ES2973248T3 - Antagonista del receptor mineralocorticoide para el tratamiento de la osteoartritis - Google Patents
Antagonista del receptor mineralocorticoide para el tratamiento de la osteoartritisInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la osteoartritis. Los inventores demostraron que los factores de riesgo metabólicos acumulados, la hipertensión, la obesidad, la dislipidemia y la resistencia a la insulina (conocida como síndrome metabólico), conducen a un fenotipo articular de osteoartritis grave. Demostraron en ratas que el tratamiento preventivo y crónico con eplerenona, antagonista de los receptores de mineralocorticoides, puede mejorar la osteoartritis relacionada con el síndrome metabólico. En particular, la presente invención se refiere a un antagonista del receptor de mineralocorticoides para su uso en un método para el tratamiento de la osteoartritis en un sujeto que lo necesita. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Antagonista del receptor mineralocorticoide para el tratamiento de la osteoartritis
Campo de la invención:
La presente invención se refiere a un antagonista del receptor mineralocorticoide para su uso en el tratamiento de la osteoartritis metabólica en un sujeto que lo necesita, en donde el antagonista del receptor mineralocorticoide es eplerenona.
Antecedentes de la invención:
La osteoartritis (OA) es la enfermedad articular más común, entre los trastornos reumáticos que afectan al mundo occidental. Esta condición es una de las principales causas del dolor y la incapacidad en personas mayores, convirtiéndose en un problema de salud importante.
La osteoartritis se caracteriza por la degeneración del cartílago articular, la remodelación del hueso subcondral y los cambios en la membrana sinovial. Normalmente afecta las manos, los pies, la columna vertebral y las grandes articulaciones de soporte de peso extraespinales, tales como las caderas y las rodillas. La etiología de la osteoartritis es multifactorial que implica tanto factores mecánicos como bioquímicos. La clasificación clínica incluye varios fenotipos tales como postraumático, metabólico, envejecimiento o genético.
Las manifestaciones clínicas de la OA son dolor articular, rigidez por la mañana o después del descanso, dolor por la noche, movimiento limitado, deformidad articular, asociada con grados variables de inflamación de la membrana sinovial (sinovitis). El dolor articular en la OA puede originarse no solo de sinovitis, sino también del estiramiento de la cápsula o ligamentos articulares, irritación perióstica, microfracturas trabeculares, hipertensión intraósea o espasmos musculares. Algunos tratamientos de osteoartrosis están disponibles, tales como analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides, inyección de ácido hialurónico, cirugía (realineando los huesos o reemplazo de la articulación), pero estos tratamientos son de alto coste y solo se centran en controlar y disminuir el dolor y la inflamación asociados con la enfermedad OA, y no para controlar, disminuir o erradicar la enfermedad en sí. Por ejemplo, el documento US-2015/174069 A1 describe compuestos antiinflamatorios para el tratamiento de la osteoartritis.
Por lo tanto, existe la necesidad de un método mejorado para tratar la osteoartritis.
Resumen de la invención:
La presente invención se refiere a un antagonista del receptor mineralocorticoide para su uso en el tratamiento de la osteoartritis metabólica en un sujeto que lo necesita, en donde el antagonista del receptor mineralocorticoide es eplerenona. En particular, la presente invención se define en las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención:
Los inventores mostraron que los factores de riesgo metabólico acumulados, hipertensión, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina (conocido como síndrome metabólico), conducen a un fenotipo articular de osteoartritis grave. Sorprendentemente, los inventores mostraron que el tratamiento preventivo y crónico del receptor de eplerona del receptor mineralocorticoide puede mejorar la osteoartritis relacionada con el síndrome metabólico.
La presente invención se refiere a un antagonista del receptor mineralocorticoide para su uso en el tratamiento de la osteoartritis metabólica en un sujeto que lo necesita, en donde el antagonista del receptor mineralocorticoide es eplerenona. Como se usa en el presente documento, el término “ sujeto” indica un mamífero, tal como un roedor, un felino, un canino y un primate. Preferentemente, un sujeto de acuerdo con la invención es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el término “osteoartritis” tiene su significado general en la técnica y se refiere a una enfermedad degenerativa de las articulaciones con inflamación local moderada que se produce principalmente en seres humanos y animales mayores, que se caracteriza por la degeneración del cartílago articular, remodelación del hueso subcondral y cambios en la membrana sinovial. La osteoartritis puede afectar a cualquier articulación del organismo, tal como rodilla, cadera, codo, articulaciones, hombro, espalda (por ejemplo, espinal o cervical), articulaciones del pie, tobillo, etc. “osteoartritis metabólica” se relaciona con una acumulación de anomalías metabólicas o síndrome metabólico.
De acuerdo con la presente invención, la osteoartritis es la osteoartritis metabólica.
Como se usa en la presente descripción, “tratamiento” o “tratar” es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: aliviar uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, disminuir el grado de enfermedad, estabilizar la enfermedad (por ejemplo, prevenir o retrasar el empeoramiento de la enfermedad), prevenir o retrasar la propagación de la enfermedad, prevenir o retrasar la recurrencia de la enfermedad, retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, mejorar el estado de enfermedad, proporcionar una remisión (parcial o total) de la enfermedad, disminuir la dosis de uno o más de otros medicamentos requeridos para tratar la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia. El término “tratamiento” abarca el tratamiento profiláctico. Como se usa en la presente descripción, el término “prevenir” se refiere a la reducción en el riesgo de adquirir o desarrollar una afección dada.
