NO161370B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO161370B
NO161370B NO850614A NO850614A NO161370B NO 161370 B NO161370 B NO 161370B NO 850614 A NO850614 A NO 850614A NO 850614 A NO850614 A NO 850614A NO 161370 B NO161370 B NO 161370B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
cyclopropyl
oxo
dihydro
mmol
Prior art date
Application number
NO850614A
Other languages
English (en)
Other versions
NO850614L (no
NO161370C (no
Inventor
Townley P Culbertson
Thomas F Mich
John M Domagala
Jeffrey B Nichols
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO850614L publication Critical patent/NO850614L/no
Publication of NO161370B publication Critical patent/NO161370B/no
Publication of NO161370C publication Critical patent/NO161370C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Visse l-alkyl-6,8-difluorkinolin-3-karboksylsyrer er
beskrevet som antibakterielle midler i US-patent 4.429.127.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser som
har en 1-cyklopropylgruppe og en substituert 7-pyrrolidinyl-
gruppe, og disse forbindelser viser en høyere generell aktivitet in vivo og in vitro.
Norsk patentsøknad 83.3206 angår fremstilling av for-
bindelser som har den strukturelle formel I
X er CH, CC1, CF, C-OH, CO-alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer, C-NH-alkyl som har fra 1 til 3 karbonato-
mer eller N;
Y er hydrogen, fluor, klor eller brom;
n er 1, 2, 3 eller 4;
n' er 1, 2, 3 eller 4 hvor n + n' er totalt 2, 3, 4, eller 5;
n" er 0, 1 eller 2 og
n'" er 1 eller 2;
R1 er hydrogen, alkyl som har fra 1 - 6 karbonatomer eller et kation;
1*2 er alkyl som har fra 1 til 4 karbonatomer, vinyl, halogenalkyl eller hydroksyalkyl som har fra 2 til 4 karbonatomer, eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 karbonatomer ;
R^ er hydrogen, alkyl som har fra 1 til 4 karbonatomer eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 karbonatomer; R4 er hydrogen, alkyl fra 1 til 4 karbonatomer, hydroksyalkyl som har 2 til 4 karbonatomer, trifluoretyl eller R_,C0- hvor R_, er alkyl som har 1 til 4 karbonatomer, eller alkoksy som har 1 - 4 karbonatomer, med det forbe-hold at når X er N og Z cr
, i hvilken n + n' er 3,
er R^ cykloalkyl som har 3-6 karbonatomer, eller R^ er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer og R^, er alkyl med fra 1 til .4 karbonatomer, hydroksyalkyl som har 2-4 karbonatomer eller trifluoretyl;
R^ er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer;
Rg er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 3 karbonatomer ;
hvor X er C-OH nevnte hydrogen i C-OH og nevnte R2 i N-R2 kan være erstattet av det ringdannende radikal
-CH-CH- hvor
I
<R>8<R>9
RD o er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer og
Rg er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 - 3 karbon-
atomer,
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalter derav.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser som represen-terer en forbedring i forhold til forbindelsene ifølge søknad 83.3206 når det gjelder virkning mot gram-positive og gram-negative bakterier. Kinolin- og naftyridin-derivatene, som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har formelen
hvor Z er 1-pyrrolidinyl som er substituert med gruppen -(CH2)nNHR4 hvor n er 0 eller 1, og R4 er hydrogen eller C1-C4 alkyl;
X er CF eller N; og
R2 er cyklopropyl,
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelsene som har følgende navn: 7-[3-(aminometyl)-1-pyrrolidinyl] -1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1 -cyklopropyl-7-£_3-[ (etylamino)metyl] - 1 -pyrrolidinyl]) - 6,8-difluor-1,4,-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3-amino-1-pyrrolidinyl] -1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1 -cyklopropyl-7-["3-£"(metylamino)metylj - 1 -pyrrolidinylj - 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1-cyklopropyl-7-f3-(etylamino)- 1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-£}-[f(1-metyletyl ).amino3metyl] - 1 -pyrrolidinylj -4-okso-3-kinolinkar-boksylsyre; 7 — f 3 —(aminometyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre; 1 -cyklopropyl-7- [*3-f (etylamino )metylj - 1 -pyrrolidinylj - 1,4-dihydro-6-fluor-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre ; 7-^3-amino-1-pyrrolidin<y>lj -1-cyklopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre; og de farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalter derav. Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved at en forbindelse med følgende strukturformel
hvor X og R2 er som definert i formel I og L er en lett avspaltbar gruppe som fortrinnsvis er fluor eller klor, omsettes med et amin korresponderende til gruppen Z, og eventuelt omdannes produktet til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav.
Forbindelsene kan brukes for å behandle bakterieinfeksjoner hos pattedyr ved å administrere en antibakteriell, effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen til et pattedyr som trenger det.
Forbindelsene som har formelen I kan lett fremstilles ved å behandle en korresponderende forbindelse som har struktur-formelen IV med det ønskede, cykliske amin. Ved denne reaksjon kan alkylaminsubstituenten i det cykliske amin om ønsket beskyttes med en gruppe som forblir i det vesentlige inert ved reaksjonsbetingelsene. Således kan f.eks. beskyttelsesgrupper slik som de følgende brukes: karboksylsyregrupper slik som formyl, acetyl, trifluoracetyl;
alkoksykarbonylgrupper slik som etoksykarbonyl, t-butoksykarbo-nyl, fh, ^,^-trikloretoksykarbonyl, ^-jodetoksykarbonyl ; aryloksykarbonylgrupper slik som benzyloksykarbonyl, p-metoksy-benzyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl;
silylgrupper slik som trimetylsilyl, og grupper slik som tri-tyl, tetrahydropyranol, vinyloksykarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, difenylfosfinyl, p-toluensulfonyl, og benzyl kan alle benyttes. Beskyttelsesgruppen kan fjernes etter reaksjonen mellom forbindelse IV eller V og forbindelse Via, VIb eller VIc hvis ønsket ved velkjente fremgangsmåter. For eksempel kan etoksykarbonyl-gruppen fjernes ved sur eller basehydrolyse og tritylgruppen kan fjernes ved hydrogenolyse.
