JPS62238275A

JPS62238275A - インデノピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPS62238275A
Application number: JP62079522A
Authority: JP
Inventors: ケネス・スティーブン・ハーシ; チャールズ・デビッド・ジョーンズ; エリックス・ビクター・クラムカルンズ; ドナルド・グラント・サウンダース
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1986-03-31
Filing date: 1987-03-30
Publication date: 1987-10-19
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: US4769378A; DE3780338D1; DK161187D0; DK161187A; EP0240263A3; CA1265140A; ZA872162B; IL81978A0; ATE78251T1; DK165245C; PT84553A; PT84553B; EP0240263B1; SU1470185A3; IE870812L; KR870008857A; CN1013673B; KR890003838B1; IL81978A; HUT43834A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景エストロゲン類はアンドロゲン系ステロイド類から合成
される。エストロゲン生成の生合成経路において、芳香
族化は必須の工程である。アロマターゼ酵素を有効に阻
害し得ればエストロゲン依存性の諸々の異常に対して有
用な治療法が得られるであろうと、一般に考えられてい
る〔キャンサー８リサーチ（Ｃａｎ５ｅｒ　　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ　）　Ｖｏｌ、　４２　。

５ｕｐｐｌ、　ｓ、特にｐ、３２６］　　以後を参照（
１９８２刀。

アロマターゼ阻害剤で治療し得るエストロゲン依存性疾
患は幾つかある。それらには、乳がん。

子宮内膜炎、多嚢胞性卵巣疾、但、良性***疾患および
子宮内膜がんが含まれる。乳がん治療における抗エスト
ロゲン剤の有効性は充分に確立されている（Ｂｒ、Ｊ、
キャンサー％２５．２７０（１９７１）参照〕５、既知
のアロマターゼ阻害剤の内、テストロラクトンとアミノ
グルテチミドの２つが乳がん治療に有効であることが示
された〔キャンサー・リサーチ（前掲）参照〕。

子宮内脱炎は、子宮内膜の異常増殖を特徴とする。子宮
内膜の増殖はエストラジオール依存性であることから、
エストロゲン生成の阻害物質により、この疾患の進行を
止めることができるかもしれない。

良性***疾患（または、しばしば線維嚢胞性***症とも
呼はれる）は、卵巣系ステロイド依存性であるらしい〔
キャ／サー、　４９　、　２５３４　　（１９８２）参
照〕。この疾患に対してアロマターゼ阻害剤を試みた例
はないが、抗エストロゲン剤＼が有効と思われる〔オブ
ステット・ギネコール（Ｏｂｓｔｅｔ、　Ｇｙｎｅｃｏ
ｌ、　）　５４　、８０　（１９’７９　）参照〕。

多嚢胞性卵巣疾患は女性の不妊症の最も一般的な原因の
１つである。この疾患はステロイドの代謝異常に起因す
るらしく、該疾患１こ対丈る治療は主として、抗エスト
ロゲン剤、クロミツエンの投与による〔タリノ・エンド
クリノル（ＣＨｎ。

Ｅｎｄｏｃｌｉｎｏｌ、　）、１２．１７７（１９８０
）参照ＪＱ発明の目的および構成本発明は哺乳類における酵素アロマターゼの阻害物質で
あって、乳がん、並びに種々のエストロゲン−依存性疾
患の治療および予防に有用な化合物を提供するものであ
る。

さらに詳しくは１本発明は式（丁）：（式中、Ｙは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ク
ロロ、フルオロ、または−ＮＨＣＯＣＨ３゜Ｒ１は水素
、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはトリフルオロメ
チル、ＲおよびＲは互に独立して水素、クロロ、フルオ
ロ、またはトリフルオロメチルを表わす）で示されるインデノピリミジン化合物を提供するもので
ある。

式（Ｉ）の化合物は、その酵素アロマターゼ明害作用に
より、哺乳類におけるエストロゲン依存性疾患、とりわ
け乳がんの治療および予防に有用である。

本発明はまた、有効量の本発明化合物と適当な製剤用担
体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる医薬製剤
に関するものである。本発明によって得られる製剤は、
乳がん等のエストロゲン依存性疾患に罹患している柚乳
類動物の治療に特に有用である。

本発明にとって好ましい化合物は１式（Ｉ）において。

（ａｔ　　Ｙがヒドロキシまたは、特に水素であり、（
ｂｌ　　Ｒ１がクロロまたはフルオロであって、特に８
位に位置し５（ｃｌ　　Ｒ２およびＲ”の１方が水素であり、さら１
ｃ。

（ｄｌ　　ＲおよびＲの他方がクロロまたはフルオロで
あって、特に４位に位置している化合物である。

本発明において好ましい製剤は本発明の好ましい化合物
の１つを製剤用担体と共に含有する製剤である。

本発明の化合物は以下の反応式で総括される、当該技術
分野において既知の方法により製造される。

Ｙが水素である本発明の化合物（ＩＩＩ）は、対応する
α、ｃｔ−ジフェニルー５−ピリミジンメタノール（Ｉ
Ｉ）から、脱水反応によって製造される。この反応では
１種々のＲ＠換基の定義に応じて２またはそれ以上の異
なる式（ＩＩＩ）のインデノピリミジンが得られるが１
分別結晶やクロマトグラフィー等の既知の手法によって
それらを分けることができる。

式（ＩＩ）の化合物の脱水は。当業者既知の幾つかの一
般的な方法のどれかによって行われる。例えば、好まし
い一方法は５メタンスルホン酸中でピリミジンメタノー
ル（ＩＩ）Ｅｆｔ拌することからなる。

通常、２０〜３０℃の温度下で、反応は１２〜２４時間
以内に終了する。不活性雰囲気下で反応を行うことが好
ましい。別法として、メタ／スルホン酸の代りに濃硫酸
を用いても艮い。