Como se usa en el presente documento, el término “ receptor mineralocorticoide” o “ MR” o “ receptor de aldosterona” tiene su significado general en la técnica y se refiere a la subfamilia 3 de receptor nuclear, grupo C, miembro 2, (NR3C2) que en seres humanos está codificado por el genNR3C2que se ubica en el cromosoma 4q31.1-31.2. El receptor mineralocorticoide es un receptor con una mayor afinidad por mineralocorticoides y glucocorticoides.
Como se usa en el presente documento, el término “antagonista del receptor mineralocorticoide” tiene su significado general en la técnica y se refiere a cualquier compuesto que bloquea, suprime o reduce la actividad biológica del receptor mineralocorticoide, o a cualquier compuesto que inhiba la expresión génica del receptor mineralocorticoide. El antagonista del MR de un compuesto puede determinarse mediante el uso de diversos métodos como se describe en J, Souque A, Wurtz JM, Moras D, Rafestin-Oblin ME. Mol Endocrinol. 2000 Ago;14(8):1210-21; Fagart J, Seguin C, Pinon GM, Rafestin-Oblin ME. Mol Pharmacol. 2005 Mayo;67(5):1714-22 or Hellal-Levy C, Fagart J, Souque A, Wurtz<j>M, Moras D, Rafestin-Oblin ME. Mol Endocrinol. 2000 Ago;14(8):1210-21. Típicamente, la transfección del receptor mineralocorticoide humano en células COS junto con un gen indicador que expresa luciferasa permite medir su actividad de transactivación en presencia de un compuesto candidato. En la actualidad, el antagonista del receptor mineralocorticoide es típicamente selectivo para el receptor mineralocorticoide en comparación con los receptores relacionados tales como el receptor de andrógenos, los receptores de estrógeno, el receptor de glucocorticoides, el receptor de progesterona, los receptores de hormonas tiroideas, los receptores activados por proliferador de peroxisoma, los receptores de ácido retinoico, el receptor de farnesoide x, el receptor de pregnano x, el receptor de hígado x, el receptor de vitamina D, el receptor de retinoide x y el receptor de androstano constitutivo. Por “selectivo” se entiende que la afinidad del antagonista para el receptor mineralocorticoide es al menos 10 veces, típicamente 25 veces, más típicamente 100 veces, aún típicamente 500 veces mayor que la afinidad por los receptores relacionados. Los antagonistas de MR constituyen una clase de compuestos farmacológicos que son bien conocidos por el experto en la técnica.
En la actualidad, el antagonista del receptor mineralocorticoide descrito es una molécula orgánica pequeña.
Por ejemplo, los antagonistas del receptor mineralocorticoide son generalmente compuestos esteroideos tipo espirolactona. El término “tipo espirolactona” pretende caracterizar una estructura que comprende un resto lactona unido a un núcleo esteroide, típicamente en el anillo “ D” esteroideo, a través de una configuración de unión espiro. Una subclase de compuestos antagonistas del receptor mineralocorticoide de tipo espirolactona consiste en compuestos antagonistas del receptor mineralocorticoide esteroideo epoxi tales como eplerenona. Otra subclase de compuestos antagonistas de tipo espirolactona consiste en compuestos antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos, tales como la espironolactona.
Los compuestos antagonistas del receptor mineralocorticoide esteroideo epoxi descritos en la presente memoria tienen generalmente un núcleo esteroideo sustituido con un resto de tipo epoxi. El término resto “epoxi” está destinado a abarcar cualquier resto caracterizado por tener un átomo de oxígeno como puente entre dos átomos de carbono.
El término “esteroideo” , como se usa en la frase “esteroideo epoxi” , indica un núcleo proporcionado por una fracción ciclopenteno-fenantreno, que tiene los anillos “A” , “ B” , “ C” y “ D” convencionales. El resto de tipo epoxi puede unirse al núcleo de ciclopentenfenantreno en cualquier posición acoplable o sustituible, es decir, fusionado a uno de los anillos del núcleo esteroideo o el resto puede estar sustituido en un miembro de anillo del sistema de anillo. La expresión “epoxi esteroideo” pretende abarcar un núcleo esteroideo que tiene uno o una pluralidad de restos de tipo epoxi unidos al mismo. El antagonista del receptor mineralocorticoide esteroideo epoxi usado en la presente invención es el ácido Pregn-4-en-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, y-lactona, éster metílico, (7a, 11a, 17p)
Un beneficio particular de usar eplerenona es la alta selectividad de este antagonista del receptor mineralocorticoide para el receptor mineralocorticoide. La selectividad superior de eplerenona da como resultado una reducción en los efectos secundarios que pueden ser causadas por antagonistas del receptor mineralocorticoide que presentan una unión no selectiva a receptores relacionados, tales como los receptores de andrógenos o progesterona.
Estos esteroides epoxídicos se pueden preparar mediante procedimientos descritos en Grob y col., Patente EE. UU. No. 4.559.332. Se describen procesos adicionales para la preparación de 9, 11 compuestos esteroidales-epoxi y sus sales en Ng y col., documento WO97/21720 y Ng y col., documento WO98/25948.
El compuesto eplerenona (Ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, y-lactona, éster metílico, (7a, 11a, 17p) (N.° CAS 107724-20-9) también se conoce como epoximexrenona. La eplerenona es un antagonista del receptor mineralocorticoide y tiene una selectividad más alta para los receptores mineralocorticoides que, por ejemplo, la espironolactona. La selección de eplerenona como antagonista del receptor mineralocorticoide en la presente invención es beneficiosa para reducir ciertos efectos secundarios tales como la ginecomastia que se producen con el uso de antagonistas del receptor mineralocorticoide que tienen menos especificidad.
De acuerdo con la presente invención, el antagonista del receptor mineralocorticoide es eplerenona.
Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos, que no forman parte de la invención, incluyen una familia de compuestos de tipo espirolactona definidos por la Fórmula I:
en donde:
R es un alquilo inferior de hasta 5 átomos de carbono, y
Los residuos de alquilo inferior incluyen grupos ramificados y no ramificados, por ejemplo, metilo, etilo y n-propilo. Los compuestos específicos de interés dentro de Fórmula I son los siguientes:
- 7 a-acetiltio-3-oxo-4,15-androstadieno- [17 (6 -1') -espiro-5 “] perhidrofuran-2’-ona;
- 3-oxo-7 a-propioniltio-4,15-androstadieno- [17((6 -1') -espiro-5’] perhidrofuran-2’-ona;
- 66, 76-metileno-3-oxo4,15-androstadieno- [17((6 -1') -espiro-5’] perhidrofuran-2’-ona;
- 15a,16a-metileno-3-oxo-4,7a-propioniltio-4-androsteno[17(6 -1') -espiro-5’] perhidrofuran-2’-ona;
- 66, 7615a,16a-dimetileno-3-oxo-4-androsteno [17 (6 -1 ’) -espiro-5’] -perhidrofuran-2'-ona;
- 7 a-acetiltio-156,166-Metileno-3-oxo-4-androsteno- [17 (6 -1 ’) -espiro-5’] perhidrofuran-2'-ona;
- 156,166-metileno-3-oxo-76-propioniltio-4-androsteno- [17 (6 -1') -espiro-5’] perhidrofuran-2’-ona; y - 66, 76,156,166-dimetileno-3-oxo-4-androsteno- [17 (6 -1 ’) -espiro-5’] perhidrofuran-2'-ona.
Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula I se describen en la Patente EE. UU. N.° 4.129.564 de Wiechart y col. expedida el 12 de diciembre de 1978.
Otra familia de compuestos no esteroideos, que no forman parte de la invención, se define por la Fórmula II:
en donde R1 es C1 -3-alquilo o C1-3 acilo y R2 es H o C1 -3-alquilo.
Los compuestos específicos que no forman parte de la invención, dentro de Fórmula II son los siguientes:
- 1 a-acetiltio-15p, 16p-metileno-7a-metiltio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona; y
- 15p, 16p-metileno-1a, 7a-dimetiltio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona.
Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula II se describen en la Patente EE. UU. N.° 4.789.668 de Nickisch y col., expedida el 6 de diciembre de 1988.
Aún otra familia de compuestos no esteroideos que no son epoxi que no forman parte de la invención, se define por una estructura de Fórmula III:
en donde R es alquilo inferior, cuyos ejemplos incluyen grupos alquilo inferiores de metilo, etilo, propilo y butilo. Los compuestos específicos de interés incluyen:
- 3p, 21-dihidroxi-17a-pregna-5,15-dieno-17-ácido carboxílico Y-lactona;
- 3p, 21-dihidroxi-17a-pregna-5,15-dieno-17-ácido carboxílico Y-lactona 3-acetato;
- 3p, 21 -dihidroxi-17a-pregn-5-eno-17-ácido carboxílico; Y-lactona;
- 3p, 21 -dihidroxi-17a-pregn-5-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona 3-acetato;
- 21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona;
- 21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-17-ácido carboxílico Y-lactona;
- 21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregna-1,4-dieno-17-ácido carboxílico Y-lactona;
- 7a-aciltio-21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona; y
- 7a-acetiltio-21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-ácido carboxílico Y-lactona.
Los métodos para preparar los compuestos de Fórmula III se describen en la Patente EE. UU. N.° 3.257.390 de Patchett, expedida el 21 de junio de 1966.
Otra familia más de compuestos no epoxi-esteroides que no forman parte de la invención está representada por la Fórmula IV:
en donde E' se selecciona del grupo que consiste en radicales etileno, vinileno y (alcanoil inferior)tioetileno, E" se selecciona del grupo que consiste en radicales etileno, vinileno, (alcanoil inferior)tioetileno y (alcanoil inferior)tiopropileno; R es un radical metilo, excepto cuando E’ y E’’ son etileno y radicales tioetileno (alcanoílo inferior), respectivamente, en cuyo caso R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y radicales metilo; y la selección de E’ y E’’ es tal que está presente al menos un radical (alcanoílo inferior)tio.
Una familia de compuestos no esteroideos en la Fórmula IV está representada por la Fórmula V:
Otro compuesto de Fórmula V es 1-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona lactona.
Otra familia de compuestos no esteroideos en la Fórmula IV que no forman parte de la invención, está representada por la Fórmula VI:
Los compuestos ilustrativos dentro de Fórmula VI incluyen los siguientes:
- 7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona lactona;
- 7p-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona lactona;
- 1 a,7a-diacetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androsta-4,6-dien-3-ona lactona;
- 7a-acetiltio-17ae-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androsta-1,4-dien-3-ona lactona;
- 7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-19-norandrost-4-en-3-ona lactona; y
- 7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-6a-metilandrost-4-en-3-ona lactona.
En las fórmulas IV-VI, el término “ alquilo” pretende abarcar radicales alquilo lineales y ramificados que contienen uno a aproximadamente ocho carbonos. El término “ (alcanoílo inferior)tio” abarca radicales de fórmula alquilo inferior
El compuesto espironolactona (acetato de 17-hidroxi-7a-mercapto-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-ácido carboxílico ylactona) tiene la siguiente estructura:
Los métodos para preparar los compuestos de las Fórmulas IV-VI se describen en la Patente EE. UU. N.° 3.013.012 de Cella y col., expedida el 12 de diciembre de 1961. La espironolactona es vendida por G. D. Searle & Co., Skokie, Illinois, bajo la marca comercial "ALDACTONE", en forma farmacéutica de comprimidos en dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg por comprimido.