Reaksjonen mellom forbindelsen med strukturformel IV og et passende beskyttet amin kan utfores med eller uten løsnings-middel , fortrinnsvis ved forhøyet temperatur i tilstrekkelig tid slik at reaksjonen blir i det vesentlige fullstendig. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en syreakseptor slik som et alkalimetall eller jordalkalimetallkarbonat eller bikarbonat, et tertiært amin slik som trietylamin, pyridin eller pikolin. Alternativt kan et overskudd av aminet brukes som syreakseptor.
Passende løsningsmidler for denne reaksjonen er ikke-reaktive løsningsmidler slik som acetonitril, tetrahydrofuran, etanol, kloroform, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, pyridin, pikolin, vann og lignende. Løsningsmiddelblandinger kan også benyttes.
Passende reaksjonstemperaturer er i området på fra 20 til omtrent 150°C; høyere temperatur krever vanligvis kortere reaksj onstider.
Fjerningen av beskyttelsesgruppen kan utføres enten før eller etter isolering av produktet. Alternativt behøver ikke beskyttelsesgruppen å fjernes.
Utgangsforbindelsene som har formelen IV er kjente, eller hvis nye kan fremstilles fra kjente utgangsmaterialer ved standard fremgangsmåter eller ved variasjoner derav. Således er følgende forbindelser kjent i de angitte referanser:
1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-linkarboksylsyre kan fremstilles ved en rekke reaksjoner ved å gå ut fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre. Natriumsaltet av 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre blir omsatt med oksalylklorid og produktet kondensert med dietylmalonat i nærvær av magnesium-ringer for å fremme etter hydrolyse 2,3,4,5-tetrafluorbenzo-yl-eddiksyreetylester. Denne forbindelsen blir så behandlet med trietylortoformat og eddiksyreanhydrid, fulgt av cyklopropylamin for å gi 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-2-cyklopropyl-aminoakrylsyre-etylester, som deretter blir ringsluttet og hydrolysert med natriumhydrid for å gi det ønskede mellompro-dukt.
7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som fremstilles ved en rekke reaksjoner ved å gå ut fra 4-(6-klor-3-nitro-2-pyridinyl)-1-piperazinkarboksylsyre-etylester. Mellomproduktet 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre kan omdannes til 7-hydroksyderivatet med en blanding av salpeter og svovelsyre som deretter blir erstattet med klor ved behandling med fosforoksoklorid for å gi det ønskede mellom-produkt. Syntesen av begge de ovenfor angitte N-cyklopropyl-mellomprodukter er beskrevet i de preparative eksempler.
Aminene er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles fra kjente utgangsmaterialer ved standard fremgangsmåter eller variasjoner derav. For eksempel kan 3-pyrrolidinmetan-aminer som har formel D lett fremstilles fra det kjente utgangsmateriale metyl-5-okso-1 -(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksylat, A, (J.Org. Chem., 26, 1519 (1961)) ved følgende reaksjonssekvens.
Forbindelsen hvor er hydrogen, nemlig 3-pyrrolidinmetanamin, er omtalt i J.Org.Chem., 26, 4955 ( 1 961*).
Således kan forbindelse A omdannes til det korresponderende amid B ved behandling med R^NP^, f.eks. en mettet løsning av etylamin i en alkanol slik som metylalkohol kan brukes. Di-amidet B kan deretter reduseres for å gi det korresponderende
diamin C. Denne reduksjonen kan utføres ved å bruke litiumalu-miniumhydrid, f.eks., i passende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Forbindelse C kan deretter debenzyleres f.eks. ved å bruke hydrogen og 20% palladium-på-karbon-katalysator å gi diaminet D. Alternativt kan når R = H i C den primære aminfunksjonen beskyttes med en gruppe R^ som definert ovenfor. For eksempel kan den primære aminfunksjonen acyleres med et acylhalogenid slik som acetylklorid ved velkjente måter. Den primære aminfunksjon til C kan omdannes til en karbonatester slik som etylester ved behandling med etylklorformat i nærvær av en sterk base slik som 1,8-diazabicyklo^5.4. oJundec-7-en i et passende løsningsmiddel slik som metylenklorid. Benzyl-
gruppen kan deretter fjernes f.eks. som beskrevet ovenfor for forbindelse C, og på denne måte fremstille forbindelse D hvor R er-CC^-Et, som etter omdannelse til en forbindelse av type Via eller VIb kan omsettes med en forbindelse som har strukturformel IV eller V og på denne måte gi den korresponderende forbindelse som har strukturformel I eller Ia. -C02Et-gruppen kan fjernes ved standard fremgangsmåter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser antibakteriell aktivitet når de blir testet ved mikrotitreringsfor-tynningsmetoden som beskrevet i Heifetz et al., Antimicr. Agents & Chemoth., 6, 124 (1974), som her er medtatt som referanse.
Ved bruk av ovennevnte referansemetode ble følgende minimum inhiberingskonsentrasjonsverdier (MIC i ug/ml) oppnådd for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Dessuten viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vesentlig bedre antibakteriell aktivitet enn kjente forbindelser, som vist i tabell 2.
12
Representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble videre undersøkt in vitro, se tabell 3, og enda viktigere in vivo hvor markert og betydelig høyere aktivitet ble påvist, se tabell 4.
INDEKS FOR FORBINDELSER UNDERSØKT I TABELL 3 OG 4
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er
i stand til å danne både farmasøytisk akseptable syreaddisjons-og/eller basesalter. Basesaltene blir dannet med metaller eller aminer, slik som alkali eller jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller brukt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Også inkludert er tungmetallsalter slik som f.eks. sølv, sink, kobolt, og cerium. Slike tungmetallsalter er effektive i behandlingen av brannsår, spesielt når de anvendes på den angrepne overflate
til et brannoffer eller direkte i kombinasjon med en fysiologisk akseptabel bærer slik som en vanndispersibel hydrofil bærer.
Eksempler på passende aminer er N,N<1>dibenzyletylendiamin, klor-prokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter blir dannet
med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på passende syrer til saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, hydroksyravsyre, glukonsyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og lignende. Saltene blir fremstilt ved å bringe i kontakt den frie basefor-men med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å fremstille enten et mono- eller et di-, etc. salt på vanlig måte. De frie baseformer kan regenereres ved behandling av saltformen med en base. For eksempel kan fortynnede løsninger av vandig base brukes. Fortynnet vandig natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, ammoniakk, og natriumbikarbonatløsninger er passende til dette formål. De frie baseformer skiller seg fra deres respektive saltformer noe i visse fysiske egenskaper slik som oppløselig-het i polare løsningsmidler, men saltene er ellers ikke valente med deres respektive frie baseformer. Bruken av overskudd av amin gir det korresponderende basiske salt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere i usolvatiserte såvel som i solvatiserte former, inklusive hydratiserte former. Generelt inkluderer de solvatiserte former hydratiserte former og lignende er ekvivalente til de usolvatiserte former.
Alkylgruppene angitt her omfatter både rette og forgrenede karbonkjeder med fra 1 til omtrent 3 karbonatomer unntatt når det spesifikt er angitt å være mer enn 3 karbonatomer. Repre- • sentative slike grupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl og lignende.
Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere i optisk aktive former. Den rene D-isomer, rene L-isomer såvel som blandinger derav inklusive de racemiske blandinger kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. I tillegg kan asymmetriske karbonatomer være tilstede i substituentene slik som i en alkylgruppe. Alle slike isomerer såvel som blandinger derav kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles og administreres på en rekke forskjellige orale, parente-rale og topiske doseringsformer. Det vil være klart for en fagmann at de følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive komponent enten en forbindelse med formel I eller et korresponderende farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I.
For å fremstille farmasøytiske preparater fra forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inerte farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Faste preparater inkluderer pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, suppositoriere, og salver. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynnings-midler, smaksstoffer, oppløsningsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tabletter disintegreringsmid-ler; det kan også være et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et fint oppdelt faststoff som i er i blanding med en fint oppdelt aktiv forbindelse. I tablettene er en aktiv forbindelse blandet med en bærer som har de nødvendige bindeegenskaper i passende proporsjoner og sammenpresset til ønsket form og størrelse. Pulvere og tabletter inneholder foretrukket fra 5 eller 10 til omtrent 70% av den aktive ingrediens. Passende faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesium-stearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellu-lose, en lavsmeltende voks, kokossmør og lignende. Uttrykket preparat er ment å inkludere formuleringen av den aktive forbindelse med et innkapslingsmateriale som bærer forutsatt en kapsel i hvilken den aktive komponent (med eller uten bærere) blir omgitt av bærer, som deretter er sammen med den.
Lignende er kapsler inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler kan brukes som faste doseringsformer passende til oral administrering.
Flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykoloppløsninger til parenteral injeksjon. Slike løsninger blir fremstilt for å være akseptable for biologiske systemer (isotonisitet, pH, etc). Flytende preparater som også formuleres i løsning i vandig polyetylenglykolløsning. Vandige oppløsninger passende til oralt bruk kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponent i vann og tilsette passende farvestoffer, smakstoffer, stabiliseringsstoffer og fortyknings-midler som ønsket. Vandige suspensjoner som passer til oral bruk, kan fremstilles ved å dispergere fint oppdelt aktiv komponent i vann med et viskøst materiale, dvs. naturlig eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Salvepreparater inneholder tungmetallsalter av en forbindelse med formel I med en fysiologisk akseptabel bærer. Bæreren er ønskelig en konvensjonell vanndispergerbar hydrofil eller olje-i-vann-bærer, spesielt en konvensjonell semi-bløt eller kremlignende vanndispergerbar eller vannoppløselig olje-i-vann-emulsjon som kan anvendes på en angrepet brannoverflate eller infisert overflate med et minimum av ubehag. Passende preparater kan fremstilles ved å innarbeide eller homogent blande fint oppdelte forbindelser med den hydrofile bærer eller base
eller salve.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhets do-seringsform. I en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdo-seringsformer inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseringsformen kan være et pakket preparat, hvor pakken inneholder oppdelte mengder av preparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler, pulvere i ampuller, og salver i tuber eller glass. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel, gel eller krem selv eller den kan være et passende
antall av enhver av disse innpakningsformer.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdoseringsprepa-rat kan varieres eller justeres fra 1 mg til 100 mg i samsvar med den spesielle anvendelse og potensiteten til det aktive ingrediens.
I terapeutisk bruk som midler for å behandle bakterieinfeksjoner blir forbindelsene i den farmasøytiske metode admini-strert ved en begynnelsesdosering på omtrent 3 mg til omtrent 40 mg pr. kg daglig. Et daglig doseområde på omtrent 6 mg til omtrent 14 mg/kg er foretrukket. Doseringen kan variere avhengig av hva pasienten trenger, alvoret av tilstanden som blir behandlet, og forbindelsen som anvendes.
Beregning av den passende dosering for en spesiell situ-asjon er velkjent. Generelt blir behandlingen startet ved små doseringer som er mindre enn optimum dose til forbindelsen. Deretter blir doseringen øket ved små forøkninger inntil opti-mal effekt under forholdene blir nådd. Passende kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet
av dagen hvis ønsket. De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnerens foretrukne metoder for å fremstille forbindelsene.
EKSEMPEL 1
7-[" 3- ( aminometyl) - 1 - pyrrolidinyl] - 1 - cyklopropyl- 6 , 8- dif luor-1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
En blanding av 1,00 g (3,53 mmol) 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 10 ml acetonitril, 0,54 g (3,5 mmol) 1,8-diazobicykl o[5 . 4 . O] undec-7-en, og 0,37 g (3,7 mmol) 3-pyrrolidinmetanamin tilbakeløpskokt i 1 time, deretter rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og det utfelte vasket med etyleter inntil tørrhet for å gi 1,21 g (94,5%) av tittelforbindelsen, sm.p. 232 - 235°C.