式（ＩＩＴ）のインデノピリミジン類は、当業者既知の
幾つかの酸化方法のいずれかによって式（ＩＶ）のカル
ビノールに変換され得る。酸化は１例えば。

不活性雰囲気下、アセトノの如き不活性溶媒中て式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を過マンガン酸カリウム等の酸化剤で処
理すること（こよって行われ得る。通常、反応は周囲温
度において行われ、一般に４〜１８時間で終了する。こ
の酸化反応は、インチ／ピリミジン（ＩＩ［）をジメチ
ルスルホキシドに溶かし、はぼ１モル５清の強塩基１例
えば水酸化ナトリウムを加え、反応溶液中（こ酸素ガス
を吹き込むことによっても行われ得る。この反応では、
はぼ定量的に（Ｉ）が（ＩＶ）に変換され、周囲温度下
で行った場合。

通常、２〜４時間以内に終了する。

式（ＩＶ）のカルビノールとアセトニトリルおよびメタ
ンスルホン酸とを混合することにより式（ＩＶ）の化合
物を式（Ｖ）のアセトアミド誘導体に変換することがで
きる。約２０〜３０℃の温度下１通常。

１２〜１８時間で反応は終了する。

塩素同族体（■）は、カルビノール（ＩＶ）を塩化チオ
ニルで処理することにより得られる。この反応は、カル
ビノール吉塩化チオニルを室温で２〜４時間攪拌するこ
吉で容易に行うことができる。

弗素同族体化合物（■）は、ジクロロメタンの様な非反
応性溶媒中でカルピノ−・ル（ＩＶ）　ヲジエチルアミ
ノザルファー・トリフルオライドによって処理するこ吉
により得ることができる。この反応は。

不活性雰囲気下、約Ｏ℃で行うと最も良く進む。

一般に、これらの条件下では２この反応は４〜１８時間
以内に完了する。

Ｙがメトキシである式（Ｉ）の化合物は１例えば、実施
例２９に示す様に、Ｙがクロロである。対応する式（丁
）の化合物と、ナトリウムメトキシド等のメトキシドイ
オンの供給源点をメタノール中で反応させることにより
調製される。

Ｙがメチルである式（Ｉ）の化合物は１例えば実施例３
０に示す様に、Ｙが水素である。対応する式（Ｉ）の化
合物と、沃化メチル等のメチル化剤とを水素化す）　Ｉ
Ｊウムの如き強塩基の存在下で反応させることにより製
造し得る。硫酸メチルやスルホン酸メチル等のｆｆムの
メチル化剤を用いることもできる。

式（ｆｆ）で示される中間体は既知である（米国特許＆
３．８１　ｓ、　ｏ　０９　）。この様な化合物の好適
で新規な製造方法は米国特許ＪＫ　３，８６９，４５６
　に教示されている。その他の必要な中間体も類似の方
法で調製することができる。上記の変換に必要な他の試
薬類は、業者から入手するか、あるいは当該技術分野で
既知の方法で調製することができる。

当該技術分野の人々ならば理解し得ることだが。

式（Ｉ）の化合物は不整炭素原子を有している。本発明
は式（１）の化合物の特定の異性体に限定されるもので
す＜、そのラセミ体と同様１個々のエナンチオマー（対
掌体）をも包含するものである。

従って、本発明はまた１式（丁）で示される化合物の製
造方法であって。

（ａ１式（■）：（式中　Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲ３は前記の定義に従う
）で示されるα、α−ジフェニルー５−ピリミジンメタノ
ールを脱水して、Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を得
るか、あるいは（ｂ）　　ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を酸化して
対応する。Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得
るか、あるいは（ｃ）　　Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物とア
セトニトリルおよびメタンスルホン酸とを反応させて対
応する。Ｙが−ＮＨＣＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物
を得るか、あるいは（ｄｉ　　Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を塩
化チオニルさ反応させて対応する。Ｙがクロロである式
（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは（ｅ）　　Ｙがヒド
ロキシである式（Ｉ）の化合物をジエチルアミノサルフ
ァー・トリフルオライドと反応させて対応する。Ｙがフ
ルオロである式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは（ｆ）　　Ｙがクロロである式（Ｉ）の化合物をメトキ
シドイオンの供給源と反応させ対応する。Ｙがメトキシ
である式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは（ｇｌ　　
Ｙが水素である式（１）の化合物を強塩基の存在下、メ
チル化剤と反応させて対応する、Ｙがメチルである式（
１）の化合物を得るにとからなる方法を提供するもので
ある。

以下に実施例を挙げ、本発明化合物の製造例を詳しく説
明する。

実施例１８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−５
Ｈ−インデノ［１，２−ｄＪピリミジンα、α−ビス（
４−ＩＦクロロフェニル−５−ピリミジンメタノール４
．０ｇのメタンスルホン酸２５耐中溶液を窒素雰囲気下
、１８時間攪拌した。この浴液を重炭酸ナトリウム溶液
に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧ａ縮した。酢酸エチル／インオクタンから再
結晶し、所望の表題の化合物１．９５ｇを得た。

ｍｐ＝１５８〜１６３℃ 元素分析（Ｃ，□Ｈ１ｏ（Ｊ’２Ｎ２）ＣＨＮ計算値：　　　６５．２０　３．２２　　８．９４実測
値：　　　６５，０３　３．２Ｑ　　　８．７３実施例
１の方法に従い、対応するピリミジンメタノールから以
下の化合物を調製した。

実施例２　５−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−インデ
ノ（１，２−ｄ）ピリミジン、収率７３％、ｍｐ＝ｔ４
ｏ〜１４０．５℃。

元素分析（Ｃ，７Ｈ，、ＣＡＮ２）ＣＨＮ計算値：　　　７３．２５　３．９８　１０．０５実測
値８　　７３．２９　３．７２　　９．８７実施例３８
−クロロ−５−フェニル−５Ｈ−インデノ（１，２−ｄ
）ピリミジン、収率０．３％。