Otra familia de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides esteroideos que no son parte de la invención, se ejemplifica mediante droespirenona (6<r>-(6a,7a,8¡5, 9a,10/3,13/3,14a,15a,16a, 17^)) -1 ,3 ’, 4’, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 21-hexadecahidro-10, 13-dimetilespiro [17H-diciclopropa(6, 7:15,16)ciclopenta(a)fenantreno-17,2’(5’ H) -furano) -3,5' (2H)-diona, número de registro CAS 67392-87-4. Los métodos para preparar y usar la droespirenona se describen en la patente GB 1550568 1979, prioridad DE 2652761 1976.
Se han identificado formas cristalinas que se manejan fácilmente, son reproducibles en forma, fácilmente preparadas, estables y que son no higroscópicas para el antagonista del receptor mineralocorticoide eplerenona. Estos incluyen la forma H, la forma L, diversos solvatos cristalinos y eplerenona amorfa. Estas formas, métodos para hacer estas formas y el uso de estas formas en la preparación de composiciones y medicamentos, se describen en Barton y col., WO 01/41535 y Barton y col., WO 01/42272.
Los antagonistas del receptor de minicorticoesteroides que no forman parte de la invención, también pueden no ser esteroideos. Por ejemplo, las clases de antagonistas de MR no esteroideos han comenzado a emerger durante los últimos años (Meyers, Marvin J1; Hu, Xiao Expert Opinion on Therapeutic Patents, Volumen 17, Número 1, Enero2007, pp. 17-23(7) y Piotrowski DW. Mineralocorticoid Receptor Antagonists for the Treatment of Hypertension and Diabetic NephropathyJ. Med. Chem. 2012, 55, 7957-7966). Por ejemplo, se ha demostrado que las dihidropirimidinas muestran antagonismo MR. (Activation of Mineralocorticoid Receptors by Exogenous Glucocorticoids and the Development of Cardiovascular Inflammatory Responses in Adrenalectomized Rats. Young MJ, Morgan J, Brolin K, Fuller PJ, Funder JW. Endocrinology. 2010 Abr 21). Además, Arhancet y col. describen otra clase de antagonistas de MR no esteroideos (Arhancet GB, Woodard SS, Dietz JD, Garland DJ, Wagner GM, Iyanar K, Collins JT, Blinn JR, Numann RE, Hu X, Huang HC. Stereochemical Requirements for the Mineralocorticoid Receptor Antagonist Activity of Dihydropyridines. J Med Chem. 2010 Abr 21). Otros antagonistas de receptores mineralocorticoides no esteroideos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a los descritos en los documentos US-20090163472 WO2004052847, WO2008053300 WO2008104306, WO2007025604, WO201264631, WO20081268 31, WO2012008435, WO2010104721, WO200985584, WO200978934, WO2008118319, WO200917190, WO200 789034, WO2012022121, WO2012022120, WO2011141848 y WO200777961.
El antagonista del receptor mineralocorticoide descrito se selecciona del grupo que consiste en:
�
En el presente documento, el antagonista del receptor mineralocorticoide descrito es un inhibidor de expresión. En particular, el antagonista del receptor mineralocorticoide descrito es un inhibidor de expresión del gen antagonista del receptor mineralocorticoide.
Dicho inhibidor de la expresión génica descrito es un ARNip, un oligonucleótido antisentido o una ribozima.
En la actualidad, el antagonista del receptor mineralocorticoide descrito es oligonucleótidos antisentido.
Los oligonucleótidos antisentido, que incluyen moléculas de ARN antisentido y moléculas de ADN antisentido, actuarían para bloquear directamente la traducción del ARNm del gen diana mediante la unión al mismo y, por lo tanto, prevenir la traducción de proteínas o aumentar la degradación del ARNm, disminuyendo así el nivel de subunidad del receptor mineralocorticoide del mismo y, por lo tanto, actividad, en una célula. Por ejemplo, pueden sintetizarse oligonucleótidos antisentido complementarios a regiones únicas de la secuencia de transcripción de ARNm que codifica el receptor mineralocorticoide, por ejemplo, mediante técnicas de fosfodiéster convencionales. Los métodos para usar técnicas antisentido para inhibir específicamente la expresión génica de genes cuya secuencia se conoce son bien conocidas en la técnica (p. ej., véanse las Patentes EE. u U. Nos. 6.566.135; 6.566.131; 6.365.354; 6.410.323; 6.107.091; 6.046.321; y 5.981.732).
En el presente documento, el antagonista del receptor mineralocorticoide descrito es un pequeño ARN inhibidor.
Los ARN inhibidores pequeños (ARNip) pueden funcionar como inhibidores de la expresión génica del receptor mineralocorticoide. La expresión del gen del receptor mineralocorticoide puede reducirse poniendo en contacto un sujeto o célula con un pequeño ARN bicatenario (ARNbc), o un vector o constructo que provoca la producción de un<a>R<n>bicatenario pequeño, de modo que se inhiba específicamente la expresión génica del receptor mineralocorticoide (es decir, interferencia de ARN o ARNi). Los métodos para seleccionar un ARNbc apropiado o un vector que codifica dsARN son bien conocidos en la técnica para genes cuya secuencia se conoce (por ejemplo, véase, por ejemplo, Tuschl, T. y col. (1999); Elbashir, S. M. y col. (2001); Hannon, GJ. (2002); McManus, MT. Y col. (2002); Brummelkamp, TR. Y col. (2002); Las patentes de EE.UU. N.°s 6.573.099 y 6.506.559; y las Publicaciones de Patente Internacional Núms. WO 01/36646, WO 99/32619 y WO 01/68836).