EKSEMPEL 2
1- cyklopropyl- 7 - [ 3- C( etylamino) metyll- 1- pyrrolidinylj - 6, 8- difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
En blanding av 1,00 g (3,53 mmol) 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 10 ml acetonitril, 0,54 g (3,5 mmol) 1,8-diazobicyklo^5.4.oJundec-7-en og 0,48 g (3,7 mmol) N-etyl-3-pyrrolidinmetanamin blir til-bakeløpskokt i 1 time, deretter rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen blir deretter filtrert og det utfelte vasket med etyleter inntil tørrhet for å gi 1,22 g (88,4%) av tittelforbindelsen, sm.p. 256 - 258°C.
EKSEMPEL 3
7-[ 3- AMINO- 1 - PYRROLIDINYL")- 1 - CYKLOPROPYL- 6 , 8- DIFLUOR- 1 , 4- DIHYDRO- 4- OKSO- 3- KINOLINKARBOKSYLSYRE
7-^ 3- t- butoksykarbonylamino- 1- pyrrolidinyl]- 1- cyklopropyl- 6, 8-difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
En suspensjon av 49,5 g (0,175 mol) 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-6,7,8-trifluorkinolin-3-karboksylsyre, 37,3 g (0,2 mol) 1,1-dimetyletyl-(3-pyrrolidinyl)karbamat, 40,4 g
(0,4 mol) trietylamin i 1,5 1 acetonitril ble tilbakeløpskokt - i 3 timer. Det utfelte ble fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril, deretter etyleter, og tørket i vakuum for å gi 75,0 g av tittelforbindelsen, sm.p. 239 - 240°C.
7-[3 - amino- 1- pyrrolidinyl]- 1- cyklopropyl- 6, 8- difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
Enløsning av 1,4 g (3,1 mmol) 7-[3-t-butoksy-karbonylami-no-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre i 25 ml trifluoreddiksyre ble rørt ved romtemperatur inntil gassutvikling opphørte. Løsningsmid-delet ble fjernet i vakuum og resten oppløst i 1N natriumhydroksyd. Løsningen ble fortynnet til 100 ml med vann og surgjort til pH 5,5 med 6N saltsyre. Det utfelte ble fjernet ved filtrering, vasket med vann, etanol og etyleter. Resten ble tørket i vakuum for å gi 1,05 g (97%) av tittelforbindelsen, sm.p. 290 - 292°C.
7-[ 3- amino- 1- pyrrolidinyl] - 1- cyklopropyl- 6, 8- difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- hydroklorid
En suspensjon av 72,4 g (0,16 mol) 7-f3-t-butoksykarbonylamino-1-pyrrolidinyl^ -1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 375 ml 6M saltsyre, og 750 ml iseddik ble varmet ved 60°C i 4 timer og den resulterende løs-ning ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble filtrert gjennom et fiberglassfilter for klargjøring og filtratet ble fordampet i vakuum. Resten ble behandlet med 600 ml etanol:eter (1:1), det faste stoffet fjernet ved filtrering, vasket med etanol:eter (1:1), eter og tørket i vakuum for å gi 63,8 g (98%) av tittelforbindelsen, sm.p. 313 - 315°C.
EKSEMPEL 4
1 - cyklopropyl- 7- f* S- Ldnetylamino ) metylH- 1 - pyrrolidinyl] - 6 , 8-difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
Til 0,80 g (2,8 mmol9 av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre i 13 ml acetonitril og 0,43 g (2,8 mmol) 1,8-diazobicyklo [5.4. oj undec-7-en ble satt 0,35 g (3,1 mmol) N-metyl-3-pyrrolidinmetanamin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og rørt over natten. De faste
stoffer ble filtrert og vasket med acetonitril:eter (1:6) for
å gi 0,81 g av tittelforbindelsen, sm.p. 265 - 267°C.
EKSEMPEL 5
1- cyklopropyl- 7-[ 3-( etylamino)- 1- pyrrolidinyl] - 6, 8- difluor-1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
Til 0,80 g (2,8 mmol) av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre i 10 ml acetonitril
og 0,43 g (2,8 mmol) 1 , 8-diazobicyklo^5 . 4 . 0~] undec-7-en ble satt 0,35 g (3,1 mmol) N-etyl-3-aminopyrrolidin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og rørt over natten. De faste stoffer ble filtrert og vasket med eter:acetonitril (6:1),
for å gi 0,81 g av tittelforbindelsen, sm.p. 236 - 238°C.
EKSEMPEL 6 •
1- cyklopropyl- 6, 8- difluor- 1, 4- dihydro- 7-[ 3- C( j 1- metyletyl) amino] - metyl - 1- pyrrolidinyl]- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
En suspensjon av 1,1 g (3,9 mmol) 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1,4 g (10 mmol) N-(2-propyl)-3-pyrrolidinmetanamin og 50 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Det utfe<1>.te ble fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril, eter og tørket i vakuum for å gi 1,4 g av tittelforbindelsen, sm.p. 218 - 221°C.
EKSEMPEL 1
7- C3- amino- 1- pyrrolidinyl]- 1- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro-4- okso- 1, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
En suspensjon av 5,65 g (20 mmol) 7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 4,65 g (25 mmol) 3-t-butoksykarbonylaminopyrrolidin, 7,9 g (50 mmol) 1 , 8-diazabicyklo [5 . 4 . 0^| undec-7-en og 150 ml acetonitril ble rørt ved 60°C i 1 time. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i 100 ml trifluoreddiksyre. Etter røring ved romtemperatur i 1 time, ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten suspendert i vann og pH justert til i 1,5 med 50% natriumhydroksyd. Etter filtrering gjennom et fiberglassfilter for klargjøring, ble filtratet surgjort til 6,6 med 6M saltsyre. Det resulterende utfelte stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med vann, 2-propanol, eter og tørket i vakuum for å gi 6,5 g (98%) av tittelforbindelsen, sm.p. 284 - 286°C.
EKSEMPEL 8
7- f ( 3- aminometyl) - 1 - pyrrolidinyl"^ - 1 - cyklopropyl- 6- f luor- 1, 4-dihydro- 4- okso- 1, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
En suspensjon av 5,1 g (18 mmol) 7-klor-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
2,0 g (20 mmol) 3-aminometylpyrrolidin, 5,5 g (36 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.ojundec-7-en og 125 ml acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Det utfelte ble fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril og tørket i vakuum for å gi 4,35 g (70%) av tittelforbindelsen, sm.p. 210 - 212°C.