ｒｎｐ＝１３５．５〜１３７℃。

元素分析（Ｃ，７Ｈ，、ＣｌＮ２）ＣＦ（Ｎ計算値：　　　７３．２５　３．９８　１０．０５実測
値：　　　７２．１９　３，８１　　９．８７実Ｍｌ［
４５−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロ
メチル）−５Ｈ−インデノ〔１゜２−ｄ〕ピリミジン、
収率０．８％、ｍｐ＝１４６〜１４８℃。

元素分析（Ｃ，８Ｈ１ｏＦ４Ｎ２）ＣＨＮ計算値：　　　６５．４６　　３．０５　　８．４８実
測値：　　　６５，１８　　３．１１　　８．２１実施
例５８−フルオロ−５−１’４−（）リフルオロメチル
）フェニル）−５Ｈ−インデノ〔１゜２−ｄ〕ピリミジ
ン、収率３３％、ｍｐ＝１６９〜１７０℃ 元素分析（Ｃ１８Ｈ１ｏＦ４Ｎ２）ＨＮ計算値：６５゜４６　　３．０５　　８．４８実測値：
　　　６５．７４　　３．２３　　８．４８実施例６　
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）　−５Ｈ
−インデノ［１，２−ｄＪピリミジ／、収率７７７％、
ｍｐ＝１７２〜１７４℃。

元素分析（Ｃ１□Ｈ１ｏＦ２Ｎ２）ＣＨＮ計算値：　　　７２．８５　　３．６０　　１０．００
実測値＋　　　７３．０４　　３．８７　　　９．９６
実施例７５−フェニル−５Ｈｌンデノ〔１゜２−ｄ〕ピ
リミジン硫酸５０　ｍｐ中でα、α−ジフェニルー５−ピリミジ
ンメタノール１０ｇを約１８時間攪拌した。

得られた溶液を氷上に注加し、生成した固型物を沖過し
て回収することにより所望の表題の化合物１１ｇＨ％た
。ジエチルエーテルから再結晶し。

融点１４８〜１５０℃の物質を得た。

元素分析（ｃ、□Ｈ１２Ｎ２）ＣＨＮ計算値：　　　８３．５８　　４．９５　　１１．４９
実測値：　　　８３．３３　　５．１７　　１ｉ、１１
実施例７の方法に従い、対応するピリミジンメタノール
から以下の化合物を調製した。

実施例８　５−　（２，４−ジクロロフェニル）−５Ｈ
−インテ／［１，２−ｄｌピリミジン、収率８０％、ｍ
ｐ　＝　　１０７〜１０８℃。

実施例９　５−（３−フルオロフェニル）−５Ｉ（−イ
ンデノ［１，２−ｄ］ピリミジン、収率２１％、ｒｎｐ
　＝　１２１℃。

この生成物のプロトンＮＭＲスペクトルは、所望の生成
物の構造乏一致］〜だ。

実施例１０　５−　（２，５−ジクロロフェニル）−５
１（−インデノ（１，２−ｄ、ｌピリミジン、　ｍｐ−
１４５℃。

元素分析（Ｃ，□Ｈ，ｏＣ／２Ｎ２）ＣＨＮ計算値：　　　６５．２０　　３．２２　　８．９４実
測値：　　　６５．３１　　３．２２　　９．０７実ｍ
例ｘ　１　５−　（３，４−ジクロロフェニル）−５Ｈ
−インデノ（１，２−ｄ）ピリミジン、収率４２％、ｍ
ｐ＝１５１　℃。

元素分析（Ｃ１□Ｈ１ｏＣ１２Ｎ２）ＣＨＮ計算値：　　　６５．２０　　３．２２　　８．９４実
測値：　　　６５．２９　　３，２５　　８．６６実施
例１２　５−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−
５夏］−イ／デノＣ１，２−ｄＪピリミジン、収率５８
％、ｍｐ　−１６４℃。

元素分析（Ｃ，８Ｈ，３（ｊ’　Ｎ２０　）ＣＨＮ計算値：　　　７０．０２　　　４．２４　　　９．０
７実測値＝６９゜８５　　　４．５０　　　８．８４実
施例ｘ３５．−（４−フルオロフェニル）−７−メドキ
シー５■（−、インデノ（１，，２−ｄ）ピリミジン、
収率７４％。

元素分析（Ｃ１８Ｈ，３ＦＮ２０）ＣＨＮ計算値８　　７３．９６　　４．４８　　　９．５８実
測値：　　　７３．７０　　４．４４　　　９．５１実
＆［１４５−（２−フルオロフェニル牟−５Ｈ−インデ
ノ（１，２−ｄ）ピリミジノ、収率６７％、ｍｐ＝１２
４〜１２５℃ 元素分析（ｃ、□Ｈ１１ＦＮ２）ＣＨＮ計算値：　　　７７．８３　　　４．２３　　１０．６
８実測値＋　　　７７．９５　　　４．３２　　１０．
８２実ｍ例１５　５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ
−インデノ（ｘ、ｚ−ｄ：ｌピリミジン、収率８７％、
ｍｐ＝１２８℃。

このもののプロトンＮＭＲスペクトルは所望の生成物の
構造と一致した。

実施例１６　５−（３−クロロフェニル）−８−メトキ
シ−５Ｈ−インデノ（１，２−ｄＪピリミジン、収率２
．６％、ｍｐ＝１４７℃。

元素分析（Ｃ，８Ｈ，３ＣＩＮ２０　）ＣＨＮ計算値：　　　７０．０２　　４．２４　　９．０７実
測値：　　　６９．７４　　３．９５　　８．８５実施
例１７７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−
５Ｈ−インデノ（１，２−ｄ）ピリピジン、ｍｐ＝１４
３〜１４５℃。

