basiske opløsning blev ekstraheret med me-thylenchlorid. Methylenchlorid-ekstrakten blev tørret og koncentreret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum. Den resulterende rest blev destilleret til opnåelse af en farveløs olie, som bestod af renset 4aR,8aR- ^ l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin; [a]^5+ = -88,51° (MeOH, c = 1).
Andre 1-(alkyl, allyl, benzyl eller cyano)-6-oxodecahy-droquinoliner kan resolveres på lignende måde.
25
EKSEMPEL B
Fremstilling af trans-(+)-l-n-propyl-6-oxo-7-ethoxycarbo-nyldecahydroquinolin 30
En suspension af 790 mg natriumhydrid (55% i mineralolie) blev anbragt i en rundbundet kolbe med volumen 50 ml, og mineralolien blev fjernet ved tre udvaskninger med hexan. *
Det faste natriumhydrid, som blev tilbage, blev suspende-35 ret i 8 ml tetrahydrofuran, og der tilsattes 1,45 ml (1,41 g) diethylcarbonat sammen med 1 dråbe vandfri etha- DK 169948 B1 7 nol. Den resulterende opløsning blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur, og der tilsattes 1,1 g trans-(+)- l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin i 5 ml tetrahydrofuran over en periode på 5 minutter. Den resulterende blanding 5 blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur natten over.
En analyse ved tyndtlagskromatografi på dette stadium viste, at der ikke var noget udgangsmateriale tilbage, og at en ny plet, der bevægede sig langsommere, var til stede. Reaktionsblandingen blev udhældt i vand, hvilket gav 10 en pH-værdi i den vandige fase på omkring 14. Den basiske fase blev ekstraheret med methylenchlorid. Den vandige fases pH blev indstillet til omkring 9, og påny blev den basiske fase ekstraheret med methylenchlorid. Methylen-chlorid-ekstrakteme blev kombineret og tørret, og opløs-15 ningsmidlet blev fjernet derfra, hvilket gav 1,56 g af en gul olie bestående af trans-(+)-1-n-propyl-6-oxo-7-ethoxycarbonyldecahydroquinolin, som var dannet i den ovenfor beskrevne reaktion.
20 Resten blev kromatograferet over Woelm silicagel (100-200 mesh), idet der som elueringsmiddel anvendtes en blanding (1:1) af ether og hexan indeholdende en smule 14 N vandig ammoniumhydroxid. De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt, blev kombineret, hvorved der til slut opnåe-25 des 880 mg (55% udbytte) af en gul olie. Keto-esteren viste sig ved NMR at eksistere i en enol-form, som kan repræsenteres ved følgende struktur: /\ /\ H0-9 ? ?
30 i! 1 I
0=^-e o e i \/\/
OCsHs · Y
H7 35 Forbindelsen havde det følgende NMR-spektrum: NMR (CDC13): 12,20 (s, IH); 4,28 (q, J=7; 2H); 3,20-1,10 (m, 16H); 1,36 (t, j=7; 3H); 0,95 (t, j=7; 3H).
DK 169948 B1 8
EKSEMPEL C
Fremstilling af trans-(+)-l-n-propyl-6-oxo-7-dimethyl-aminomethylen-decahydroquinolin 5 4 g trans-(+)-l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin blev sat til en opløsning af 5,6 g kalium-tert-butoxid i omkring 50 ml vandig dobbeltdestilleret tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter under en nitro-10 genatmosfære. Derefter tilsattes dråbevis 3,6 ml ethyl-formiat, mens reaktionsblandingen afkøledes i et is-alko-holbad. Efter fuldstændig tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur under en nitrogenatmosfære natten over. Reaktionsblandingen, som på dette 15 tidspunkt var en fast opslæmning, blev neutraliseret med iseddikesyre. Til opslæmningen sattes methanol efterfulgt af 1 ml dimethylamin. Der tilsattes en 3A molekylsi for at fremme dehydratiseringen. Den herved opnåede reaktionsblanding blev omrørt under en nitrogenatmosfære i 48 20 timer, hvorefter den blev filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum. Der tilsattes vand, og den vandige blanding ekstraheredes tre gange med tilsvarende voluminer methylenchlorid. Methylenchlorid-ekstrakterne blev kombineret, vasket med vand og tørret. Ved afdamp-25 ning af methylchloridet opnåedes 4,15 g (81,4%) trans-(+)-l-n-propyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylen-decahydro-quinolin.
