NO150758B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-pyridiniumalkan- og -xylenforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-pyridiniumalkan- og -xylenforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO150758B
NO150758B NO823274A NO823274A NO150758B NO 150758 B NO150758 B NO 150758B NO 823274 A NO823274 A NO 823274A NO 823274 A NO823274 A NO 823274A NO 150758 B NO150758 B NO 150758B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
pyridinium
bis
pyridine
acetonitrile
Prior art date
Application number
NO823274A
Other languages
English (en)
Other versions
NO150758C (no
NO823274L (no
Inventor
Denis Mahlon Bailey
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/734,729 external-priority patent/US4107313A/en
Publication of NO823274L publication Critical patent/NO823274L/no
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO150758B publication Critical patent/NO150758B/no
Publication of NO150758C publication Critical patent/NO150758C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/73Unsubstituted amino or imino radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/74Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive bis-(4-amino-l-pyridinium)alkan- og xylenforbindelser med terapeutisk aktivitet og med den generelle formel:
hvor Y er en rettkjedet alkylengruppe med 4-14 karbonatomer eller en p-xylengruppe; R er en alkylgruppe med 3-12 karbonatomer, cyklohexyl eller p-klorfenyl; og A er et anion;
m er 1 eller 3; n er 1 eller 2; x er 1, 2 eller 3; og (m).(2) = (n).(x); forutsatt at når R er p-klorfenyl, er Y
en rettkjedet alkylengruppe med 6-14 karbonatomer, og når R
er usubstituert cyklohexyl, er Y en alkylengruppe med 8-14 karbonatomer.
Disse forbindelser kan brukes for bekjempelse av bakterier og sopp og er også aktive mot herpes-virus.
US-patent 3.055.902 beskriver en gruppe bis-(4-amino-l-pyri-dinium) alkaner som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende bis-(4-amino-l-piperidino)alkaner som angis å ha bakteriostatiske og baktericide effekter.
W.C. Austin et al., J.Pharm.Pharmacol. 11, 80-93 (1959) beskriver 1,10-bis-(4-amino-l-pyridinium)decandijodid og 1,10-bis-(4-acetamido-l-pyridinium)decandijodid. Det er angitt at visse forbindelser i den store og sterkt varierende gruppe av kvaternære ammoniumforbindelser har aktivitet mot amøber, bakterier og snylteormer, men det er ikke gitt noen biologiske data for noen av de ovennevnte forbindelser.
I formel I kan alkylengruppen Y for eksempel være: 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-hexylen, 1,7-heptylen, 1,8-oktylen, 1,9-nonylen, 1,10-decylen, 1,11-undecylen, 1,12-dodecylen, 1,13-tridecylen eller 1,14-tetradecylen.
I formel I, hvor R er en rett eller forgrenet alkylgruppe med fra 3-12, fortrinnsvis 7-9 karbonatomer, kan gruppen f.eks. være: n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, 1-metylpentyl, 2,2-di-metylbutyl, 2-metylhexyl, 1,4-dimetylpentyl, 2-etylpentyl, 3-etylpentyl, 2-metylheptyl, 1- etylhexyl, 2-etylhexyl, 2-propylpentyl, 2-metyl-3-etylpentyl, 3-etylheptyl, 1,3,5-tri-metylhexyl, l,5-dimetyl-4-etyl-hexyl, 2- propylheptyl, 5-metyl-2-butylhexyl, 2-propyl-nonyl eller 2-butyloktyl.
Når A i formel I er et anion, kan dette innbefatte anioner av både uorganiske og organiske syrer, f.eks. bromid, klorid, fluorid, jodid, sulfat, fosfat, nitrat, sulfamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, naftalen-sulfonat, naftalendisulfonat, cyklohexylsulfamat, acetat, tri-fluoracetat, malat, fumarat, succinat, tartrat, oksalat, citrat, laktat, gluconat, askorbat, laktat, ftalat, salicylat, benzoat, pikrat, metanfosfonat, arsenitt, arsenat, tiosulfat, perklorat, tartronat, sarcosinat, N-lauroylsarcosinat, monofluorfosfat, hexafluoraluminat, hexafluorsilikat, hexafluorstannat, fluorzirconat, tetrafluorborat, hexaklorplatinat, tetraklor-aluminat, hexaklorstannat. Bromid og klorid er foretrukket.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at man omsetter to mol av en 4-(R-amino)pyridin-forbindelse med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, med et mol av en disubstituert alkanforbindelse med formelen: hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og Z er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksyd, eller med et mol av en a, a'-disubstituert p-xylenforbindelse med formelen: hvor Z har den ovenfor angitte betydning, hvor A i den resulterende forbindelse med formel I tilsvarer gruppen Z, og - om ønsket - erstatning av Z-gruppen med et annet ønsket anion av A. En forbindelse med gunstig virkning og som derfor foretrekkes er 1,10-bis-[4-(oktyl-amino)-l-pyridinium]dekandibromid eller -diklorid. Denne forbindelse oppnås ved at man omsetter to mol av en forbindelse med formel III, hvor R er n-oktyl med et mol av en forbindelse med formel IV, hvor Y er en rettkjedet alkylengruppe med 10 karbonatomer og Z har den ovenfor angitte betydning.
Omsetningen av forbindelse III med forbindelse IV eller V foretas hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, slik som en lavere-alkanol, acetonitril, N,N-dimetylformamid, N,N-di-metylacetamid, benzen, toluen, xylen og lignende, ved temperaturen i området 80-150°C i tidsrom på 1-24 timer. Vanligvis vil reaktantene bli oppvarmet ved 60°-100°C i acetonitril eller N,N-dimetylformamid eller en blanding av disse oppløs-ningsmidler eller i en lavere-alkanol i et tidsrom fra 2-20 timer.
Alternativt kan reaksjonen utføres i fravær av et oppløsnings-middel ved å oppvarme støkiometriske mengder av reaktantene ved temperaturer på 120-150°C i fra 2-5 timer.
De resulterende bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-forbindelser kan isoleres på vanlig måte, f.eks. ved filtrering, hvis produktet er uoppløselig i reaksjonsmediet, eller ved å fortynne reaksjonsblandingen med et ikke-polart oppløsningsmiddel såsom eter, benzen eller hexan for derved å få utfelt produktet, eller ved å fordampe reaksjonsmediet slik at man får produktet som en rest. Det resulterende råprodukt kan renses ved ut-krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et absorbsjonsmiddel, f.eks. trekull eller diatomé-jord.
Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-forbindelse fremstilt slik det er angitt ovenfor vil selvsagt inneholde et anion (A i formel I) som tilsvarer den avspaltende gruppe i det disubstituerte alkan eller xylen (Z i formel IV og V).
Imidlertid kan aniongruppen i disse forbindelser varieres,
hvis dette er ønskelig, på vanlig måte, f.eks. ved å føre en oppløsning av en pyridiniumforbindelse i et egnet oppløsnings-middel som metanol, etanol eller vann, gjennom et sjikt av syntetisk ioneutbytningsharpiks inneholdende det ønskede anion. Oppløsningsmidlet kan så fordampes, og den resulterende pyridiniumforbindelse inneholdende det ønskede anion kan så renses ved omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel.
Alternativt kan en pyridiniumforbindelse omsettes med et oppløselig salt inneholdende det ønskede anion i forbindelse med et motkation som kombinerer seg med anionet i pyridiniumforbindelsen slik at man får fremstilt et uoppløselig bunnfall. Dette kan så ufekilles, idet man da får en oppløsning av pyridiniumforbindelsen inneholdende det ønskede anion. For eksempel kan et bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]alkandihalogenid omsettes med sølvsaltet av en organisk eller uorganisk syre.
Det utfelte sølvhalogenid fjernes, hvorved man får en oppløs-ning av pyridiniumforbindelsen inneholdende det ønskede organiske eller uorganiske anion.
Den ovennevnte type av metatesereaksjoner kan også brukes for
å fremstille uoppløselige pyridiniumforbindelser. Således kan en oppløselig bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]-forbindelse omsettes med et oppløselig salt inneholdende det ønskede anion
som kombinerer seg med pyridiniumkationet, hvorved man får det ønskede produkt som et uoppløselig bunnfall. Slike uopp-løselige pyridiniumsalter kan være hensiktsmessige for å få én god isolering og rensing, og kan egnet opparbeides i emulsjoner, kremer, pastaer, salver eller pulvere, og kan også brukes som depot-preparater for å gi en langsom og forsinket frigjøring av pyridiniumforbindelsen.
Skulle således aniondelen av en gitt forbindelse ha visse uønskede egenskaper slik som oppløselighet, stabilitet, mole-kylvekt, fysisk utseende, toksisitet eller lignende, så kan denne forbindelse lett omdannes til en annen og mer egnet form. For bruk på hud og annet vev eller i munnhulen, vil man selvsagt anvende farmasøytisk akseptable anioner som fluorid, klorid, bromid, jodid, metansulfonat og lignende.
De 4-(R-amino)pyridiner (formel III) som brukes som utgangsforbindelser er genert kjente, og hvis de er ny - kan de fremstilles ved de fremgangsmåter som er angitt for fremstillingen av de kjente forbindelser.
Hensiktsmessig kan nevnte 4-(R-amino)pyridiner fremstilles
ved å omsette 4-klor eller 4-brompyridin eller N-(4-pyridyl)-pyridiniumkloridhydroklorid med et passende substituert amin. Reaksjonen utføres vanligvis ved å oppvarme reaktantene i et fravær av et oppløsningsmiddel ved 150-225°C i tidsrom 1 1/2-3 timer. Produktet kan isoleres på vanlig måte, f.eks. ved ekstraksjon fra alkalisk vandig medium over i et organisk opp-løsningsmiddel som eter, metylenklorid eller kloroform, hvoretter man fordamper det organiske oppløsningsmiddel og utkry-stalliserer resten fra et passende oppløsningsmiddel.