EKSEMPEL 9
7- f3- C( etylamino) metyl]- 1- pyrrolidinyl]- 1- cykloprpyl- 6- fluor-1, 4- dihydro- 4- okso- 1, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
En suspensjon av 5,7 g (20 mmol) 7-klor-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
10,3 g (80 mmol) 3-etylaminometylpyrrolidin og 125 ml acetonitril ble rørt ved romtemepratur i 0,5 timer etter en begyn-nelsesisoterm (60°C). Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril og tørket i vakuum for å gi 6,0 g (80%) av tittelforbindelsen, sm.p. 268 - 270°C.
EKSEMPEL 10
7- f3- C( 2- propylamino) metyl]- 1- pyrrolidinyl]- 1- cyklopropyl- 6-fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 1, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
En suspensjon av 1,13 g (3,0 mmol) 7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
0,6 3 g (4,4 mmol) 3-£( 2-propyl)aminometyljpyrrolidin, 1,22 g
(8,0 mmol) 1 , 8-diazabicyklo [5 . 4 . 0^]undec-7-en og 30 ml acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Det utfelte ble fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril, og tørket i vakuum for å gi 1,3 g (84%) av tittelforbindelsen, sm.p. 240 - 243°C.
EKSEMPEL 11
7-[ 3- [( propylamino- metyl] - 1- pyrrolidinyl) - 1- cyklopropyl- 6- fluor-1, 4- dihydro- 4- okso- 1, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
En suspensjon av 1,13 g (4,0 mmol) 7-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
0,63 g (4,4 mmol) 3-£(propylaminojmetyljpyrrolidin, 1,22 g (8,0 mmol) 1,8-diazabicyklo 5.4.0 undec-7-en og 30 ml acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 2H timer. Det utfelte ble fjernet ved filtrering, vasket med acetontril og tørket i vakuum for å gi 1,15 g (74%) av tittelforbindelsen, sm.p. 230 - 233°C.
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER
EKSEMPEL A
1- CYKLOPROPYL- 6, 7, 3- TRIFLUOR- 1, 4- DIHYDRO- 4- OKSO- 3- KINOLINKAR-BOKSYLSYRE
2, 3, 4, 5- tetraf luor-/ 3- okso- benzenpropansyre, etylester
Til 30,0 g (155 mmol) 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre i 75 ml diklormetan ble satt 14,8 ml (1,1 ekvivalenter) oksalyldiklorid. Blandingen ble deretter behandlet med 3 dråper tørr N-N-dimetylformamid og den kraftige reaksjonen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter konsentrert til en olje, tatt opp i toluen, og konsentrert på nytt til å gi 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylklorid som ble brukt i neste trinn.
Til 40,92 g (310 mmol) malonsyre-halvetylester i 700 ml tørr tetrahydrofuran ved -35°C ble satt en strøm av n-butyllitium inntil én ekvivalent var levert. Blandingen ble opp-rettholdt ved -15 til -30°C under tilsetning, deretter varmet til -5°C, behandlet med 10 mg bipyridyl. Resten av n-butyllitium ble satt til ved denne temperatur inntil indikatoren ble rosa. En total mengde på 282 ml 2,2 N n-butyllitium ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt på nytt til -78°C og en løs-ning av 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylklorid i 100 ml tørr tetrahyd-rof uran ble tilsatt ved å holde temperaturen konstant. Reaksjonen ble rørt i 45 minutter etter syrekloridtilsetningen.
Den ble varmet til -35°C og helt i 155 ml 2N saltsyre. Til denne blanding ble det satt én liter vann og 1,5 liter diklormetan. Den vandige fase ble separert og ekstrahert med enda 1,5 1 diklormetan. De kombinerte organiske faser ble vasket med natriumbikarbonat og deretter IN saltsyre. Diklormetanet ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til et fast stoff som ble behandlet med kald pentan for å gi 37,8 g 2,3,4,5-tetraf luor-/2>-okso-benzenpropansyre, etylester, sm.p. 63 - 65°C.
1- cyklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkar-boksylsyre
Til 17,6 g (66,6 mmol) 2 , 3 , 4 , 5-tetraf luor-/J-okso-benzenpropansyre ble satt 14,6 g (~1 ,5 ekvivalenter) trietylortoformat og 16,19 g (2,38 ekvivalenter) eddiksyreanhydrid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer ved 120°C og ble deretter avkjølt til 80°C og konsentrert i vakuum. Blandingen ble fortynnet med t-butanol, kjølt til 10°C, og 3,8 g (1,05 ekvivalenter) cyklopropylamin i 120 ml t-butanol ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 20°C i 30 minutter og deretter varmet til 50°C over natten. Ved denne temperatur ble 7,5 g kalium-t-butoksyd tilsatt i 50 ml t-butanol og blandingen ble rørt i 4 timer.
Den ble filtrert og de faste stoffer oppløst i 250 ml varm eddiksyre og 200 ml 3N saltsyre ble tilsatt i porsjoner i løpet av 4 timer ved 100°C. Blandingen ble avkjølt og de faste stoffer oppsamlet for å gi 15,44 g (82%) av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, sm.p. 226 - 228°C.
EKSEMPEL B
4-[ 6-( CYKLOPROPYLAMIN)- 3- NITRO- 2- PYRIDINYl]- 1- PIPERAZINKARBOKSYLSYRE, ETYLESTER
En løsning av 126,0 g (0,4 mol) 4-(6-klor-3-nitro-2-pyridinyl)- 1-piperazinkarboksylsyre, etylester (fremstilt som beskrevet i EPO patentpublikasjon nr. 9425), 76,1 g (0,5 mol) 1 , 8-diazabicyklo [5 . 4 . oj undec-7-en (DBU), 28,6 g (0,5 mol) cyklopropylamin og 500 ml absolutt etanol ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningen ble så varmet ved tilbakeløp i 4 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med eter for å
gi 64,0 g av tittelforbindelsen, sm.p. 100 - 103°C.