Fremstilling af slutprodukter: 30 EKSEMPEL 1 i
Fremstilling af trans-(+)-2 amino-6-methyl-5,5a,6,7,8,- * 9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-gIquinolin 35
Der fremstilledes en reaktionsblanding ud fra 1,8 g trans-(+)-l-methyl-6-oxodecahydroquinolin og 2,2 g tris- DK 169948 B1 9 dimethylaminomethan 1 18 ml toluen. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i omkring 12 timer. Der tilsattes yderligere 0,8 g tris-dimethylaminomethan, og tilbagesvalingen blev fortsat 5 under nitrogen i yderligere 5 timer. Derefter blev reaktionsblandingen koncentreret til tørhed i vakuum. Den resulterende rest, som indeholdt trans-(+)-l~methyl-6-oxo- 7-(dimethylamonimethylen)decahydroquinolin dannet i den ovenfor beskrevne reaktion, blev opløst i 40 ml ethanol, 10 hvortil der var sat 1,5 g guanidincarbonat. Den resulterende blanding blev opvarmet natten over til tilbagesvalingstemperatur under en nitrogenatmosfære. Ved afkøling dannedes et krystalinsk bundfald, som blev opsamlet ved filtrering, og filterkagen blev vasket med ethanol.
15 Udbyttet var 0,68 g (38%) af et lysegult pulver. Materialet blev opløst i 1 N vandig saltsyre. Den sure opløsning blev derefter gjort basisk med 10% vandig natriumhydroxid. Herved udskiltes trans-(+)-2-amino-6-methyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[ 4,5-g]quinolin som 20 fri base, der var uopløselig i den basiske fase, og denne frie base blev ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakten blev tørret, og chloroformen blev fjernet i vakuum. Resten, som bestod af trans-(+)-2-amino-6-methyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimidot4,5-g]quinolin, blev 25 suspenderet i ethanol, og ethanolopløsningen blev mættet med gasformigt hydrogenchlorid. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den resulterende rest, som var dihy-drochloridsaltet af trans-(+)-2-amino-6-methyl-5,5a,6,7,-8,9,9a,10-octahydropyrimidoI4,5-g]quinolin, blev omkry-30 stalliseret fra varm ethanol. Der opnåedes 66 mg af dihy-drochloridsaltet, som havde et smeltepunkt på 262-275 °C (dekomponering) og udviste den følgende analyse (efter tørring ved 150 °C): 35 Teoretisk: C 49,49; H 6,92; N 19,24;
Fundet: C 49,61; H 7,03; N 18,92.
DK 169948 B1 10
Det var nødvendigt at foretage en tørring ved forhøjet temperatur, eftersom det blev tydeligt efter en tørring ved lavere temperaturer, at dihydrochloridsaltet udkrystalliserer som et solvat, og at opløsningsmidlet derfor 5 må fjernes ved tørring, for at man kan opnå en reprodu- * ærbar analyse.
EKSEMPEL 2 10 Fremstilling af trans-(+)-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,-9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-gIquinolin
Den i eksempel 1 beskrevne reaktion blev gentaget med den undtagelse, at man omsatte 1 g trans-(+)-l-n propyl-6-15 oxo-7-dimethylaminomethylen-decahydroquinolin med 0,4 g guanidincarbonat i 20 ml vandfri ethanol. (Trans-(+)-l-n-propyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylen-decahydroquinolin blev fremstillet ud fra trans-(+)-l-n-propyl-6-oxodeca-hydroquinolin og tris-dimethylaminomethan ifølge den 20 ovenstående procedure). Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvalingstemperatur natten over, hvorefter der kunne iagttages et bundfald. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet i et isbad, og man opsamlede et lysegult krystallinsk bundfald bestående af trans-(+)-2-amino-6-n-25 propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimido[4,5-glquino- lin, der var dannet ved den ovennævnte reaktion. Filterkagen blev vasket med ethanol og derefter tørret. Smeltepunktet var over 260 °C, og udbyttet var 0,6 g (61%).