Alternativt kan 4-(R-amino)pyridiner som oppnås ved katalytisk hydrogenering av en blanding inneholdende 4-aminopyridin og en karbonylforbindelse inneholdende et passende karboninnhold. Reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturer på 50-70°C i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, under et hydrogentrykk på 1,5-4,5 kg/cm i nærvær av en palladium-hydrogeneringskataly-sator. Vanligvis vil en hydrogeneringstid på 4-10 timer være tilfredsstillende. Bruken av et stort overskudd av karbonyl-forbindelsen, f.eks. 200% eller større, vil fordelaktig gi høyere utbytte av et rent produkt i en reaksjonstid på 5 timer eller mindre. Etter at man har fjernet katalysatoren kan produktet isoleres ved fordampning av oppløsningsmidlet og enten destillere resten eller utkrystallisere den fra et egnet opp-løsningsmiddel .
Reaksjonen mellom et aldehyd med et passende karboninnhold
med 4-aminopyridin i nærvær av maursyre ved forhøyet temperatur, gir også 4-(R-amino)pyridiner.
4-(R-amino)pyridiner kan også fremstilles ved å acylere 4-amino-pyridin med et acylhalogenid med passende karboninnhold, hvoretter man reduserer det resulterende amid. Acyleringen ut-føres på vanlig måte, f.eks. å omsette 4-aminopyridin med et acylhalogenid i et inert oppløsningsmiddel slik som metylen-diklorid eller kloroform i nærvær av en syreakseptor, f.eks. trietylamin. Det fremstilte amid blir så redusert med et kom-plekst metallhydrid, f.eks. litiumhydrid i et egnet oppløs-ningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, eter eller dioksan, og aminproduktet kan sioleres på vanlig kjent måte.
Disubstituerte alkaner med formel IV som brukes som utgangs-materialer er vanligvis kjente, eller hvis de ikke er det, kan de fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for å fremstille de kjente forbindelser.
a,a'-disubstituerte xylener med formel V som også kan brukes som utgangsforbindelser, er generelt kjente forbindelser,
eller hvis ikke så kan de fremstilles ved hjelp av kjente fremgang småter.
Således kan en passende klor- eller metyl-substituert tereftal-syre eller ester reduseres til det tilsvarende xylen-a,a'-diol med et metallhydrid slik som litiumaluminiumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, eter eller dioksan.
Den fremstilte xylen-a,a'-diol kan så omdannes til en a,a'-dihaloksylen f.eks. ved reaksjon med hydrogenbromid, fosfor-tribromid, fosforoksyklorid, tionylklorid eller kaliumjodid eller ortofosforsyre ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Alternativt kan xylen-a,a<1->diolen omdannes til en sulfonatester ved en reaksjon med metan, etan, benzen eller p-toluensulfonyl-klorid i nærvær av en syreakseptor som f.eks. pyridin, noe som skjer ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Som mer detaljert beskrevet i det etterfølgende vil forbindelser med formel I ha in vitro antimikrobiell aktivitet mot flere typer mikroorganismer av den type som innbefatter både gram-positive og gram-negative bakterier, videre mot mange typer sopp og Herpes-virus. Forbindelsene kan således opparbeides i egnede farmasøytiske fortynningsmidler for å behandle infeksjoner som skyldes bakterier, sopp eller Herpes-virus, f.eks. i form av salver eller kremer eller lignende ved at de opparbeides i vanlige basisstoffer for slike preparater, f.eks. alkylpolyeteralkoholer, cetylalkohol, stearylalkohol og lignende, eller som pulvere ved at de tilsettes vanlige pulver-stoffer som stivelse, talkum eller lignende, eller gele preparater ved at de tilsettes vanlige geléstoffer som glycerol og tragant. De kan også bearbeides for bruk i aerosoler eller i skummidler.
Molekylstrukturen på de fremstilte forbindelser ble fastslått på basis av studier over deres infrarøde og kjernemagnetiske spektra, og bekreftet ved en overensstemmelse mellom beregnede og funne verdier for de tilstedeværende elementer.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
A. En blanding inneholdende 13 0 g (0,67 mol) 4-brom-pyridinhydroklorid og 152 g (1,0 mol) n-heptylaminhydroklorid ble oppvarmet på et oljebad. Da badtemperaturen nådde 180-185°C,begynte reaksjonsblandingen å smelte, og man begynte om-røring. Ved 190-195°C var smeltingen ferdig, og den flytende blanding ble omrørt ved 210-220°C i 2,5 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur, og det resulterende faste stoff ble oppløst i vann, gjort alkalisk med 35% vandig natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den resulterende viskøse olje ble fortynnet med en liten mengde n-hexan og av-kjølt, hvorved man fikk et fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering og tørket, og man fikk 86,6 g 4-(heptylamino)-pyridin, smp. 4 9-51°C.
B. Alternativt kan 4-(heptylamino)pyridin fremstilles på følgende måte: En blanding inneholdende 229 g (1,0 mol) N-(4-pyridyl)pyridiniumkloridhydroklorid og 228 g (1,5 mol) n-heptylaminhydroklorid ble oppvarmet i 2 timer på et oljebad ved 215°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 8 0°C, fortynnet med isvann, gjot alkalisk med 35% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert suksessivt med eter og kloroform. De organiske ekstrakter ble kombinert og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den resulterende viskøse olje ble oppløst i eter, og eteroppløsningen ble vasket med vann. Det vandige vaske-vann ble tilbakeekstrahert med kloroform, og kloroform-ekstraktet ble kombinert med eteroppløsningen. De samlede organiske oppløsninger ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Ved å avkjøle den gjenværende olje til -78°C fikk man en delvis stivning.
Det halvstive stoff ble fortynnet med en mindre mengde eter og filtrert. Man fikk derved et fast stoff som ble oppløst i en blanding av acetonitril og kloroform, og den resulterende opp-løsning ble behandlet med avfargende karbon, filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende halvfaste stoff ble fortynnet med en mindre mengde eter og avkjølt. Man fikk således et fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering og vasket med et lite volum kald eter,
og etter tørking fikk man 84,6 g 4-(heptylamino)pyridin,
smp. 50-52°C.
C. 4-(heptylamino)pyridin ble også fremstilt ved å hydrogenere en blanding inneholdende 4-aminopyridin og hept-aldehyd slik det er beskrevet i Eks. 10B i det etterfølgende. D. En omrørt varm oppløsning inneholdende 10,0 g (0,052 mol) 4-(heptylamino)pyridin i 40 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 9,3 g (0,026 mol) 1,14-dibromtetradecan i 230 ml acetonitril, og blandingen ble så kokt i 20 timer under tilbakeløp. Det produktet som utfelte seg ved avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald acetonitril og tørket, hvorved man fikk 13,9 g 1,14-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]tetradecandibromi, smp. 88-90°C.
Eksempel 2
En oppløsning inneholdende 5,0 g 1,14-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]tetradecandibromid i 5,0 ml metanol ble tilsatt toppen av en kolonne med en diameter på 7,5 cm og som inne-holdt 500 ml syntetisk anionutbytningsharpiks i kloridformen "Amberlite IRA 400", pakket i metanol og ble så eluert med fire 125 ml's porsjoner med metanol. Det samlede eluat ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og den gjenværende olje ble oppløst i etanol, behandlet med avfargende karbon og fordampet til tørrhet. Det resulterende faste stoff ble behandlet med eter inneholdende et par dråper acetonitril, oppsamlet ved filtrering og tørket over forsforpentoksyd under vakuum, hvorved man fikk 3,94 g 1,14-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium] tetradecandiklorid, smp. 113-116°C.
Eksempel 3
En omrørt suspensjon inneholdende 11,54 g (0,06 mol) 4-(heptyl-amino) pyridin i 75 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp inntil man fikk en klar og homogen oppløsning. Den klare opp-løsning ble så dråpevis tilsatt en varm oppløsning inneholdende 9,84 g (0,03 mol) 1,12-dibromdocedan i 75 ml acetonitril. Etter at tilsetningen var ferdig ble koking under tilbakeløp fortsatt i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende faste stoff ble utrørt i eter, oppsamlet ved filtrering og tørket 48 timer i vakuum ved 60°C,
og man fikk 21,1 g 1,12-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium] dod' ecandibromid,smp. 101-103 oC.
Eksempel 4
A. En oppløsning inneholdende 6,6 g 1,12-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]dodecandibromid i 25 ml metanol
ble satt til toppen av en kolonne med en diameter på 7,5 cm og pakket med 1 liter syntetisk anionutbytningsharpiks i kloridformen "Amberlite IRA 400" i metanol og langsomt eluert med 100 ml's porsjoner av metanol inntil man oppsamlet 700 ml eluat. Det samlede eluat ble fordampet til tørrhet under redusert trykk ved 2 5°C. Det resulterende gummiaktige stoff ble flere ganger behandlet med en 6:1 blanding av eter og acetonitril og så tørket under vakuum, hvorved man fikk 5,0 g 1,12-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]dodecandiklorid, smp. 109-112°C.
B. Alternativt kan en blanding inneholdende 76,8 g (0,4 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 4 7,8 g (0,2 mol) 1,12-diklordodecan holdes oppvarmet i 4 timer ved 125-130°C.
Etter svak avkjøling ble 300 ml acetonitril tilsatt, og den resulterende blanding oppvarmet på et dampbad for å få en fullstendig oppløsning og så lagret i et kjøleskap over natten. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald acetonitril og eter, og det hygroskopiske produkt ble umiddelbart tørket under vakuum, hvorved man fikk 112 g 1,12-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]dodecandiklorid, smp. 112-115°C.
Eksempel 5
A. En blanding inneholdende 100 g (0,51 mol) 4-brom-pyridinhydroklorid og 110 g (0,8 mol) n-hexylaminhydroklorid ble oppvarmet på et oljebad. Da badtemperaturen nådde 175-180°C, begynte reaksjonsblandingen å smelte og omrøring ble begynt. Temperaturen ble så hevet til 227°C og omrøring fortsatte i 3,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen oppløst i varmt vann, den resulterende oppløsning ble avkjølt med is, gjort alkalisk med fortynnet vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørr-het under redusert trykk. Resten ble behandlet med eter og avkjølt. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald eter. Fordampning av filtratet ga et annet utbytte av faststoff. De faste stoffer ble kombinert, oppløst i kloroform, behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble behandlet med kal eter. Det således oppnådde produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald eter og tørket, hvorved man fikk 63,6 g 4-(hexylamino)-pyridin, smp. 66-68°C. Fordampning av filtratet ga ytterligere 7,0 g med et smp. på 65-67°C.