En el presente, el antagonista del receptor mineralocorticoide descrito es una ribozima.
Las ribozimas también pueden funcionar como inhibidores de la expresión génica del receptor mineralocorticoide. Las ribozimas son moléculas de ARN enzimático capaces de catalizar la escisión específica del ARN. El mecanismo de la acción de ribozima implica la hibridación específica de secuencia de la molécula de ribozima con el ARN diana complementario, seguido de escisión mononucleolítica. Se describen moléculas de ribozima con motivo de horquilla o cabeza de martillo diseñadas que catalizan específica y eficientemente la escisión endonucleolítica de secuencias de ARNm del receptor mineralocorticoide. Los sitios de escisión específicos de la ribozima dentro de cualquier diana de ARN potencial se identifican inicialmente mediante el escaneo de la molécula diana para sitios de escisión de ribozima, que incluyen típicamente las siguientes secuencias, GUA, GUU y GUC. Una vez identificadas, las secuencias cortas de ARN de entre aproximadamente 15 y 20 ribonucleótidos correspondientes a la región del gen diana que contiene el sitio de escisión pueden evaluarse para las características estructurales predichas, tales como la estructura secundaria, que puede hacer que la secuencia de oligonucleótidos sea inadecuada. La idoneidad de las dianas candidatas también se puede evaluar ensayando su accesibilidad a la hibridación con oligonucleótidos complementarios, usando, por ejemplo, ensayos de protección de ribonucleasa.
Ambos oligonucleótidos antisentido y ribozimas útiles como inhibidores de la expresión génica del receptor mineralocorticoide pueden prepararse mediante métodos conocidos. Estas incluyen técnicas para síntesis química tales como, por ejemplo, síntesis química de fosforamadita en fase sólida. Alternativamente, las moléculas de ARN antisentido pueden generarse mediante transcripción in vitro o in vivo de secuencias de ADN que codifican la molécula de ARN. Dichas secuencias de ADN pueden incorporarse en una amplia variedad de vectores que incorporan promotores de ARN polimerasa adecuados tales como los promotores T7 o SP6 polimerasa. Se pueden introducir diversas modificaciones a los oligonucleótidos como un medio para aumentar la estabilidad intracelular y la semivida. Las posibles modificaciones incluyen, pero no se limitan a, la adición de secuencias flanqueantes de ribonucleótidos O desoxirribonucleótidos a los extremos 5’ y/o 3’ de la molécula, o el uso de fosforotioato o 2'-O-metilo en lugar de enlaces fosfodiesterasa dentro de la cadena principal de oligonucleótido.
Los oligonucleótidos antisentido, ARNip y ribozimas pueden administrarse in vivo solos o en asociación con un vector. En su sentido más amplio, un “vector” es cualquier vehículo capaz de facilitar la transferencia del ARNip de oligonucleótido antisentido o ácido nucleico de ribozima a las células y preferentemente células que expresan receptor mineralocorticoide. Preferentemente, el vector transporta el ácido nucleico a las células con una degradación reducida en relación con el grado de degradación que daría como resultado la ausencia del vector. En general, los vectores incluyen, pero no se limitan a, plásmidos, fagémidos, virus, otros vehículos derivados de fuentes virales o bacterianas que se han manipulado mediante la inserción o incorporación de las secuencias de ARNip de oligonucleótido o de ácido nucleico de ribozima. Los vectores virales son un tipo preferido de vector e incluyen, entre otros, secuencias de ácido nucleico de los siguientes virus: retrovirus, tales como virus de la leucemia murina de Moloney, virus del sarcoma murino de Harvey, virus del tumor mamario murino y virus del sarcoma de Rouse; adenovirus, virus adenoasociado; virus de tipo SV40; virus de polioma; virus de Epstein-Barr; virus del papiloma; virus del herpes; virus vaccinia; virus de la polio; y virus de ARN, tal como un retrovirus.
Algunos vectores virales se basan en virus eucariotas no citopáticos en los que los genes no esenciales se han reemplazado con el gen de interés. Los virus no citopáticos incluyen retrovirus (por ejemplo, lentivirus), el ciclo de vida de los cuales implica la transcripción inversa del<a>R<n>genómico en el ADN con una integración proviral posterior en el ADN celular huésped. Los retrovirus han sido aprobados para ensayos de terapia génica humana. Los más útiles son aquellos retrovirus que son deficientes en la replicación (es decir, capaces de dirigir la síntesis de las proteínas deseadas, pero incapaces de fabricar una partícula infecciosa). Dichos vectores de expresión retrovirales genéticamente alterados tienen utilidad general para la transducción de genes de alta eficacia in vivo. Los protocolos estándar para producir retrovirus deficientes en la replicación (que incluyen las etapas de incorporación de material genético exógeno en un plásmido, transfección de una célula de empaquetamiento recubierta con plásmido, producción de retrovirus recombinantes mediante la línea celular de empaquetamiento, colección de partículas virales a partir de medios de cultivo de tejidos, y infección de las células diana con partículas virales) se proporcionan en Kriegler, 1990 y Murry, 1991.
Los virus para ciertas aplicaciones son los virus adenovirus y los virus adenoasociados, que son virus de ADN bicatenarios. El virus adenoasociado se puede diseñar para que sea deficiente en la replicación y sea capaz de infectar una amplia gama de tipos celulares y especies. Además, tiene ventajas tales como estabilidad del disolvente ante el calor y lípidos; altas frecuencias de transducción en células de diversos linajes, incluyendo células hematopoyéticas, y la falta de inhibición de superinfección permite así múltiples series de transducciones. De manera giratoria, el virus adenoasociado puede integrarse en el ADN celular humano de una manera específica de sitio, minimizando así la posibilidad de mutagénesis de inserción y variabilidad de la expresión génica insertada característica de infección retroviral. Además, se han seguido infecciones de virus adenoasociados de tipo silvestre en cultivo tisular durante más de 100 pases en ausencia de presión selectiva, lo que implica que la integración genómica de virus adeno-asociado es un evento relativamente estable. El virus adenoasociado también puede funcionar en un modo extracromosómico.
Otros vectores incluyen vectores plasmídicos. Los vectores plasmídicos se han descrito ampliamente en la técnica y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Sambrook y col., 1989. En los últimos años, se han usado vectores plasmídicos como vacunas de ADN para suministrar genes que codifican antígenos a las células in vivo. Son particularmente ventajosos para esto porque no tienen la misma seguridad en cuanto a muchos de los vectores virales. Sin embargo, estos plásmidos tienen un promotor compatible con la célula huésped, pueden expresar un péptido de un gen codificado operativamente dentro del plásmido. Estos plásmidos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Además, los plásmidos pueden diseñarse a medida usando enzimas de restricción y reacciones de ligación para eliminar y añadir fragmentos específicos de ADN. Los plásmidos pueden administrarse por una variedad de rutas parenterales, mucosas y tópicas. Por ejemplo, el plásmido de ADN puede inyectarse por vía intramuscular, ocular, intradérmica, subcutánea, intraarticular u otras vías. También puede administrarse por pulverizaciones o gotas intranasales, supositorio rectal e oralmente. También se puede administrar en la epidermis o en una superficie de la mucosa usando una pistola de genes. Los plásmidos se pueden administrar en una solución acuosa, secar sobre partículas de oro o en asociación con otro sistema de administración de ADN que incluye, pero no se limita a liposomas, dendrímeros, cocleato y microencapsulación.
En el presente documento se divulga el oligonucleótido antisentido, el ARNip, el ARNhc o la secuencia de ácido nucleico de ribozima bajo el control de una región reguladora heteróloga, por ejemplo, un promotor heterólogo.
Se describe en la presente, el antagonista del receptor mineralocorticoide de la invención administrado al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz.
Los términos “administrar” o “administración” se refieren al acto de inyectar o suministrar físicamente una sustancia como existe fuera del cuerpo (por ejemplo, antagonista del receptor mineralocorticoide de la presente invención) en el sujeto, tal como por administración mucosa, intradérmica, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraarticular y/o cualquier otro método de suministro físico descrito en el presente documento o conocido en la técnica. Cuando una enfermedad, o un síntoma de la misma, se está tratando, la administración de la sustancia se produce típicamente después del inicio de la enfermedad o sus síntomas. Cuando se está impidiendo una enfermedad o síntomas de la misma, la administración de la sustancia se produce típicamente antes de la aparición de la enfermedad o sus síntomas.
Por una “cantidad terapéuticamente eficaz” se entiende una cantidad suficiente de antagonista del receptor mineralocorticoide para su uso en un método para el tratamiento de la osteoartritis en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la gravedad de la OA, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico; la duración del tratamiento; y factores similares conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, es bien conocido dentro del conocimiento de la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Sin embargo, la dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 1000 mg por adulto por día. Típicamente, las composiciones contienen 0,01,0,05, 0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto a tratar. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, típicamente de 1 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación de 0,0002 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, especialmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal por día.
Las composiciones se formulan para administración parenteral, transdérmica, oral, rectal, subcutánea, sublingual, tópica o intranasal.
Las formas de administración unitaria adecuadas comprenden formas de vía oral tales como comprimidos, cápsulas de gel, polvos, gránulos y suspensiones o soluciones orales, formas de administración sublingual y bucal, aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, transdérmica, tópica, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, subdérmica, transdérmica, intratecal e intranasal y administración rectal.
En una realización, las composiciones se formulan para administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas contienen vehículos que son farmacéuticamente aceptables para una formulación que puede inyectarse. Estos pueden ser, en particular, soluciones salinas isotónicas, estériles (fosfato monosódico o disódico, cloruro de sodio, potasio, calcio o magnesio y similares o mezclas de tales sales), o composiciones secas, especialmente liofilizadas que tras la adición, dependiendo del caso, de agua esterilizada o solución salina fisiológica, permiten la constitución de soluciones inyectables.
En la actualidad, las composiciones según la invención se formulan preferentemente para administración intraarticular.
En la actualidad, las composiciones según la invención se formulan preferentemente para administración intravenosa.
En la actualidad, las composiciones según la invención también se formulan para administración oral.
Típicamente, el ingrediente activo de la presente invención (es decir, el antagonista del receptor mineralocorticoide) se combina con excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente matrices de liberación sostenida, tales como polímeros biodegradables, para formar composiciones farmacéuticas.
El término “farmacéuticamente” o “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa cuando se administra a un mamífero, especialmente un ser humano, según corresponda.
Un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a un relleno sólido, semisólido o líquido no tóxico, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo. El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede llevarse a cabo mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los principios activos de la invención pueden administrarse en una forma de administración unitaria, como una mezcla con soportes farmacéuticos convencionales.
En algunas realizaciones, el antagonista del receptor mineralocorticoide de la presente invención se administra al sujeto en combinación con un ingrediente activo.
En algunas realizaciones, el antagonista del receptor mineralocorticoide de la presente invención se administra al sujeto en combinación con un tratamiento estándar. Por ejemplo, el tratamiento estándar de la osteoartritis es analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides, inyección de ácido hialurónico, cirugía, actividad física, gestión de peso, etc.
La invención se ilustrará adicionalmente mediante las siguientes figuras y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos y figuras no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente invención.
Figuras:
Figura 1: Tratamiento crónico de antagonista del receptor mineralocorticoide eplerenona impide la degradación del cartílago articular.Fotografías representativas de la articulación de la rodilla de ratas 125 HHF+/+ (A), ratas 125HHF+/+Eple (B), ratas 125HHFcp/cp (C) y ratas 125HHFcp/cp Eple (D). Las secciones se tiñeron con azul de toluidina. Barra de escala: 100 pm. Puntuación OARSI de la degradación (E) del cartílago articular en ratas 12 5 HHF+/+ (n=4), ratas 12 5HHF+/+Eple (n=4), ratas 12 5HHFcp/cp (n=4) y ratas 12 5HHFcp/cp Eple(n=9). Los valores representan la media ±DE. El ANOVA de una vía con la corrección de Bonferroni se usó para el análisis estadístico.
Figura 2: Tratamiento crónico de antagonista del receptor mineralocorticoide eplerona reduce la formación de osteofitos.Fotografías representativas de la articulación de la rodilla de ratas 125 HHF+/+ (A), ratas 125HHF+/+Eple (B), ratas 125HHFcp/cp (C) y ratas 125HHFcp/cp Eple (D). Las secciones se inmunotiñeron con un anticuerpo contra colágeno II. Barra de escala: 100 pm. Puntuación OARSI de osteofitos en ratas 125 HHF+/+ (n=4), ratas 125HHF+/+Eple (n=4), ratas 125HHFcp/cp (n=4) y ratas 125HHFcp/cp Eple (n=9). Los valores representan la media ±DE. El ANOVA de una vía con la corrección de Bonferroni se usó para el análisis estadístico.
Figura 3: Tratamiento crónico de antagonista del receptor mineralocorticoide eplerona reduce la inflamación articular.Fotografías representativas de la articulación de la rodilla de ratas 125 HHF+/+ (A), ratas 125HHF+/+Eple (B), ratas 125HHFcp/cp (C) y ratas 125HHFcp/cp Eple (D). Las secciones se tiñeron con hematoxilina & Eosina. Barra de escala: 20 pm Puntuación OARSI de la inflamación articular (E) en ratas 125 HHF+/+ (n=4), ratas 125HHF+/+Eple (n=4), ratas 125HHFcp/cp (n=4) y ratas 125HHFcp/cp Eple (n=9). Los valores representan la media ±DE. El ANOVA de una vía con la corrección de Bonferroni se usó para el análisis estadístico.
Figura 4: Expresión génica del receptor mineralocorticoide en cartílago de cabeza femoralde ratas 12 5HHF+/+ (n=7), ratas 125HHFcp- cp (n=4) y ratas 125HHFcp/cp Eple (n=6). Los valores representan la media ±DE. El test t de dos colas no emparejadas se usó para el análisis estadístico.
Ejemplo:
Material_& Métodos
En este estudio se usaron ratas SHHF+/+magras (insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensa) como controles y ratas SHHF cp/cp obesas, que se han caracterizado como un buen modelo para el síndrome metabólico (MetS). Para facilitar la descripción de los diferentes grupos experimentales, el tiempo (expresado en meses) cuando se realizaron las observaciones se muestra como un exponente antes de la cepa SHHF (como ejemplo: 15 SHHF se refiere a observaciones realizadas a los 1,5 meses de edad), el genotipo se indica mediante un exponente después de SHHF (como SHHF+/+ o SHHFcp/cp) y el estado de tratamiento con eplerenona “ Eple” sigue. La ausencia de eple significa que las ratas consideradas son parte de un grupo placebo de control.
Los animales de ambos genotipo magros SHHF+/+ y con MetS SHHFcp/cp se dividieron aleatoriamente en dos grupos. Grupo I (n=4 para SHHF /+ y n=4 para SHHFcp/cp) recibió placebo y grupo II (n=4 para SHHF+/+ y n=9 para SHHFcp/cp) recibió 100 mg. kg -1,día -1 de la MRA eplerenona selectiva (molécula activa pura proporcionada por Pfizer) en agua potable de 1,5 meses a 12,5 meses de edad. Las articulaciones de la rodilla de muestras de 1,5 y 12,5 meses de edad de cada grupo (SHHF /+ no tratada y SHHFcp/cp y sus homólogos tratados) se fijaron en paraformaldehído al 4 %, se descalcificaron en solución tamponada con EDTA-fosfato y luego se incrustaron en parafina. Se tiñeron secciones adyacentes de cinco pm de espesor con azul de toluidina, hematoxilina y eosina o se sometieron a inmunohistoquímica de colágeno II para investigar la destrucción de cartílago, formación de osteofitos y lesiones del tejido sinovial, respectivamente. Las puntuaciones correspondientes después de las pautas de OARSI se realizaron a ciegas mediante investigadores independientes.
Para el estudio de expresión génica de MR, se recogió cartílago de cabeza femoral de ratas 125 HHF+/+, 12 5HHFcp/cp y 12- 5HHFcp/cpEple. Se extrajo el ARN Total. La transcripción inversa y la PCR usando cebadores específicos de MR se realizaron para detectar la transcripción de MR en este tejido.
Resultados
A los 1,5 meses de edad, las observaciones histológicas de las articulaciones de ambas ratas 15 HHF+/+ magras y 1 5HHFcP/cP no mostraron fenotipo articular anormal (no se muestra). 1 5 HHF+/+ y 1 5HHFcp/cp fueron entonces indistinguibles.