30 Analyse beregnet: C 68,26; H 9,00; N 22,74;
Fundet: C 68,45; H 8,87; N 22,26.
Trans-(+)-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahy- * dropyrimidol4,5-gIquinolin blev opløst i 1 N vandig salt-35 syre, og den sure opløsning blev ekstraheret med ether.
Derefter blev den sure opløsning gjort basisk med 10% vandig natriumhydroxid. Trans-(+)-2-amino-6-n-propyl- DK 169948 B1 11 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimidoI4,5-g]quinolin ud fældede og blev frasepareret ved filtrering. Den frie base blev opløst i 1 N vandig saltsyre, og vandet blev fjernet i vakuum. Den resulterende rest blev omkrystalli-5 seret fra varm ethanol. Udbyttet var 0,54 g (40%). Det således fremstillede trans-(+)-2-amino-6-n-propyl-5,5a,-6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimidoI4,5-g Jquinolin-dihydro-chlorid havde et smeltepunkt på 225-270 °C, og det udviste følgende analyse: 10
Analyse beregnet for C14H22N4.2HC1.H20: C 49,74; H 7,75; N 16,57; Cl 20,97;
Fundet: C 49,88; H 8,03; N 16,81; Cl 20,87.
15 Efter tørring ved 120 °C viste en analyse, at hydratvandet og et halvt mol hydrogenchlorid var gået tabt, således at der opnåedes trans-(+)-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,-7,8,9,9a,10-octahydropyrimidoI 4,5-g]quinolin-sesquihydro-chlorid, der udviste følgende analyse: 20
Analyse beregnet for Ca4H22N4.l,5 HC1: C 55,86; H 7,87? N 18,61; Cl 17,03;
Fundet: C 55,49; H 7,83; N 18,35; Cl 17,03.
25 EKSEMPEL 3
Fremstilling af 5aR,9aR-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,-9a,10-octahydropyrimidoI4,5-gIquinolin 30 Idet man fulgte proceduren fra eksempel 1, omsatte man 4aR-8aR-l-n-propyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylen-decahy-droquinolin (fremstillet ud fra 4aR,8aR-l-n-propyl-6-oxo-decahydroquinolin og tris-dimethylaminomethan som vist i eksempel A) med guanidincarbonat i en vandig ethanolop-35 løsning. Reaktionen blev gennemført og reaktionsblandin gen oparbejdet som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 2,4 g 5aR,9aR-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa- DK 169948 B1 12 hydropyrimidot 4,5-g]quinolin.
Produktet blev suspenderet i ethanol, og der blæstes gas- * formigt hydrogenchlorid igennem suspensionen. Den resul-5 terende opløsning blev inddampet til tørhed i vakuum, og den tiloversblevne gule olie blev opløst i omkring 10 ml ethanol. Der tilsattes ether indtil begyndende udfældning, hvorefter blandingen opvarmedes på et dampbad. Efter afkøling dannedes fine pudderagtige krystaller, som 10 blev skilt fra ved filtrering. Filterkagen blev vasket med ethanol, hvilket førte til 0,72 g af dihydrochlorid-saltet af 5aR,9aR-2-amino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimidot4,5-gIquinolin.
15 Analyse (efter tørring ved 180 °C) C 52,67; H 7,58; N 17,55;
Fundet: C 52,81; H 7,75; N 17,65.