B. Alternativt kan 4-(hexylamino)pyridin fremstilles på følgende måte: En blanding inneholdende 229 g (1 mol) N-(4-pyridyl)pyridiniumkloridhydroklorid og 207 g (1,5 mol) n-hexylaminhydroklorid ble omrørt og holdt oppvarmet i 1,75 timer ved 175-185°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med 750 ml isvann. Den resulterende oppløsning ble gjort alkalisk med 35% vandig natriumhydroksyd og etter fortynning med 1 liter vann ble den ekstrahert med eter og deretter med diklormetan. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble utkrystallisert fra eter, gjenoppløst i kloroform, og oppløsningen ble behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble behandlet med en kald eter slik at man fikk 71,0 g 4-(hexylamino)pyridin, smp. 68-70°C. C. En omrørt varm oppløsning inneholdende 10,7 g (0,06 mol)4-(hexylamino)pyridin i 50 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 10,7 g (0,03 mol) 1,14-dibromtetradecan i 250 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble kokt i 22 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk.
De gjenværende faste stoffer ble oppløst i acetonitril, og
den resulterende oppløsning behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og den resulterende olje utkrystallisert fra acetonitril. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i 48 timer ved 70°C/0,1 mm Hg, hvorved man fikk 13,4 g 1,14-bis-[4-(hexylamino)1-pyridinium]tetradecandibromid, smp. 91-93°C.
Eksempel 6
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 2, men ved å anvende 5,0 g 1,14-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]-tetradecandibromid, fikk man fremstilt 4,33 g av det tilsvarende diklorid, smp. 94-95°C.
Eksempel 7
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 5C, men ved å benytte 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 9,85 g (0,03 mol) 1,12-dibromdodecan, fikk man fremstilt 17,6 g 1,12-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]dodecandibromid, smp. 122-124°C.
Eksempel 8
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 2, men ved å benytte 5,0 g 1,12-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]-dodecandibromid fikk man fremstilt 3,6 9 g av det tilsvarende diklorid, smp. 86-88°C.
Eksempel 9
A. En blanding inneholdende 183,3 g (0,8 mol) N-(4-pyridyl)pyridiniumkloridhydroklorid og 162 g (0,98 mol) n-oktylaminhydroklorid ble oppvarmet på et oljebad på 225-230°C (indre temperatur på 188°C), og den resulterende væske ble omrørt ved denne temperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 70°C, fortynnet med 1 liter is og vann, gjort alkalisk med 30% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, behandlet med avfargende karbon og fordampet til tørrhet under vakuum. Den resulterende olje ble avkjølt til -78°C. De halvfaste stoffer som dannet seg ble behandlet med eter, og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald eter og tørket. Filtratet ga et nytt utbytte på 10 g. De samlede utbytter ble kombinert, oppløst i kloroform og deretter behandlet med avfargende karbon og filtrert (gjentatt 3 ganger), hvoretter kloroformopp-løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk.
Det resulterende faste stoff ble behandlet med eter, avkjølt, oppsamlet ved filtrering og vasket med kald eter-hexan, hvorved man fikk 63,3 g neste farveløst 4-(oktylamino)-pyridin, smp. 62-63°C.
B. Alternativt kan 4-(oktylamino)pyridin fremstilles på følgende måte: En blanding inneholdende 94 g (1 mol) 4-amino-pyridin, 384 g (3 mol) oktaldehyd, 7 g 10% palladium-på-karbon-hydrogeneringskatalysator og tilstrekkelig absolutt etanol til å gi et totalt volum på 1,2 liter, ble hydrogenert i 4,5 timer ved 70-90 oC under et indre hydrogentrykk pa ca. 3,3 kg/cm o. Etter avkjøling ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble utkrystallisert ved henstand, og det faste produkt ble behandlet med hexan, oppsamlet ved filtrering, vasket med fersk hexan og tørket ved 4 0°C under vakuum, hvorved man fikk 182 g 4-(oktylamino)-pyridin, smp. 70-73°C. C. En omrørt varm oppløsning inneholdende 10,0 g (0,04 9 mol) 4-(oktylamino)pyridin i 150 ml acetonitril ble dråpevis satt til en oppløsning inneholdende 7,4 g (0,0245 mol) 1,10-dibromdecan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjø-ling og omrøring i 1 time ved romtemperatur ble det utfelte faste stoff samlet ved filtrering, vasket med acetonitril og tørket i 48 timer ved 85°C, og man fikk 15,6 g 1,10-bis-[4-(oktylamino)-1-pyridinium]decandibromid, smp. 163-164°C.
Eksempel 10
A. Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2, men ved å benytte 5,0 g 1,10-bis-[4-(oktylamino)-1-pyridinium]decandibromid fikk man fremstilt 4,31 g av det tilsvarende diklorid, smp. 213-214°C.
B. Alternativt kan en blanding inneholdende 61,8 g 4-(oktylamino)pyridin og 31,5 g 1,10-diklordecan omrøres og oppvarmes langsomt ved 12 0°C. Varmekilden ble fjernet, og temperaturen på den nå eksoterme reaksjon fortsatte å stige til 180°C.
Så snart reaksjonsblandingen begynte å utkrystallisere seg, ble 250 ml N,N-dimetylformamid raskt tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet, hvorved man fikk en klar homogen oppløsning som ble avkjølt til 0°C. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket i 24 timer under vakuum ved 60°C, hvorved man fikk 73 g 1,10-bis [4- (oktylamino) -1-pyridinium] decandiklorid, smp. 215-217°C.
Eksempel 11
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C,
men ved å benytte 11,1 g (0,054 mol) 4-(oktylamino)pyridin og 7,34 g (0,027 mol) 1,8-dibromoktan og oppvarme blandingen i 6 timer under tilbakeløp, fikk man 15,6 g 1,8-bis-[4-(oktyl-amino) -1-pyridinium]oktandibromid, smp. 174-175°C.
Eksempel 12»
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 2, men ved å benytte 5,0 g 1,8-bis-[4-(oktylamino)-1-pyridinium]oktan-dibromid, fikk man 4,30 g av det tilsvarende diklorid, smp. 210-211°C.
Eksempel 13
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C, men ved å benytte 11,1 g (0,054 mol) 4(oktylamino)pyridin og 6,6 g (0,027 mol) 1,6-dibromhexan og oppvarme og koke blandingen under tilbakeløp i 9 timer, fikk man fremstilt 15,1 g 1,6-bis-[4-(oktylamino)-1-pyridinium]hexandibromid, smp. 136-138°C.
Eksempel 14
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 2, men anvendte 5,0 g 1,6-bis-[4-(oktylamino)-1-pyridinium]hexandi-bromid <p>g fikk fremstilt 4,23 g av det tilsvarende diklorid, smp. 189-191°C.
Eksempel 15
En omrørt varm oppløsning inneholdende 2,06 g (0,01 mol) 4-(oktylamino)pyridin i 15 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 1,37 g (0,005 mol) 1,6-hexan-dioldimetansulfonat i 10 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk,
og det gjenværende gummiaktige materiale ble behandlet med eter, hvorved man fikk et farveløst hygroskopisk fast stoff. Dette produkt ble gjenoppløst i en blanding av etanol, benzen og acetonitril, og den resulterende oppløsning fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble behandlet med eter, og det resulterende hvite, faste stoff ble raskt samlet ved filtrering, vasket med vannfri eter og tørket i 72 timer ved
28°C/0,1 mm Hg, hvorved man fikk 2,65 g 1,6-bis-[4-(oktyl-amino) -1-pyridinium]hexandimetansulfonat som et voksaktig hvitt fast stoff.
Molvekt-beregning:
Eksempel 16
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C, men anvendte 14,24 g (0,08 mol) 4-(hexylamino)-pyridin og 8,64 g (0,04 mol) 1,4-dibrombutan, og etter behandling av råproduktet med en blanding av acetonitril og aceton, fikk man 20,45 g 1,4-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]butandibromid, smp. 199-201°C.
Eksempel 17
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C, men anvendte 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)-pyridin og 7,32 g (0,03 mol) 1,6-dibromhexan, og etter behandling av råproduktet med en blanding av eter, acetonitril,og aceton fikk man ialt 14,90 g 1,6-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]hexandi-bromid, smp. 178-179°C.
Eksempel 18
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C,
men ved å anvende 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)-pyridin og 7,75 g (0,03 mol) 1,7-dibromheptan, fikk man etter å ha behandlet råproduktet med en blanding av acetonitril og aceton, ialt 16,4 g 1,7-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]-heptandibromid, smp. 157-158°C.
Eksempel 19
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C, men anvendte 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)-pyridin og 8,6 g (0,03 mol) 1,9-dibromnonan, og fikk ialt 17,15 g l,9-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]-nonandibromid, smp. 114-115°C.
Eksempel 2 0
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C, men anvendte 15,4 g (0,08 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 8,64 g (0,04 mol) 1,4-dibrombutan, og fikk 23,1 g 1,4-bis-[4-(hep-tylamino) -1-pyridinium] butandibromid, smp. 229-230°C.
Eksempel 21
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C,
men anvendte 10,0 g (0,052 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 6,7 g (0,026 mol) 1,7-dibromheptan og fikk ialt fremstilt 14,05 g 1, 7—bis—[4—(heptylamino)—1—pyridinium]heptandibromid, smp. 14 2-143°C.
Eksempel 22
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 9C, men ved å anvende 11,6 g (0,06 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-dibromoktan, fikk man etter omkrystallisering fra acetonitril og eter ialt 18,6 g 1,8-bis-[4-(heptyl-amino )-1-pyridinium]oktandibromid, smp. 161-162°C.
Eksempel 23
Man brukte samme fremgangsmåte som angitt i Eks. 2, men benyttet 5,0 g (0,0076 mol) 1,8-bis-[4-(heptylamino)-1-pyri-dinium] oktandibromid og fikk fremstilt 4,1 g av den tilsvarende diklorid, smp. 206-208°C.
Eksempel 24
Man brukte samme fremgangsmåte som angitt i Eks. 9C, men benyttet 15,4 g (0,08 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 11,44 g 1.9- dibromnonan, og fikk fremstilt 21,3 g 1,9-bis-[4-(heptyl-amino) -1-pyridinium]nonandibromid, smp. 115-116°C.
Eksempel 25
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 2, men benyttet 5,0 g.(0,0075 mol) 1,9-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]nonandibromid, og fikk fremstilt 4,2 g av det tilsvarende diklorid, smp. 154-155°C.
Eksempel 26
Man brukte samme fremgangsmåte som angitt i Eks. 9C, men benyttet 15,4 g (0,08 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 12,0 g (0,04 mol) 1,10-dibromdecan, og fikk fremstilt 25,7 g 1.10- bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]decandibromid, smp. 163-165°C.
Eksempel 27
Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 2, men benyttet 5,0 g (0,0073 mol) 1,10-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]decandibromid, og fikk fremstilt 4,35 g av det tilsvarende diklorid, smp. 209-210°C.
Eksempel 28
En omrørt suspensjon av 3 0 ml av en syntetisk anionutbytningsharpiks i hydroksydformen "Amberlite IRA 4 00" i 150 ml vann ble dråpevis tilsatt 48% vandig fluss-syre inntil blandingen ble sur. Etter omrøring i ytterligere en halv time ble suspen-sjonen helt over i en kolonne. Kolonnen ble tappet, og harpiksen vasket med en oppløsning inneholdende 15 ml 48% vandig fluss-syre i 185 ml destillert vann. Harpiksen ble så vasket med destillert vann inntil eluatet var svakt surt, og så suksessivt med 20%, 40% og 50% vandig metanol og til slutt med absolutt metanol inntil eluatet var nøytralt. På toppen av denne kolonnen av ioneutbytningsharpiksen i fluoridformen tilsatte man nå en oppløsning inneholdende 0,25 g (0,000365 mol) av 1,10-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]decandibromid i 1 ml metanol. Man oppsamlet de ialt fremfraksjoner på 15 ml. De første tre fraksjoner ble slått sammen og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble opp-løst i en blanding av toluen og etanol, og den resulterende oppløsning fordampet under redusert trykk til tørrhet. Den gjenværende olje ble gjenoppløst i en blanding av benzen og aceton, og oppløsningen konsentrert til et lite volum. Det faste stoff som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering og tørket i 24 timer ved 24°C/0,1 mm Hg, hvorved man fikk 0,11 g urent 1,10-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]decandi-fluorid, smp. 85-90°C.
Eksempel 29
A. En fast blanding inneholdende 115 g (0,5 mol) N-(4-pyridyl)pyridiniumkloridhydroklorid og 119 g (0,66 mol) n-nonylaminhydroklorid ble oppvarmet på et oljebad til en temperatur på 220°C (indre temperatur 190-194°C), og den resulterende væske omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 80°C, fortynnet med
1,2 liter is og vann, gjort alkalisk med 35% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, behandlet med avfargende karbon, filtrert og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende viskøse olje ble avkjølt til
-78°C og så behandlet med eter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald eter. Filtratet ga et nytt utbytte av et fast stoff. De samlede faste stoffer ble gjenoppløst i kloroform, og den resulterende oppløsning ble behandlet med avfargende karbon og filtrert. Dette ble gjentatt en gang til, og filtratet ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende halvfaste stoff ble behandlet med eter og avkjølt, og man fikk et nesten farveløst fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald eter og tørket. Dette faste stoff ble løst i kloroform, og den resulterende oppløsning ble behandlet med av-
fargende karbon, filtrert og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Man avkjølte det halvfaste stoff og behandlet dette med eter, noe som ga et farveløst fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald eter og tørket, hvoretter man fikk 51,7 g 4-(nonylamino)pyridin, smp. 59-60°C. Filtratet ga et nytt utbytte på 11,6 g, smp. 55-57°C.
B. Alternativt kan 4-(nonylamino)pyridin fremstilles på følgende måte: En blanding inneholdende 39,5 g (0,42 mol) 4- aminopyridin, 175 g (1,24 mol) nonylaldehyd, 5,0 g 10% palladium-på-karbon~hydrogeneringskatalysator og tilstrekkelig absolutt etanol til at man fikk et totalt volum på 60 ml, ble oppvarmet og hydrogenert under et begynnende hydrogentrykk på 4,3 kg/cm inntil absorbsjonen av hydrogen stoppet opp. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble vakuumdestillert for å
fjerne eventuell nonylalkohol som måtte være fremstilt. Den fraksjon som kokte ved 63-64°C/4,5 mm ble oppsamlet og satt tilside. Resten ble behandlet med eter og avkjølt til -78°C. Det faste stoff som skilte seg ut ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald eter. Dette produkt ble oppløst i kloroform, den resultende oppløsning behandlet med avfargende karbon, filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet til tørr-het. Resten ble behandlet med eter og avkjølt til -78°C.
Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald eter og lufttørket, hvoretter man fikk 27,0 g 4-(nonylamino)-pyridin, smp. 57-59°C.
C. En omrørt suspensjon av 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonyl-amino) pyridin i 15 0 ml acetonitril ble oppvarmet inntil man fikk en klar homogen oppløsning. Denne klare oppløsning ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 6,8 g (0,025 mol) 1,8-dibromoktan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble kokt i 19 timer under tilbakeløp, og man fikk utfelt et fast stoff. Etter avkjøling ble stoffet frafiltrert, gjenoppløst i metanol og oppløsningen ble behandlet med avfargende karbon, filtrert og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Behandling av den gjenværende olje med eter inneholdende mindre mengde acetonitritt, ga et farveløst krystal-linsk stoff som ble oppsamlet ved filtrering og tørket, og man fikk 15,5 g 1,8-bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]oktan-dibromid, smp. 178-179°G.
Eksempel 30
Man brukte samme fremgangsmåte som i Eks. 29C, men anvendte 3,54 g (0,026 mol) 4-(propylamino)pyridin og 3,90 g (0,013 mol) 1,10-dibromdecan, og fikk fremstilt 5,19 g 1,10-bis-[4-(propyl-amino) -1-pyridinium] decandibromid, smp. 206-207°C.
Eksempel 31
Man brukte samme fremgangsmåte som i Eks. 29C, men anvendte 14,24 g (0,08 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 9,20 g (0,04 mol) 1,5-dibrompentan og fikk etter omkrystallisering fra acetonitril og aceton ialt 12,3 g 1,5-bis-[4-(hexylamino)-1-pyri-dinium] pentandibromid, smp. 155-156°C.
Eksempel 32
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 29C, men anvendte 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-dibromoktan og fikk ialt 16,3 g 1,8-bits-[4-(hexylamino)-1-pyri-dinium] oktandibromid, smp. 180-181°C.
Eksempel 33
Man brukte samme fremgangsmåte som i Eks. 29C, men anvendte 12,5 g (0,07 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 10,5 g (0,035 mol) 1,10-dibromdecan og fikk fremstilt 16,0 g 1,10-bis-[4-(hexyl-amino) -1-pyridinium]decandibromid, smp. 148-149°C.
Eksempel 34
Fremgangsmåten var som beskrevet i Eks. 29C, men man anvendte 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyklohexylamino)pyridin og 10,34 g (0,038 mol) 1,8-dibromoktan, og fikk fremstilt 19,1 g 1,8-bis-[4-(cyklohexylamino)-1-pyridinium]oktandibromid, smp. 270-271°C.
Eksempel 35
Man brukte fremgangsmåten som angitt i Eks. 29C, men brukte 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyklohexylamino)pyridin og 10,8 g (0,038 mol) 1,9-dibromnonan- og fikk fremstilt 16,3 g 1,9-bis-[4-(cyklohexylamino)-1-pyridinium]nonandibromid, smp. 149-151°C.
Eksempel 36
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 29C, men man brukte 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyklohexylamino)pyridin og 11,4 g (0,038 mol) . 1,10-dibromdecan og fikk fremstilt 19,0 g 1,10-bis-[4-(cyklo-hexylamino)-1-pyridinium] decandibromid, smp. 226-227°C.
Eksempel 37
A. En blanding inneholdende 298,0 g (1,33 mol) N-(4-pyridyl)pyridiniumkloridhydroklorid og 322 g (2 mol) 2-etylhexylaminhydroklorid ble i 2 timer under omrøring oppvarmet på et oljebad ved en .temperatur på 215°C. Blandingen ble avkjølt til 60°C, fortynnet med 500 ml vann og holdt kald ved tilsetning av is, samtidig som den ble gjort alkalisk med 35% vandig natriumhydroksyd. Den alkaliske blanding ble ekstrahert med eter, og eterekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk,og man fikk 101,0 g 4-(2-etylhexylamino)pyridin, kp. 145-150°C/0,9 mm.
B. Alternativt kan 4-(2-etylhexylamino)pyridin fremstilles på følgende måte: En omrørt oppløsning inneholdende 800 g (8,4 mol) 4-amino-pyridin og 15 00 ml trietylamin i 6,4 1 diklormetan ble over 3 timer tilsatt en oppløsning inneholdende 1610 g (10,0 mol) 2-etylhexanoylklorid i 1,6 1 diklormetan. Under tilsetningen ble temperaturen holdt på 15°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og behandlet med avfargende karbon og filtrert. Fordampning av filtratet ga 1843 g N-(4-pyridyl)-etylhexanamid.
En blanding inneholdende 100 g (2,63 mol) litiumaluminiumhydrid i 2 1 tetrahydrofuran ble tilsatt med tilstrekkelig hastighet til å opprettholde forsiktig koking under tilbake-løp en oppløsning inneholdende 570 g (2,62 mol) N-(4-pyridyl)-2-etylhexanamid i 4 1 tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen var ferdi, noe som tok ca. 3 timer, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling ble blandingen suksessivt behandlet med 100 ml vann, 100 ml 15% vandig natriumhydroksyd og 300 ml vann. De faste stoffer ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet fordampet fra filtratet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble kombinert med produktet fra et tilsvarende forsøk, og deretter vakuumdestillert, og man fikk 837 g 4-(2-etylehxylamino)pyridin, kp. 135-160°C/0,2 mm.
