NO152370B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO152370B
NO152370B NO810185A NO810185A NO152370B NO 152370 B NO152370 B NO 152370B NO 810185 A NO810185 A NO 810185A NO 810185 A NO810185 A NO 810185A NO 152370 B NO152370 B NO 152370B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residues
dihydroxy
anthracenone
hydrogen
atoms
Prior art date
Application number
NO810185A
Other languages
English (en)
Other versions
NO810185L (no
NO152370C (no
Inventor
Rolf Brickl
Hans Eberhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO810185L publication Critical patent/NO810185L/no
Publication of NO152370B publication Critical patent/NO152370B/no
Publication of NO152370C publication Critical patent/NO152370C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon-derivater med den generelle formel I
I den ovenstående generelle formel I betyr
til R^, som kan være like eller forskjellige, halogenatomer, forgrenete alkylgrupper eller cykloalkylgrupper med hver 3-12 karbonatomer, eller en til tre av restene R^ til R^ også et hyd r og en at om.
Blant de ovenfor for R^ til R^ nevnte betydninger kan
nevnes et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en isopropyl-, isobutyl-, tert.butyl-, isopentyl-, neopentyl-, tert.pentyl-, 2-metyl-pentyl-, 3-metyl-pentyl-, 2,2-dimetyl-butyl-, 2,3-dimetyl-butyl-, 2-metyl-heksyl-, 3-metyl-heksyl-, 2.2- dimetylpentyl-, 2,3-dimetylpentyl-, 2,4-dimetylpentyl-, 3.3- dimetylpentyl-, 3-etyl-pentyl-, 2,2,3-trimetylbutyl-, 2-metyl-heptyl-, 2,5-dimetyl-heksyl-, 2-etyl-heksyl-, 2-metyl-oktyl-, 2-etyl-heptyl-, 2-metyl-nonyl-, 2-etyl-oktyl-, 2-metyl-decyl-, 2-etyl-nonyl-, 2-propyl-heptyl-, 2-metyl-undecyl-, 2-etyl-decyl-, 2-propyl-oktyl-, 2-metyl-dodecyl-, 2-etyl-
undecyl-, 2-propyl-decyl-, 2-butyl-nonyl-, 2-pentyl-heptyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cyklo-heptyl-, cyklooktyl- eller cyklododecyl-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de
hvor en eller to av restene R^ til R^, som kan være like eller forskjellige, betyr klor- eller bromatomer, forgrenete alkylgrupper eller cykloalkylgrupper med hver 3-7 karbonatomer og de øvrige restene R^ til R^ hydrogenatomer.
Særlig foretrukne forbindelser med den ovenstående gene-
relle formel I er de hvor en eller to av restene R^ til R^, som kan være like eller forskjellige, betyr klor- eller bromatomer, isopropyl-, tert.butyl-, isopentyl-, isoheksyl- eller cykloheksyl-grupper og de øvrige restene R^ til R^ hydrogenatomer.
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles som følger: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en av restene til R^ betyr et halogenatom og de andre av disse rester betyr en forgrenet alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, eller en eller to av restene R^ til R^ betyr en forgrenet alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe med hver 3-12 karbonatomer og de øvrige rester hydrogenatomer: Alkylering av et 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med den generelle formel II
hvor
R1<I> til R4' er hydrogenatomer, eller en av restene R1' til R4'
er et kloratom, og de øvrige rester R1' til R4' er hydrogenatomer, med alkener, cykloalkener, alkanoler eller cykloalkanoler med hver 3-12 karbonatomer, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Eventuelt, hvis fremdeles en til tre av restene R^<1->R <1> i formel II er hydrogenatomer, innføres en ytterligere forgrenet alkylgruppe eller en ytterligere cykloalkylgruppe med 3-12 karbonatomer på samme måte.