Molekularion ved 246; 20 Optisk rotation Iel589 ° " “99,6° ulleo °C - -374'8"· EKSEMPEL 4 25
Fremstilling af trans-(+)-2-dimethylamino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimidot 4,5-gIquinolin
Der fremstilledes en reaktionsblanding bestående af 4,7 g 30 trans-(+)-l-n-propyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylendecahy- droquinolin og 2,5 g Ν,Ν-dimethylguanidinhydrochlorid i * 50 ml vandfri ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet natten over i en nitrogenatmosfære, hvorefter den blev > afkølet, og de flygtige bestanddele blev fjernet i vaku-35 um. Den resulterende rest blev opløst i ethylacetat, og ethylacetatopløsningen blev bragt i kontakt med et over- DK 169948 B1 13 skud af 10% vandigt natriumhydroxid. Den dannede trans-(+)-2-dimethylamino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahy-dropyrimidol4,5-g]quinolin, som var uopløselig i den basiske fase, forblev i ethylacetat-fasen. Den vandige fase 5 blev frasepareret, og ethylacetat-fasen blev ekstraheret en gang med vand og en gang med en mættet vandig natrium-chloridopløsning. Ethylacetat-fasen blev tørret, og ethylacetatet blev fjernet i vakuum, hvilket efterlod 0,75 g af en orange olie. Den olieagtige rest blev kroma-10 tograferet over Florisil, idet der som elueringsmiddel anvendtes hexan indeholdende stigende mængder (1-50 volu-men-%) ethylacetat. De fraktioner, der ved tyndt-lagskromatografi viste sig at indeholde den ønskede trans-(+)-2-dimethylamino-6-n-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,ΙΟΙ 5 octahydropyrimidol4,5-g]quinolin, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev fjernet fra de kombinerede fraktioner i vakuum. Den resulterende rest blev opløst i ethanol, og der ledtes gasformigt hydrogenchlorid igennem opløsningen, således at det tilsvarende dihydrochloridsalt blev 20 dannet. Ethanolen blev fjernet derfra i vakuum, hvorefter dihydrochloridsaltet blev krystalliseret fra et opløsningsmiddel bestående af methanol og ethylacetat. Herved opnåedes 0,170 g af et hvidt fast stof, der udviste en molekularion ved 274, og som havde et smeltepunkt på over 25 250 °C.
Analyse beregnet: C 55,33; H 8,13; N 16,13 Fundet: C 55,67; H 8,19; N 16,19.
30 EKSEMPEL 5
Fremstilling af trans-(+)-2-methylamino-6-n-propyl-5,5a,-6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimidoI4,5-g]quinolin 35 Idet man fulgte proceduren fra eksempel 4, men anvendte N-methylguanidin i stedet for Ν,Ν-dimethylguanidin, frem stillede man trans-(+)-2-methylamino-6-n-propyl-5,5a,6,- DK 169948 B1 14 7,8,9,9a, 10-octahydropyrimidot 4,5-g Jquinolin. Forbindelsen blev renset ved kromatografi over Florisil, idet man som elueringsmiddel anvendte methylenchlorid indeholdende i stigende mængder (0-10 vol%) methanol. Monohydrochlorid-5 saltet blev fremstillet ved, at man satte en ækvivalent j, 0,1 N saltsyre til det faste stof og omkrystalliserede produktet fra methanol. Udbyttet var 599 mg, og smeltepunktet var over 240 °C.
10 Analyse beregnet: C 60,60; H 8,49; N 18,87; Cl 11,94 Fundet: C 60,96; H 8,53; N 19,08; Cl 11,74.
I eksemplerne 1, 2, 4 og 5 kan de optisk aktive 5aR,9aR-derivater fremstilles ud fra den ønskede 3aR,8aR-C!-C3 15 alkyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylen-decahydroquinolin og en passende guanidin.