元素分析（Ｃ１□Ｈ１ｏＦ２Ｎ２）ＣＨＮ計算値ニア２゜８５　　３．６０　　１０．００実測値
：　　　７２．６４　　３゜９０　　　９．７５実施例
１８８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−
インデノ（１，２−ｄ）ピリミジン−５−オーーレ８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−イン
デノ（１，２−ｄ〕ピリミジン１１．０ｇのアセトン３
００ｍＱ中攪拌溶液に過マンガン酸カリウム６．３２ｇ
を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌し、
その時点で過マンガン酸カリウム６．３２ｇを追加した
。この混合物を室温で一夜攪拌した後、沖過し、′ＦＸ
液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和塩化すト
リウム溶液との混液に入れた。分液し−７，３ｇを水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮ｊ〜だ。

残留物△ を、まず、酢酸エチル／イソオクタン、次いで、酢酸エ
チルから結晶させ、所望の表題の化合物３゜０６ｇを得
た。ｍｐ＝１９４〜１９５．５℃。

元素分析（Ｃ，□Ｈ，ｏＣＩ！２Ｎ２０）ＨＮＣｊ計算値：　　　６２．０３　３．０６　８．５１　２１
．５４実測値：　　　６２．１２　３．３５　８．３９
　２１．５８実施例１９　５−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−５Ｈ−、インデノ［１，２−ｄ〕ピリミジン−
５−オール５−（２，４−ジクロロフェニル）　−５Ｈ−−インデ
ノ［１，２−ｄ〕ピリミジン１４、Ｏｇ（！：水素化ナ
トリウム粉末２ｇとのジメチルスルボギシド１０ＯｍＱ
中混合物に、溶液の液面下から添加用ガラス管（ｇｌａ
ｓｓ　ｆｒｉｔ　ａｄｄ日１ｏｎｔｕｂｅ　）を介して
酸素ガスを導入することにより処理１〜だ。この混合物
を１時間攪拌した後、冷水に圧加し、塩酸でｐＨ７に調
節した。析出した固型物を沖過して回収し。

水洗して乾燥すること番こより所望の表題の生成物１０
ｇを得た。ｍｐ＝１８８℃。

元素分析（Ｃ１□Ｈ１ｏＣＩ２Ｎ２０）ＣＨＮ計算値：　　　６２．０３　　３゜０６　　８．５１実
測値：　　　６１．７３　　３．２３　　８．２４実施
例１９の方法に従い、対応するインデノピリミジンから
以下の化合物を調製した。

実施例２０　５−（４−クロロフェニル）−７−メドキ
シー５　Ｈ−インデノ［，２−ａＪピリミジン−５−オ
ール、収率７８％、ｍｌ）＝８４℃。

元素分析（Ｃ，８Ｈ，３ＣＩ　Ｎ２Ｏ２）ＣＨＮ計算値：　　　６６．５７　　４．０３　　８．６３実
測値：　　　６６．５９　　４．２６　　８．４３実施
例２１　５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−インデ
ノ（１，２−ｄ〕ピリミジン−５−オール、収率８４．
５％、ｍｐ　＝　１９５℃。

元素分析（Ｃ，７Ｈ，、ＦＮ２０）ＣＨＮ計算値：　　　７３．３７　　３．９８　　１０．０７
実測値：　　　７３．１４　　４．０５　　　９．９６
実施例２２８−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
５Ｈ−インデノ（１，２−ｃＮピリミジン−５−オール
、収率１７％、ｍｐ　１１７８〜１７９℃。

元素分析（Ｃ，□Ｈ，ｏ（Ｊ’２Ｎ２０　）ＣＨＮ計算値：　　　６２．０３　　３．０６　　８．５１実
測値：　　　６１．８２　　３．００　　８．７１実施
例２３　　Ｎ−（８−クロロ−５−（４−クロロフェニ
ル）−５Ｈ−インデノ（１，２−ｄ〕ピリミジン−５−
イル〕アセトアミド８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−５■（−イ
ンデノ（１，２−ｄ）ピリミジン−５−オール３．０ｇ
のアセトニトリル１５ｍＱおよびメタンスルホン酸５０
耐中混合物を約１８時間攪拌した。

この反応混合物を大過剰量の重炭酸カリウム溶液に加え
、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。

有機層を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。アセトニトリ
ル／水から結晶化させ、所望の表題の化合物２．５３ｇ
を得た。ｍｐ　＝　２３８〜２４１℃。

更に２回再結晶し、融点２４５〜２４８℃の物質を得た
。

元素分析（Ｃ１９Ｈ１３Ｃ１２Ｎ３０）ＣＨＮ計算値：　　　６１．６４　　３．５４　　１１．３５
実測値：　　　６１．９１　　３．７１　　１１．２８
実施例２３の方法に従い、対応するイ／デ／ピリミジン
−５−オールから以下の化合物を調製した。

実施例２４Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ
−インデノ（１，２−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕アセ
トアミド、ｍｐ　＝　２４４℃。

元素分析（Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ３０）ＣＨＮ計算値：　　　７１．４６　　４．４２　　１３．１６
実測値：　　　７１．６７　　４．４５　　１２．９０
実施例２５　　Ｎ−！：５−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−５Ｈ−インテ／（１，２−ｄｌピリミジノー５−
イル〕アセトアミド、収率６２％、１ｎｐ−２９０℃。

元素分析（Ｃ１９Ｈ１３Ｃ１２Ｎ３０）ＣＨＮ計算値：　　　６１．６４　　３．５＋　　　１１．．
３５実測値：　　　６１．８２　　３．５５　　１１．
３６実施例２６５−クロロ−５−フェニル−５Ｈ−イン
デノ（１，２−ｄｌピリミジン５−フェニル−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ）ピラミジ
ン−５−オール５ｇを、塩化チオニル２５ｍＱおよびベ
ンゼンＬｏｏｍ（！中で、還流温度において５時間攪拌
した。浴媒を留去し、残留物をベンゼン吉トリチュレー
トし、諷過した。固型物をジエチルベンゼンから結晶化
させ、所望の表題の化合物３ｇを得た。ｍｐ＝１１９〜
１２０℃。