Alkyleringen foretas enten i nærvær av syrer så som fosforsyre, polyfosforsyre, svovelsyre, iseddik, fosforoksyklorid eller i nærvær av en Lewis-syre så som vannfritt aluminiumklorid, jern(Ill)klorid, sinkklorid, fosforpentoksyd, tinn(Il)klorid, fosforpentaklorid i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler anvendes for eksempel etere, aromatiske hydrokarboner så som klorbenzen, nitrobenzen eller fosforoksyklorid eller halogenerte hydrokarboner så som kloroform eller etylenklorid. Omsetningen foretas ved temperaturer mellom 30 og 150°C.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en til fire av restene R1 til R4 betyr halogenatomer og de
øvrige rester har de innledningsvis nevnte betydninger: Halogenering av et 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med den generelle formel II,
hvor
R^' til R4' betyr hydrogenatomer, eller 1 til 3 av restene R^' til ' har de for R^ til R^ innledningsvis nevnte betydninger unntatt et halogenatom og de øvrige av restene R^' til R^<1> er hydrogenatomer. En ved halogeneringen fremstilt forbindelse hvor en av restene R^~R4 er et halogenatom og minst én av disse restene er et hydrogenatom og de øvrige rester kan ha de andre betydninger, viderehalogeneres eventuelt med skrittvis erstatning av de øvrige hydrogenatomer med halogenatomer.
Halogeneringen foretas i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i en eter så som dietyleter eller dioksan, i iseddik, i alkoholer, i et halogenert hydrokarbon så som kloroform eller metylenklorid eller i blandinger av disse oppløsningsmidler. Som halogeneringsmidler kan anvendes elementært halogen, sulfurylhalogenider eller hypohalogenitter så som natrium-hypokloritt eller trifluormetylhypokloritt.
Det er overraskende funnet at forbindelsene med den generelle formel I byr på vesentlige fordeler med hensyn til farma-kologiske egenskaper sammenlignet med den kjente utgangsforbind-else med den generelle formel II hvor ' til R4' betyr hydrogenatomer.
Det som utgangsmateriale anvendte, syntetisk fremstilte l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon (Dithranol, Anthralin) ble inn-ført for ekstern psoriasisbehandling i 1916 av GALEWSKI. Tid-ligere hadde man siden 1878 benyttet det ved ekstraksjon av Goa-pulveret fra planten Andira aroraba L. utvunne krysarobin, som består av en blanding av forskjellige stoffer, hvor imidler-tid l,8-dihydroksy-3-metyl-9-(10H)antracenon ansees som den virksomme bestanddel. Da innholdet av virkestoff i Goa-pulveret alltid var gjenstand for store variasjoner, var innføringen av det syntetisk fremstilte 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon et vesentlig terapeutisk fremskritt. Efter denne tid er ditranol anvendt over hele verden med godt resultat for behandling av psoriasis. På grunn av den sikre virkning og manglende system-iske bivirkninger har det også i dag sin plass som standard-terapeutikum for psoriasis-behandling.
Vesentlige ulemper ved ditranol-behandlingen, som begrenser en bred ambulerende anvendelse, eftersom ditranol for det meste anvendes på stasjonære pasienter i klinikk, er:
a) den sterke, irreversible misfarvning av hud og klær,
b) den sterkt hud-irriterende virkning av ditranol, som ikke bare er ubehagelig, men som ved uforsiktig anvendelse også
kan føre til at psoriasis-lidelsen blir verre på grunn av et K6bner-fenomen.
Undersøkelser av strukturspesifiteten av ditranol, som særlig er foretatt av KREBS og SCHALTEGGER (Untersuchungen zur Strukturspezifitat der Psoriasis-Heilmittel und Dithranol, Hautarzt, side 201, 1969), har vist at for en antipsoriatisk virkning er det nødvendig med en minimal-struktur av følgende art: a) en hydroksygruppe i 1-stilling; b) en karbonyl- resp. antron-oksygen i 9-stilling;
c) to frie H-atomer i 10-stilling.
Hvis det i stillingene 2, 3 eller 4 innføres en OH-gruppe,
forsvinner den antipsoriatiske virkning. Av de ca. 30 forbindelser som ble undersøkt av KREBS og SCHALTEGGER, viste ingen forbindelse ved psoriasis-behandlingen en overlegen virkning i forhold til ditranol med hensyn til terapeutisk indeks. I England er av HELLIER og WHITEFIELD innført 1,8,9-triacetoksy-antracen (= ditranoltriacetat) for psoriasis-behandling. Denne viser en liten hud-irritasjon og er også mindre virksom enn ditranol, dvs. at en ekte forbedring av den terapeutiske indeks blir heller ikke oppnådd med denne forbindelse.