EKSEMPEL 6 20 Fremstilling af trans-(+^)-2-amino-4-methyl-6-n-propyl- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrimidoi 4,5-g]quinolin
Man fremstillede en reaktionsblanding ved at sætte 13,7 ml 1,6 M n-butyllithium i hexan til en opløsning indehol-25 dende 3,1 ml diisopropylamin og 22 ml tetrahydrofuran ved omkring 0 °C under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev omrørt i omkring 30 minutter. Derefter tilsattes 2,0 g trans-(+)-l-n-propyl-6-oxodecahydroquinolin i en lille mængde tetrahydrofuran, mens reaktionsblandin-30 gen blev holdt ved omkring -78 °C. Opløsningen blev omrørt i 2 timer, hvorefter der tilsattes 1,1 ml acetyl-chlorid. Den herved fremkomne reaktionsblanding blev omrørt ved omkring -78 °C i ca. 30 minutter og derefter ved ? stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå 35 udhældt i vand, og den resulterende vandige blanding blev gjort sur til pH 9-10 med 1 N vandig saltsyre. Den vandige opløsning blev ekstraheret 3 gange med tilsvarende vo- 15 DK 169948 B1 luminer methylenchlorid. Methylenchlorid-ekstrakterne blev kombineret og tørret. Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes 2,7 g trans-(+)-l-n-propyl-6-oxo-7-ace-tyldecahydroquinolin. Det rå reaktionsprodukt blev (uden 5 yderligere rensning) blandet med omkring 0,9 g guanidin-carbonat. Der tilsattes 40 ml ethanol, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære. Derefter blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, og det rå produkt blev kromatograferet over 10 Florisil. De fraktioner, der viste sig at indeholde den dannede trans-(+)-2-amino-4-methyl-6-n-propyl-5,5a,6,-7,8,9,9a,10-octahydropyrimidot4,5-g]quinolin, blev kombineret til opnåelse af 270 mg af den frie base, hvortil der sattes 10 ml 0,1 N saltsyre. Det herved dannede dihy-15 drochloridsalt blev omkrystalliseret fra methanol. Smeltepunktet var over 240 °C, og massespektret viste en mo-lekularion ved 260 og en mindre absorption ved 268.
Analyse beregnet: C 54,05; H 7,86; N 16,81 20 Fundet: C 53,93; H 7,98; N 16,61.
25 30 35
Claims (2)
1. Mellemprodukt eller et syreadditionssalt deraf til 5 brug ved fremstilling af pyrimidot 4,5-gIquinolin-derivater med den almene formel k *ι_Α/γ\ I II I i 1 10 γνγ hvori 15. er Ci-Ca-alkyl, R2 er CH3, Cl eller Br, og R1 er NH2, NHR3 eller NR*Re; 20 hvori R3 er methyl, ethyl, n-propyl eller R6-C0, hvor R6 er Ct-Ca-alkyl eller phenyl, 25 og hvori R* og R® hver for sig er methyl, ethyl eller n-propyl, eller trans-(-)-stereoisomere deraf, idet R ikke kan være methyl, når R1 er NH2 og R2 er hydrogen, og idet R ikke kan være n-propyl, når R1 er NH2 og R2 er Cl, kendetegnet ved, at det er en trans-( + )-for-30 bindelse med den almene formel • · d\ i w 35 fc- 17 DK 169948 B1 hvori R* er Cα-C8-alkyl, CN, H eller allyl, og R12 er methyl eller C1-C3-alkyloxy.