元素分析（Ｃ１７Ｈ，、ＣｊＮ２）ＣＨＮ計算値：　　　７３．２５　　３．９８　　１０．０５
実測値：　　　７３．１１　　４．１２　　　９．８４
実施例２７５．８−ジクロロー５−（４−クロロフェニ
ル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ）ピリミジン・実施例２６の方法に従い、対応するカルビノールから１
表題の生成物を収率７０．５％で得た。

ｍｐ　＝　１５２〜１５３℃。

元素分析（Ｃ，７Ｈ９Ｃ１３Ｎ２）ＣＨＮ計算値：　　　５８．７４　　２．６１　　　８．０６
実測値：　　　５８．５１　　２．８１　　　８゜０２
実施例２８８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−
５−フルオロ−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕ピリミジ
ン８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−イン
デノ（ｔ、ｚ−ｄ〕ピリミジン−５−オール３．０ｇの
塩化メチレン５０ｍＱ中混合物を窒素雰囲気下０℃に冷
却した。ジエチルアミンサルファー・トリフルオライド
約２．７ｇを加え１反応混合物を一夜攪拌した。この混
合物を水冷した重炭酸カリウム溶液に圧加し、酢酸エチ
ルで抽出した。

有機抽出液を重炭酸すトリウム溶液および塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。酢酸エチル／イソオクタンから結晶化し、所望の
表題の化合物２．２９ｇを得た。

ｍｐ＝２３６〜２３７℃。

元素分析（Ｃ，７Ｈ，Ｃｌ２ＦＮ２）ＣＨＮ計算値：　　　６１．６５　　２．７４　　　８．４６
実測値：　　　６１．８８　　２．９７　　　８．５８
実施例２９８−クロロ−５−７メトキシー５−（４−ク
ロロフェニル）−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ３ピリミ
ジン−５−オール８−クロ０−５−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−イン
デノ（１，２−ｄ）ピリミジン−５−オール３　ｇ、５
ｏｃｊ２２．１７ｇおよびトルエン１．５　ｍｆｆを含
む混合物を２時間還流させた。ＴＬＣにより。

出発物質が５．８−ジクロロ−５−（４−クロロフェニ
ル）−５Ｈ−インデノＣ１，２−ｄ、］ピリミジン（実
施例２７）と同じＲｆ値を有する物質に変換されている
Ｃとが示された。混合物から、残余の５ＯＣ１２および
トルエンを留去し、メタノール２５ｍ（！に入れたナト
リウムメトキシド０．９８５ｇを加えた。この混合物を
２０分間還流させた。

ＴＬＣによって実施例２７の化合物と同じＲｆ値を有す
るスポットと、より低い値のスポットが示された。次い
て１反応混合物を水上に圧加し、酢酸エチルで抽出して
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥（〜た後、蒸発さ
せ、黄色の油状物質を得た。

塩化物中間体と所望の生成物上を、１１１１ｆｊ（正常
）柑カラムを用いる調製用５００Ａクロマトグラフイー
にかけ、２．５／トルエン→２．５Ａ’ｌＯ％ＥｔＯＡ
ｃ／）＋レニンによる勾配溶離によって分離した。２０
０ｍｆｆ１の両分を集めた。１４および１５両分を蒸発
させて白色の結晶１９５岬を得、この生成物を酢酸エチ
ル−イソオクタンから再結晶し、ＩＲおよびマススペク
トルにより実施例２７の化合物と同一であることが証明
された物’１９０１’＋９を得た。両分１８〜２１から
は１表題の生成物１．５５ｇを油状物質として収率４９
．６％で得た。

実施例３０８−クロロ−５−メチル−５−（４−クロロ
フェニル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ〕ピリミジン８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−イン
デノ［１，２−ｄ）ピリミジン３、Ｏｇ、無水ＤＭＦ２
５ｍＱおよび沃化メチル２．７２ｇに窒素雰囲気下、室
温で水素化ナトリウムの６０％鉱浦中懸濁液０．４２１
ｇを加えた。即座に青紫色の着色を認めた。この混合物
を室温で一夜攪拌（〜た。

ＴＬＣＣＩ−ルエン：　ＥｔＯＡｃ　（９：　１　）、
２展開〕により、出発物質の消失と、やや高いＲｆ値の
スポット並びに元のスポット付近における他のス応ポット０形成を認めた・間合物を氷上に圧加し・酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｍ
　ｇ　Ｓ　０４で乾燥して蒸発させ、褐色の油状物質を
得た。これを調製用５００Ａクロマトグラフイーｌこか
け、３１の１０％ＥｔＯＡｃ／）ルエン→３１の３０％
ＥｔＯＡｃ／）ルエンの勾配溶離によって精製した。２
００ｄの両分を集めた。

両分番号８〜１１を蒸発させ１表題の化合物０．７６ｇ
を収率２４％で得た。ＥｔＯＡｃ−イソオクタンから結
晶化り、　０．４２ｇ（１３，４％）を得た。

ｍｐ＝１４７〜１４８℃。

本発明化合物は、その酵素アロマターゼ阻害作用により
、乳がん等の「…乳類動物におけるエストロゲン依存牲
疾但の予防および治療に有用である。

また、この化合物はシトロームｐ−４５０の如き肝ミク
ロソーム系酵素の増加を殆んど誘発しないということも
示された。本発明化合物のアロマターゼ阻害能は、プロ
ディーら（Ｂｒｏｄｉｅ　）　（ジキーナル・オブ・ス
テロイド・バイオケミストリイ（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　
　Ｂｉｏｅｈｅｍ、）７　　、　７８７　　（１９７６
）３　　の摘出ラット卯果ミク■７ソーム法の改良法に
より証明された。この試験系では、奸馬の血清性性腺刺
激ホルモンで処置Ｅ−だラットから卵巣ミクロソームを
得た。０．１ＨＭ４−アンドロステンー３．１７−　ジ
オン、１００，０００ｄｐｍ　１゜２（３Ｈ）−アンド
ロステンジオン、ミクロソームおよびＮＡＤＰＨ生成系
を含有する反応容器に被験化合物を加えた。試験された
阻害物・賞の濃度は５〜１１００００ｎの間であった。

この検定法においてアンドロステンジオンの芳香族化は
、試料をクロロホルムで抽出し、水層を炭素処理に付し
て遊離のステロイドを除くことによって単離される〔３
ＨＪ−８２０の生成によって表わされる。試料を液体シ
ンナレーション分光器１ごかけて計数し、阻害剤を加え
ずにインキュベートした試料から得た結果吉比較して阻
害率％を求めた。活性（能力）は、基質（アンドロステ
ンジオン）濃度が０．１ＨＭのときに酵素活性を５０％
阻害するの蕃こ必要な阻害剤の濃度（ｎＭ）として表わ
した（ＥＣ５ｏ）。

式（１）の化合物のＥＣ５ｏを表１に列挙する。

表　　　　１ラット卵巣ミクロソーム検定法９〈５０１１　　　　　　　　　　　　　＜５０１５　　　　　
　　　　　　　　　　　＜５０表　Ｔ　（つづき）１６　　　　　　　　　　　＜５０２１　　　　　　　　　　　＜　５０米　基質濃度が０．１ＨＭである場合に、５０％アロマ
ターゼ阻害を達成するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）
。

本発明化合物はその酵素アロマターゼ阻害活性により哺
乳類動物におけるエストロゲンの合成を阻害し得るので
、乳がんの様なエストロゲン依存性疾患の治療に有用で
ある。このインビボ活性は以下の試験系で証明された。

未熟な雌性ライスレー系（Ｗｉｓｔｅｒ）ラット（４５
〜５５ｇ）を２〜８動物からなる対照群と試験群とに割
当てた。コーン油中に入れた被験化合物を毎日、７日間
経ロ摂取させた。対照動物には被験化合物を含まないコ
ーン油のみを与えた。試験第４日月の開始時に、被験化
合物処置に係る全動物と対照動物の１／２には、コーン
油に入れたテストステロンプロピオネートｉ、ｏｑを皮
下注射した。対照群の残る動物には等容量のコーン油の
みを与えた。試＠第７日月に、テストステロンプロピオ
ネートで処置された動物に５０μｊの食塩水−エタ／−
ル（３：　１　）ｌｃ入れた１００μＣｉの［”　Ｉ−
（３−テストステロンを皮下注射（−な。

２時間後、断頭法で動物を殺した。子宮を摘出し、不“
要な結合組織を除いて秤量した。コーン浦処置動物の子
宮市ｍは軽く、これを非刺激、即ち負の対照とした。テ
ストステ［マンとプロピオネートで処１首した対照動物
（ごおいては、芳香族化によって産生されたエストロゲ
ンで子宮が刺激され。

その重量゛の増加を来していた。芳香族化■害物質処置
群は、テストステロン処置対照群（こおける子宮重量よ
りも有意に低重量の子宮を有していた。

〔■（」−テストステロンで処置したラットの卵巣を切
除して余分の組織を排除し、３．０　ｍＭ　ＭｇＣ１・
６Ｈ２０，３２０ｍＭスクロース、および０゜２５％ト
リトン（Ｔｒｉｔｏｎ　）Ｘ−１００（ポリエチレンク
リコール・ｐ−インオクチルフェニルエーテル、ローム
（Ｒｏｈｍ　）　＆　ハス（Ｈａａｓ　）社〕。

ｐＨ６，５を含有する１、０ｍＭリン酸カリウム緩衝液
２．５ｍＱ中でホモジナイズした。卵巣ステロイドを、
予め２５〜１００ｍｃｇ　づつの標識していないエスト
ラジオール、エストリオールオヨヒエストロン、並びに
約１１００ｄｐのＩ：　１４Ｃ）−エストラジオールを
添加された９：１トルエン／エタノール混液約１．、５
　ｍＱで抽出した。試料を旋回させて攪拌し、５００ｘ
ｇで１０分間遠心して有機層をコニカルビーカーに移し
た。残渣をさらに２回。

同法の方法で抽出した。有機抽出液のプールを蒸発させ
５次いで、薄層クロマトグラフィーにかけた。

残る水層にエタノール５．０ｍＱ、ヲ加えて卵巣タンパ
ク質を沈殿させた。４℃で一夜インキユベートした後、
試料を１５００ｘｇ　　で１ｏ分間遠心した。

上清を捨て、ペレットを０．３Ｎ水酸化ナトリウムに俗
かした。ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ　）の方
法〔アナリティカル・バイオケミストリイ（Ａｎａｌｙ
ｔｉｃａｌ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　７２　
、　２４８．　（１９７６）Ｊに従ってタンパク質を測
定した。

上記の各抽出物の有機性残渣をジクロロメタン７、／′
メタノール（９：１）に俗かした。各試料溶液を、螢光
指示薬を含有する分離用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーのプレートに適用した。このプレートを、その」二
端から３ｃｒｓの位置まで、ジクロロメタン／酢酸エチ
ル、／メタノール／酢酸（１６０：　３８　：　１．５
　：　０．５　）によって−次元的１こ展開した。風乾
後、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム
（１８０：１９：１）でプレートを二次的に展開させた
。プレートを風乾し。

２５０　ｎｍのＵＶ光の下で観察した。

観察されたスポットに印を付けた後、ライト（Ｗｒｉｇ
ｈｔ　）の方法〔ジャーナル・オブ・クロマトグラフィ
ー（Ｊ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　）　、　５
９２２０（１９７１）：ｌに従ってブリムリン〔アセト
ン／′水（４：１）中、０．００１％〕をスプレーする
ことにより３６５　ｎｍのＵＶ光の下で他のステロイド
類を同定した。バキュームラインに取り付けた。

グラスウールで栓をしたパスツール・ピペットを用いて
プレートからスポットをかき取った。ジクロロメタン０
．２　ｒｎＱを加えた後、メタノール２．　ＯｍＱづつ
で２回洗浄してステロ・イドを直接シンチレーション用
のバイアル中に溶出させた。有＠俗媒を７４発させた後
、バイアルにシンチレーション用の液体〔ベックマン・
レディ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｒｅａｄｙ　）Ｓｏｌｖ−Ｎ
ＡＪを加えた。試料を液体シンチレーション分光器で分
析し、（１４Ｃ３−ステロイドの回収に基づいて補正し
た。

表２において、子宮＠量の値は、薬物処理群（ＤＴ）、
非刺激コーン曲対照群（ＵＣ）および刺激コーン油対照
群（ＳＣ）から得たそれぞれの重量から、計算式：　１
００（ＤＴ−ＵＣ）／（５Ｃ−ＵＣ）−（％）に従って
求めた値で表わされている。エストロゲン類に関する値
はテストステロン−処置対照動物４こおける測定値に対
する比率（％）で示されている。

表２米　η／〜Ｘ７日間糾　％＝１００（ＤＴ／ＵＣ）／（ＳＣ−ＬＪＣ）（本
文参照） …　テストステロン処置対照に対する比率（％）。

十　対照から有意に相違、　ｐ＜０．０５雌性スプラー
ク・ドウレイ（５ｐｒａｑｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）ラ
ット（５０〜６０日令）に７．１２−ジメチルベンゾ〔
ａ〕アシドラセン（ＤＭＢＡ　）２０ηを経口投与する
ことにより乳腺腫を発現させた。

ＤＭＢｔ−Ａ投与の約６週後から１週おきに＠瘍の発現
を知るために乳腺を触診した。ある動物に１またはそれ
以上の腫瘍が発現し、それを測定し得た場合には、その
動物を実験用に選んだ。処置群と対照群に様々な大きさ
の＠瘍が均一に分配し、開始時に、１つの群に他のいず
れかの群よりも。

平均して有意に多くの１ｍ瘍を有するラットが属するこ
との４ヱいように配慮した。各対照群および試映群には
それぞれ５〜８匹の動物を割り当てた。

各被験化合物をコーン油に入れて１日１回経０投与した
。実験毎に、腫瘍を有し、コーン油ビヒクルを経口投与
される対照ラットからなる対照群を含ませた。実験開始
時に腫瘍を測定したが、通常。

約１５〜１００　ｍｍ　　であった。腫瘍面積は、腫瘍
の最短直径と最長直径との積として計算された。

動物の処置および測定を４〜６週間継続し、その時点で
最終の腫瘍面積を測定した。各化合物（および対照）の
各投与量における平均の腫瘍面積の変化を求めた。ダネ
ットのｔ−テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ’５ｔ−ｔｅｓｔ）
　　により平均的変化の有意性を解析した。試験結果を
表３に示す。

■　　対照　　　　４週　７４１±１９３１　　　　３
　　　　　　　１６２±　９３＋１０７４±　４５＋３０　　　　　　　６±　６＋ ■　　対照　　　　４週　６９８±７８２　　　　　　
１０　　　　　　　　　　２８７±　９４３０　　　　
　　　　　　８１４、±２２３５０　　　　　　　　　
　５５２±１７７世　対照　　　　６週　２０５３±７
７８６　　　　１０　　　　　　　１０９±　６２＋３
０　　　　　　　　　　３９３±２５４未　１日当りの
経口投与量、η／即十　対照と有意に相違、　ｐ＜０．０５以下に製剤例を
卒げ２本発明の実施方法をさらに詳しく説明する。これ
らの実施例は本発明を説明するためのものであって１本
発明の範囲はこれによって制約されるものではない。

実施例３１以下の成分からゼラチン硬カプセルを調製する。

８−クロロ−５−（４−クロロ　　　　２５０フエニル
）−５８−インデノ〔１，２−ｄ〕ピリミジン乾燥でんぷん　　　　　　　　　　　　２００ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　］、　０計　　　４６
０η 上記成分を混和し、内容量４６０〜でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。

実施例３２薬物２０ηを含有するカプセル剤を下記の如くにして調
製する。

含有量（〜）８−フルオロ−５−（４−（）リ　　　　２゜フルオロ
メチル）フェニルＪ　−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ〕ピリミジンでんぷん　　　　　　　　　　　　　　　８９微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　８９ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　２計　　２００活性成分、セルロース、でんぷんおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、４５号メツシュのＵ、Ｓ、ふるい
に通し、内容量２００”？でゼラチン硬カプセルに充填
する。

実施例３３活性成分１００■を含有するカプセル剤を下記の如くに
して調製する。

含有量／カプセル５−７　エニル−５Ｈ−インデノ　　　　１００ｍ９［
１，２−ｄＪピリミジノポリオキシエチレンソルビタン　　　　　５０ｍｃｇモ
ノオレエートでん粉末　　　　　　　　　　　　　２５０ｍ’！上記
の成分を充分に混和し、空のゼラチンカプセルに充填す
る。