Også i arbeidet av K. K. Mustakallio, Acta Dermatovener 59, Supplementum 85_, side 125 ff (1979), hvor to substituerte ditranol-derivater ble anvendt, ble ingen forbedring av den terapeutiske indeks oppnådd: Bis-(formyletyl)-ditranol viste riktignok ingen irritasjon og misfarvning, men var også antipsoriatisk uvirksom, og 10-acetyl-ditranol mis farvet og irri-terte huden i konsentrasjoner fra 0,5% i sterkere grad enn ut-gangs forbindelsen.
I US-patent 3.792.129 er det tale om forbindelser hvor
2 molekyler ditranol er sammenknyttet over esterbindinger med
fosforsyre, dvs. det er foretatt en molekylfordobling. Ved undersøkelsene av struktur-virkningsforholdet ifølge Krebs og Schaltegger ble det vist at en ditranoldimer er antipsoriatrisk uvirksom (se Krebs og Schaltegger, Hautarzt, side 205). Det er således meget usannsynlig at de i US-patentet angitte forbindelser
er direkte virksomme. Hvis de i det hele tatt er virksomme, er dette bare som forstadier, men det er ikke påvist noen forbedring sammenlignet med ditranol selv eller særlig overfor ditranoltriacetat, som i dette tilfelle må ansees som teknikkens stand.
I US patent 4.007.271 beskrives visse estere av ditranol, men disse spaltes til ditranol av hudesteraser og har således de virkninger og ulemper som er kjent for ditranol.
Formålet med foreliggende oppfinnelse var således å av-hjelpe ulempene ved ditranol-terapien under opprettholdelse av den antipsoriatiske virkning. De nedenfor nærmere beskrevne forbindelser oppviser i forhold til utgangsforbindelsen ditranol og naturproduktet krysarobin følgende vesentlige fordeler: 1. ingen misfarvning av hud eller klær; 2. vesentlig mindre hud-irritasjon; 3. vesentlig lavere toksisitet; 4. vesentlig bedre kjemisk stabilitet også ved belysning, hvilket gjør det mulig å fremstille galenisk stabile preparater;
5. lavere egenfarve, d.v.s. forbindelsen og dermed også
dens preparater er ikke så sterkt gulfarvet.
I likhet med ditranol hemmer forbindelsene nøkkel-enzymene i karbohydrat-stoffskiftet og forsinker således hurtige celle-delinger. Disse forbindelser er således egnet til behandling av hudlidelser så som psoriasis, flass, ichtyosis og hyper-keratotiske hud-tilstander.
Således ble de kjente forbindelser
1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon (ditranol) = A
og
1,8-dihydroksy-3-metyl-9-(10H)antracenon (krysarobin) = B undersøkt i sammenligning med de nye forbindelser 4,5-diklor-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = C 2-tert.butyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = D 2-(2-heksyl)-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = E 1,8-dihydroksy-4-isopropyl-9-(10H)antracenon = F 1,8-dihydroksy-2,4-diisopropyl-9-(10H)antracenon = G 4-klor-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = H 2-cykloheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon = I 2,7-di-tert.butyl-l,8-dihydroksy-9-(lOH)antracenon = K
med hensyn til hemmende virkning overfor enzymer, deres irriterende egenskaper, deres misfarvning av hud og klær og deres toksisitet.
Den hemmende virkning overfor enzymer ble bestemt ved å måle hemningen av glukose-6-fosfatdehydrase.
Følgende likevekt betraktes:
Glukose-6-fosfat + NADP+ G6P~ D^ glukonsyre-6-fosfat + NADPH + H+
(NADP = nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat). Dannelseshastigheten for NADPH er et mål for enzymaktiviteten; den kan følges ved hver tidsenhet på grunnlag av ekstinksjons-økningene ved 340, 334 eller 366 nm.
Metodikk:
0,025 ml glukose-6-fosfat-dehydrogenase (Fa. Boehringer Mannheim) fortynnes med destillert vann til 10 ml (oppløsning I). 100 mg nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat oppløses i 13 ml destillert vann (oppløsning II). 47,2 mg glukose-6-fosfat opp-løser man i ytterligere 10 ml destillert vann (oppløsning III). Dessuten fremstilles en bufferløsning (oppløsning IV) som følger: 0,28 g trietanolamin-hydroklorid og 1,461 g etylendiamintetra-eddiksyre-dinatriumsalt oppløses i 1 liter destillert vann og innstilles på pH 7,6 med natronlut. Prøveforbindelsen oppløses i dimetylformamid eller etanol (oppløsning V). Undersøkte slutt-konsentrasjoner: 25; 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 og 0,78^ug/ml.