En los grupos placebo de ratas a 12,5 meses:
- Las articulaciones de la rodilla de las ratas 125 HHF+/+ mostraron fenotipo normal. Si hubo alguna, las lesiones extremadamente débiles y focales de tipo OA se caracterizaron por algunas irregularidades superficiales sin pérdida de proteoglucanos o leves en el cartílago articular (Figura 1A), ausencia de osteofitos positivos para colágeno II (Figura 2A) y fibrosis muy moderada de la membrana sinovial (Figura 3A).
- A diferencia de las ratas 125SHHF+/+ de la misma edad, las articulaciones de las ratas MetS 125 *SHHFcp/cp exhiben características distintivas de OA de grado II a grado III. Las lesiones extremas de OA se caracterizaron por marcadas fibrilaciones desde la superficie hasta la capa media del cartílago y una pérdida de moderada a grave de proteoglicanos en todo el espesor del cartílago en algunas áreas (Figura 1C). Además, la puntuación de OA reveló estadísticamente que el cartílago articular se deterioró significativamente en 125 HHFcp/cp en comparación con 12 5HHF+/+ de la misma edad (Figura 1E). Curiosamente, la meseta medial alcanzó más destrucción del cartílago grave que es muy comparable a las características humanas de la OA. El análisis adicional de las secciones adyacentes reveló que esas alteraciones del cartílago están asociadas con la presencia de osteofitos y cambios en el tejido sinovial. Por lo tanto, se observan osteofitos importantes (compárese la Figura 2B frente a la Figura 2A) así como la fibrosis, la inflamación y la infiltración celular en ratas 125 HHFcp/cp (compárese la Figura 3C con la Figura 3A). La puntuación de OARSI para soteófito (Figura 2E) e inflamación de la membrana sinovial (Figura 3E) confirmaron estas observaciones de estos hallazgos claramente sugieren que la condición MetS en ratas 125 HHFcp/cp es responsable del desarrollo de un fenotipo de OA grave espontánea.
En grupos de eplerenona de ratas a 12,5 meses:
- Las articulaciones de la rodilla de las ratas 125 HHF+/+Eple mostraron un fenotipo normal al igual que sus homólogos de placebo no tratados 125 SHHF (Figura 1 B&E, 2B&E, 3B&E),
- En contraste, en comparación con las lesiones graves de OA observadas en ratas placebo 125 HHFcp/cp , las articulaciones de rodilla de las ratas MetS 125HHFcp/cpEple tratadas a partir de los 1,5 meses muestran fenotipos muy similares a los de sus homólogos 125HHF+/+. El efecto beneficioso del tratamiento con eplerona en las articulaciones de la rodilla 125 HHFcp/cp, incluyen fibrilaciones marcadamente reducidas y pérdida de proteoglucanos (comparar la Figura 1D frente a la Figura 1C), aliviar los osteofitos (comparar la Figura 2D frente a la Figura 2C), así como la inflamación atenuada y la fibrosis del tejido sinovial (comparar la Figura 3D con la Figura 3C) según comparado a ratas 12- 5HHFcp/cp no tratadas. Por lo tanto, el tratamiento de eplerona de 11 meses disminuye drásticamente las alteraciones del cartílago (Figura 1E), obstaculiza significativamente la formación de osteofitos (Figura 2E) y reduce notablemente el nivel de eventos inflamatorios y fibróticos (Figura 3E) que eran típicos de ratas SHHF cp/cp no tratadas.
En conjunto, esto demuestra que el tratamiento crónico de MRA es capaz de prevenir notablemente el desarrollo de lesiones graves de OA en el modelo de roedor SHHF cp/cp propenso a OA.
Si bien se sabe que MRA reduce la inflamación y la fibrosis en el nivel sistémico, los resultados que muestran la expresión del gen MR en el cartílago articular de la rata (Figura 4) sugieren fuertemente una posible función local del MR en el desarrollo de OA y, en consecuencia, de MRA en el tratamiento de OA.
Conclusión:
Estos resultados son de suma importancia de dos formas:
1. Hemos descubierto ratas SHHFcp/cp como el primer modelo de OA espontánea asociada al metabolismo en ratas. Esto tiene implicaciones obvias para avanzar en nuestra comprensión de la OA «metabólica», ya que la cepa SHHFcp/cp puede resultar muy útil para probar/definir nuevas terapias en este contexto.
2. Además, hemos evidenciado que la antagonización crónica de MR (por eplerenona) podría impedir positivamente o al menos ralentizar el desarrollo de lesiones de OA en las articulaciones de individuos con trastornos metabólicos. Como una medicación segura y ya usada en pacientes con enfermedades cardiovasculares, el antagonismo de MR puede constituir por tanto la primera estrategia terapéutica identificada eficaz para OA que potencialmente puede evitar/retrasar la sustitución quirúrgica de la rodilla. Curiosamente, a través de la mejora de las características OA y el consiguiente alivio del dolor asociado, el MRA preventivo podría aumentar la movilidad y la calidad de vida de los pacientes con OA con MetS y, por lo tanto, participar indirectamente en la disminución de los riesgos cardiovasculares en los pacientes con MetS mediante la conservación de la actividad física.
Referencias:
A lo largo de esta solicitud, varias referencias describen el estado de la técnica a la que pertenece esta invención.
Claims (2)
1. Un antagonista del receptor mineralocorticoide para su uso en el tratamiento de la osteoartritis metabólica en un sujeto que lo necesita, en donde el antagonista del receptor mineralocorticoide es eplerenona.
2.El antagonista del receptor mineralocorticoide para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, en donde el antagonista del receptor mineralocorticoide se administra al sujeto en combinación con un tratamiento estándar.
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