2. Mellemproduktet ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at det er trans-(-)-stereoisomeren af en forbindelse med formlen Va. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53551983A | 1983-09-26 | 1983-09-26 | |
| US06/535,503 US4501890A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
| US53550383 | 1983-09-26 | ||
| US53547483 | 1983-09-26 | ||
| US06/535,474 US4521421A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Treatment of sexual dysfunction |
| US53551983 | 1983-09-26 | ||
| US57512684 | 1984-01-30 | ||
| US06/575,126 US4528290A (en) | 1984-01-30 | 1984-01-30 | Stimulating dopamine D-1 receptors |
| US60609184A | 1984-05-02 | 1984-05-02 | |
| US60609184 | 1984-05-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK296390A DK296390A (da) | 1990-12-13 |
| DK296390D0 DK296390D0 (da) | 1990-12-13 |
| DK169948B1 true DK169948B1 (da) | 1995-04-10 |
Family
ID=27541855
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK400984A DK164867C (da) | 1983-09-26 | 1984-08-22 | Pyrimidooe4,5-gaaquinolin-derivater eller salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse |
| DK296290A DK169970B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf |
| DK296390A DK169948B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf |
| DK296190A DK169622B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Trans-(+)-stereoisomere af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske formuleringer indeholdende sådanne forbindelser |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK400984A DK164867C (da) | 1983-09-26 | 1984-08-22 | Pyrimidooe4,5-gaaquinolin-derivater eller salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse |
| DK296290A DK169970B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK296190A DK169622B1 (da) | 1983-09-26 | 1990-12-13 | Trans-(+)-stereoisomere af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske formuleringer indeholdende sådanne forbindelser |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0139393B1 (da) |
| JP (1) | JPH01151581A (da) |
| AU (2) | AU569539B2 (da) |
| CY (1) | CY1495A (da) |
| DE (1) | DE3484583D1 (da) |
| DK (4) | DK164867C (da) |
| FI (1) | FI78091C (da) |
| GB (1) | GB2146985B (da) |
| GR (1) | GR80201B (da) |
| HK (1) | HK98789A (da) |
| IE (1) | IE57848B1 (da) |
| IL (1) | IL72730A (da) |
| NZ (1) | NZ209295A (da) |
| PT (1) | PT79112B (da) |
| RO (1) | RO89126A (da) |
| SG (1) | SG46389G (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT40656A (en) * | 1984-08-03 | 1987-01-28 | Lilly Co Eli | Process for producing tricyclic quinoline derivatives |
| US4764609A (en) * | 1986-03-31 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| JPS59202892A (ja) * | 1983-05-04 | 1984-11-16 | Ricoh Co Ltd | 光学的情報記録媒体 |
| US4507478A (en) * | 1983-09-26 | 1985-03-26 | Eli Lilly And Company | 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds |
| HUT40656A (en) * | 1984-08-03 | 1987-01-28 | Lilly Co Eli | Process for producing tricyclic quinoline derivatives |
-
1984
- 1984-08-20 RO RO84115536A patent/RO89126A/ro unknown
- 1984-08-20 FI FI843282A patent/FI78091C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-20 IL IL72730A patent/IL72730A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 CY CY1495A patent/CY1495A/xx unknown
- 1984-08-21 DE DE8484305684T patent/DE3484583D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-21 EP EP84305684A patent/EP0139393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-21 GB GB08421160A patent/GB2146985B/en not_active Expired
- 1984-08-21 NZ NZ209295A patent/NZ209295A/en unknown
- 1984-08-22 PT PT79112A patent/PT79112B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 IE IE2154/84A patent/IE57848B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 AU AU32280/84A patent/AU569539B2/en not_active Ceased
- 1984-08-22 DK DK400984A patent/DK164867C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-23 GR GR80201A patent/GR80201B/el unknown
-
1987
- 1987-12-07 AU AU82168/87A patent/AU585473B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-11-15 JP JP63289902A patent/JPH01151581A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-28 SG SG46389A patent/SG46389G/en unknown
- 1989-12-14 HK HK987/89A patent/HK98789A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-13 DK DK296290A patent/DK169970B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-13 DK DK296390A patent/DK169948B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-12-13 DK DK296190A patent/DK169622B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2129549C1 (ru) | Производные пиримидина и способы их получения | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| US9676713B2 (en) | Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same | |
| MXPA06004076A (es) | Proceso para la preparacion de compuestos de aminocrotonilo. | |
| SU1644718A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей | |
| JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
| JPS6225150B2 (da) | ||
| DK169948B1 (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf | |
| US4994468A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| NO831562L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater | |
| DK165691B (da) | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| NO171786B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater | |
| NZ245936A (en) | 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamide derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes; | |
| SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
| JPH0336835B2 (da) | ||
| US4268513A (en) | Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation | |
| WO1986000900A1 (en) | 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof | |
| KR101027977B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| JP4608160B2 (ja) | 新規なフッ素化ベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療用途 | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| GB1597717A (en) | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives | |
| US4350814A (en) | Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds | |
| CA1259313A (en) | Trans-dl-6-oxo-7-formyldecahydroquinoline compounds | |
| JP2988683B2 (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| US4647667A (en) | Octa- and deca-hydroquinoline intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |