KR100359151B1 - 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 - Google Patents

Abstract

하기 화학식(I)

[화학식 I]

A-Pri

[식중, Pri 는 피리돈카르복실산 잔기이고; A는 이 피리돈카르복실산의 7 위치 또는 7위치 상당위치에 결합된 하기 화학식

으로 표시되는 2 환성 아미노기를 의미(여기서 R₁및 R₂는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노 보호기를 의미하고; R₃및 R₄는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 수산기, 옥소기, 저급알콕시기 또는 저급알킬기를 의미하고, n은 0 또는 1의 정수를 의미)한다]

으로 표시되는 2 환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염. 이들 화합물은 항균제로서 유용하다. 본 발명은 또한 직접 중간체로서 2환성 아민 화합물에 관한 것이다.

Description

2 환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2 환성 아민

항균성 피리돈카르복실산 유도체로서는 여러 가지 것이 알려져 있다. 예를들면, 일본 공개특허공보 56673/1989호에는 하기 화학식(A)

[화학식 A]

[식중, R 은 저급알킬기, 할로겐 저급알킬기, 저급알케닐기, 시클로알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 의미하고, X 는 질소원자 또는 C-A 를 의미(여기에서 A는 수소원자 또는 할로겐원자를 의미)하고, Y 는 수소원자 또는 할로겐원자를 의미하고, Z는 하기 화학식

으로 표시되는 기를 의미(여기서 R₁은 수소원자, 저급알킬옥시카르보닐기를 의미하거나 또는 할로겐원자로 치환된 아실기를 의미하고, R₂, R₃, R₄및 R₅는 그 중 두개가 직접 또는 저급알킬쇄를 통하여 결합되어 고리를 형성하고, 그 외는 수소원자를 의미하고, n 은 0 또는 1 을 의미한다. 단, R₂와 R₅가 결합되어 있는 경우에는 직접결합이다)한다]

으로 표시되는 피리돈카르복실산이 기재되어 있으나, 상기 화학식(A)에 있어서 R₄와 R₅가 에틸렌쇄를 통하여 결합되어 고리를 형성하고 있는 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않다.

또한, 유럽출원공개 제 0343524 호 명세서에는 하기 화학식(B)

[화학식 B]

[식중, R₁은 수소, 히드록시, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 옥소, 할로겐 또는 경우에 따라 C₁-C₄알킬 및/또는 C₁-C₄알카노일로 치환될 수 있는 아미노이고; R₂는 아지드, 히드록시, C₁-C₄알콕시, C_l-C₄알콕시카르보닐, C₁-C₄알카노일 또는 경우에 따라 C₁-C₄알킬 및/또는 C₁-C₄알카노일로 치환될 수 있는 아미노이고; A 는

이고; R₃는 수소 또는 카르복실 보호기이고; R₄는 C₁-C₄알킬, C₂-C₅알케닐 C₃-C₅시클로알킬, 모노- 또는 디-플루오로페닐 또는 경우에 따라 할로겐 및/또는 C₁-C₄알킬로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리기이고; R₅는 수소, 아미노, 히드록시 또는 C₁-C₄알콕시이고; R₆는 할로겐이고; X는 CH-(C₁-C₄알킬), C=CH₂, N-H 또는 N-(C₁-C₄알킬) 이고: Z 는 CQ 또는 N 이고; Q 는 수소, C₁-C₄알콕시, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 시아노이고; m은 0 또는 1 의 정수이고; n 및 p 는 각각 1~3 의 정수이다]

으로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체가 기재되어 있으나, n 이 0 인 화합물은 포함되어 있지 않다.

또한, Chemical Abstract 66, 37500b (1967) 또는 일본 공개특허공보11729/1981호에는 다음 식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.

[식중, R은 수소원자 또는 카르복실기를 의미한다]

상기 화학식 (A) 또는 (B) 로 표시되는 화합들과 같은 2 환성 아미노기가 치환된 종래의 피리돈카르복실산 유도체는 항균제로서 유용하나, 항균활성, 특히 생체내(in vivo) 에서의 항균활성에 있어서 반드시 충분하다고는 할 수 없다.

본 발명은 항균활성, 특히 생체내에서의 항균활성이 더욱 증강된 피리돈카트복실산 유도체를 개발하기 위하여 여러 가지로 검토한 결과, 완성된 것이다.

발명의 개시

본 발명에 의하면, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 신규 2 환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염이 제공된다.

[화학식 I]

A-Pri

[식중, Pri 는 피리돈카르복실산 잔기이고, A 는 이 피리돈카르복실산의 7 위치 또는 7위치 상당위치에 결합된 하기 화학식 (C)

[화학식 C]

로 표시되는 2 환성 아미노기(여기서 R₁및 R₂는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노 보호기를 의미하고, R₃및 R₄는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 수산기, 옥소기, 저급알콕시기 또는 저급알킬기를 의미하고, n 은 0 또는 1 의 정수를 의미)를 의미한다]

또한 본 발명에 의하면, 화학식(I) 의 피리돈카르복실산 유도체의 중간체로서 유용한 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 2 환성 아민 화합물 및 그 염도 제공된다.