Bestemmelse av inkubasjonshemningen:
0,1 ml oppløsning I, 0,1 ml oppløsning II, 2,67 ml oppløs-ning IV og 0,03 ml oppløsning V holdes i 120 minutter ved 37°C. Derefter tilsettes 0,1 ml oppløsning III, det hele blandes og ekstinksjons-endringen ved 366 nm måles spektrofotometrisk i 3 minutter. Hemningsverdiene beregnes på grunnlag av middel-verdiene for tre målinger (som ekstinksjonsendring pr. minutt) sammenlignet med kontroller hvor inhibitoroppløsningen tilsettes det rene oppløsningsmiddel. På grunnlag av hemningsverdiene for de forskjellige konsentrasjoner beregnes derefter ED^Q ved metoden ifølge Reed og Muench.
Den følgende tabell inneholder de således bestemte verdier:
Man ser at de nye forbindelser oppviser omtrentlig de samme, i mange tilfeller noe bedre virkning enn de kjente forbindelser A og B.
Bestemmelse av akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet ble bestemt på mus og rotter. Man bestemte LDr„, dvs. den dose som medførte at 50% av dyrene døde 50 14 dager efter administreringen, eller det er angitt hvor mange av de 10 dyr som er døde i løpet av dette observasjonstidsrom. Resultatene er sammenfattet i tabell 2.
Undersøkelsene av hud-forlikeligheten ble foretatt på marsvin og orienterende også på mennesker.
Metodikk med forlikelighet på marsvin:
Marsvin av stammen Perbright White, ca. 350 g tunge, ble foret med ferdigfor "Altromin 3022" og vann ad lib. Under for-søket holdes dyrene enkeltvis i bur.
Prøveforbindelsene, oppløst i et godt forlikelig oppløs-ningsmiddel, påføres i 3 uker daglig mandag til fredag på et prøvefelt med diameter 3,5 cm på dyrenes hud. Dyrene barberes likeledes mandager, onsdager og fredager tidlig på formiddagen, og behandlingen med prøveforbindelsene skjer tidlig på etter-middagen. Bedømmelse av hud-reaksjonen skjer like før påføring av prøveforbindelsen. Bedømmelsen skjer visuelt og tar hensyn til erytemer, ødemer og mykoser på huden. Den angis som følger:
For en samlet bedømmelse av en dyregruppe tar man i betraktning summen av reaksjonene.
For undersøkelse av sensibiliserende virkning undersøkes sensibiliseringen 2 uker efter avslutning av hudforlikelighets-prøven med 1/10 til 1/50 av de opprinnelig anvendte konsentrasjoner bak øret. Resultatene av hudforlikeligheten er vist i tabell 3.
Man ser at de nye forbindelser C, F, D og K har en vesentlig bedre hudforlikelighet enn forbindelse A.
Med forbindelse A ble ved anvendelse av 0,03% prøve-forbindelse, 3 av 12 dyr sensibilisert. Forbindelsene C, D, F og K viste ingen sensibilisering.
Orienterende hudforlikelighet på mennesker:
Metodikk:
Salver, som hver inneholdt 0,44% av forbindelsene A, C, D, E, F, G og K, ble påført på underarmen til frivillige forsøks-personer, dekket med bandasje og ble holdt i 16 timer på huden. Efter 16 timer ble preparatet vasket vekk med sepe-oppløsning, og hudirritasjonen og misfarvningen ble bedømt visuelt og foto-grafert. Derefter ble på ny preparat påført, og dette fikk være på huden til neste dag. Derefter ble igjen reaksjonene be-dømt og på ny behandlet. Efter 3 dager (3 gangers anvendelse) ble konsentrasjonen av de preparater som ikke fremkalte noen reaksjon, fordoblet til 0,88%, og det ble foretatt en videre behandling i 2 dager.
Resultater:
Mens preparatet med ditranol (forbindelse A) allerede efter den annen anvendelse viste en sterk hud-irritasjon med erytem og en brunfiolett misfarvning, ble det med forbindelsene C, D, E,
F og G ikke fastslått noen hud-irritasjon eller misfarvning.
Forbindingen som behandlingsområdet var dekket med, var med forbindelse A misfarvet fiolett, mens det for forbindelsene C, D, E, F, G og K ikke kunne fastslåes noen misfarvning. Hud-arealet behandlet med forbindelse A skallet av efter ca. 1 uke, mens det på den hud som var behandlet med de andre forbindelser, ikke kunne fastslåes noen videre endringer.
Forbindelse B virker, slik som påføring av en 0,44%ig salve viste, med lignende hud-misfarvning som forbindelse A.
Ved et ytterligere forsøk ble analogt med metoden ifølge Mustakallio forbindelsen A i konsentrasjonene 1, 2, 4, 8, 16,
32 mmol, forbindelsene C og K derimot i konsentrasjoner på
4, 8, 16, 32, 64, 128 mmol påført i hvit vaselin og holdt på huden i 4 resp. 16 timer under tildekning. Mens det for forbindelse A opptrådte misfarvninger og hud-irritasjoner efter 4 timers tildekning ved konsentrasjoner fra 2 mmol, efter 16 timer fra 1 mmol, kunne man med forbindelsene C og K ikke iakt-ta noen hud-irritasjon eller misfarvning selv i de høyeste konsentrasjoner hverken efter 4 eller efter 16 timer. Dette betyr at de nye forbindelser er bedre forlikelige med minst fak-toren 64.
Penetrering og metabolisering i huden;
Ved penetreringsforsøk in vitro på svinehud (denne ble anvendt da den med hensyn til morfologisk oppbygning og hårvekst er relativt lik den menneskelige hud) kunne det ved tynnskikt-kromatografi vises at forbindelsene A, C, G og K fra samme grunnlag trenger omtrent like sterkt gjennom de forskjellige hud-skikt og metaboliseres på lignende måte.
Dette viser at den vesentlig bedre hudforlikelighet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke skyldes dårligere penetrering.
Eaenfarve hos forbindelsene:
Ved forbindelser som skal påføres lokalt, forstyrrer farven av kosmetiske grunner og også på grunn av mulig tilsøling av klærne. Figur 1 viser at forbindelsene C og K i den kort-bølgete del av det synlige lys (fra 380 nm) viser vesentlig mindre UV-absorpsjon, dvs. de er svakere gulfarvet. Dette optiske inntrykk vises også i preparater. Da det dessuten ikke opptrer noen misfarvning, kan lette tilsølinger av klærne igjen lett fjernes i motsetning til hva tilfellet er med ditranol,
som vist ved klesforsøk.
Fotostabilitet og fotosensibilitet:
Da antipsoriatika også påføres på hudsteder som utsettes for lys, ble stabiliteten ved bestråling undersøkt særlig for dihalogenerte derivater, hvor radikaldannelse er tenkelig ved belysning.
Stabilitet ved bestråling:
C og ditranol (A) ble bestrålt i oppløsning (toluen resp. xylen) med en 400 W metallhalogendamplampe, type HPM 12, fra Phillips, i 30 minutter. Mens ditranol under disse betingelser spaltes nesten fullstendig, kunne det for C ikke påvises noen spaltning tynnskiktkromatografisk. Dessuten kunne det gass-kromatografisk ikke påvises noen klorering av toluen, hvilket ville tyde på en radikaldannelse for forbindelsen (ømfintlighet 0,0001 %).
Fotosensibilisering:
Da mange halogenerte aromater virker fotosensibiliserende, ble også fotosensibiliseringen av forbindelse C in vivo på marsvin undersøkt.
Metodikk:
Marsvin ble behandlet i 3 uker å 5 ukedager med 0,0l%ig alkoholisk oppløsning av C. Efter 30 minutter ble hver gang bestråling foretatt i 10 minutter med en 125 W kvikksølv-høytrykklampe (høyfjellsol). (Bestrålingen ble valgt slik at det ikke opptrådte noe UV-B erytem).
Det kunne ikke påvises noen fotosensibiliserende virkning.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
4, 5- diklor- l, 8- dihydroksy- 9-( 10H) antracenon
I en blanding av 2,23 1 iseddik, 1,11 1 kloroform og 0,44 1 etanol innføres ved 0 til -5°C 235 g klor (3.3 mol). Derefter tilsettes porsjonsvis likeledes ved 0 til -5°C 250 g 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon. Derefter efterrøres i 20 minutter. Den dannede diklorforbindelse avsuges, eftervaskes med petrol-eter og kloroform og omkrystalliseres fra toluen.
Sm.p. 264°C, utbytte 156 g (48% av det teoretiske).
På denne måte ble fremstilt:
4,5-dibrom-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 239°C, utbytte: 62% av det teoretiske.
På analog måte, men med 1,5 mol halogen, som ble innført
i en suspensjon av 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, i den nevnte oppløsningsmiddelblanding, ble fremstilt:
4-klor-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 178°C, utbytte: 32% (utbytte av 4,5-diklorforbindelse 28%)
4-brom-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 169°C, utbytte: 59% av det teoretiske (utbytte av 4,5-dibrom-forbindelse 20%).
Hvis man omsetter 4-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon på analog måte med brom, dannes: ved anvendelse av 1,5 mol brom, som hovedprodukt 4-brom-5-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, smeltepunkt = 236-238°C, utbytte: 55%;
ved anvendelse av 3 mol brom, som hovedprodukt 2,4-dibrom-5-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, smeltepunkt = 160-162°C, utbytte: 62%;
ved anvendelse av et stort brom-overskudd (ca. 8 mol), en tribrom-forbindelse av 4-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med smeltepunkt 232-234°C.
Bromatomenes stilling kunne på grunn av for lav oppløselighet ikke bestemmes, sannsynligvis er stillingene 2, 4 og 7.
Eksempel 2
Blanding av 2-isopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon og 4- isopropyl- l, 8- dihydroksy- 9-( 10H) antracenon
En oppløsning av 56 g 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon i
45 ml isopropanol og 400 ml fosforsyre (105%ig) omrøres i 2 timer ved 110°C, hvorefter den avkjøles og helles i isvann. Det utfelte stoff avsuges og skilles over en silikagelkolonne (elueringsmiddel kloroform/heptan 1:1). Man får 49,5 g av et stoff med smeltepunkt 109-110°C, som viser seg tynnskiktkromatografisk enhetlig og hvis elementæranalyse svarer til de be-regnede verdier for en monoisopropyl-forbindelse av 1,8-di-hydroksy-9-antracenon. Strukturoppklaringen ved hjelp av
13C NMR-spektroskopi viste at det var tale om en blanding som besto av 15% 2-isopropyl- og av 85% 4-isopropyl-forbindelse. Utbyttene basert på utgangsforbindelsen er 72%. 4-isopropyl-forbindelsen kan isoleres ved omkrystallisering fra n-heptan. Smeltepunkt = 115-117°C.
På analog måte ble fra 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon og de passende sekundære alkoholer de følgende forbindelser fremstilt:
4-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 12 6-127°C;
4-isoheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 65°C;
2-cykloheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 145-147°C.
Som biprodukter ved disse omsetninger dannes også dialkyl-forbindelser, f.eks. 2,4-diisopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)-antracenon og 2,7-diisopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, og 2,7-di-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon.
På analog måte ble også fremstilt
fra 4-brom-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
4-brom-5-isopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med smeltepunkt = 126-130°C.
Reaksjonsproduktet inneholder også 25% 4-brom-7-isopropyl-l,9-dihydroksy-9-(10H)antracenon. Fra 4-klor-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon ble fremstilt
4-klor-5-isopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med smeltepunkt = 120-123°C.
Eksempel 3
2- tert. butyl- 1, 8- dihydroksy- 9-( 10H) antracenon
I en oppløsning av 11,3 g 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon i 100 ml kloroform og, 6 ml konsentrert svovelsyre innføres under kokning ved tilbakeløpskjøling ca. 7 g isobutylen. Derefter helles det hele i vann, og den organiske fase fraskilles. Den videre opparbeidelse skjer analogt med eksempel 2. Man får 3,9 g 2-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon.
Dette svarer til 27% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 126-127°C.
På analog måte ble også de følgende alkylforbindelser fremstilt ved omsetning med de passende alkener:
2-isoheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 65°C;
2-cykloheksyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 145-147°C;
2-isopropyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon,
smeltepunkt: 115-117°C.
Blanding av 2-dodecyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon og 4-dodecyl-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon
Rf-verdi: 0,59 (Merck DC-ferdigplater 60 F-254, elueringsmiddel: toluen uten kammermetning), til sammenligning: l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, R_ = 0,53 (samme betingelser).
Eksempel 4
2. 7- di- tert. butyl- 1, 8- dihydroksy- 9-( 10H) antracenon
I en oppløsning av 22,6 g 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon i 150 ml iseddik, 75 ml kloroform og 90 ml konsentrert svovelsyre innføres under omrøring ved 60°C i løpet av 3 timer ca. 50 g isobutylen. Derefter avkjøler man til 5°C og avsuger det utkrystalliserte stoff, som allerede oppviser en høy renhetsgrad. Det i en utstrekning på ca. 5-8% tilstedeværende 2-tert.butyl-1.8- dihydroksy-9-(10H)antracenon fjernes ved omrøring med en 1:1 kloroform/iseddik-blanding og kan igjen anvendes.
Utbytte: 35% av det teoretiske,
smeltepunkt: 192°C.
På analog måte kan også de andre disubstituerte alkylforbindelser fremstilles fra de passende alkener.
Forbindelsene med den generelle formel I kan innføres i de passende farmasøytiske tilberedelsesformer, for eksempel i salver, geler, kremer osv. Tilberedelsesformene inneholder van-ligvis virkestoffene i en konsentrasjon mellom 0,01 og 5%, fortrinnsvis 0,1 til 1%.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon-derivater med den generelle formel 1 hvor til R^, som kan være like eller forskjellige, betyr halogenatomer, forgrenete alkylgrupper eller cykloalkylgrupper med hver 3 til 12 karbonatomer, eller en til tre av restene R^ til R^ kan også bety et hydrogenatom, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en av restene R^ til R4 betyr et halogenatom, og de andre av disse rester betyr en forgrenet alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, eller en eller to av restene R^ til R4 betyr en forgrenet alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe med hver 3-12 karbonatomer, og de øvrige rester er hydrogenatomer, omsettes et 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med den generelle formel II hvor R^' til R^' betyr hydrogenatomer, eller en av restene R^<1 >til R^■ betyr et kloratom og de øvrige rester R^<1> til R^<1 >betyr hydrogenatomer, med alkener, cykloalkener, alkanoler eller cykloalkanoler med hver 3-12 karbonatomer, ved temperaturer mellom 30 og 150°C i nærvær av sure stoffer i et oppløsningsmiddel, og eventuelt, hvis fremdeles en til tre av restene R^-R^ i formel II er hydrogenatomer, innføres en ytterligere forgrenet alkylgruppe eller en ytterligere cykloalkylgruppe med 3-12 karbonatomer på samme måte, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en til fire av restene R^ til R^ betyr halogenatomer, og de øvrige rester har de innledningsvis angitte betydninger, halogeneres et 1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon med den generelle formel II hvor R^' til R^' betyr hydrogenatomer, eller en til tre av restene R^' til R^' har de for R^ til R^ innledningsvis angitte betydninger, unntatt et halogenatom, og de øvrige av restene R^ ' til R4' betyr hydrogenatomer, i et oppløsningsmiddel, og en ved halogeneringen fremstilt forbindelse hvor en av restene R-^-R^ er et halogenatom og minst én av disse restene er et hydrogenatom og de øvrige rester kan ha de andre betydninger, viderehalogeneres eventuelt med skrittvis erstatning av de øvrige hydrogenatomer med halogenatomer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4,5-diklor-l,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, karakterisert ved at et utgangsmateriale med formel II hvor R-^' og R^' er hydrogen, og R2 ' og R^' er hydrogen eller en av dem er klor, kloreres.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R^' til R^' er hydrogen, t.-butyleres.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2.7- di-tert.butyl-1,8-dihydroksy-9-(10H)antracenon, karakterisert ved at et utgangsmateriale med formel II hvor R2 ' og R^' er hydrogen, og R^<1> og R ' er hydrogen eller en av dem er t.-butyl, t.-butyleres.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1.8- dihydroksy-4-isopropyl-9-(10H)antracenon, karakterisert ved at et utgangsmateriale med formel II hvor R1' til R ' er hydrogen, isopropyleres.
NO810185A 1980-01-22 1981-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater NO152370C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803002089 DE3002089A1 (de) 1980-01-22 1980-01-22 Neue, substituierte 1,8-dihydroxy-9-(10h)-anthracenone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO810185L NO810185L (no) 1981-07-23
NO152370B true NO152370B (no) 1985-06-10
NO152370C NO152370C (no) 1985-09-18

Family

ID=6092596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810185A NO152370C (no) 1980-01-22 1981-01-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4327114A (no)
EP (1) EP0033075B1 (no)
JP (1) JPS56104834A (no)
AT (1) ATE2832T1 (no)
CA (1) CA1155839A (no)
DE (2) DE3002089A1 (no)
DK (1) DK26581A (no)
FI (1) FI71121C (no)
NO (1) NO152370C (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1432923A (en) * 1974-04-01 1976-04-22 Bukatarevic D Rotary internal-combustion engine
FR2492372A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
IL65588A (en) * 1981-07-10 1985-04-30 Orion Yhtymae Oy Pharmaceutical compositions for the treatment of skin
FR2565966B1 (fr) * 1984-06-13 1986-08-29 Cird Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4843097A (en) * 1984-06-13 1989-06-27 Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics
FR2580631B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-29 Cird Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
NL9201438A (nl) * 1992-08-11 1994-03-01 Prospa Bv Nieuwe farmaceutische samenstellingen die esters van omega-3 polyonverzadigde zuren omvatten en de toepassing ervan bij de plaatselijke behandeling van ziekelijke aandoeningen.
DE4231636A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Beiersdorf Ag Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH283418A (de) * 1950-01-30 1952-06-15 Ag Sandoz Verfahren zur Herstellung von 9-Rheinanthron.
US2929825A (en) * 1958-05-08 1960-03-22 Pfizer & Co C Halogenated oxynaphthotetralones
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3538126A (en) * 1968-07-03 1970-11-03 Mortimer D Sackler Anthrone oxime compounds
US3792129A (en) * 1971-09-08 1974-02-12 Mundipharma Ag Bis-(phosphorylated anthralin)compounds and process for preparing same
US4007271A (en) * 1971-11-26 1977-02-08 Sterling Drug Inc. Dermatalogical compounds and compositions
US3947594A (en) * 1973-05-07 1976-03-30 Gaf Corporation 4-Halo-1-hydroxyanthraquinone containing fungicidal composition

Also Published As

Publication number Publication date
ATE2832T1 (de) 1983-04-15
NO810185L (no) 1981-07-23
CA1155839A (en) 1983-10-25
JPS56104834A (en) 1981-08-20
DK26581A (da) 1981-07-23
EP0033075B1 (de) 1983-03-23
DE3160118D1 (en) 1983-04-28
NO152370C (no) 1985-09-18
EP0033075A1 (de) 1981-08-05
FI71121C (fi) 1986-11-24
US4327114A (en) 1982-04-27
FI71121B (fi) 1986-08-14
FI810145L (fi) 1981-07-23
DE3002089A1 (de) 1981-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4959393A (en) Skin depigmental agent
US4369174A (en) Cosmetic composition containing kojic acid ester
DE2616479C2 (de) Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika
US5229378A (en) Glycyrrhetic acid derivatives
NO152370B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-dihydroksy-9-(1oh) antracenon-derivater
JPS62145019A (ja) 抗炎症剤
CA1141766A (en) 8-aminoalkyl-4-alkylpsoralens
US3886278A (en) Ammonium carboxylate sebum inhibition process
US5750516A (en) Phosphoric diester
US4661519A (en) Method for dermatological application
US5859016A (en) Memory enhancing and anti-dementia agent containing dehydroevodiamine HC1 as active ingredient
FIESER et al. Naphthoquinone antimalarials: XVIII. Metabolic oxidation products
US4279922A (en) Photosensitizing benzofuranacrylics
SU876060A3 (ru) Способ получени кортикоидов
FI57589B (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner
DE69827014T2 (de) Carbostyrylderivate zur inhibition von hautrötungen und/oder von hautpigmentierung
FR2567402A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant comme ingredient actif la dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9, et procede de preparation de l&#39;ingredient actif
JPS62238275A (ja) インデノピリミジン誘導体
JPS63152379A (ja) １７，１８―デヒドロ―アポビンカミノール
US3969520A (en) 2-Amino-4[2-(1-lower alkyl-5-nitro-2-imidiazolyl)vinyl]pyrimidines for treating protozoal and bacterial infections
US5405868A (en) 5-methoxy-psoralen as new medicament and process for the synthesis thereof
SU1093249A3 (ru) Способ получени производных аповинкаминола или их фармацевтически приемлемых солей
US3840662A (en) Method of treating atherosclerosis using 4-hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazine or acid salts thereof
KR20090087208A (ko) 신규 크라이토싸이빈 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 노화방지용 조성물
JPS6050785B2 (ja) ピリドキシン酸誘導体の製造方法