C. En omrørt varm oppløsning inneholdende 10,3 g (0,05 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin i 50 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 8,2 g (0,025 mol) 1,12-dibromdecan i 170 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble oppvarmet i 20 timer under tilbakeløp. Ved av-kjøling til 0°C fikk man et første utbytte av produktet og dette ble oppsamlet ved filtrering. Fordampning av filtratet og behandling av resten med eter ga et nytt utbytte. De samlede utbytter ble oppløst i metanol, den resulterende oppløs-ning behandlet med avragende karbon, filtrert, hvoretter fil-■tratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den
gjenværende olje ble avkjølt og behandlet med eter, og man fikk et noe farvet fast stoff. Omkrystallisering fra acetonitril og eter fulgt av en behandling av produktet med eter
fulgt av acetonitril ga etter tørking i 72 timer under vakuum ved 60°C, ialt 14,7 g 1,12-bis-[4-(2-etyl-hexylamino)-1-pyri-dinium] dodecandibromid som farveløse granulater, smp. 146-147°C.
Eksempel 38
A. En blanding inneholdende 353,5 g (1,72 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin og 205 g (0,86 mol) 1,12-diklordodecan ble oppvarmet ved 120°C. Varmekilden ble fjernet, temperaturen på den nå eksoterme reaksjon fortsatte å stige til 180-190°C. Da temperaturen var falt til 135°C,ble 1 liter acetonitril forsiktig tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp inntil man fikk en klar oppløsning. Den varme acetonitriloppløsning ble kombinert med tilsvarende oppløsninger fra to tidligere for-søk, behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble avkjølt, og det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald acetonitril. To omkrystalliseringer fra acetonitril ga 970 g 1,12-bis-[4-(2-etylhexylamino)-1-pyridinium]dodecandiklorid, smp. 168-171°C.
B. Alternativt kan man bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i Eks. 2, men man må anvende 3,0 g (0,004 05 mol) 1,12-bis-[4 -(2-etylhexylamino)-1-pyridinium]-dodecandibromid
og fikk da fremstilt 2,0 g av det tilsvarende diklorid, smp. 172-173°C.
Eksempel 39
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 37C, men man brukte 10,3 g (0,05 mol) 4-(oktylamino)pyridin og 6,45 g (0,025 mol) 1,7-dibromheptan og fikk fremstilt 14,85 g 1,7-bis-[4-(oktylamino)-1-pyridinium]heptandibromid, smp. 12 9-131°C.
Eksempel 4 0
A. Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 37C, men anvendte 11,1 g (0,054 mol) 4-(oktylamino)pyridin og 7,72 g (0,027 mol) 1,9-dibromnonan og fikk fremstilt 17,0 g 1,9-bis-[4-(oktylamino)-
1-pyridinium]nonandibromid, smp. 117-119°C.
B. Det tilsvarende diklorid kan fremstilles som angitt i Eks. 2, og det hadde et smp. på 161-162°C.
Eksempel 41
Fremgangsmåten var som i Eks. 37C, men man anvendte 10,3 g (0,05 mol) 4-(oktylamino)pyridin og 8,2 g (0,025 mol) 1,12-dibromdodecan og fikk 15,2 g 1,12-bis-[4-(oktylamino)-1-pyri-dinium] dodecandibromid, smp. 119-120°C.
Eksempel 42
Fremgangsmåten var som i Eks. 37C, men man brukte 5,8 g (0,028 mol) 4-(oktylamino)pyridin og 5,0 g (0,014 mol) I, 14-dibromtetradecan og fikk fremstilt 9,3 g 1,14-bis-[4-(oktylamino)-1-pyridinium]tetradecandibromid, smp. 113-115°C.
Eksempel 43
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 37C, men man brukte II, 0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 6>1 g (0,025 mol) 1.6- dibromhexan, og fikk fremstilt 15,2 g 1,6-bis-[4-(nonyl-amino) -1-pyridinium] hexandibromid, smp. 152-154°C.
Eksempel 44
Fremgangsmåten var som i Eks. 4, men man brukte 6,5 g (0,0095 mol) 1,6-bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]hexandi-bromid og fikk ialt 4,95 g av det tilsvarende diklorid, smp.l94-195°C.
Eksempel 45
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 37C, men man brukte
8,8 g (0,04 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 5,2 g (0,02 mol) 1.7- dibromheptan og fikk fremstilt 12,2 g 1,7-bis-[4-(nonyl-
amino)-1-pyridinium]heptandibromid, smp. 132-134°C.
Eksempel 46
Fremgangsmåten var fra Eks. 37C, men man brukte 11,0 g
(0,05 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 7,15 g (0,025 mol) 1.9- dibromnonan og fikk fremstilt 15,7 g 1,9-bis-[4-(nonyl-amino) -1-pyridinium] nonandibromid, smp. 121-122°C.
Eksempel 47
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 37C, men man anvendte 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 7,5 g (0,025 mol) 1.10- dibromdecan og fikk fremstilt 15,63 g 1,10-bis-[4-(nonyl-amino) -1-pyridinium] decandibromid, smp. 172-173°C.
Eksempel 48
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 37C, men anvendte 10,12 g (0,046 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 7,54 g (0,023 mol) 1,12-dibromdodecan og fikk fremstilt 16,4 g 1,12-bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]dodecandibromid, smp. 105-106°C.
Eksempel 4 9
En omrørt varm oppløsning inneholdende 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin i 100 ml acetonitril ble dråpevis satt til en oppløsning inneholdende 6,9 g (0,03 mol) 1,5-dibrompentan i 25 ml acetonitril, og den resulterende opp-løsning kokt i 20 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med eter inntil den ble svakt uklar. Ytterligere avkjøling og omrøring ga et fast bunnfall som ble frafiltrert og vasket med en kald blanding av acetonitril og eter. Det faste stoff ble oppløst i etanol, og den resulterende oppløsning behandlet med avfargende karbon og filtrert. Fordampning av filtratet ga en blekt gul viskøs olje som utkrystalliserte seg fra acetonitrileter.
Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald acetonitril-eter og tørket i 24 timer under vakuum ved 90°C og man fikk 13,6 g 1,5-bis-[4-(2-etylhexyl-amino) -1-pyridinium]pentandibromid, smp. 150-151°C.
Eksempel 50
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 4 9, men anvendte 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin og 7,32 g (0,03 mol) 1.6- dibromhexan, og fikk ialt 16,1 g l,6-bis-[4-(2-etyl-hexylamino)-1-pyridinium]hexandibromid, smp. 208-209°C.
Eksempel 51
Fremgangsmåten var som i Eks. 49, men man anvendte 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin og 7,75 g (0,03 mol) 1.7- dibromheptan og fikk fremstilt 17,9 g 1,7-bis-[4-(2-etylhexylamino)-1-pyridinium]heptandibromid, smp. 219-220°C.
Eksempel 52
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 49, men man anvendte 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-dibromoktan og fikk fremstilt 15,9 g 1,8-bis-[4-(2-etylhexylamino)-1-pyridinium]oktandibromid, smp. 160-161°C.
Eksempel 53
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 49, men man brukte 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin og 8,6 g (0,03 mol) 1.9- dibromnonan og fikk fremstilt 15,2 g 1,9-bis-[4-(2-etyl-hexylamino) -1-pyridinium] nonandibromid, smp. 158-159°C.
Eksempel 54
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 49, men man brukte 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin og 9,0 g (0,03 mol) 1.10- dibromdecan og fikk fremstilt 17,4 g 1,10-bis-[4-(2-etyl-hexylamino)-1-pyridinium]decandibromid, smp. 16 2-163°C.
Eksempel 55
Fremgangsmåte var som angitt i Eks. 2, men man brukte 5,0 g I, 10-bis-[4-(2-etylhexylamino)-1-pyridinium]decandibromid og fikk fremstilt 4,11 g av det tilsvarende diklorid, smp. 191-192°C.
Eksempel 56
En omrørt varm oppløsning inneholdende 12,0 g (0,06 3 mol) 4-(heptylamino)-yridin i 100 ml acetonitril ble dråpevis satt til en oppløsning inneholdende 7,4 g (0,032 mol) 1,5-dibrompentan i 25 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble kokt i 19 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i is, og eter ble gradvis tilsatt inntil man fikk utfelt et farveløst fast stoff. Dette ble oppsamlet ved filtrering, omkrystallisert fra acetonitril og eter og tørket i 48 timer ved 90°C/1 mm Hg, og man fikk 15,9 g 1,5-bis-[4-(hep-tylamino) -1-pyridinium]pentandibromid, smp. 153-rl54°C.
Eksempel 57
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 56, men anvendte 19,2 g (0,1 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 12,2 g (0,05 mol) 1,6-dibromhexan og fikk fremstilt 27,5 g av et råprodukt. Omkrystallisering av en 15 g's prøve fra acetonitril og eter ga II, 45 g 1,6-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]hexandibromid, smp. 149-150°C.
Eksempel 58
A. En suspensjon av 24,0 g urent 1,6-bis-[4-(heptyl-amino) -1-pyridinium]hexandibromid i 500 ml vann ble gjort alkalisk med 3N vandig natriumhydroksyd og så ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble oppløst i metanol, og den resulterende oppløsning surgjort med metansulfonsyre og fordampet til tørr-het under redusert trykk. Resten ble gjenoppløst i metanol, behandlet med avfargende karbon, filtrert og fordampet til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk en oljeaktig rest som ble behandlet med eter og deretter acetonitril, og dette ga 18,2 g av et gummiaktig fast stoff. Dette ble oppløst i vann, og oppløsningen gjort alkalisk med 35% vandig natriumhydroksyd og så ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket under vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble suksessivt behandlet med eter og acetonitril, oppsamlet ved filtrering og tørket, og man fikk 16,3 g av et lysebrunt fast stoff, smp. 105-108°C. Dette ble oppløst i 100 ml metanol,
og oppløsningen surgjort med metansulfonsyre. Fordampning til tørrhet under redusert produkt ga en viskøs olje som ble oppløst i 20 ml metanol og behandlet porsjonsvis med 150 ml vann. Den resulterende suspensjon ble avkjølt i is, og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kaldt vann. Stoffet ble så utrørt i varm aceton, avkjølt, oppsamlet ved filtrering, vasket med kald aceton og så tørket i 48 timer ved 95°C/1 mm Hg, og man fikk 10,8 g av et lyst brunt fast stoff, smp. 163-165°C. Dette produkt ga en positiv kloridionetest med sølvnitrat, og et NMR-spektrum indikerte et fravær av metansulfonatgruppen.