[화학식 III]

[식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 n은 상기 의미를 가진다]

본 명세서에 있어서 「Pri」로 표시되는 피리돈카르복실산 잔기는 분자중에하기 화학식 (D) 로 표시되는 골격구조를 가지는 기를 의미한다.

[식중, x, y 및 z 는 동일하거나 상이하며, 각각 탄소원자 또는 질소원자를 의미하고, w 는 탄소원자를 의미한다]

또, 「피리돈카르복실산의 7 위치 또는 7 위치 상당위치」란, 상기 화학식(D) 의 w 위치를 말하며, 예를 들면 퀴놀린 구조 및 1,8-나프틸리딘 구조를 가지는 피리돈카르복실산에 있어서는 그 7 위치를, 피리도[2,3-d]피리미딘 구조를 가지는 피리돈카르복실산에 있어서는 그 2 위치를, 또한 오프록사신 구조를 가지는 피리돈 카르복실산에 있어서는 그 10 위치를 의미하는 것으로 한다.

따라서 본 발명에 의하면, 바람직하게는 하기 화학식 (I-A)로 표시되는 2 환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테를 및 염을 제공한다.

[화학식 I-A]

[식중, R₅는 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급시클로알킬기, 페닐기, 복소환식기(이들 기는 다시 치환될 수 있다) 를 의미하고, G 는 C-E 또는 질소원자를 의미(여기서 E 는 수소원자를 의미하거나 혹은 R₅와 함께 -S-CH(CH₃)- 로 표시되는 가교를 형성)하고, T 는 C-Z 또는 질소원자를 의미(여기서 Z 는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 저급알콕시기, 할로겐저급알콕시기, 저급알킬기 또는 할로겐저급알킬기를 의미하거나 혹은 R₅와 함께 -0-CH₂-CH(CH₃)- 로 표시되는 가교를 형성)하고, X 는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 저급알킬기 또는 보호되는 아미노기를 의미하고, D는 C-Y 또는 질소원자를 의미(여기서 Y 는 수소원자 또는 할로겐원자를 의미)하고, R₁, R₂, R₃, R₄및 n 은 상기 의미를 가진다]

본 발명 화합물 (I) 의 구조상 특징은, 상기 화학식(C) 로 표시되는 특정의 2 환성 아미노기를 피리돈카르복실산의 7 위치 또는 7 위치 상당위치의 치환기로서 선택한 점에 있다.

이어서, 본 명세서에 있어서 치환기 등에 관한 용어에 대하여 설명한다.

「할로겐원자」는 특별히 한정되어 있지 않지만, 플루오르, 염소 또는 브롬이 바람직하다. 「저급」이라는 용어는 특별히 제한이 없는 한, 1-7 개의 탄소 원자를 함유하는 기를 의미한다. 「저급알킬」 로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬을 들 수 있으며, 메틸이 바람직하다. 「저급알케닐」로서는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 등을 들 수 있으며, 비닐이 바람직하다. 「저급시클로알킬」에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되며, 시클로프로필이 바람직하다. 「저급알콕시」로서는 메톡시나 에톡시를 그 예로서 들 수 있다.

R₅의 정의 중 「다시 치환될 수 있는 저급알킬기」, 「다시 치환될 수 있는 저급알케닐기」 또는 「다시 치환될 수 있는 저급시클로알킬기」에 있어서의 치환기로서는, 플루오르나 염소와 같은 할로겐원자를 들 수 있고, 또한 「다시 치환될 수 있는 페닐기」 에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노 등을 들 수 있다. R₅의 정의에 있어서「복소환식기」로서는, 에를 들면 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등의 헤테로원자로서 N, 0 또는 S 를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환식기를 들 수 있으며, 이러한 복소환식기는, 예를 들면 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노 등으로 다시 치환될 수 있다.

「보호될 수 있는 아미노기」에 있어서 「보호기」 및 「아미노 보호기」로서는, 가수분해 또는 가수소분해 등과 같은 통상의 탈보호기 반응에 의하여 다른 구조부분에 실질적으로 영향을 미치지 않고 용이하게 탈리할 수 있는 것이면 어느 것이나 채택할 수 있다.

가수분해에 의하여 용이하게 탈리할 수 있는 이(易)가수분해성 아미노 보호기의 예로서는, 에톡시카르보닐 또는 Boc로 약칭되는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, β-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐과 같은 옥시카르보닐기; 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 아실기; o-니트로페닐술페닐, 트리메틸실릴, 테트라히드로피라닐, 디페닐포스피닐등을 들 수 있다.

또, 가수소분해에 의하여 용이하게 탈리되는 이가수소분해성 아미노 보호기로서는, 예를 들면 p-톨루엔술포닐과 같은 아릴술포닐기; 벤질, 트리틸, 벤질옥시 메틸과 같은 페닐 혹은 벤질옥시에 의하여 치환된 메틸기; 벤질옥시카르보닐이나 o-메톡시벤질옥시카르보닐과 같은 아릴메톡시카르보닐기; β, β, β -트리클로로에톡시카르보닐, β-요오드에톡시카르보닐과 같은 할로게노에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.

「에스테르」 로서는, 화학적 수단 또는 효소학적 수단에 의하여 탈리되어 본 발명의 유리(遊離) 카르복실산물 ( I )로 변환한 수 있는 것이 바람직하다. 가수분해와 같은 화학적 수단에 의하여 대응하는 유리 카르복실산물로 변환가능한 에스테르로서는, 예를 들면 메틸에스테르나 에틸에스테르와 같은 저급알킬에스테르를 들 수 있다. 화학적 수단 뿐만 아니라 효소학적 수단에 의하여 대응하는 유리 카르복실산물로 변환가능한 에스테르로서는, 예를 들면 아세톡시메틸에스테르나 1-아세톡시에틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르와 같은 저급알카노일옥시저급알킬에스테르; 1-에톡시카르보닐옥시에틸에스테르와 같은 저급알콕시카르보닐옥시저급알킬에스테르; 2-디메틸아미노에틸에스테르나 2-(1-피페리디닐)에틸에스테르와 같은 아미노에틸에스테르 등 외에 3-부틸로락토닐에스테르, 콜린에스테르, 프탈리딜에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸에스테르 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 (I) 의 염으로서는, 특히 약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하며, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 젖산, 숙신산, 메탄술폰산, 말레인산, 말론산, 글루콘산, 아스파라긴산이나 글루타민산과 같은 아미노산 등의 유기산과 결합된 염; 염산, 인산 등의 무기산과 결합된 염; 나트륨염, 칼륨염, 아연염, 은염 등의 금속염; 암모늄염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기염기와 결합된 염을 그 예로서 들 수 있다.

또, 중간체로서 유용한 본 발명 화합물 (III)의 염으로서는, 염산이나 황산등의 무기산과 결합된 염; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 p-톨루엔슬폰산 등의 유기산과 결합된 염을 들 수 있다.

본 발명 화합물 (I) 및 (III)은, 경우에 따라 수화물이나 용매화물로서 존재하는 경우도 있고, 또한 광학활성체나 입체이성체 (시스형, 트랜스형)등으로서 존재하는 경우도 있다. 이러한 화합물도 본 발명에 포함된다.

본 발명 화합물 (I)중에서 바람직한 화함물은 하기 화학식 (I-B)에 포함되는 화합물이다.

[화학식 I-B]

[식중, R₅, G, T, X, Y 및 n은 상기 의미를 가진다]

그리고 바람직한 본 발명 화합물 (I)은 하기 화학식 (I-C)에 포함되는 화합물이다.

[화학식 I-C]

[식중, R₅' 는 플루오르로 치환될 수 있는 시클로프로필기, 2,4-디플루오로페닐기 또는 t-부틸기이고, X' 는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기이고. T' 는 CH, CF, CC1, C-OCH₃, C-OCHF₂또는 질소원자이다]

보다 구체적으로는 하기 실시예에 기재된 화합물을 들 수 있다.

또한, 이하의 화합물 및 그 생리적으로 허용되는 염도 본 발명 화합물 (I)로서 바람직하다.

7-(1-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일)-8-시아노-1-시클로프로필-6-플루오로-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

7-(1-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일)-8-브로모-1-시클로프로필-5-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

7-(1-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

7-(1-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복실산

본 발명 화합물 (I) 은, 예를 들면 다음에 설명하는 (a) 아미노화반응, (b) 가수분해반응 및 (c) 폐환(閉環)반응으로 제조할 수 있다.

(a) 아미노화반응

본 발명 화합물 (I), 그 에스테르 및 염은, 하기 화학식 (II)

[화학식 II]

L-Pri

[식중, Pri 는 상기 의미를 가지고, L 은 Pri 의 7 위치 또는 7 위치 상당위치에서 Pri 와 결합되어 있는 탈리기이고, 단 Pri 로 표시되는 피리돈카르복실산 잔기 중에 존재하는 카르복실기 및 옥소기는 이들 기 사이에서 붕소킬레이트결합을 형성하고 있어도 된다]

으로 표시되는 화합물, 그 에스테르 또는 그 염과 하기 화학식 (III)

[화학식 III]

[식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 n 은 상기 의미를 가진다]

으로 표시되는 2 환성 아민 화합물을 반응시키고, 생성물 중에 붕소킬레이트 부분이 존재할 때에는, 이것을 가수분해함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

화학식 (II) 에 있어서의 탈리기 L 로서는, 예를 들면 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 플루오르나 염소와 같은 할로겐원자가 바람직하다.

본 반응은 불활성 용매중, 10∼180 ℃, 바람직하게는 20∼130℃ 에서, 화합물 (II)와 화합물 (III)을 10 분∼24 시간, 바람직하게는 30 분∼3 시간 교반함으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 클로로포름, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있다. 이러한 용매는 단독 혹은 혼합물의 형태로 사용된다.

본 반응은 산(酸)수용체의 존재하에 화합물 (III)을 화합물 (II)에 대하여 당량 내지 약간 과량을 사용하여 실시하는 것이 일반적이다. 화합물 (III)을 지나치게 사용하여 산수용체로서의 역할을 겸하도록 하여도 된다. 산수용체로서는, 예를 들면 트리에틸아민이나 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 피리딘, 퀴놀린, 피콜린 등의 유기염기 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기가 바람직하다.

화합물 (II) 는 이미 알려져 있거나 혹은 이미 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 2 환성 아민 화합물 (III) 은 모두 신규이며, 이들의 제조방법에 대해서는 후술한다.