実施例３４活性化合物］０ηを含有する錠剤を下記の如くにして調
製する。

含有量（■／錠）８−クロロ−５−（４−クロロ　　　　１０フエニル）
−５Ｈ−インデノ〔１゜２−ｄ〕ピリミジン−５−オールでんぷん　　　　　　　　　　　　　　　４５微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　３５ポリビニルピロリ
ドン　　　　　　　　　　４（１０％水溶液として）カルボキシメチルでんぷん・ナトリウム　　　　４．５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５タルク
　　　　　　　　　　　　　　　　１計　　１００活性成分、でんぷんおよびセルロースを４５号メツシュ
のＵ、Ｓ、ふるい（アメリカ標鋸ふるい）に通して充分
混和する。得られた粉末とポリビニルピロリドン浴液を
混和し１次いで１４号メツシュのＵ、　Ｓ、ふるいに通
す。こうして調製した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１
８号メツシュのＵ、　Ｓ。

ふるいに通す。予め６０号メツシュのＬ　Ｓ、ふるいに
通しておいたカルボキシメチルでんぷん・すトリウム、
ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加
えて、混和した後、打錠機にかけて１．００〜つつの錠
剤を得る。

実施例３４以下の成分から錠剤を調製する。

Ｎ−（５−（４−フルオロフエニ　　　２５０ル）　−
５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−イル〕
アセトアミド微結晶セルロース　　　　　　　　　　４００溶融した
二酸化けい素　　　　　　　　　１０ステアリン酸　　
　　　　　　　　　　　５計　　　６６５上記の成分を混和して、６６５ηづつの錠剤に打錠する
。

実施例３５活性成分２５〜を含有する座薬を下記の如くにして調製
する。

５．８−ジフルオロ−５−（２−２５ηクロロ−４−フ
ルオロフェニル） −５Ｈ−インデノ（１，２−ｄ、Ｉｆピリ　ミ　ジン飽和脂肪酸のグリセリンエステルを加えて合計２０００
ηとする。

活性成分を６０号メツシュのＵ、Ｓ、ふるいに通し、最
低必要限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪
酸のグリセリンエステル中に懸濁する。次いでこの混合
物を公称容ｆｉｔ−２ｇの座薬型に注入し、放冷する。

実施例３７用量ＳｍＱ中に薬物５■を含有する懸濁剤を下記の如く
にして調製する。

含有量５−（４−）リフルオロメチル　　　　　５■フエニル
）−Ｓ−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−インデノ〔１，２ −ｄＪピリミジンカルボキシメチルセルロース・ナトリウム　　５０〜シ
ロツプ　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍＱ安息
香酸溶液　　　　　　　　　　　　０．１０ｍゼフレー
バー　　　　　　　　　　　　任意量着色料　　　　　
　　　　　　　　　任意量精製水を加えて計５ｍＱとす
る。

薬物を４５号メツシュのＵ、Ｓ、ふるいに通しこれをカ
ルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップ
と混合して、むらのないペースト状にする。安息香酸溶
液、フレーバーおよび着色料を若干の水で希釈し、攪拌
しながらこれに加える。

適量の水を加えて所望の容量に調節する。

実施例３８以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。

重量（％）５−（４−クロロフエ、ニル）−０，２５８−メトキシ
−５Ｈ−インデノ〔１，２−ｄｌピリミジン−５−オールエタノール　　　　　　　　　　　　　　２９．７５プ
ロペラント２２（クロＩレジフ　　　　７０゜００ルオ
ルメタン）活性化合物とエタノールを混和し、この混合物をプロペ
ラント２２の１部に加えて一３０℃に冷却し、充填装置
へ移す。次いで所望借をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント２２の残分て希釈する。次いでバルブ一式
を容器に取り付ける。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｙは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ク
ロロ、フルオロまたは−ＮＨＣＯＣＨ＿３、Ｒ＾１は水
素、クロロ、フルオロ、メトキシまたはトリフルオロメ
チル、Ｒ＾２およびＲ＾３は互に独立して水素、クロロ
、フルオロまたはトリフルオロメチルを表わす）で示される化合物。２、Ｙが水素またはヒドロキシである第１項記載の化合
物。３、Ｒ＾２およびＲ＾３のいずれか１方が４′位におけ
るクロロまたはフルオロである第２項記載の化合物。４、Ｒ＾１が８位におけるクロロまたはフルオロである
第３項記載の化合物。５、８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−
インデノ〔１，２−ｄ〕ピリミジンである第４項記載の
化合物。６、第１項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体
、希釈剤または賦形剤とを含有するアロマターゼ阻害剤
。７、第１項記載の式（ I ）で示される化合物の製造方
法であつて、（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の定義に従
う）で示されるα，α−ジフエニル−５−ピリミジンメタノ
ールを脱水して、Ｙが水素である式（ I ）の化合物を
得るか、あるいは（ｂ）Ｙが水素である式（ I ）の化合物を酸化して対
応する、Ｙがヒドロキシである式（ I ）の化合物を得
るか、あるいは（ｃ）Ｙがヒドロキシである式（ I ）の化合物とアセ
トニトリルおよびメタンスルホン酸とを反応させて対応
する、Ｙが−ＮＨＣＯＣＨ＿３である式（ I ）の化合
物を得るか、あるいは（ｄ）Ｙがヒドロキシである式（ I ）の化合物を塩化
チオニルと反応させて対応する、Ｙがクロロである式（
I ）の化合物を得るか、あるいは（ｅ）Ｙがヒドロキシである式（ I ）の化合物をジエ
チルアミノサルファー・トリフルオライドと反応させて
対応する、Ｙがフルオロである式（ I ）の化合物を得
るか、あるいは（ｆ）Ｙがクロロである式（ I ）の化合物をメトキシ
ドイオンの供給源と反応させ対応する、Ｙがメトキシで
ある式（ I ）の化合物を得るか、あるいは（ｇ）Ｙが
水素である式（ I ）の化合物を強塩基の存在下、メチ
ル化剤と反応させて対応する、Ｙがメチルである式（
I ）の化合物を得る、ことからなる方法。