B. En suspensjon av 14,0 g 1,6-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]hexandibromid i 500 ml vann ble gjort alkalisk med 35% vandig natriumhydroksyd og så ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Den delvis faste rest ble oppløst i 1 liter acetonitril-benzen, og opp-løsningen ble fordampet til tørrhet under vakuum. Denne fremgangsmåte ble gjentatt tre ganger. Den endelige rest ble opp-løst i 50 ml acetonitril, og den resulterende oppløsning ble fortynnet med 50 ml benzen og avkjølt i is, og etter filtrering fikk man 5,3 g av et svakt brunt stoff. Filtratet ga et nytt utbytte på 4,8 g; De samlede utbytter ble kombinert og oppløst i 50 ml acetonitril. Fortynning med eter utfelte et fast stoff som ble frafiltrert og tørket i 48 timer ved 95°C/1 mm Hg, hvorved man fikk 8,85 g av et lysebrunt stoff, smp. 174-176°C. Også dette produkt ga en positiv kloridionetest med sølvnitrat. C. Produktene fra delene A og B ovenfor ble kombinert, blandet med 300 ml vann og oppvarmet inntil man fikk en homogen oppløsning. Oppløsningen ble frafiltrert, og filtratet ble behandlet med 50 ml 12N saltsyre. Den resulterende suspensjon ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble behandlet med is. Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering,
vasket med kaldt vann og tørket. Produktet ble så oppløst i aceton, oppløsningen ble fortynnet med en blanding av benzen og etanol og det hele ble fordampet til tørrhet under vakuum. Den faste rest ble utsuspendert i 100 ml aceton og så fortynnet med eter og filtrert, hvoretter man fikk etter tørking i 48 timer ved 105°C og 1 mm Hg og 72 timer ved 115°C og 1 mm Hg, ialt 16,3 g av et urent 1,6-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]-hexandiklorid som et hvitt,fast stoff, smp. 176-178°C.
Eksempel 59
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 56, men anvendte 10,30 g (0,050 mol) 4-(2-etylhexylamino)pyridin og 5,4 g (0,025 mol) 1,4-dibrombutan og fikk ialt 14,9 g 1,4-bis-[4-(2-etylhexyl-amino )-1-pyridinium]butandibromid, smp. 245-246°C.
Eksempel 60
A. En blanding inneholdende 229 g (1,0 mol) N-(4-pyridyl)-pyridiniumkloridhydroklorid og 244 g (1,26 mol) n-decylaminhydroklorid ble omrørt og oppvarmet i ca. 2,5 timer ved 190-195°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt langsomt til 4 0°C og fortynnet med 2 1 vann. Den resulterende oppløs-ning ble avkjølt ved tilsetning av is og gjort alkalisk med 200 ml 35% vandig natriumhydroksyd. Man fikk et mørkt fast stoff,og dette ble frafiltrert og vasket med kaldt vann. Stoffet ble så oppløst i 1 liter kloroform,og oppløsningen ble behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble behandlet med 150 ml eter. Det faste stoff ble gjenoppløst i kloroform, og oppløsningen ble behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble igjen behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og det faste stoff ble behandlet med eter. Omkrystallisering fra acetonitril ga etter tørking under vakuum 96,1 g 4-(decylamino)-pyridin, smp. 71-73°C.
B. En omrørt varm oppløsning inneholdende 12,2 g (0,052 mol) 4-(decylamino)pyridin i 150-170 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 6,35 g (0,026 mol) av 1,6-dibromhexan i 60 ml acetonitril, og den resulterende blanding oppvarmes i ca. 20 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt i is, og det utfelté faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald acetonitril. Det oppnådde produkt ble oppløst i metanol, og den resulterende oppløsning ble behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og resten ble behandlet med 50 ml kald eter, oppsamlet ved filtrering og tørket i 2 døgn over fosforpentoksyd ved 70°C og 0,1 mm Hg. Dette ga 14,6 g 1,6-bis-[4-(decylamino)-1-pyri-dinium] hexandibromid, smp. 138-140°C.
Eksempel 61
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 6OB, men anvendte 12,2 g (0,052 mol) 4-(decylamino)pyridin og 6,7 g (0,026 mol) 1,7-dibromheptan og oppnådde 16,0 g 1,7-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]heptandibromid, smp. 145-147°C.
Eksempel 6 2
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 60B, men man brukte
11,7 g (0,050 mol) 4-(decylamino)pyridin og 6,8 g (0,025 mol) 1,8-dibromoktan og oppnådde 16,9 g 1,8-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]oktandibromid, smp. 180-182°C.
Eksempel 6 3
Fremgangsmåten var som i Eks. 60B, men man brukte 11/7 g (0,050 mol) 4-(decylamino)pyridin og 7,15 g (0,025 mol) 1.9- dibromnonan og oppnådde 15,1 g 1,9-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]nonandibromid, smp. 124-126°C.
Eksempel 64
Fremgangsmåten var som beskrevet i Eks. 6OB, men man brukte 11,2 g (0,048 mol) 4-(decylamino)pyridin og 7,2 g (0,024 mol) 1.10- dibromdecan og oppnådde 14,6 g 1,10-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]decandibromid, smp. 173-174°C.
Eksempel 65
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 6OB, men man brukte
11,2 g (0,048 mol) 4-(decylamino)pyridin og 7,9 g (0,024 mol) 1,12-dibromdodecan og oppnådde 16,5 g 1,12-bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]dodecandibromid, smp. 102-106°C.
Eksempel 66
En omrørt varm oppløsning inneholdende 13,6 g (0,052 mol) 4-(dodecylamino)pyridin i 140 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 6,34 g (0,026 mol) 1,6-dibromhexan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble avkjølt, og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering. Det samlede faste stoff ble oppløst i absolutt etanol, og oppløsningen ble behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under vakuum, og man fikk et hvitt,fast stoff som ble utrørt i eter, frafiltrert og tørket ved 60°C/ 0,1 mm Hg, og dette ga 17,63 g 1,6-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]hexandibromid, smp. 164-165°C.
Eksempel 67
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 66, men anvendte 13,6 g (0,052 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 6,71 g (0,026 mol) 1,7-dibromheptan og oppnådde 18,03 g 1,7-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]heptandibromid, smp. 148-150°C.
Eksempel 68
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 66, men man anvendte
12,5 9 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 6,53 g (0,024 mol) 1,8-dibromoktan, og oppnådde 16,18 g 1,8-bis-[4-(dodecyl-amino) -1-pyridinium] oktandibromid, smp. 184-185°C.
Eksempel 69
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 66, men man brukte
12,59 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 6,86 g (0,024 mol) 1, 9-dibromnonan og oppnådde 19,35 g 1, 9-»bis-[4-(dodecyl-amino)-1-pyridinium] nonandibromid, smp. 134-135°C.
Eksempel 70
Fremgangsmåten var som angitt i Eks. 66, men man brukte 12,59 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 7,2 g (0,024 mol) 1,10-dibromdecan og oppnådde 18,08 g 1,10-bis-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]decandibromid, smp. 17 8-180°C.
Eksempel 71
Fremgangsmåten var som i Eks. 66, men man brukte 11,5 4 g
(0,044 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 7,22 g (0,022 mol) 1,12-dibromdodecan og oppnådde 17,68 g 1,12-bis-[4-(dodecyl-amino) -1-pyridinium] dodecandibromid, smp. 75-77°C.
Eksempel 72
A. En omrørt varm oppløsning inneholdende 21,0 g (0,10 2 mol) 4-(p-klorfenylamino)pyridin i 200 ml N,N-dimetyl-formamid ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 12,45 g (0,051 mol) 1,6-dibromhexan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble oppvarmet i 4 timer på et dampbad- Ved avkjøling til romtemperatur fikk man utfelt et faststoff. Blandingen ble fortynnet med 150 ml acetonitril og ytterligere avkjølt på is. Det faste stoff ble frafiltrert og luft-tørket, og man fikk 27,2 g 1,6-bis-[4-(p-klorfenylamino)-1-pyri-dinium] hexandibromid, smp. 148-150°C.
B. En metanoloppløsning av den tilsvarende anhydrobase ble surgjort med en metansulfonsyre og fordampet til tørrhet under vakuum. Den gjenværende olje ble utkrystallisert fra aceton og metanol og etter tørking i 48 timer ved 75°C/
0,1 mm Hg, ialt 25,2 g 1,6-bis-[4-(p-klorfenylamino)-1-pyri-dinium] hexandimetansulfonat, smp. 108-110°C.
i
Eksempel 73
A. En omrørt varm oppløsning inneholdende 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-klorfenylamino)pyridin i 200 ml N,N-dimetyl-formamid ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 13,9 g (0,051 mol) 1,8-dibromoktan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble oppvarmet i ialt 1,5 time på et dampbad. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 100 ml acetonitril,
og oppvarmingen fortsatte ytterligere 2,5 timer, da man tilsatte 100 ml acetonitril. Etter nye oppvarming i 2 timer ble blandingen avkjølt, og det faste stoff som hadde utfelt seg ble frafiltrert, vasket med en blanding av acetonitril og eter og tørket, og man fikk 30,1 g 1,8-bis-[4-(p-klorfenylamino)-1-pyridinium]oktandibromid, smp. 245-247°C.
i
B. En metanoloppløsning av den tilsvarende anhydrobase ble surgjort med metansulfonsyre og så fordampet til tørrhet under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i acetonitril, og oppløsningen ble behandlet med aceton inntil den ble uklar fulgt av en klargjøring med en liten mengde metanol og så ble den avkjølt. Det faste stoff som utfelte seg, ble oppsamlet og omkrystallisert fra acetonitril og aceton og ga etter tørking i 36 timer ved 80°C og 0,1 mm Hg, ialt 23,5 g 1,8-bis-[4-(p-klorfenylamino)-1-pyridinium]oktandimetansulfonat, smp. 164-165°C.
Eksempel 74
A. En omrørt varm oppløsning inneholdende 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-klorfenylamino)pyridin i 200 ml N,N-dimetyl-formamid ble dråpevis tilsatt en oppløsning inneholdende 15,3 g (0,051 mol) 1,10-dibromdecan i 50 ml acetonitril, og blandingen ble i 3,5 timer oppvarmet .på et dampbad. Reaksjonsblandingen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk, og oljen ble utkrystallisert fra metanol og acetonitril. Det faste produkt ble frafiltrert og vasket med en kald blanding av acetonitril og eter, og ga 28,0 g 1,10-bis-[4-(p-klor-fenylamino) -1-pyridinium]decandibromid, smp. 225-230°C.
B. En metanoloppløsning av den tilsvarende anhdro-base ble surgjort med en metansulfonsyre og fordampet til tørrhet under vakuum. Den gjenværende olje ble utkrystallisert fra acetonitril og eter. Det urene faste stoff ble oppløst i metanol, og oppløsningen ble behandlet med avfargende karbon og filtrert. Fordampning av filtratet ga en olje som ble suspendert i en blanding av acetonitril og aceton og ga et urent fast stoff. Omkrystallisering fra metanol og eter ga etter tørking ved 48 timer ved 95°C og 0,1 mm Hg ialt 18,4 g 1,10-bis-[4-(p-klorfenylamino)-1-pyridinium]decandimetansulfo-nat, smp. 202-204°C.
Eksempel 75
En omrørt varm oppløsning inneholdende 10,0 g (0,049 mol) 4-(p-klorfenylamino)pyridin i en blanding av 125 ml N,N-di-metylformamid og 50 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt en opp-løsning inneholdende 6,45 g 1,7-dibromheptan i 25 ml acetonitril, og blandingen ble kokt i 19 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk, og den gjenværende olje utkrystalliseres fra etanol og acetonitril. Det faste stoff ble oppløst i metanol, og oppløsningen ble behandlet med avfargende karbon og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under vakuum, og den gjenværende olje ble igjen utkrystallisert fra etanol og acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket i 36 timer ved 105°C/0,1 mm Hg, hvorved man fikk 10,4 g 1,7-bis-[4-(p-klorfenyl-amino) -1-pyridinium] heptandibromid, smp. 202-204°C.
Eksempel 76
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 75, men man anvendte 10,0 g (0,049 mol) 4-(p-klorfenylamino)pyridin og 7;15 g (0,025 mol) 1,9-dibromnonan og oppnådde 11,2 g 1,9-bis-[4-(p-klorfenyl-amino) -1-pyridinium] nonandibromid, smp. 178-179°C.
Eksempel 77
En omrørt varm oppløsning inneholdende 11,52 g (0,06 mol) 4-(heptylamino)pyridin i 100 ml acetonitril ble tilsatt i små mengder til en oppløsning inneholdende 7,92 g (0,03 mol) a,a<1->dibrom-p-xylen i 150 ml acetonitril. Da tilsetningen var ferdig, var det en stor masse farveløse krystaller som var utskilt fra oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det faste produkt oppsamlet ved filtrering, vasket med acetonitril og eter og slått sammen med 3,1 g fra et tidligere forsøk, og det ble tørket i 28 timer ved 100°C/0,1 mm Hg, og dette ga 22,0 g a,a<1->bis-[4-(heptylamino)-pyridinium]-p-xylen-dibromid, smp. 297-298°C.
Eksempel 78
Man brukte fremgangsmåten fra Eks. 77, men man anvendte 11,6 g (0,065 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 8,7 g (0,033 mol) a,a 1-bis-[4-(hexylamino)pyridinium]-p-xylendibromid, smp. 313-315°C.
Aktivitet mot bakterier og sopp for representative eksempler av forbindelsene med formel I ble bestemt ved å bruke en modi-fikasjon av den autotiter-metode som er beskrevet av Goss, et al. Applied Microbiology 16 (9) 1,414-1,416 (1968) hvor en 1000 mcg/ml oppløsning av prøveforbindelsen ble fremstilt.
Til den første koppen i det såkalte Autotray-apparatet ble
det tilsatt 0,1 ml av prøveoppløsningen. Aktivering av auto-titren startet ved en sekvens av operasjoner, hvor 0,05 ml av prøveforbindelsesoppløsningen ble tatt ut fra koppen ved hjelp av en mikrotiteroverføringssløyfe og fortynnet i 0,05 ml ste-rilt vann. Deretter blir 0,05 ml av et inokulert dobbeltsterkt halvsyntetisk medium (glukose) automatisk tilsatt hver kopp. Det hele resulterer i en endelig konsentrasjon som varierer fra 500 til 0,06 mcg/ml i doble økninger. Autotray-apparatet blir så inkubert i 18-20 timer ved 37°C, hvoretter de enkelte kopper blir eksaminert visuelt for vekst - noe som kan påvises ved turbiditet - og konsentrasjonen av den siste prøve i serien som ikke viser noen vekst eller ingen turbiditet, blir angitt som den minimalt hemmende konsentrasjon (MIC) i mcg/ml. Forbindelsene ble således prøvet som oppløsninger mot en rekke gram-positive og gram-negative bakterier som innbefatter Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsielle pneumoniae, Pseudomonas aeruginose, Streptococcus pyogenes og mot sopper som Aspergillus niger, Candida albicans og Trichophyton mentagrophytes.
Man fant videre at mange av forbindelsene med formel I også var effektive mot Streptococcus mutans og Actinomyces A-vis-cosis.
Virucid aktivitet for representative eksempler mot Herpes simplex type 2-virus ble bestemt in vitro ved å bruke en fremgangsmåte som tilsvarer den plateinhiberingsprøve for påvis-ning av spesifikke hemmere av DNA-holdig virus som er publi-sert av E.C. Herrmann, Jr., Proe. Soc. Exp. Biol.Med. 107, 142
(1961), hvor 2 mg av prøveforbindelsen ble plassert på over-flaten av vekstmediet. De forbindelser som tilsvarer eksemp-lene 3, 5C, 7, 9C, 10, 11, 13, 17, 18, 21, 22, 24, 31, 33, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 75, 76, 77 og 78 ble funnet aktive, mens forbindelsene fra Eks. 16, 39, 4 0 og 74B ble funnek å være inaktive.
Forskjellige data for de angitte forbindelser er angitt i den etterfølgende Tabell A. Tilsvarende data for to kjente forbindelser, nemlig 1,8-bis(4-amino-l-pyridinium)oktandi-bromid (referanseforbindelse I) og 1,10-bis-(4-amino-l-pyri-dinium) decandibromid (referanseforbindelse II) er også inklu-dert i tabell A for sammenlignende formål. Farvende konsentrasjoner for representative forbindelser er angitt i tabell C.
Antibakteriell effektivitet i nærvær av serum ble bestemt
for representative forbindelser ved en standard serierør-fortynningsprøve, hvor to og to sammenligninger av minimums-hemmende konsentrasjoner (MIC) ble bestemt i fravær og i nær-
i vær av varmeinaktivert (30 min. ved 56°C) hesteserum (40%) i prøvemediet. Resultatene er uttrykt som ganger økning i MIC (mcg/ml) mot Staphylococcus aureus og Escherichia coli som forårsakes av serumets nærvær, og resultatene er angitt i tabell B.
Den akutte orale toksisitet (ALD^q) for flere representative eksempler ble bestemt på følgende måte: Grupper på 3 unge voksne hann Swiss-Webster albinomus ble fastet ca. 4 timer før tilførsel og så tilført fødeforbindelsen en gang oralt ved hjelp av et maverør. Alle mus ble observert i 7 døgn etter tilførselen. En obduksjon av lie mus som ble undersøkt viste ingen store vevsforandringer, bortsett fra den gruppen som fikk 1000 mg/kg av forbindelsen fra Eks. 25, hvor man fikk en sammensnøring av den glandulære del av maven hos to ; av de tre observerte mus. Resultatene er angitt i Tabell C
i det etterfølgende.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av bis-pyridinium-alkan- og xylenforbindelser med terapeutisk aktivitet og med den generelle formel: hvor Y er en rettkjedet alkylengruppe med 4-14 karbonatomer eller en p-xylengruppe; R er en alkylgruppe med 3-12 karbonatomer, cyklohexyl eller p-klorfenyl; og A er et anion; m er 1 eller 3; n er 1 eller 2; x er 1, 2 eller 3; og (m)*(2) = (n) • (x); forutsatt at når R er p-klorfenyl, er Y en rettkjedet alkylengruppe med 6-14 karbonatomer, og når R er usubstituert cyklohexyl, er Y en alkylengruppe med 8-14 karbonatomer, karakterisert ved at man omsetter 2 mol av en 4-(R-amino)pyridinforbindelse med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, med et mol av en disubstituert alkanforbindelse med formelen: hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og Z er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksyd, eller med et mol av en a,a'-disubstituert p-xylenforbindelse med formel: hvor Z har den ovenfor angitte betydning, hvor A i den resulterende forbindelse med formel I tilsvarer gruppen Z, og - om ønsket - erstatning av Z-gruppen med et annet ønsket anion av A.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,10-bis-[4-(oktylamino)-1-pyridinium]dekandibromid eller -diklorid, karakterisert ved at man omsetter 2 mol av en forbindelse med formel III, hvor R er n-oktyl med et mol av en forbindelse med formel IV, hvor Y er en rettkjedet alkylengruppe med 10 karbonatomer og Z er som angitt i krav 1.
NO823274A 1976-02-25 1982-09-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-pyridiniumalkan- og -xylenforbindelser NO150758C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66110176A 1976-02-25 1976-02-25
US66112876A 1976-02-25 1976-02-25
US72131576A 1976-09-07 1976-09-07
US05/734,729 US4107313A (en) 1976-02-25 1976-10-22 α,α-Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]xylenes and antibacterial and antifungal uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823274L NO823274L (no) 1977-08-26
NO150758B true NO150758B (no) 1984-09-03
NO150758C NO150758C (no) 1984-12-12

Family

ID=27505307

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770631A NO148779C (no) 1976-02-25 1977-02-24 Bis-pyridiniumalkaner egnet for bruk som desinfeksjonsmidler og for bekjempelse av tannplaque
NO823274A NO150758C (no) 1976-02-25 1982-09-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-pyridiniumalkan- og -xylenforbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770631A NO148779C (no) 1976-02-25 1977-02-24 Bis-pyridiniumalkaner egnet for bruk som desinfeksjonsmidler og for bekjempelse av tannplaque

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6033108B2 (no)
AR (2) AR214876A1 (no)
AT (1) AT355571B (no)
AU (1) AU510149B2 (no)
BE (1) BE851807A (no)
CA (1) CA1073911A (no)
CH (1) CH620907A5 (no)
DE (1) DE2708331A1 (no)
DK (1) DK147638C (no)
ES (1) ES456252A1 (no)
FI (1) FI66850C (no)
FR (1) FR2342286A1 (no)
GB (1) GB1533952A (no)
HK (1) HK67484A (no)
IE (1) IE45336B1 (no)
IL (1) IL51520A (no)
LU (1) LU76837A1 (no)
MX (1) MX5132E (no)
NL (1) NL186086C (no)
NO (2) NO148779C (no)
PH (2) PH22315A (no)
PT (1) PT66224B (no)
SE (1) SE432421B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4420484A (en) 1979-08-13 1983-12-13 Sterling Drug Inc. Basic amino or ammonium antimicrobial agent-polyethylene glycol ester surfactant-betaine and/or amine oxide surfactant compositions and method of use therof
USRE32300E (en) * 1979-08-13 1986-12-02 Sterling Drug Inc. Basic amino or ammonium antimicrobial agent-polyethylene glycol ester surfactant-betaine and/or amine oxide surfactant compositions and method of use thereof
DE19647413A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19647317A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19647402A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE10005853C1 (de) 2000-02-10 2002-02-07 Schuelke & Mayr Gmbh Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-amino-1-pyridinium)-alkanen
DE10205883A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-21 Schuelke & Mayr Gmbh Wässriges Antiseptikum auf Basis von Bispyridiniumalkanen
TWI278315B (en) * 2003-06-13 2007-04-11 Ind Tech Res Inst A compound having anti-virus activity
ES2237332B1 (es) * 2004-01-14 2006-11-01 Consejo Sup. Investig. Cientificas Derivados de piridinio y quinolinio.
DE102005002644A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-20 Schülke & Mayr GmbH Zusammensetzungen für die hygienische Händedesinfektion und die desinfizierende Händewaschung
DE102005002645A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-20 Schülke & Mayr GmbH Alkoholische Zusammensetzungen für die Desinfektion
DE102005002643B4 (de) * 2005-01-19 2007-11-22 Schülke & Mayr GmbH Zusammensetzungen für die hygienische Händedesinfektion und die desinfizierende Händewaschung
DE102005045145A1 (de) * 2005-09-15 2007-03-29 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Octenidindihydrochlorid in halbfesten Zubereitungen
DE102005063375A1 (de) 2005-09-15 2007-04-19 Schülke & Mayr GmbH Antimikrobielle Zubereitungen mit einem Gehalt an Octenidindihydrochlorid verkapselt in Liposomen
DE102005048132A1 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Innovation Gmbh Verfahren zur Herstellung antimikrobieller Kunststoffzusammensetzungen
DE102005048131A1 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Innovation Gmbh Antimikrobielle Kunststoffzusammensetzung mit niedriger Elutionsrate und langer Wirksamkeit
DE102006012991A1 (de) 2006-03-22 2007-10-11 Bayer Innovation Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum optischen Auslesen von Informationen
DE102006051891A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-08 Schülke & Mayr GmbH Antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan
DE102008011691A1 (de) 2008-02-28 2009-09-10 Schülke & Mayr GmbH Stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan
DE102009049504A1 (de) 2009-10-15 2011-04-21 Schülke & Mayr GmbH Wund- und Schleimhautantiseptikum auf der Basis von Bispyridiniumalkanen
DE202010007433U1 (de) 2010-04-20 2011-06-01 Klosterfrau Berlin GmbH, 12277 Gel, insbesondere Gleitgel
EP2384733B1 (de) * 2010-05-07 2016-07-27 Ivoclar Vivadent AG Antimikrobielle Dentalwerkstoffe
DE102010025932A1 (de) 2010-07-02 2012-01-05 Schülke & Mayr GmbH Antiseptikum auf der Basis von Bispyridiniumalkanen
DE102011077432A1 (de) * 2011-06-10 2012-12-13 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Bispyridiniumalkanen zur Abtötung von Sporen
DE102012215511A1 (de) 2012-08-31 2014-06-12 Schülke & Mayr GmbH Verfahren zur Herstellung einer Bispyridiniumalkan enthaltenden halbfesten Zubereitung
DE102013223657A1 (de) 2013-11-20 2015-05-21 Schülke & Mayr GmbH Kit für die Erzeugung von Bispyridiniumalkan enthaltenden Schäumen
DE102014107413A1 (de) 2014-05-26 2015-11-26 Schülke & Mayr GmbH Kit für das Einfärben von desinfizierten Bereichen einer Oberfläche
DE102014107412A1 (de) 2014-05-26 2015-12-17 Schülke & Mayr GmbH Gefärbte desinfizierende Zubereitung auf Basis von Bispyridiniumalkan
DE102014115080A1 (de) 2014-10-16 2016-04-21 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Fettsäureester zur Verbesserung der antimikrobiellen Wirksamkeit eines alkoholischen Desinfektionsmittels
CN111051285A (zh) * 2017-08-21 2020-04-21 迪氏曼卡博金艾美斯有限公司 基于奥替尼啶的化合物
EP3771741A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Fabric treatment
EP3771339A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Disinfectant composition
EP3771770A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Antimicrobial freshening compositions
EP3771338A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Acidic antimicrobial composition
EP3771337A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Antimicrobial composition
EP3816272B1 (en) 2019-10-31 2023-11-01 The Procter & Gamble Company Fabric care composition
CN114989076A (zh) * 2022-06-07 2022-09-02 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种奥替尼啶碱的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO148779B (no) 1983-09-05
FI770593A (no) 1977-08-26
NO770631L (no) 1977-08-26
ES456252A1 (es) 1978-02-01
FI66850C (fi) 1984-12-10
LU76837A1 (no) 1977-09-12
PT66224B (en) 1978-07-14
SE432421B (sv) 1984-04-02
NL7701965A (nl) 1977-08-29
IL51520A (en) 1980-12-31
AU510149B2 (en) 1980-06-12
FR2342286A1 (fr) 1977-09-23
BE851807A (fr) 1977-08-25
GB1533952A (en) 1978-11-29
PH22315A (en) 1988-07-29
CA1073911A (en) 1980-03-18
IE45336L (en) 1977-08-25
NO148779C (no) 1983-12-14
JPS6033108B2 (ja) 1985-08-01
DK147638C (da) 1985-07-15
NO150758C (no) 1984-12-12
MX5132E (es) 1983-03-28
NL186086C (nl) 1990-09-17
NO823274L (no) 1977-08-26
ATA129777A (de) 1979-08-15
SE7702072L (sv) 1977-10-10
PH25097A (en) 1991-02-19
NL186086B (nl) 1990-04-17
DE2708331C2 (no) 1991-03-21
CH620907A5 (en) 1980-12-31
JPS52105228A (en) 1977-09-03
DK147638B (da) 1984-10-29
IL51520A0 (en) 1977-04-29
IE45336B1 (en) 1982-08-11
AT355571B (de) 1980-03-10
PT66224A (en) 1977-03-01
AU2258277A (en) 1978-08-31
FR2342286B1 (no) 1979-03-09
DE2708331A1 (de) 1977-09-08
HK67484A (en) 1984-09-07
AR218052A1 (es) 1980-05-15
DK81277A (da) 1977-08-26
FI66850B (fi) 1984-08-31
AR214876A1 (es) 1979-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO150758B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-pyridiniumalkan- og -xylenforbindelser
US4206215A (en) Antimicrobial bis-[4-(substituted-amino)-1-pyridinium]alkanes
JPH0678208B2 (ja) ある種の2−(2−イミダゾリン−2−イル)ピリジン類及びキノリン類を用いての農耕及び園芸作物の側枝分岐、若芽発生、開花及び収穫量を増加させる方法
US4563467A (en) Derivatives of N-iminopyridinium betaines having anti-hypertensive and salidiuretic activity and their preparation
US3939177A (en) 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
CN114751885B (zh) 一种含异丙醇胺结构的香豆素类化合物及其制备方法和应用
US4107313A (en) α,α-Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]xylenes and antibacterial and antifungal uses
SU1491339A3 (ru) Способ получени кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида-полиморфа @
NO851066L (no) Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav
GB2029403A (en) Hercicidal pyridones and pyridinethiones
US3946012A (en) 6-L-dihydroxyethyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribityl pteridine and process for producing the same
Dyadyuchenko et al. Synthesis of several substituted pyridine-3-sulfonyl chlorides,-sulfonic acids, and-sulfonyl amides
FI68394B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener
NO121213B (no)
KR810000932B1 (ko) 비스-피리디늄 알칸의 제조방법
DK147639B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-pyridinium-forbindelser
Gadekar et al. Synthesis and biological activity of pyridoxine analogs
US2975186A (en) Certain haloalkylolamino pyridines
US2987519A (en) 3-alkyl-4, 4-bis (hydroxymethyl)-oxazolidines and process for the preparation thereof
US3274205A (en) Quaternary ammonium derivatives of n-alkylcarbamoylethyl compounds
US3995046A (en) Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds
US3260714A (en) Quaternary ammonium salts of lincomycin
US2923710A (en) Certain bis-1, 1-dipyridyl olefins and therapeutically useful salts
US2996507A (en) Piperazine compounds
US3299131A (en) Glyoxanilide thiosemicarbazones