4-[ 6- ( acetylcyklopropylamino ) - 3- nitro- 2- pyridinyl* 1 - 1 - piperazinkarboksylsyre, etylester
En løsning av 64,0 g (0,19 mol) 4-\ j>-(cyklopropylamino)-3-nitro-2-pyridinyl]-1-piperazinkarboksylsyre, etylester, 115 ml eddiksyreanhydrid og 115 ml eddiksyre ble varmet på et dampbad i 36 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, resten ble behandlet med en blanding av etanol og toluen som også ble fordampet i vakuum for å gi 68,3 g av tittelforbindelsen, sm.p. 90 - 93°C.
4- 6-( acetylcyklopropylamino)- 3- amino- 2- pyridinyl - 1- piperazinkarboksylsyre , etylester
En blanding av 17,0 g (45 mmol) 4-[ 6-(acetylcyklopropylamino )-3-nitro-2-pyridinyl-1-piperazinkarboksylsyre, etylester, 1,5 g Raney nickel og 180 ml absolutt etanol ble ristet i en hydrogenatmosfære ved omtrent 50 psi og romtemperatur i omtrent 24 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celite og løsningsmiddelet fjernet i vakuum for å gi 14,2 g av tittelforbindelsen, sm.p. 149 - 150°C.
2-[ 4-( etoksykarbonyl)- 1- piperazinyl]- 6 -( acetylcyklopropylamino)-3- pyridindiazonium- tetrafluorborat
En løsning av 20,8 g (60 mmol) 4-(6-acetylcyklopropylamino)-3- amino-2-pyridinylJ - 1-piperazinkarboksylsyre, etylester, 44 ml etanol og 27 ml 48% tetrafluorborsyre ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 4,56 g (66 mmol) natrium-nitritt i 8 ml vann under en nitrogenatmosfære og ved å holde temperaturen fra 0 til 5°C. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonen rørt ved 0 - 5°C i 1 time og behandlet med 150 ml vannfri eter ved å holde temperaturen under 10°C. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering, utfellingen ble vasket med etanol/eter (1:1), eter og tørket i vakuum for å gi 24,5 g av tittelforbindelsen, sm.p. 100 - 105°C (dek.).
4- f6-( acetylcyklopropylamino)- 3- fluor- 2- pyridinyl]- 1- piperazinkarboksylsyre , etylester
Til 800 ml av tilbakeløpskokende toluen ble satt i porsjoner som et fast stoff 46,2 g (0,1 mol) 2-[4-(etoksykarbonyl)-1-piperazinyl]-6-(acetylcyklopropylamino)-3-pyridindiazonium-tetraf luorborat . Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonen tilbakeløpskokt i 10 minutter og toluenet ble dekantert fra det uoppløselige utfelte. Toluenet ble fordampet i vakuum og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat, vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum for å gi 3,7 g av tittelforbindelsen, som en viskøs olje. I tillegg kunne 10,2 g oppnås ved å fordele det opprinnelige toluenuoppløselige materiale i kloroform og vann. Det organiske laget ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, fordampet i vakuum og resten ble kromatografert på silikagel, eluert
med kloroform/etylacetat (6:4). Denne fraksjonen ble også
en viskøs olje som ikke krystalliserte ved henstand. Begge fraksjoner var av tilstrekkelig renhet til å brukes i de føl-gende trinn.
4- f 6 - ( cyklopropylamino) - 3- f luor- 2- pyridinyl' 3 - 1 - piperazinkarboksylsyre, etylester
En løsning av 21,9 g (63 mmol) 4-^6-(acetylcyklopropylamino )-3-fluor-2-pyridinyl]-1-piperazinkarboksylsyre, etylester,
170 ml 15% saltsyre og 235 ml metanol ble tilbakeløpskokt i
1 time og tillatt å røre ved romtemperatur i 18 timer. Metano-let ble fjernet i vakuum og den vandige syre ble gjort basisk med 1,ON natriumhydroksyd til pH 10,5. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, kloroformlaget vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, og fordampet i vakuum for å gi 17,6 g av tittelforbindelsen, sm.p. 68 - 70°C.
1- CYKLOPROPYL- 6- FLUOR- 1, 4- DIHYDRO- 4- OKSO- 7-( 1- PIPERAZINYL)-1, 8- NAFTYRIDIN- 3- KARBOKSYLSYRE
RUTE A
1 -[ cyklopropyl[ 6 - ^ 4-( etoksykarbonyl)- 1- piperazinyl]- 5- fluor-2- pyridinyl) amino] metylen] propandisyre, dietylester
En løsning av 3,8 g (12,3 mmol) 4-[6-(cyklopropylamino)-3- fluor-2-pyridinylJ -1-piperazinkarboksylsyre, etylester, 2,7 g (12,3 mmol) dietyl-(etoksymetylen)malonat og 50 ml xylen ble tilbakeløpskokt i 24 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble kromatografert over silikagel eluert med kloroform/etylacetat (80/20) for å gi 2,3 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje som ble brukt uten videre rensing.
Etyl- 1- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7- [ 4 -( etoksykarbonyl)- 1- piperazinyl] - 1, 8- naftyridin- 3- karboksylat
En løsning av 2,3 g (4,8 mmol) f£cyklopropyl[6-£4-(etoksykarbonyl)- 1-piperazinyl] -5-fluor-2-pyridinyl]amino]metylenj-propandisyre, dietylester i 15 ml eddiksyreanhydrid ble behandlet dråpevis med 5 ml 98% svovelsyre og ved å holde temperaturen ved 55 - 60°C. Når tilsetningen var fullført, ble reaksjonen rørt i 1 time og helt i 50 g is. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med kloroform, kloroformlaget vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble behandlet med flere porsjoner etanol/toluen som
også ble fjernet i vakuum for å gi 0,4 g av tittelforbindelsen, sm.p. 184 - 186°C. I tillegg ble 0,5 g av produktet oppnådd ved å konsentrere den opprinnelige vandige fraksjon, sm.p. 184 - 186°C.
1- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 1- piperazinyl)-1, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
En suspensjon av 0,7 g (1,6 mmol) etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-f4-(etoksykarbonyl)-1-piperazinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat, 6 ml 10% vandig natriumhydroksyd og 20 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonen ble filtrert gjennom et fiberglassfilter for klargjøring og surgjort til pH 1,5 med 6,OM saltsyre og lyofilisert. Resten ble oppløst i 10 ml ammoniumhydroksyd og løsningen konsentrert i vakuum. Det utfelte som ble dannet ble fjernet ved filtrering, vasket med vandig etanol, eter og tørket i vakuum for å gi 0,04 g, sm.p. 274 - 276°C.
RUTE B
4- f6- Ccyklopropyl( 2, 2- dimetyl- 4, 6- diokso- 1, 3- dioksan- 5- ylidin)-amino]- 3- fluor- 2- pyridinyl3- 1- piperazinkarboksylsyre, etylester
En løsning av 17,6 g (57 mmol) 4-[6-(cyklopropylamino)-3-fluor-2-pyridinyl]-1-piperazinkarboksylsyre, etylester, 11,6 g (63 mmol) 5-(metoksymetylen)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4,6-dion og 250 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med metanol, eter og tørket i vakuum for å gi 17,6 g av tittelforbindel-
sen, sm.p. 177 - 178°C.
1- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7- f4-( etoksykarbonyl)-1- piperazinyl]- 3- karboksylsyre
En løsning av 17,0 g (37,0 mmol) 4-f6-^cyklopropyl(2,2-dimetyl-4,6-diokso-1,3-dioksan-5-yliden)amino]-3-fluor-2-pyri-dinylj- 1-piperazinkarboksylsyre, etylester i 125 ml eddiksyreanhydrid ble dråpevis behandlet med 35 ml 98% svovelsyre ved å holde temperaturen på 50 - 60°C. Når tilsetningen var full-ført ble reaksjonen rørt i 2 timer og helt i 600 g is. Blandingen ble rørt i 1 time og den resulterende utfelling ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 10,2 g av tittelforbindelsen, sm.p. 277 - 279°C.
1- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 1- piperaziny! 9-1 , 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
En løsning av 10,2 g (25 mmol) 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7- 4-(etoksykarbonyl)-1-piperazinyl -1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 100 ml 10% vandig natriumhydroksyd og 40 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Løsningen ble konsentrert i 125 ml og surgjort til pH 7,3 med iseddik. Den resulterende utfelling ble fjernet ved filtrering, vasket med 50% vandig etanol, eter og tørket i vakuum for å gi 7,2 g av tittelforbindelsen, sm.p. 274 - 276°C.
1- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 7- hydroksy- 4- okso- 1, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
Til en løsning av 2 ml 70% salpetersyre i 10 ml 98% svovelsyre ble satt i porsjoner 1,0 g (3,0 mmol) 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre ved å holde temperaturen mellom 25 og 30°C.
Den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og helt i 40 g is. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, konsentrert i vakuum, pH justert til 12 med vandig natriumhydroksyd, og filtrert gjennom et fiberglassfilter. Filtratet ble surgjort til pH 3,5 med 6,OM saltsyre, den resulterende utfelling ble fjernet ved filtrering, vasket med vann, deretter eter og tørket i vakuum for å gi 0,23 g av tittelforbindelsen, sm.p. 325 - 327°C.
7- klor- 1- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 1, 8- naftyridin-3- karboksylsyre
En suspensjon av 0,19 g (0,72 mmol) 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroksyd-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre i 2 ml fosforoksyklorid ble varmet ved tilbakeløp i h time. Den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur og løs-ningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble behandlet med is-vann og det resulterende faste stoff fjernet ved filtrering, vasket med vann, deretter eter og tørket i vakuum for å gi 0,11 g av tittelforbindelsen, sm.p. 209 - 212°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derlvater med formelen hvor Z er 1-pyrrolidinyl som er substituert med gruppen -(CH2)nNHR4 hvor n er 0 eller 1, og R4 er hydrogen eller C1-C4 alkyl; X er CF eller N; og
I?2 er cyklopropyl, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med følgende strukturformel hvor X og Rg er som definert 1 formel I og L er en lett avspaltbar gruppe som fortrinnsvis er fluor eller klor, omsettes med et amin korresponderende til gruppen Z, og eventuelt omdannes produktet til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-[3-amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dlhydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO850614A 1984-02-17 1985-02-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater. NO161370C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58115784A 1984-02-17 1984-02-17
US06/692,820 US4665079A (en) 1984-02-17 1985-01-23 Antibacterial agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO850614L NO850614L (no) 1985-08-19
NO161370B true NO161370B (no) 1989-05-02
NO161370C NO161370C (no) 1989-08-09

Family

ID=27078238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850614A NO161370C (no) 1984-02-17 1985-02-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4665079A (no)
EP (1) EP0153163B1 (no)
JP (2) JPH0755945B2 (no)
KR (1) KR900004995B1 (no)
AU (1) AU568004B2 (no)
CA (1) CA1289956C (no)
DE (1) DE3574972D1 (no)
DK (1) DK161889C (no)
ES (1) ES8705422A1 (no)
FI (1) FI83312C (no)
GR (1) GR850396B (no)
HU (1) HUT37149A (no)
IE (1) IE58098B1 (no)
NO (1) NO161370C (no)
NZ (1) NZ211137A (no)
OA (1) OA08300A (no)
PH (1) PH20942A (no)
PT (1) PT79971B (no)
ZA (1) ZA85854B (no)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
DE3426483A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
AU576272B2 (en) * 1984-11-13 1988-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivates
IN162769B (no) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
JPH0670032B2 (ja) * 1984-11-22 1994-09-07 大日本製薬株式会社 アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
AU577473B2 (en) * 1985-01-30 1988-09-22 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivative
AU578793B2 (en) * 1985-02-15 1988-11-03 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
HUT40639A (en) * 1985-03-08 1987-01-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing quinolon-carboxylic acid derivative and pharmaceutical composition containing them
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
ATE75740T1 (de) * 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS6236377A (ja) * 1985-07-03 1987-02-17 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
IN166416B (no) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
JPH0637489B2 (ja) * 1985-09-21 1994-05-18 杏林製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH0615526B2 (ja) * 1985-09-27 1994-03-02 大日本製薬株式会社 ３―アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
DE3543513A1 (de) * 1985-12-10 1987-06-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0633256B2 (ja) * 1985-12-20 1994-05-02 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
JPS62228063A (ja) * 1985-12-27 1987-10-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体
JP2598737B2 (ja) * 1986-01-21 1997-04-09 杏林製薬 株式会社 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
US4954507A (en) * 1986-10-08 1990-09-04 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4803205A (en) * 1987-08-07 1989-02-07 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
JPH02138278A (ja) * 1987-10-12 1990-05-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd キノロンカルボン酸化合物
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
WO1989003828A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US4945160A (en) * 1988-11-22 1990-07-31 Warner-Lambert Company Preparation of certain 7-substituted quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
CA2012681A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5072001A (en) * 1990-11-30 1991-12-10 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted 3-pyrraidine acetic acid derivatives useful as intermediates
US5157128A (en) * 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
US5364861A (en) * 1990-11-30 1994-11-15 Warner-Lambert Company Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
US5258528A (en) * 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
FR2673426B1 (fr) * 1991-03-01 1993-07-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant.