(b) 가수분해반응

본 발명 화합물 (I) 중, 카르복실산물은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 가수분해반응시킴으로써도 제조할 수 있다.

[화학식 IV]

[식중, U 는 가수분해에 의하여 카르복실기로 변환가능한 기를 의미하고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, n, G, T, X 및 D 는 상기 의미를 가진다]

여기서 카르복실기로 변환가능한 기인 U 의 예로서는, 예를 들면 에스테르, 시아노, 아미드, 아미디노 또는 식 -C(=NH)-0- 저급알킬기로 표시되는 기를 들 수 있다.

상기 가수분해반응은 상기 화합물 (IV)와 물을 적절히 용매 중에서 접촉시킴으로써 실시할 수 있다. 본 반응은 반응을 촉진시키는 의미에서, 통상 산 또는 염기와 같은 촉매의 존재하에서 이루어진다. 사용할 수 있는 촉매산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산과 같은 무기산 혹은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, p-틀루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 염기촉매로서는, 수산화나트륨이나 수산화바륨과 같은 금속수산화물, 탄산나트륨이나 탄산칼륨 등의 탄산염, 그리고 아세트산나트륨 등을 들 수 있다.

용매로서는, 통상 물이 사용되는데, 화합물 (IV)의 성질에 따라서는 에탄올, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산 등의 수혼화(水混和)성 유기용매가 물과 함께 사용된다. 반응온도는, 통상 0∼150 ℃, 바람직하게는 30∼100 ℃ 의 범위 내에서 선택할 수 있다.

본 반응은 상술한 산의 존재하에 화합물 (IV)를 직접 가열한 후, 물을 가함으로써도 실시할 수 있다.

(c) 폐환반응

그리고 본 발명 화합물 (I) 은 하기 화학식 (V)

[식중, L' 는 탈리기이고, R₅" 는 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급시클로알킬기, 페닐기, 복소환식기(複素環式基)(이들 기는 다시 치환될 수 있다) 를 의미하고, G'는 CH 또는 질소원자를 의미하고, T" 는 C-Z-또는 질소원자를 의미(여기서 Z 는 상기한 의미)하고, R₆는 저급알킬기, 알릴기 또는 벤질기를 의미하고, R₁, R₂, R₃, R₄, n, X 및 D 는 상기한 의미를 가진다]

으로 표시되는 화합물을 폐환반응시킴으로써도 제조할 수 있다.

여기에서 탈리기 L' 로서는 탈리기 L 에 대하여 상술한 바와 같은 기, 특히 플루오르나 염소 등의 할로겐원자가 바람직하다.

본 폐환반응은, 화합물 (V)에 대하여 1∼3 배 몰의 염기, 예를 들면 탄산칼륨이나 탄산나트륨, 수소화나트륨, 칼륨t-부톡시드, 플루오로화칼륨 등의 존재하 화합물 (V)와 용매의 혼합물을 30∼150 ℃, 바람직하게는 30∼100 ℃ 에서 1∼6시간 교반함으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 에탄올이나 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 바람직하다.

원료로서 사용되는 화합물 (V) 도 역시 신규이며, 이것은 예를 들면 다음에 나타내는 반응식 (1) 에 따라 제조할 수 있다.

[식중, R₆' 는 수소원자 또는 상기 R₆와 동일한 의미를 가지고, R₇및 R₈은 동일하거나 상이하며, 각각 저급알킬기를 의미하고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅", R₆, n, G', T", D, X, L 및 L' 는 상기 의미를 가진다]

이상의 (a), (b) 또는 (c) 중 어느 한 방법으로 제조되는 본 발명 화합물(I) 이 아미노 보호기를 가지는 경우에는, 원하는 바에 따라 가수분해반응 또는 가수소분해반응시켜 상기 아미노 보호기가 수소원자로 변환된 본 발명 화합물 (I)로 유도할 수 있다.

가수분해에 의한 아미노 보호기의 탈리반응은 상기 (b) 방법에 기재한 방법과 동일하게 실시할 수 있다.

또, 가수소분해에 의한 아미노 보호기의 탈리반응은 용매중에서 촉매의 존재하, 이가수소분해성 아미노 보호기를 가지는 본 발명 화합물 (I) 을 수소가스로 처리함으로써 유리하게 실시할 수 있으므로, 상기 아미노 보호기가 수소원자인 본 발명 화합물로 변환할 수 있다. 본 반응에 사용할 수 있는 촉매로서는, 예를 들면 백금, 팔라듐, 라니니켈 등을 들 수 있다. 또한 용매로서는, 예를 들면 에틸렌글리콜, 디옥산, 디메틸포름아미드, 에탄올, 아세트산, 물 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 60 ℃ 이하, 통상은 실온에서 실시할 수 있다.

이가수소분해성 아미노 보호기가 벤질, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, p-톨루엔술포닐 등일 때, 이러한 보호기는 액체암모니아 중, -50∼-20 ℃ 에서 금속나트륨 처리함으로써도 탈리할 수 있다.

상술한 (a) 방법에서 원료로서 사용되는 화합물 (III) 은, 예를 들면 하기 화학식 (VI)

[화학식 VI]

[식중, R₉및 R₁₀은 각각 상기 R₃및 R₄와 동일한 의미를 가지거나 이들로 변환할수 있는 기이고, R₁₁은 아미노 보호기이고, R₁, R₂및 n 은 상기 의미를 가진다]으로 표시되는 화합물의 보호기 R₁₁을 탈리하여 수소원자로 변환하며, 그리고 R₉및/또는 R₁₀이 R₃및/또는 R₄로 변환할 수 있는 기인 경우에는, R₉및/또는 R₁₀을 R₃및/또는 R₄로 변환함으로써 제조할 수 있다.

여기에서 아미노 보호기 R₁₁로서는, 예를 들면 상기 이가수소분해성 아미노 보호기나 이가수분해성 아미노 보호기를 들 수 있다. 화합물 (VI) 의 R₁또는 R₂가 아미노 보호기일 때, R₁₁의 아미노 보호기는 R₁또는 R₂의 아미노 보호기와는 성격을 달리하는 것을 채택하는 것이, 나중 반응에서 바람직하다. 예를 들면, R₁또는 R₂의 아미노 보호기가 t-부톡시카르보닐기와 같은 이가수분해성 아미노 보호기일때에는, R₁₁으로서는 벤질이나 트리틸과 같은 이가수소분해성 아미노 보호기가 바람직하게 선택된다.

본 탈리반응은 화합물 (VI) 를 앞에서 설명한 가수소분해반응이나 가수분해 반응시킴으로써 실시할 수 있다.

또, R₉및 R₁₀에 있어서 「R₃및 R₄로 변환할 수 있는 기」로서는, 예를 들면 메탄술포닐옥시나 p-톨루엔술포닐옥시, 벤질옥시, 카르복실, 카르바모일, 히드록시 이미노메틸, 벤질리덴, 환상 아세탈, 디티오아세탈 등을 들 수 있다.

메탄술포닐옥시나 p-톨루엔술포닐옥시는 구핵(求核)치환반응에 의하여 R₃또는 R₄로서의 할로겐원자나 시아노기, 저급알콕시기로 변환할 수 있다.

벤질옥시는 가수소분해반응 또는 가수분해반응에 의하여 R₃또는 R₄로서의 수산기로 변환할 수 있고, 카르복실은 산할로겐화물로 유도한 후, 윌킨슨착물{RhCl[P(C₆H₅)₃]₃} 로 처리함으로써 R₃또는 R₄로서의 할로겐원자로 변환할 수 있다.

그리고, 카르바모일이나 히드록시이미노메틸은 염화티오닐 또는 클로로술포닐이소시아네이트로 처리함으로써 R₃또는 R₄로서의 시아노기로 변환할 수 있고, 벤질리덴은 산화반응에 의하여, 환상 아세탈은 산촉매에 의한 가수분해반응에 의하여, 디티오아세탈은 염화제이수은의 존재하에서의 가수분해반응에 의하여 각각 R₃또는 R₄로서의 옥소기로 변환할 수 있다.

이때, 화합물 (VI)도 신규이며, 예를 들면 하기 실시예 I ∼III 에 기재한 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.

이와 같이 제조되는 본 발명의 화합물 (I) 및 그 중간체 화합물 (III)은 통상의 방법에 따라 단리(單離), 정제할 수 있다. 이러한 화합물은 단리, 정제조건에 따라 염의 형(形)이나 유리의 형, 수화물의 형 등의 형태로 얻을 수 있는데, 이들은 목적에 맞게 서로 변환됨으로써, 목적하는 형태의 본 발명 화합물을 제조할수 있다.

본 발명 화합물 (I) 및 (III) 의 입체이성체는 통상의 방법, 예를 들면 분별결정법, 크로마토그래피법 등에 의하여 서로 분리할 수 있으며, 또한 광학활성체는 그 자체를 이미 알려져 있는 광학분할방법을 적용함으로써 단리할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 본 발명 화합물 (I) 및 그 염은 모두 신규 화합물이며, 이들은 뛰어난 항균활성을 나타내므로 항균제로서 가치가 있는 것이다. 본 발명 화합물 (I) 및 그 염은 인체 및 동물용 의약은 물론, 어병약(魚病藥), 농약 식품의 보존제 등으로서도 사용할 수 있다.

본 발명 화합물 (I) 의 에스테르물은, 본 발명 화합물 (I) 중의 카르복실산물의 합성원료로서 가치있는 것이지만, 에스테르물 자체가 생체 내에서 용이하게 카르복실산물로 변환되는 경우에는 카르복실산물과 동등한 작용효과를 발휘하므로 항균제로서도 유용하다.

또, 본 발명 화합물 (III) 은 본 발명 화합물 (I) 의 직접 중간체로서 유용하다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이어서 본 발명 화합물 (I) 의 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에 있어서의 항균활성에 대하여, 하기 데이터를 들어 설명한다. 결과는 표 1에 나타낸다. 표 중의 숫자는 Chemotherapy 29 (1), 76 (1981) 의 기재에 준하여 측정한 최소 발육저지농도 (MIC : μg/㎖) 를 나타내고, [ ] 안에는 마우스 전신 감염증에 대한 효과 (ED₅₀; mg/kg) 를 나타낸다.

마우스 전신 감염증에 대한 효과 (ED₅₀; mg/kg) 는, Std-ddy 계 수컷 마우스 (체중 약 20 g) 에게 한 마리당 표 1 에 기재한 병원균 (생균) 5 x 10³개를 복강 내 투여하여 감염시켜, 테스트 화합물을 0.4 % 카르복시메틸셀룰로오스에 현탁한 것을 감염직후 및 6 시간후에 2 회 경구투여하고, 간염 7 일후의 마우스 생존율로부터 프로비트법에 의해 산출한다.

대조 화합물로서는, 뛰어난 항균제로서 이미 시판되고 있는 피페미드산 및 상기한 일본 공개특허공보 56673/1989 호의 실시예 6 에 개시되어 있는 하기 구조의 7-(1-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥사-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 사용한다.

[표 1]

항균활성

상기 표 1 에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물 (I) 은 시험관 내에서도 동물실험에서도 뛰어난 항균활성을 나타낸다. 특히 생체 내(in vivo)에 있어서 본 발명 화합물은 비교대조 화합물보다도 뛰어난 항균활성을 나타낸다.

또 본 발명 화합물 (I)은 독성도 낮으며, 인체를 포함한 포유동물에 대한 항균제로서, 포유동물에 있어서 세균성 질환의 예방, 처치를 위하여 유용하다.

본 발명 화합물 (I)을 항균제로서 인체에 사용할 경우, 그 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 일당 5 mg∼5 g 을 1회 내지 수회로 나누어 투여하는 것이 권장된다. 투여경로는 경구, 비경구 중 어느 것으로 하여도 된다.

본 발명 화합물 (I) 은 그대로 인체 등에 투여하여도 되지만, 통상은 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 조제된 제제의 형태로 투여된다. 이와 같은 제제로서는 정제, 액제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제(散劃), 시럽제, 주사제, 연고제 등을 들 수 있다. 이러한 제제는 통상의 첨가제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구용 첨가제로서는 전분, 마닛, 결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스-Ca, 물, 에탄올 등의 제제분야에서 상용되며, 또한 본 발명 화합물과 반응하지 않는 담체 또는 희석제가 사용된다. 주사용 첨가제로서는 물, 생리식염수, 글루코오스 용액, 수액(輸液)제 등의 주사제 분야에서 상용되는 것을 들 수 있다.

이때, 상기 액제나 연고제는 이비인후과나 안과에서의 치료, 처리에서도 사용될 수 있다.

이어서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 실시예 I∼III 은 중간체 (III) 의 제조방법에 관한 것이고, 실시예 1 ∼ 16 은 목적 화합물(I) 의 제조방법에 관한 것이고, 실시예 A는 제제에 관한 실시예이다.

실시예 I

1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

(A) 1-시클로부텐-1-카르복실산 (J. Chem. Soc., 제 3002 페이지 1953 년)35.1 g 을 염화메틸렌 250 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 실온에서 디페닐디아조메탄의 염화메틸렌 용액을 적색이 소실되지 않을 때까지 적하한다. 실온에서 1 시간 교반한 후에 디클로로메탄을 감압하 제거하여 건조시키고, 얻어진 조(粗)생성물에 테트라히드로푸란 750 ㎖, N-벤질-N-(메톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민 (Chem. Pharm. Bull., 제 33 권, 제 2762 페이지, 1985 년) 93.4 g, 플루오르화세슘 10.9g 및 트리메틸실릴트리플라아트 15.9 g 을 가하여 60 ℃ 에서 18 시간 가열한다.

반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하여 15 % 수산화나트름 수용액 350 ㎖ 를 적하하고 동일 온도에서 30 분간 교반한다. 유기층을 분리하여 얻어 건조 (무수황산마그네슘) 시킨 후, 용매를 감압하 제거하여 건조시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 n-헥산 : 아세트산에틸 = 30 : 1) 및 재결정 (디이소프로필에테르)으로 정제하여 3-벤질-1-디페닐메톡시카르보닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 52.1 g을 얻는다.

융점:96∼99℃

(B) 전항 (A) 에서 얻은 화합물 45.8 g 및 20 % 수산화나트륨 수용액 92 ㎖를 메탄올 700 ㎖ 에 가하여 5 시간 가열 환류한다. 냉각 후 20 % 염산을 가하여 중화하고, 감압 농축한다. 물 및 디이소프로필에테르를 가하여 격렬하게 교반함으로써 수층을 분리하여 얻는다. 클로로포름으로 연속 추출하여 건조 (무수황산마그네슘) 시킨 후, 클로로포름을 감압하 제거하여 건조시킨다. 얻어진 조생성물을 t-부탄올 450 ㎖ 에 용해시키고, 아지드화디페닐포스포릴 (DPPA) 88.2 g 및 트리에틸아민 32.4 g 을 가하여 15 시간 가열 환류한다. 이어서 감압 농축한 후에 아세트산에틸을 가하고, 10 % 수산화나트륨 수용액으로 2 회 세정한다.

유기층을 건조 (무수황산마그네슘) 시킨 후에 감압 농축한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 n-핵산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 및 재결정(n-헥산) 으로 정제하여 3-벤질-1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 17.6 g을 얻는다.

융점:69∼70 ℃

(C) 전항 (B) 에서 얻은 화합물 5 g을 에탄올 100 ㎖ 에 용해시켜 10 %팔라듐탄산 1 g 을 가하고, 이론량의 수소를 첨가한다. 촉매를 여과하여 분리한후에 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 얻어진 조결정을 n-헥산-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 3 g 을 얻는다.

융점:113∼116 ℃

실시예 II

1-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

(A) 3-벤질-1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 6.8 g을 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 50 ㎖ 를 가하여 3 시간교반한다. 반응액을 농축한 후, 빙냉(氷冷)하에 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 클로로포름을 감압하 제거하여 건조시킨다. 얻어진 조생성물을 포름산 47 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하, 90 분간 무수아세트산 17 g 을 적하한다. 빙수를 가하고, 빙냉하에 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기 층을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후에 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1) 로 정제하여 3-벤질-1-포르밀아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 3.1g 을 얻는다.

(B) 전항 (A) 에서 얻은 화합물 3.1 g을 톨루엔 30 ㎖ 에 용해시키고, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨의 70 % 톨루엔 용액 20 ㎖ 를 가하여 2 시간 가열 환류한다. 냉각 후, 반응액을 빙냉하에 20 % 황산에 천천히 가하여 불용물을 여과 분리한다. 여과액에 20 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 11 로하고, 클로로포름으로 추출한다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 n-헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 1 ) 로 정제하여 3-벤질-1-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄1.97 g을 얻는다.

(C) 전항 (B) 에서 얻은 화합물 1.95 g 을 에탄올 30 ㎖ 에 용해시켜 10 % 팔라듐탄소 0.4 g, 진한 염산 2 ㎖ 를 가하고, 50 ℃ 에서 이론량의 수소를 첨가한다. 촉매를 여과하여 분리하고, 메탄올로 세정한다. 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 잔사에 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 11 로 하고, 클로로포름으로 추출한다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 제거하여 건조시켜 1-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 0.96 g 을 얻는다.

실시예 III

1-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

(A) 3-벤질-1-디페닐메톡시카르보닐-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 13 g 을 테 트라히드로푸란 100 ㎖ 에 용해시키고, 염화리튬 2.8 g 을 가한다. 수소화붕소나트륨 2.5 g 을 조금씩 가한 후, 메탄올 30 ㎖ 를 천천히 가하여 실온에서 15 시간 교반한다. 반응액을 감압 농축한 후, 빙수를 가하여 아세트산에틸로 추출한다. 10 % 염산을 가하여 격렬하게 교반한 후, 수층을 분리하여 얻는다. 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 8로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 n-헥산 : 아세톤 = 4 : 1) 로 정제하여 3-벤질-1-히드록시메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 5.4 g 을 얻는다.

(B) 전항 (A) 에서 얻은 화합물 5.3 g 을 테트라히드로푸란 200 ㎖ 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 7.1 g, 아조디카르복실산디에틸 5.2 g 및 아지드화디페닐포스포릴 7.4 g 을 순차적으로 가하여 실온에서 48 시간 교반한다. 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸 및 10 % 염산을 가하여 격렬하게 교반한 후, 수층을 분리하여 얻는다. 20 % 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 11 로 하고, 클로로포름으로 추출한다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 n-헥산 : 아세트산에틸 = 30 :1) 로 정제하여 1-아지드메틸-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄5.4 g 을 얻는다.

(C) 전항 (B) 에서 얻은 화합물 3.4 g을 테트라히드로푸란 70 ㎖ 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 5.9 g을 가하여 50 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 28 % 암모니아 수용액 55 ㎖ 를 가하여 50 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 유기층을 분리하여 얻고, 수층을 디에틸에테르로 추출한다. 합한 유기층에 1 N 염산을 가하여 격렬하게 교반한 후, 수층을 분리하여 얻는다. 10 %수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 11 로 하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 100 ㎖ 에 용해시킨다. 이것에 이탄산 디-t-부틸 7.7 g 을 가하여 실온에서 15 시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 및 재결정 (n-핵산) 으로 정제하여 3-벤질-1-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 3.92 g을 얻는다. 융점:78∼79 ℃

(D) 전항 (C) 에서 얻은 화합물 2.9 g 을 에탄올 60 ㎖ 에 용해시키고, 10 % 팔라듐탄소 0.6 g을 가하여 50 ℃ 에서 이론량의 수소를 첨가한다. 촉매를 여과하여 분리한 후에 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 얻어진 조결정을 n-헥산-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 1-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 1.58 g을 얻는다.

융점:83∼86 ℃C

실시예 1

7-(1-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

(A) 1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 1.9 g, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.83 g 을 피리딘 15 ㎖ 에 가하여 4 시간 가열 환류한다. 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 및 재결정 (아세트산에틸-디이소프로필에테르) 으로 정제하여 0.99 g 의 7-[1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (융점 211∼215 ℃C) 을 얻는다.

(B) 전항 (A) 에서 얻은 화합물 0.97 g을 35 % 염화수소-에탄올 용액 20 ㎖에 용해시키고, 80 ℃ 에서 10 분간 가열한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세토니트릴 및 디에틸에테르를 가하여 석출결정을 여과하여 얻는다. CHP-20P 칼럼 크로마토그래피 (용리액 물 : 아세토니트릴 = T : 3) 로 정제하여 244 mg 의 목적물 [융점 242∼247 ℃ (분해)] 을 얻는다.

실시예 2

7-(1-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산트리플루오로아세트산염

(A) 1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 1.22 g, 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.96 g 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 0.58 g 을 아세토니트릴 20 ㎖ 에 가하여 3.5 시간 가열 환류한다. 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 및 재결정(아세트산에틸-디이소프로필에테르)으로 정제하여 0.96g 의 7-[1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (융점 200∼202 ℃) 을 얻는다.

(B) 전항 (A) 에서 얻은 화합물 0.94 g을 염화메틸렌 10 ㎖ 에 용해시키고,트리플루오로아세트산 20 ㎖ 를 가하여 실온에서 15 시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 아세토니트릴 및 디에틸에테르를 가하여 석출된 결정을 여과하여 얻는다. 아세토니트릴로 세정하여 650 mg 의 목적물 [융점 236∼240 ℃(분해)] 을 얻는다.

실시예 3

7-(1-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산트리플루오로아세트산염

(A) 1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 1.07 g, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF₂-킬레이트 1.15 g 및 트리에틸아민 0.68 g 을 디메틸술폭시드 18 ㎖ 에 가하여 실온에서 16 시간 교반한다. 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하여 용매를 감압하 제거하여 건조시킨다. 얻어진 잔사에 80 % 에탄올수 300 ㎖ 및 트리에틸아민 50 ㎖를 가하여 3 시간 가열 환류한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하 제거하여 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 및 재결정 (아세트산에틸-디이소프로필에테르) 으로 정제하여 1.17 g 의 7-[1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로[3.2.0]헵타-3-일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(융점 211∼213 ℃) 을 얻는다.

(B) 실시예 2 (B) 와 동일한 방법으로 전항 (A) 에서 얻은 화합물로부터 목적물 [융점 230∼235 ℃(분해)] 을 얻는다.

실시예 4~11

실시예 2 와 동일한 방법으로 반응· 처리하여 다음 표 2 에 나타내는 화합물을 얻는다.

[표 2]

실시예 12~16

실시예 3 과 동일한 방법으로 반응· 처리하여 다음 표 3 에 나타내는 화합물을 얻는다

[표 3]

상기 성분을 에탄올과 함께 혼합하고, 통상의 방법으로 과립화하고 타정(打錠)하여 400 mg 중량의 정제 1000 정을 얻는다.

본 발명은 항균제로서 유용한 신규 화합물 및 그 합성 중간체인 2 환성 아민에 관한 것이다.

이상과 같이 본 발명 화합물 (I) 은 인체를 포함하는 포유동물의 의약품(항균제) 로서 유용하고, 또한 본 발명 화합물 (III) 은 화합물 (I) 의 직접적인 합성 중간체로서 유용하다.

Claims (6)

1. 하기 화학식 (I)

   [화학식 I]

   

   [식중, R₁및 R₂는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노 보호기를 의미하고, R₃및 R₄는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 수산기, 옥소기, 저급알콕시기 또는 저급알킬기를 의미하고, n 은 0 또는 1 의 정수를 의미하고, R₅는 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급시클로알킬기, 페닐기, 복소환식기 (이들 기는 다시 치환될 수 있다)를 의미하고, G 는 C-E 또는 질소원자를 의미(여기서 E 는 수소원자를 의미하거나 또는 R₅와 함께 -S-CH(CH₃)-로 표시되는 가교를 형성)하고, T 는 C-Z 또는 질소원자를 의미(여기서 Z 은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 저급알콕시기, 할로겐저급알콕시기, 저급알킬기 또는 할로겐저급알킬기를 의미하거나 혹은 R₅와 함께 -0-CH₂-CH(CH₃)-로 표시되는 가교를 형성)하고, X 는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 저급알킬기 또는 보호될 수 있는 아미노기를 의미하고, D 는 C-Y 또는 질소원자를 의미(여기서 Y 는 수소원자 또는 할로겐원자를 의미)한다]

   으로 표시되는 2 환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 또는 그의 염
2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식

   

   [식중, n, R₅, G, T, X 및 Y는 제 1 항에 기재된 의미를 가진다]

   으로 표시되는 2 환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 또는 그의 염.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식

   

   [식중, R₅' 는 플루오르로 치환될 수 있는 시클로프로필기, 2,4-디플루오로페닐기 또는 t-부틸기이고, X' 는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기이고, T' 는CH, CF, CCl, C-OCH₃, C-OCHF₂또는 질소원자이다]

   으로 표시되는 2 환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 또는 그의 염.
4. 하기 화학식 (III)

   [화학식 III]

   

   [식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 n은 제 1 항에 기재된 의미를 가진다]

   으로 표시되는 2환성 아민 화합물 또는 그의 염.
5. 제 4 항에 있어서, R₁, R₂, R₃및 R₄가 모두 수소원자이고, n 이 0 인 2 환성 아민 화합물 또는 그의 염.
6. 하기 화학식 (I)

   [화학식 I]

   

   [식중, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, G, T, X 및 D는 제 1 항에 기재된 의미를 가진다]

   으로 표시되는 2 환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 또는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제.