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
FR2690161B1 (fr) * 1992-04-16 1995-06-30 Esteve Labor Dr Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne.
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
TW252107B (no) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
JPH072783A (ja) * 1993-11-26 1995-01-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
CA2210007A1 (en) * 1995-01-24 1996-08-01 Yasuo Ito Quinoline carboxylic acid
JP2716952B2 (ja) * 1995-09-08 1998-02-18 三共株式会社 ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH08208617A (ja) * 1995-11-02 1996-08-13 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
US5929086A (en) 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
WO1999014214A1 (en) 1997-09-15 1999-03-25 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
EP1227084B1 (en) * 1999-10-28 2005-12-14 Trine Pharmaceuticals, Inc. Drug discharge pump inhibitors
AR030537A1 (es) * 1999-11-05 2003-08-27 Abbott Lab Acidos quinolincarboxilicos y naftiridincarboxilico antibacterianos
WO2001044243A2 (en) 1999-12-14 2001-06-21 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
JPWO2002087589A1 (ja) * 2001-04-26 2004-08-12 第一製薬株式会社 薬剤排出ポンプ阻害薬
US6777420B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-17 Microbiotix, Inc. Heterocyclic antibacterial compounds
WO2003099815A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EA009789B1 (ru) * 2002-07-05 2008-04-28 Таргасепт, Инк. N-арилдиазаспирациклические соединения и способы их получения и применения
CA2537066C (en) * 2003-09-04 2011-05-24 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
EP1666477B1 (en) * 2003-09-10 2013-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) q uinolonecarboxylic acid derivative
US20070037865A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CA2647457C (en) * 2006-03-28 2011-05-24 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
SMP200800058B (it) * 2006-03-28 2009-09-07 Procter & Gamble Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico
MX2008012488A (es) * 2006-03-28 2008-10-10 Procter & Gamble Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona.
FR2916446B1 (fr) 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
WO2008143343A1 (ja) * 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
WO2013168642A1 (ja) * 2012-05-08 2013-11-14 石原産業株式会社 置換安息香酸化合物の製造方法
CN103626687B (zh) * 2013-12-06 2015-12-02 江苏弘和药物研发有限公司 一种(3r)-1-[(r)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963736A (en) * 1970-01-28 1976-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
JPS57145862A (en) * 1981-03-06 1982-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative
JPS58164271A (ja) * 1982-03-25 1983-09-29 Nec Corp Ｍｉｓ型圧力センサ
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS6028978A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPS60197686A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS6172753A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルケトン誘導体
IN162769B (no) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
JP2874664B2 (ja) * 1996-09-18 1999-03-24 日本電気株式会社 ページプリンタ

Also Published As

Publication number Publication date
IE850255L (en) 1985-08-17
PT79971B (en) 1987-02-02
EP0153163A2 (en) 1985-08-28
DK68785A (da) 1985-08-18
GR850396B (no) 1985-06-14
NZ211137A (en) 1988-08-30
FI850631A0 (fi) 1985-02-15
DK68785D0 (da) 1985-02-14
FI83312B (fi) 1991-03-15
JPH0755945B2 (ja) 1995-06-14
KR900004995B1 (ko) 1990-07-16
JPH07173160A (ja) 1995-07-11
DE3574972D1 (de) 1990-02-01
OA08300A (en) 1987-10-30
DK161889B (da) 1991-08-26
KR850006416A (ko) 1985-10-05
US4665079A (en) 1987-05-12
IE58098B1 (en) 1993-06-30
EP0153163A3 (en) 1986-01-29
ZA85854B (en) 1986-09-24
PH20942A (en) 1987-06-05
DK161889C (da) 1992-02-03
JPS60214773A (ja) 1985-10-28
FI83312C (fi) 1991-06-25
CA1289956C (en) 1991-10-01
AU568004B2 (en) 1987-12-10
ES8705422A1 (es) 1987-05-01
EP0153163B1 (en) 1989-12-27
ES540441A0 (es) 1987-05-01
HUT37149A (en) 1985-11-28
AU3861885A (en) 1985-08-22
JP2604124B2 (ja) 1997-04-30
NO850614L (no) 1985-08-19
PT79971A (en) 1985-03-01
FI850631L (fi) 1985-08-18
NO161370C (no) 1989-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161370B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater.
KR900003494B1 (ko) 항균성 카복실산류
DK171098B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner
DK172152B1 (da) Quinolon- og naphthyridinderivater
KR870001693B1 (ko) 1,4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법
EP0172651B1 (en) Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
EP0265230A1 (en) Substituted-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids, derivatives thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and processes for producing the compounds
EP0255908B1 (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4777175A (en) Antibacterial agents
EP0202763B1 (en) 5,6-difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents
US4771054A (en) Antibacterial agents
CA1285279C (en) 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
US5910498A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient
CA2226406C (en) Novel pyridone carboxylic acid derivatives
US4617308A (en) 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents
EP0947513A1 (en) Tricyclic amine derivatives
JP2817907B2 (ja) 抗菌剤製造用の中間体
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
EP0812838B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
US4663457A (en) 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH037260A (ja) 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
KR100359151B1 (ko) 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민
US4968799A (en) Antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired