FI66850C - Saosom desinficeringsmedel och tandplackhaemmare anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener - Google Patents

Saosom desinficeringsmedel och tandplackhaemmare anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener Download PDF

Info

Publication number
FI66850C
FI66850C FI770593A FI770593A FI66850C FI 66850 C FI66850 C FI 66850C FI 770593 A FI770593 A FI 770593A FI 770593 A FI770593 A FI 770593A FI 66850 C FI66850 C FI 66850C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
bis
moles
pyridinium
pyridine
solution
Prior art date
Application number
FI770593A
Other languages
English (en)
Other versions
FI770593A (fi
FI66850B (fi
Inventor
Denis Mahlon Bailey
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/734,729 external-priority patent/US4107313A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of FI770593A publication Critical patent/FI770593A/fi
Priority to FI830855A priority Critical patent/FI68394C/fi
Publication of FI66850B publication Critical patent/FI66850B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66850C publication Critical patent/FI66850C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Ί . . KUULUTUSJULKAISU , ^ 0 c η 4βΓφ ™ ^1) utlAggningsskmft 66850 c ¢45) Patentti ny'Jnnelty 10 12 1924 C 07 D 213/7¾ // A 01 N 43/^0, (51) A 61 K 7/22 SUOMI—FINLAND (M) 770593 (22) 23.02.77 (23) aMmHM—dUgMadai 23.02.77 (41) TtaltetHUmM—Mlvkcff«ttlg 26.08.77 mvcn* |i rwmMinMiinv ΛΛ ^ . __ fWwt· och KglitMityr·!—i ^ AmBfcn Mtkfiad>«UtoSta· ι^αΣμΜ 31-08.8¾ (32)(33)(31) «woik—» >frd prior** 25.02.76, 25.02.76, 07.09.76, 22.10.76 USA(US) 661101, 661128, 721315, 73¾729 (71) Sterling Drug Inc., 90 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) Denis Mahlon Bailey, East Greenbush, New York, USA(US) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Desifiointia ineina ja hammasplakin estoaineina käyttökelpoiset bis--pyridiniumalkaanit ja bis-pyridiniumksyleenit - Säsom des inficerings-medel och tandplackhämmare användbara bis-pyridiniumalkaner och bis--pyr id i n iumxy1ener Käsiteltävänä oleva keksintö koskee desifiointiaineina ja hammasplakin estoaineina käyttökelpoisia bis-pyridiniumalkaaneja ja oL’ -bis-( 4-amino-l-pyridinium)-ksyleenejä.
US-patenttijulkaisussa 3 055 902 esitetään ryhmä bis-(4-ami-no-l-pyridinium)-alkaaneja välituotteina valmistettaessa vastaavia bis-(4-amino-l-piperidino)-alkaaneja, joilla ilmoitetaan olevan bakteerien kasvua estävä ja bakteereita tuhoava vaikutus.
W. C. Austin et ai., J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959) 80-93 ovat esittäneet yhdisteet 1,10-bis-(4-amino-l-pyridinium)-dekaani-jodidi ja 1,10-bis-(4-asetamido-l-pyridinium)-dekaanijodidi. On esitetty, että näiden tunnettujen kvaternääristen ammoniumyhdis-teiden laajasta ja sekalaisesta ryhmästä määrätyillä yhdisteillä on ameebojen, bakteerien, rihmamadon ja trypanosoomaloisen vastainen vaikutus, mutta kummallekaan yllä mainitulle yhdisteelle ei ole esitetty biologisia arvoja.
66850
Keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnusomaista, että niillä on kaava I tai II, Γ ~ +2 Γ Ί-χ /r~\ RNH—(' N--Y--N \ NHR , \_/ \=j (i) _m _ n (Q) v _m _ Jn jolloin kaavassa I Y on 4-18 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka erottaa toisistaan molemmat 4-(R-NH)-1-pyridinyyliryhmät 4-18 hiiliatomilla; R on 6-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, syklc-heksyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla;
Kaavassa II R on vety, suora tai haarautunut, 1-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyli; Q on metyyli tai kloori; v on kokonaisluku 0-4, ja kaavoissa I ja II A on anioni; m on 1 tai 3; n on 1 tai 2; x on 1, 2 tai 3 ja (m)(2) = (n) (x)
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat bis-/4-(R-amino)-1-pyridi-nium/-alkaaneja ja kaavan II mukaiset yhdisteet ovat <K, «O-bis-Z.4-(R-amino) -l-pyridiniui£7-ksyleenejä.
Määrätyt kaavan I yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia ham-masplakin estoaineina, esimerkiksi: 3 66850 1.6- bis-^U-(oktyyliamino)-l-pyridinium?-heksaanidibromidi ja ja vastaava dikloridi, 1, 6-bis-i(4-(nonyyliamino)-l-pyridiniuni?-heksaanidibromidi ja vastaava dikloridi, 1.6- bis-i(U-( desyyliamino)-1-pyr idin iuia^-heksaanidibro midi , 1.6- bis-£4-(dodesyyliamino)-pyridinium/-heksaanidibromidi, 1.7- bis-^4-(heptyyliamino j-l-pyridiniunj/'-heptaanidibromidi , 1, 7-bis- £4-(oktyyliamino)-1-pyridinium?-heptaanidibromidi, 1.7- bis-/f^- (nonyyliamino) -1-pyr idiniuni^-heptaanid ibromidi , 1»7-bis-£4-(desyyliamino) - l-pyridiniunj^-heptaanidibromidi , 1,1 -bis-C-U,- (dodesyyliamino)-1-pyridinium?-heptaanodibromidi, 1.8- bis-£4-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-l-oktaanidibromidi ja vastaava dikloridi, 1.8- bis -£*4- (oktyyliamino )-l-pyridinium7-l-oktaanidikloridi, 1.8- bis- £4- (nonyyliamino )-1-pyr idin ium?-okt aan id ibromidi , 1.8- bis-£4-(desyyliamino)-1-pyridinium^-oktaanidibromidi, 1,e-bis-^-idodesyyliaminoJ-l-pyridiniun^-oktaanidibromidi , 1.8- bis-£4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridinium?-oktaanidibromidi, 1.9- bis-£4- (heptyyliamino)-1-pyr idiniuia?-nonaanidikloridi, 1.9- bis-/"4- (nonyyliamino )-1-pyridinium7-nonaanidibromidi, 1.9- bis-£4-(desyyliamino i-l-pyridiniumi'-nonaanidibromidi, 1.9- bis-£4- (dodesyyliaminoi-pyridiniuni^-nonaanidibromidi, 1.10- bis-/(4-(heptyyliamino)**l-pyridinium)i-dekaanidibromidi ja vastaava dikloridi, 1.10- bis- (k- (nonyyliamino )-1-pyr idiniuin7-dekaanidibromidi , 1.10- bis-£4-(desyyliamino)-l-pyridinium7~dekaanidibromidi , 1.10- bis-^4-(dodesyyliamino )-1-pyridinium7-dekaanidibromidi, 1.10- bis->f4- ( 2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridiniun^-dekaanidikloridi , 1.12- bis-£4-(heksyyliamino)-l-pyridiniuni7-dodekaanidibromidi ja vastaava dikloridi, 1.12- bis — £U- (heptyyliamino) -1—pyridiniuni7-dodekaanidibromidi , 1.12- bis-Zk-(oktyyliamino)-1-pyridiniiW-dodekaanidibromidi, 1.12- bis->C4-(nonyyliamino J-l-pyridiniun^-dodekaanidibromidi , 1.12- bis-£4-(desyyliamino)-l-pyridinium^-dodekaanidibromidi, 1.12- bis-£4-(dodesyyliamino)-1-pyridinium^-dodekaanidibromidi, 1.12- bis-£4-(2 -etyyliheksyyliamino)-1-pyr id inium/^-dodekaanidibromidi ja vastaava dikloridi, * 66850 r 1.14- bis-Z.4-(heksyyliamino) -l-pyridinium7-tetradekaanidibromidi ja vastaava dikloridi, 1.14- bis-/4-( heptyyliamino) -l-pyridiniuin7-tetradekaanidibromidi ja vastaava dikloridi, 1.14- bis-/4-(oktyyliamino)-l-pyridinium/-tetradekaanidibromidi > ja erityisen suositeltavina 1.9- bis-/4-(heptyyliamino)-l-pyridinium/-nonaanidibromidi, 1.10- bis-/4-(2-etyy1iheksyy1iamino)-1-pyridinium7-dekaanidibromidi, 1.10- bis-Z.4-(oktyyliamino)-l-pyridinim£7“dekaanidikloridi ja vastaava dibromidi, 1,9-bis-Z4-(oktyyliamino)-l-pyridiniunL7-nonaanidibromidi, ja 1,12-bis-Z4-(heptyyliamino) -pyridiniujä7"dodekaanikloridi ja 1,8-bis-/4-(oktyyliamino)-l-pyridinim£7-oktaanidibromidi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää suun kautta annettavana hygieniakoostumuksena hammasplakin estämiseksi, jolloin koostumuksessa on tehokas määrä yhtä yllä mainittua yhdistettä ja yhteensopivaa, farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttä desi-fiointiaineina, sekä paikallisesti ihonpuhdistusaineena, jolloin koostumuksessa on bakteerin ja sienin vastaisesti ja viruksia tuhoavan tehokas määrä yllä olevan kaavan I tai II mukaista yhdistettä, tarvittaessa yhteensopivaa, farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta ja yhteensopivaa, farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Pintojen steriloimiseen tarkoitetussa koostumuksessa on bakteerien ja sienien vastaisesti ja viruksia tuhoavan tehokas määrä yllä olevan kaavan I tai II mukaista yhdistettä seostettuna sopivaan väliaineeseen.
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavaa III
RHH—/"Λ 111 \=/ 5 66850
olevan 4-(R-amino)-pyridiinin reagoida kaavaa IV
Z - Y - Z IV
olevan disubstituoidun alkaanin tai kaavaa V
/,Γ\' CH^'Z V
Z-CH2-< ) olevan ot, oi-*-disubstituoidun ksyleenin kanssa, jolloin kaavoissa IV ja V Y on 4-18 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä erottaen ryhmät Z 4-18 hiiliatomilla, Z on kloori, bromi, jodi, metaani-sulfonyylioksi, etaanisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi, Q on metyyli tai kloori ja v on kokonaisluku 0-4, ja annettaessa 4-(R-amino)-pyridiinin (III) reagoida disubstituoidun alkaanin (IV) kanssa, R on kaavassa III 6-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, ja annettaessa 4-(R-amino)-pyridiinin (III) reagoida oC, c<j -disubstituoidun ksyleenin (V) kanssa, R on kaavassa III vety, suora tai haarautunut, 1-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyy- li.
Kaavassa I alkyleeniryhmä Y on kaksiarvoinen, tyydyttynyt alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 4-18, mieluiten 8-12 hiili-atomia suorana tai haarautuneena ketjuna erottaen molemmat 4-(R-NH)-l-pyridinyyliryhmät 4-18, mieluiten 8-12 hiiliatomia, esim.
1,4-butyleeni, 1,5-pentyleeni, 1,6-heksyleeni, 1i7-heptyleeni, 1,8-oktyleeni, 1,9-nonyleeni, 1,10-dekyleeni, 1,11-undekyleeni, 1,12-dodekyleeni, 1,13-tridekyleeni, 1,14-tetradekyleeni, 1,15-pentadekyleeni, 1,16-heksadekyleeni, 1,17-heptadekyleeni, 1,18-oktadekyleeni, 1-metyyli-l,4-butyleeni, 3-metyyli-l,5-pentyleeni, 2-etyyli-l,4-butyleeni, 3-metyyli-l,6-heksyleeni, 2,4-dimetyyli- 6 66850 1,5-pentyleeni , 1-metyyli-l,7-heptyleeni, 3-etyyli-1,6-heksyleeni, 3-propyyli-l, 5 ,-pentyleeni , 4·,4-dimetyyli-l, 7 -heptyleeni , 2 ,6-di-metyyli-1,7-heptyleeni, 2,4,4,-trimetyyli-l,6-heksyleeni, 2,7-di-metyyli-1,8-oktyleeni, 1-metyyli-l,10-dekyleeni, 5-etyyli-l,9-no-nyleeni, 3,3,6,6-tetrametyyli-l,8-oktyleeni, 3,8-dimetyyli-l,10-dekyleeni , 3-metyyli-l,11-undekyleeni, 6-metyyli-l,12-dodekyleeni, 2-metyyli-l,13-tridekyleeni, 4,9-dimetyyli-l,12-dodekyleeni, 4-metyyli-1,14-tetradekyleeni, 2,13-dimetyyli-l,14-tetradekyleeni, 1,4-dipropyyli-l,4-butyleeni , 3-(3-pentyyli)-1,5-pentyleeni, 2-(4,8-dimetyylinonyyli)-1,4-butyleeni, 1-heptyyli-l,5-pentyleeni ja muut.
On huomattava, että kun Y sisältää neljä hiiliatomia, sen on tietenkin oltava suoraketjuinen ja samoin kuin Y sisältää 18 hiiliatomia ja erottaa molemmat 4-(R-NH)-l-pyridinyyliryhmät 18 hiiliatomilla mainittujen hiiliatomien on oltava suoralla ketjulla. Kaikissa muissa tapauksissa Y voi olla suora tai haarautunut.
Kaavassa I R on suora tai haarautunut, 6-18, mieluiten yhdeksään saakka hiiliatomeja sisältävä alkyyliryhmä, esim. n-hek-syyli, n-heptyyli, n-oktyyli, n-nonyyli, n-dekyyli, n-undekyyli, n-dodekyyli, n-tridekyyli, n-tetradekyyli, n-pentadekyyli, n-hek-sadekyyli, n-heptadekyyli, n-oktadekyyli, 1-metyylipentyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 2-metyyliheksyyli, 1,4-dimetyylipentyyli, 2-etyylipentyyli, 3-etyylipentyyli, 2-metyyliheptyyli, 1-etyyli-heksyyli, 2-etyyliheksyyli, 2-propyylipentyyli, 2-metyyli-3-etyylipentyyli , 3-etyyliheptyyli , 1,3,5-trimetyyliheksyyl.i , 1,5-dimetyyli-4-etyyliheksyyli, 2-propyyli-heptyyli, 5-metyyli-2-butyyliheksyyli, 2-propyylinonyyli, 2-butyylioktyyli, 1,1-dime-tyyliundekyyli, 2-pentyylinonyyli, 1,2-dimetyylitetradekyyli, 1,1-dimetyylipentadekyyli ja muut.
Kaavassa II R on suora tai haarautunut, 1-18 mieluiten 6-12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja se on yllä mainittujen 6-18 hiiliatomia sisältävien alkyyliryhmien lisäksi esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, n-pentyyli, isopropyyli, 1-metyy-li-propyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, isopentyyli, neopentyyli tai 1-metyylipentyyli.
66850
Kaavassa II R voi olla myös bentsyyli. Kaavassa I R voi olla myös fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla.
Kun kaavoissa A on anioni, se voi olla sekä epäorgaanisten, että orgaanisten happojen anioni, esim. bromidi, kloridi, fluoridi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, nitraatti, sulfamaatti, metaanisul-fonaatti, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisul-fonaatti, naftaleenisulfonaatti, naftaleenidisulfonaatti, syklo-heksyylisulfamaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, malaatti, fu-maraatti, suksinaatti, tartraatti, oksalaatti, sitraatti, laktaat-ti, glukonaatti, askorbaatti, laktaatti, ftalaatti, salisylaatti, bentsoaatti, pikraatti, metaanifosfonaatti, arseniitti, arsenaatti, tiosulfaatti, perkloraatti, tartronaatti , sarkosinaatti , N-lauro-yylisarkosinaatti, monofluorifosfaatti, heksafluorialuminaatti, heksafluorisilikaatti, heksafluoristannaatti, fluorisirkonaatti, tetrafluoriboraatti, heksaklooriplatinaatti, tetrakloorialuminaatti tai heksaklooristanaatti. Bromidi ja kloridi ovat suosteltavia.
Tässä käytetyllä sanolla "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Sanonnoissa alempi alkyyli ja alempi alkoksi "alempi" tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältää alkyyliosaa, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä ja tert-bu-tyyliä.
Reaktio kaavojen I tai II yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan sopivimmin antamalla reagoida kaksi moolia 4-(R-amino)-pyri-diiniä (kaava III) ja yksi mooli sopivasti disubstituoitua alkaa-nia tai ksyleeniä (kaava IV tai V) reagoimattomassa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, asetonitriilissä, N-N-dimetyyliforma-midissa. N,N-dimetyyliasetamidissa, bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä lämpötilassa n. 80°-150°C 1-24 tuntia. Tavallisesti reaktiokomponentteja kuumennetaan lämpötilassa 60 - 100°C n. 2-20 tuntia asetonitriliissä tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai näiden seoksessa tai alemmassa alkanolissa.
8 66850
Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta kuumentamalla reaktiokomponenttien stökiometrisiä.määriä lämpötilassa 120 - 150°C n. 2-5 tuntia.
Muodostuneet bis-^*4-(R-amino)-l-pyridiniuijj7-yhdisteet (kaavat I ja II) eristetään tavanomaisin menetelmin esim. suodattamalla, jos tuote on liukenematon reaktioväliaineeseen., laimentamalla reak-tioseosta poolittomalla liuottimena, esim. eetterillä, bentseenil-lä tai heksaanilla tuotteen saostamiseksi tai haihduttamalla reak-tioväliaine, jolloin tuote jää jäljelle. Eristettyä, epäpuhdasta tuotetta voidaan puhdistaa kiteyttämällä sopivasta liuottimesta adsorbentin, esim- aktiivihiilen tai piimään läsnäollessa.
Yllä kuvatun menetelmän mukaan valmistetut bis- 3 -(R-amino)- l-pyridinium7-yhdisteet sisältävät anionin (A kaavoissa I ja II) vastaten reagoivasta disubstituoidusta alkaanista. tai. ksyleenistä poistuvaa ryhmää (Z kaavoissa IV ja V).
Mutta haluttaessa näiden yhdisteiden anioniosaa voidaan muuttaa tavanomaisin ioninvaihtomenetelmin esim. johtamalla pyri-diniumyhdisteen liuos sopivassa liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa tai vedessä haluttua anionia sisältävän synteettisen ioninvaihtohartsin kerroksen läpi. Liuotin haihdutetaan ja muodostunut, halutun anionin sisältävä pyridiniumyhdiste puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Vaihtoehtoisesti voidaan pyridiniumyhdisteen antaa reagoida liukenevan suolan kanssa, joka sisältää halutun anionin ja vastaavan kationin, joka muodostaa pyridiniumyhdisteen anionin kanssa liukenemattoman sakan. Jälkimmäinen erotetaan ja jäljelle jää halutun anjonin sisältävän pyridiniumyhdisteen liuos. Annetaan esim. bis-/j+-( R-amino )-l-pyridinium7~alkaanidihalogenidin reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon hopeasuolan kanssa. Saostunut hopeahalogenidi poistetaan ja jäljelle jää halutun orgaanisen tai orgaanisen anionin sisältävän pyridiniumyhdisteen liuos.
Yllä kuvatun tyyppistä metateettista reaktiota voidaan myös käyttää liukenemattomien pyridiniumyhdisteiden valmistamiseksi. Niinpä annetaan liukoisen bis-^4-(R-amino)-l-pyridiniun^-yhdisteen reagoida halutun anionin sisältävän liukoisen suolan kanssa anionin muodostaessa pyridiniumkationin kanssa halutun tuotteen liukenemattomana sakkana. Nämä liukenemattomat pyridiniumsuolat ovat käyttö-
II
9 66850 kelpoisia eristettäessä ja puhdistettaessa ja sisältyessään emulsioihin, voiteisiin, tahnoihin, kasvovesiin, hyytelöihin tai jauheisiin ne toimivat myös kestovaikutusvalmisteina, joista mikrobien vastainen pyridiniumyhdiste erittyy hitaasti. Lisäksi liukenemattomat suolat, jotka on johdettu määrätyistä anioneista, esim- US-patenttijulkaisussa 3 937'807 (julkistettu 10.2.1976) kuvatuista, vähentävät tehokkaasti hammasplakkia estävien aineiden hampaita värjäävää vaikutusta.
Niinpä mikäli määrätyn yhdisteen ominaisuudet kuten liukoisuus, pysyvyys, molekyylipaino, fysikaalinen ulkonäkö tai myrkyllisyys, tekevät yhdisteen sopimattomaksi haluttuun tarkoitukseen se voidaan helposti muuttaa toiseen sopivampaan muotoon. Käytettäessä iholla tai muilla kudoksilla tai suunotelossa käytetään tietenkin farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, esim. fluoridia, kloridia, bromidia, jodidia tai metaanisulfonaattia.
Lähtöaineina käytetyt 4-(R-amino)-pyridiinit (kaava III) ovat yleensä tunnettuja ja uusia voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien avulla.
Mukavimmin 4-(R-amino)-pyridiinit valmistetaan antamalla 4-kloori- tai 4-bromipyridiini- tai N-(4-pyridyyli)-pyridinium-kloridihydrokloridin reagoida sopivasti substituoidun amiinin kanssa. Tavallisesti reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktiokom-ponentteja ilman liuotinta lämpötilassa 150-225°C n. 1,5-3 tuntia. Tuote eristetään tavalliseen tapaan esim. uuttamalla emäksisestä vesiväliaineesta orgaaniseen liuottimeen, esim. eetteriin, mety-leenikloridiin tai kloroformiin, haihduttamalla orgaaninen liuotin ja kiteyttämällä jäännös sopivasta liuottimesta.
Vaihtoehtoisesti 4-(R-amino)-pyridiinit saadaan hydraamalla katalyyttisesti seosta, jossa on 4-aminopyridiiniä ja sopivan hiiliatomimäärän sisältävää karbonyyliyhdistettä. Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa 50 - 70°C sopivassa liuottimessa, . · · 2 esim. etanolissa vetypaineessa 1,4-4,2 kp/cm palladiumhydraus- katalyytin läsnäollessa. Hydrausajaksi riittää tavallisesti 4-10 tuntia. Käytettäessä karbonyyliyhdisteen suurta ylimäärää, so. 200 % tai enemmän, johtaa puhtaan tuotteen suurempiin saantoihin reaktio-ajan ollessa viisi tuntia tai lyhyempi. Katalyytti poistetaan ja tuote eristetään haihduttamalla liuotin ja joko tislaamalla jäännös tai kiteyttämällä se sopivasta liuottimesta.
_ - r — 10 66850
Sopivan hiiliatomimäärän sisältävän aldehydin ja 4-aminopyri-diinin reaktiossa muurahaishapon läsnäollessa ja kohotetussa lämpötilassa saadaan myös U-(R-amino)-pyridiinejä.
H-(R-amino)-pyridiinit voidaan myös saada asyloimalla 4-aminopyridiini sopivan hiiliatomimäärän sisältävällä asyylihalo-genidilla ja pelkistämällä sitten muodostunut amidi. Asylointi suoritetaan alan tuntemin menetelmin antamalla esim. 4-aminopyridiinin reagoida asyylihalogenidin kanssa reagoimattomassa liuottimessa, esim. metyleenidikloridissa tai kloroformissa happoakseptorin, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa. Sitten näin muodostunut amidi pelkistetään metallihydridikompleksilla, esim. litiumhydridilla sopivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai dioksaa-nissa ja amiinituote eristetään.tunnetuin menetelmin.
Myös lähtöaineina käytetyt kaavan IV.disubstituoidut alkaanit ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä tai uusia voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien avulla.
Myös lähtöaineina käytetyt kaavan V'* ,JL1 -disubstituoidut ksyleenit ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä tai uusia voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien avulla.
Niinpä sopiva kloori- tai metyylisubstituoitu ftaali-, iso-ftaali- tai tereftaalihappo tai -esteri pelkistetään vastaavaksi ksyleeni-^ -dioliksi metallihydridilla kuten litiumalumiinihydri-dilia sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai dioksaanissa. Sitten näin muodostunut ksyleeni-o^jc^.’-dioli muutetaan -dihaloksyleeniks.i esim. antamalla reagoida vetybromi- din, fcsforitribromidin, fosforioksikloridin, tion.yylikloridin tai kaliumjodidin ja ortofosforihapon kanssa alan tuntemin menetelmin. Vaihtoehtoisesti ksyleeni-«£, <λΐ-dioli voidaan muuttaa sulfo-naattiesteriksi antamalla reagoida metaani-, etaani-, bentseeni-tai p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa happoakseptorin, esim. pyri-diinin läsnäollessa tunnettujen menetelmien mukaan.
Kuten alla kuvataan tarkemmin kaavojen I ja II yhdisteillä on in vitro mikrobien vastainen teho erilaisiin mikro-organismilajeihin, joihin kuuluvat sekä gram-positiiviset että gram-negatiiviset bakteerit, monet sienilajit ja Herpes-virukset. Siten yhdisteitä voidaan käyttää antiseptisinä aineina paikallisestiLihmisen ihon \ • ’ · *» * * . ! 11 66850 ja muiden kudosten steriloimiseksi ja elottomien pintojen puhdistamiseksi ja desinfioimiseksi. Niinpä yhdisteitä voidaan käyttää paikallisesti antiseptisissä liuoksissa haavojen hoidossa, bakteerien vastaisissa puhdistusaineissa, kuten leikkaussalin käsien-pesuaineissa, potilaan ihonpuhdistusaineissa ennen leikkausta, saippuoissa ja nestemäisissä tukanpesuaineissa tai kotitalous- ja teollisuuspuhdistusaineissa, desinfektioaineissa ja suojapäällyk-sissä, kuten maaleissa, lakoissa ja vahoissa. Yllä mainittuun tarkoitukseen yhdisteisiin lisätään tavanomaisia laimentimia tai kantajia, yhteensopivia kationisia, anionisia tai ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita, puskureita, hajusteita ja värjäysai-neita. Niitä käytetään desinfioitavaan pintaan tavalliseen tapaan esim. hankaamalla, suihkuttamalla, luuttuamalla tai upottamalla.
Käytettäessä ihonpuhdistusaineina bis-Z^-CR-amino)-1-pyridi-niuni7-yhdisteet voidaan valmistaa nesteinä ja haluttaessa neste-koostumuksia voidaan sakeuttaa määrätyillä lisäaineilla hyytelöksi tai tahnaksi tai ne voidaan valaa tangoksi alan tuntemin menetelmin. Yhdisteiden koostumuksessa voidaan esim. käyttää kaikkia yhteensopivia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä pinta-aktiivisdfi aineita, mieluiten ei-ionista pinta-aktiivista ainetta kuten US-patentti-julkaisussa 3 855 140 kuvattuja polyoksietyleenipolyoksipropy-leenisekapolymeereja tai amiinioksideja, kuten US-patenttijulkaisussa 3 296 145 kuvattua stearyydimetyyliamiinioksidia tai näiden seoksia. Lisäksi koostumukset voivat sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimentimia, kuten vettä tai alempia alkanoleja, happoja, emäksiä tai puskureita pH:n säätämiseksi arvoon 5,0- 7,5 ja mahdollisesti hajusteita ja värjäysaineita. Tällaisissa koostumuksissa bis-£4-(R-amino)-l-pyridiniunj7-yhdisteiden määrä on yleensä n. 0,5-2,0 paino-%, mieluiten 1,0 paino-%.
Tinktuurana bis-/4-( R-amino)-l-pyridiniuiq7-yhdisteiden koostumukset voivat sisältää vettä, alempaa alkanolia, esim. asetonia ja alempaa alkanolia, esim. etanolia. Haluttaessa tinktuura voidaan värjätä värjäysaineella. Tehoaineen määrä on yleensä n. 0,05-1,0 % (paino/til.) , mieluiten 0,1 % (paino/til.) .
Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan koostaa sopiviin farmaseuttisiin väliaineisiin, esim. kasvovesiin, salvoihin tai voiteisiin lisäämällä niitä tavanomaisiin kasvovesi-, salva- tai voideperusaineisiin kuten alkyylipolyeetterialkoholeihin, 66850 r setyylialkoholiin tai stearyylialkoholiin, tai jauheisiin lisäämällä niitä tavanomaisiin jauheperusaineisiin kuten, tärkkelykseen tai talkkiin, tai hyytelöihin lisäämällä niitä tavanomaisiin hyytelöpe-rusaineisiin kuten glyseroliin tai traganttiin. Niitä voidaan myös koostaa aerosolisuihkeiksi tai vaahdoiksi.
Käytettäessä elottomien pintojen puhdistukseen . ja desinfioimiseen yhdisteet voidaan koostaa tunnettujen puhdistusaineiden ja jatkeaineiden kuten trinatriumfosfaatin tai booraksin kanssa. Tällaisissa koostumuksissa bis-^U-(R-amino)-l-pyridiniuj^?-yhdisteiden määrä on yleensä n. 10 paino-%:iin saakka.
Kuten alla yksityiskohtaisesti kuvataan eräät kaavan I yhdisteet estävät hammasplakin muodostusta. Tällöin yhdisteitä voidaan mukavimmin käyttää hampaisiin suuveden tai hampaanpuhdistusaineen muodossa. Yhdisteet voidaan koostaa tavanomaisiin., suuvesi- ja ham-paanpuhdistusainekoostumuksissa käytettyihin aineosiin kuten veteen, alkoholiin, glyseriiniin, puskureihin, sakeuttimiin maku- ja vär-jäysaineisiin. Lisäksi nämä koostumukset voivat sisältää muita tunnettuja aineosia ja erityisesti niitä, jotka vähentävät hampaiden värjäyskykyä kuten US-patehttijulkaisussa 3 Ίί3¥.Γ002ΓΓ( julkistettu 20.1.1976) kuvattuja hammaskiven estoaineita, esim. sinkki-fenolisulfonaattia, 8-hydroksikinoliinia tai dinatriumetaani-1-hydroksi-1,1-difosfonaattia ja US-patenttxjulkaisussa 3 937 807 (julkistettu 10.2.1976) kuvattuja aminokarboksylaatti-yhdisteitä, nitrilotrietikkahappoa, 2-hydroksietyylinitrilodietik-kahppoa tai niiden vesiliukoisia suoloja. Näissä koostumuksissa bis- £i-(R -amino)-l-pyridinium?-alkaania on tavallisesti n. 0,005-0,05 paino-%, mieluiten n. 0,01 paino-%.
On tietenkin selvää, että yllä kuvattujen koostumusten väliaineiden, laimentimien, kantajien ja lisäaineiden on sovittava yhteen tehoaineen kanssa, so. väliaineen, laimentimen, kantajan tai muun lisäaineen luonne ei saa huonontaa bis-^-(R-amino)-l-pyridinium7-yhdisteiden tehoa desifiointTäiheeriä ja'hammasplakin-estoaineena.
Keksinnön yhdisteiden molekyylirakenteet määritettiin IR- ja NMR-spektrien avulla ja varmennettiin alkuaineiden laskettujen ja alkuaineanalyysin antamien arvojen vastaavuudella.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
66850 13
Es imerkki 1 A. Seosta, jossa oli 130 g (0,67 moolia) 4-bromipyridiini-hydrokloridia ja 152 g (1,0 mooli) n-heptyyliamiinihydrokloridia kuumennettiin öljyhauteessa. Kun hauteen lämpötila oli 180 - 185°C reaktioseos alkoi sulaa ja alettiin sekoittaa. Sulaminen oli täydellinen lämpötilassa 190-195°C ja nestemäistä seosta sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 210 - 220°C 2,5 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, muodostunut kiintoaine liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidi-vesiliuoksella ja tuotetta uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunutta viskoosia öljyä laimennettiin pienellä määrällä n-heksaania, jäähdytettiin, muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 86,6 g 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä, sp. 49-51°C.
B. Vaihtoehtoisesti 4-(heptyyliamino)-pyridiini valmistettiin seuraavasti: Seosta, jossa oli 229 g (1,0 mooli) N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia ja 228 g (1,5 moolia) n-heptyyliamiinihydrokloridia kuumennettiin kaksi tuntia sekoittaen öljyhau-teessa haudelämpötilan ollessa 215°C. Reaktioseos jäähdytettiin 80°C:een, laimennettiin jäävedellä, tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin.peräkkäin eetterillä ja kloroformilla. Orgaaniset uutteet.yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä viskoosi öljy liuotettiin eetteriin ja eetteriliuosta pestiin vedellä. Vesipesuja uutettiin uudelleen kloroformilla ja kloroformiuutteet ja eetteriliuos yhdistettiin. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäähdyttämällä jäljelle jäävä öljy -78°C:een tapahtui osittainen kiinteytyminen. Puolikiinteä aines laimennettiin pienellä määrällä eetteriä ja suodatettiin. Näin saatu kiintoaine liuotettiin asetonitriilin ja kloroformin seokseen, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, vakuumissa. Muodostunut puolikiinteä aines laimennettiin pienellä määrällä eetteriä ja jäähdytettiin. Näin muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä kylmää eetteriä ja saatiin kuivaamisen jälkeen 84,6 g 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä, sp. 50-52°C.
______ - Γ 14 66850 C. 4-(heptyyliamino)-pyridiini valmistettiin myös hydraamalla 4-aminopyridiinin ja heptaldehydin seosta alla kuvatun esimerkin 10B menetelmän mukaan.
D. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,052 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä 40 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 9,3 g (0,026 moolia) 1,14-dibromi-tetradekaania 230 mlrssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseosta huoneenlämpötilaan jäähdyttämällä saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonitriilillä jatkuivattiin, jolloin saatiin 13,9 g 1,14-bis-^+-(heptyyliamino)-l-pyridiniuiji?-tetradekaanidibromidia, sp. 88-90°C.
Esimerkki 2
Liuos, jossa oli 5,0 g 1,14-bis-/4-(heptyyliamino)-l-pyridi-niunj?-tetradekaanidbromidia. 5,0 . ml:ssa metanolia.lisättiin halkaisijaltaan 3 tuuman pylvään yläpäähän, jossa oli 500 ml synteettistä anioninvaihdinhartsia kloridimuodossa (valmistaja Rohm & Haas kauppanimellä Amberlite IRA 400) pakattuna metanoliin ja eluoitiin viidellä 125 ml:n annoksella metanolia. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa, öljymäinen jäännös liuotettiin etanoliin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä hierrettiin muutama tippa asetonitriiliä sisältävässä eetterissä, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin fosforipentoksidin päällä vakuumissa, jolloin saatiin 3,94 g 1,14-bis-^4-(heptyyliamino)- i-pyridiniunj?-tetradekaanidikloridia, sp. 113-116°C.
Esimerkki 3
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 11,54 g (0,06 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä 75 ml:ssa asetonitriiliä kuumennettiin pystyjäähdyttäen kunnes muodostui kirkas, homogeeni liuos. Sitten kirkkaaseen liuokseen lisättiin tiputtaen lämmin liuos, jossa oli 9,84 g (0,03 moolia) 1,12-dibromidodekaania 75 mlrssa asetonitriiliä. Lisäyksen päätyttyä pystyjäähdyttäen kuumentamista jatkettiin 18 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös lietettiin eetteriin, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 48 tuntia vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 21,1 g 1,12-bis-^4-(heptyyliamino)-l-pyridiniuni?-dodekaanidibromidia., sp. 101 - 103°C.
15 66850
Esimerkki 4 A. Liuos, jossa oli 6,6 g 1,12-bis-£4-(heptyyliamino)-l-pyridi-niun^-dodekaanidibromidia 25 ml:ssa metanolia lisättiin halkaisijaltaan 3 tuuman pylvään yläpäähän, jossa oli 1 1 synteettistä anioninvaihtohartsia kloridimuodossa (valmistaja Rohm & Haas kauppanimellä Amberlite IRA 400) metanolissa ja uutettiin hitaasti 100 ml:n annoksilla metanolia, kunnes oli eristetty 700 ml elu-aattia. Yhdistetyt eluaatit haihdutettiin kuiviin vakuumissa lämpötilassa alle 25°C. Kumimaista jäännöstä hierrettiin useita kertoja eetterin ja asetonitriilin 6:l-seoksessa ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,0 g 1,12-bis-^4-(heptyyliamino’)-l-pyridi-nium)'-dodekaanidikloridia, sp. 109-112°C.
B. Vaihtoehtoisesti seosta, jossa oli 76,8 g (0,4 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 47,8 g (0,2 moolia) 1,12-dikloori-dekaania kuumennettiin neljä tuntia 125-130°C:ssa. Jäähdytettiin hiukan lisättiin 300 ml asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin vesihauteella täydellisen liukenemisen saavuttamiseksi ja seisotettiin jääkaapissa yli yön. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonitriilillä ja eetterillä ja hygroskooppinen tuote kuivattiin välittömästi vakuumissa, jolloin saatiin 112 g 1,12-bis-,/4-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaani-dikloridia, sp. 112-115°C.
Esimerkki 5· A. Seosta, jossa oli 100,0 g (0,51 moolia) 4-bromipyridiini-hydrokloridia ja 110 g (0,8 moolia) n-heksyyl.iamiinihydrokloridia kuumennettiin öljyhauteessa. Kun haudelämpötila oli 175 - 180°C reaktioseos alkoi sulaa ja alettiin sekoittaa. Sitten hauteen lämpötila kohotettiin 227°C:een ja sekoitusta jatkettiin 3,5 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähtymisen jälkeen reaktioseos liuotettiin kuumaan veteen, muodostunut liuos jäähdytettiin jäissä, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä eetterillä. Haihduttamalla suodos saatiin lisää kiintoainetta. Saannot yhdistettiin, liuotettiin kloroformiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos Τ' 16 66850 haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin kylmässä eetterissä. Näin saatu tuote eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 63,6 g 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä, sp. 66-68°C. Haihduttamalla suodos saatiin lisää 7,0 g, sp. 65 - 67°C.
B. Vaihtoehtoisesti 4-(heksyyliamino)-pyridiini valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa oli 229 g (1 mooli) N-(4-pyridyy-li)-pyridiniumkloridihydrokloridia sekoitettiin ja kuumennettiin 1,75 tuntia 175 - 185°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin 7 5Q ml:11a jäävettä. Muodostunut liuos tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja kun oli laimennettu lisää 1 litralla vettä uutettiin eetterillä- ja dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin .vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen eetteristä, liuotettiin uudelleen kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin eetterin ja asetonitriilin seoksessa. Näin saatu kiintoaine liuotettiin uudelleen kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin kylmässä eetterissä,..jolloin saatiin 71,0 g 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä, sp. 68 - 70°C.
C. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä 50 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 10,7 g (0,03 moolia) 1,14-dibromitetradekaania 250 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 22 tuntia pystyjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotettiin asetonit-riiliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja muodostunut öljy kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 70°C/0,1 mm Hg, jolloin, saatiin 13,4 g l,14-bis-^4-(heksyyliamino)-l-pyridiniui^-tetradekaani-dibromidia, sp. 91 - 93°C.
\ 17 66850
Esimerkki 6
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5.0 g 1,14-bis-£4-(heksyyliamino)-l-pyridiniuni7-l-tetradekaanidi-bromidia saatiin 4,33 g vastaavaa dikloridia, sp. 94-95°C.
Esimerkki 7
Seuraten esimerkissä 5C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 9,85 g (0,03 moolia) 1,12^ibromidodekaania . saatiin 17,6 g 1,12-bis-^4-(heksyyliami-no)-l-pyridiniunj?-dodekaanidibromidia, sp. 122-124°C.
Esimerkki 8
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5.0 g 1,12-bis-^4-(heksyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaanidibromidia saatiin 3,69 vastaavaa dikloridia, sp. 86 - 38°C.
Esimerkki 9 A. Seosta, jossa oli 183,3 g (0,8 -moolia) N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia ja 162 g (0,98 moolia) n-oktyyliamii-nihydrokloridia kuumennettiin Ö1jyhauteessa haudelämpötilassa 225 - 230°C (sisälämpötila 188°C) ja muodostunutta nestettä sekoitettiin tässä lämpötilassa 2,5 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 70°C:een, laimennettiin 1 litralla jäävettä, tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Muodostunut öljy jäähdytettiin -78°C:een. Muodostunutta puolikiinteätä ainesta hierrettiin eetterissä ja näin saatu kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin. Suodoksesta saatiin lisää 10 g. Saannot yhdistettiin, liuotettiin kloroformiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin (toistettiin kolmasti) ja kloroformiliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunutta kiintoainetta hierrettiin eetterissä, jäähdytettiin, eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä eetteriheksaanilla, jolloin saatiin 63,3 g lähes väritöntä 4-(oktyy-liamino)-pyridiiniä, sp. 62-63°C.
B. Vaihtoehtoisesti 4-(oktyyliamino)-pyridiini valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa oli 94 g (1 mooli) 4-aminopyridiiniä, 384 g (3 moolia) oktaldehydia, 7 g 10 %:sta palladium-hiilihydraus-katalyyttiä ja niin paljon absoluuttista etanolia, että lopullinen 18 66850 tilavuus oli 1,2 1, hydrattiin 4,5 tuntia 70° - 90°C:ssa vedyn alku- 2 peräispaineessa 3,15 kp/cm . Jäähtymisen jälkeen hydrauskatalyytti poistettiin suodattamalla ja auodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy kiteytyi seisoessaan, kiintotuotetta hierrettiin heksaanissa, eristettiin suodattamalla, pestiin uudella määrällä heksaania ja kuivattiin 4Q°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 182 g 4-(oktyyliamino.)-pyridiiniä, sp.. 70 - 73°C.
C. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,049 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä 150 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7,4 g (0,0245 moolia) 1,10-di-bromidekaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 18 tuntia pystyjäähdyttäen. Jäähtymisen ja tunnin huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin 48 tuntia 85°C:ssa, jolloin saatiin 15,6 g l,10-bis-^4-(oktyyli-amino)-l-pyridiniunj7-dekaanidibromidia, sp. 163 - 164°C.
Esimerkki 10 A. Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g 1,10-bis-A-(oktyyliamino)-l-pyridiniuiV'-dekaanidibromidia saatiin 4,31 g vastaavaa dikloridia, sp. 213 - 214 C.
B. Vaihtoehtoisesti seosta, jossa oli 61,8 g 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 31,5 g 1,10-diklooridekaania sekoitettiin ja kuumennettiin hitaasti 120°C:een. Kuumennin poistettiin ja nyt eksotermisen reaktion lämpötila nousi 180°C:een. Heti kun reaktioseos alkoi kiteytyä lisättiin noin 250 ml N,N-dimetyyliformamidia, muodostunutta seosta kuumennettiin kirkkaaksi, homogeeniksi liuokseksi ja jäähdytettiin 0°C:een. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin 24 tuntia vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 73 g 1,10-bis-^4-(oktyyliamino)-l-pyridinium7-dekaan.idikloridia, sp. 215 - 217°C.
Esimerkki 11
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,1 g (0,054 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 7,34 g (0,027 moolia) 1,8-dibromi-oktoaattia ja kuumentaen reaktioseosta kuusi tuntia pysty jäähdyttäen saatiin 15,6 g l^-bis-^-toktyyliamino)-!-pyridiniunj?-oktaanidibromidia, sp. 174-17 5°C.
Il 19 66850
Esimerkki 12
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5.0 g 1 »S-bis-^U-ioktyyliaminoi-l-pyridiniuiip'-oktaanidibromidia saatiin 4,30 g vastaavaa dikloridia, sp. 210°-211°C.
Esimerkki 13
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,1 g (0,054 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 6,6 g (0,027 moolia) 1,6-dibromiheksaania ja kuumentaen reaktioseosta yhdeksän tuntia pystyjäähdyttäen saatiin 15,1 g l,6-bis-£4-(oktyyliamino)- l-pyridiniunp'-heksaanidibromidia, sp. 136-138°C.
Esimerkki 14
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5.0 g 1,6-bis-^4-(oktyyliamino)-l-pyridinium7~heksaanidibromidia saatiin 4,23 g vastaavaa dikloridia, sp. 189-191°C.
Esimerkki 15
Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 2,06 g (0,01 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä 15 ml:ssa.asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,37 g (0,005 moolia) 1,6-heksaanidioli-dimetaanisulfonaattia 10 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 20 tuntia pystyjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kumimaista jäännöstä hierrettiin eetterissä, jolloin saatiin väritön, hygroskooppinen kiintoaine.
Tämä tuote liuotettiin etanolin, bentseenin ja asetonitriilin seokseen ja muodostunut liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin eetterissä ja muodostunut valkoinen kiintoaine eristettiin nopeasti suodattamalla ja kuivattiin 72 tuntia lämpötilassa 28°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 2,65 g l,6-bis-{^-(oktyyliamino)- l-pyridiniunj7-heksaanidimetaanisulfonaattia srahamaisena, valkoisena kiintoaineena.
Esimerkki 16
Seuraten esimerkissä 3C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 14,24 g (0,08 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,64 g (0,04 moolia) 1,4-dibromibutaania saatiin epäpuhtaan tuotteen asetonitriilin ja asetonin seoksessa.hiertämisen jälkeen 20,45 g 1,4-bis-(b-(heksyyliamino)-l-pyridiniunj?-butaanidibromidia, sp. 199-201°C.
20 Γ 6685 0
Esimerkki 17
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10.7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja· 7,32 g (0,03 moolia) 1,6-dibrom.iheksaania saatiin epäpuhtaan tuotteen eetterin, asetonitriilin ja asetonin seoksessa hiertämisen jälkeen 14,90 g 1.6- bis-£4-(heksyyliamino ^pyridiniunp^-heksaanidibromidia, sp. 17 8-17 9°C.
Esimerkki 18
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10.7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 7,7 5 g (0,03 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin epäpuhtaan tuotteen asetonitriilin ja asetonin seoksessa hiertämisen jälkeen 16,4 g 1.7- bis-^U- (heksyyliamino J-l-pyridiniuu^-heptaanidibromidia, sp. 157 - 158°C.
Esimerkki 19
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10.7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,6 g (0,03 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 17,15 g 1,9-bis-£U-(heksyyliamino)- l-pyridiniunv?-nonaanidibromidia, sp. 114-115°C.
Esimerkki 20
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 15,4 g (Q,08 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 8,64 g (0,04 moolia) 1,4-dibromibutaania saatiin 23,1 g 1,4-bis-^4-(heptyyliamino)- l-pyridiniunj7-butaanidibromidia, sp. 229-230°C.
Esimerkki 21
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,0 g (0,052 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 6,7 ja (0,026 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 14,05 g 1,7-bis-^-(heptyyli-amino)-l-pyridiniuni?-heptaanidibromidia, sp. 142-143°C. ;
Esimerkki 22
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,6 g (0,06 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,03 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin asetonitriili-eetteristä uudel-leenkiteyttämisen jälkeen 18,6 g 1,8-bis-^4-(heptyyliaminc)-l-pyri-diniuiq?-oktaanidibromidia, sp. 161-162°C.
21 66850
Esimerkki 23
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5.0 g (0 ,0076 moolia) 1,8-bis-£U*r(heptyyliamino)-l-pyridiniui37-oktaanidibromidia saatiin 4,1 g vastaavaa dikloridia, sp. 206-208°C.
Esimerkki 2.H
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 15.4 g (0,08 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 11,44 g 1,9-di-brominonaania saatiin 21,3 g 1,9-bis-{4-(heptyyliamino )-l-pyridiniuni?-nonaanidibromidia, sp. 115-116°C.
Esimerkki 25
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5.0 g (0,0075 moolia) 1,9-bis-^U-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-nonaanidibromidia saatiin 4,2 g vastaavaa dikloridia., sp. 154-155 C.
Esimerkki 26
Seuraten esimerkissä 9C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 15.4 g (0,Q8 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 12,0 g (0,04 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 25,7 g 1,10-bis-^-(heptyyliamino)- l-pyridiniuni?-dekaanidibromidia, sp. 163-165°C.
Esimerkki 27
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5.0 g (0,0073 moolia) l,10-bis-(U-(heptyyliamino)-l-pyridinium7-dekaanidibromidia saatiin 4,35 g vastaavaa dikloridia, sp. 209-210°C.
Esimerkki 28
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 30 ml synteettistä anionin-vaihtohartsia hydroksidimuodossa (valmistaja Rohm & Haas kauppanimellä Amberlite IRA 400) 150 ml:ssa vettä lisättiin tiputtaen 48 %:sta fluorivetyhappovesiliuosta kunnes seos tuli happamaksi. Sekoitettiin puoli tuntia ja suspensio kaadettiin pylvääseen.
Neste valutettiin pylväästä ja hartsia pestiin liuoksella, jossa oli 15 ml 48 %:sta fluorivetyhappovesiliuosta 185 ml:ssa tislattua vettä. Sitten hartsia pestiin tislatulla vedellä kunnes eluaatti oli lievästi hapan ja sitten peräkkäin 20, 40 ja 50 %:lla vesipitoisella metanolilla ja lopuksi absoluuttisella metanolilla kunnes eluaatti oli neutraali. Tämän pylvään yläpäähän, jossa nyt oli fluoridimuo-dossa olevaa ioninvaihtohartsia, lisättiin liuos, jossa oli 0,25 g Γ" 66850 (0,000 365 moolia) 1,10-bis-^4-(heptyyliaminoJ-l-pyridyyliJ'-dekaani-dibromidia 1 mlrssa metanolia. Otettiin talteen viisi 15 ml:n fraktiota. Kolme ensimmäistä fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Öljymäinen jäännös liuotettiin bentsee-nin ja asetonin seokseen ja liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Erottunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 24 tuntia lämpötilassa 24°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 0,11 g epäpuhdasta 1,10-bis-^4-(heptyyliamino)-l-pyridinium7 -dekaanidif.luoridia, sp. 8 5-9 0°C.
Esimerkki 29 A. Kiinteätä seosta, jossa oli 115 g (0,5 moolia) N-(4-pyri-dyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia ja 119 g (0,66 moolia) n-no-nyyliamiinihydrokloridia kuumennettiin öljyhauteessa haudelämpötliassa 220°C (sisälämpötila 190-194°C) ja muodostunutta nestettä sekoitettiin kaksi tuntia tässä lämpötilassa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 80°C:seen, laimennettiin 1,2 litralla jäävettä, tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä viskoosi öljy jäähdytettiin -78°C;een ja hierrettiin eetterissä. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä eetterillä. Suodoksesta saatiin lisää kiintoainetta. Yhdistetyt saannot liuotettiin kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Tämä toistettiin kerran ja sitten suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävää puolikiintoainetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, jolloin saatiin lähes väritön kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin. Kiintoaine liuotettiin kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäähdyttämällä näin saatua puoli-kiintoainetta ja hiertämällä eetterissä saatiin väritön kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 51,7 g 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä, sp. 59 - 60°C. Suodoksesta saatiin lisää 11,6 g, sp. 55 - 57°C.
B. Vaihtoehtoisesti 4-(nonyyliamino)-pyridiini valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa oli 39,5 g (0,42 moolia) 4-aminopyri-diiniä, 175 g (1,24 moolia) nonyylialdehydia, 5,0 g 10 %:sta palla- 23 66850 dium-hiilihydrauskatalyyttia ja riittävästi absoluuttista etanolia kokonaistilavuuden 600 ml saamiseksi, lämmitettiin ja hydrattiin 2 vedyn alkupaineessa 3,15 kp/cm kunnes vedynotto päättyi. Reaktio-seos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy tislattiin vakuumissa tuotteessa mahdollisesti olevan nonyylialkoholin poistamiseksi. Eristettiin lämpötilassa 63-64°C/4,5 mm Hg kiehuva jae, joka asetettiin syrjään. Jäännöstä hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin -78°C:een. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä eetterillä. Tämä tuote liuotettiin kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin -78°C:een. Näin saatu kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä eetterillä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 27,0 g 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä, sp. 57 - 59°c.
C. Sekoitettua suspensiota, jossa oli 11,0 g (0,05 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä 150 ml:ssa asetonitriiliä lämmitettiin kunnes saatiin kirkas, homogeeni liuos. Tähän kirkkaaseen liuokseen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,8 g (0,025 moolia) 1,8-dibromi-roktaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 19 tuntia pystyjäähdyttäen, jona aikana liuoksesta saostui kiintoaine. Jäähtymisen jälkeen kiintoaine eristettiin suodattamalla, liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Hiertämällä jäljelle jäävää öljyä hiukan asetonitriiliä sisältävässä eetterissä saatiin väritön, kiteinen kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,5 g 1,8-bis-£4-(nonyyliamino )-l-pyridiniunj),-oktaanidibromidia, sp. 178-179°C.
Esimerkki 30
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 3,54 g (0,026 moolia) 4-(propyyliamino)-pyridiiniä ja 3,90 g (0,013 moolia) saatiin 5,19 g 1,10-bis-^4-(propyyliamino)-l-pyri-diniunj^-dekaanidibromidia, sp. 206-207°C.
Esimerkki 31
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 14,24 g (0,08 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 9,20 g (0,04 moolia) 1,5-dibromipentaania saatiin asetonitriili-asetonista τ~ 24 66850 uudelleenkiteyttämisen jälkeen 12,3 g 1,5-bis-(4-(heksyyliamino)-1-pyridiniurri.?-pentaanidibromidia, sp. 155 - 156°C.
Esimerkki 32
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,7 g (0,06 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,03 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin 16,3 g 1,8-bis-£4-(heksyyliamino)-1-pyridinium?-oktaanidibromidia, sp. 180 - 181°C.
Esimerkki 33,
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12,5 g (0,07 moolia) 4-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 10,5 g (0,035 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 16,0 g 1,10-bis-^4-(heksyyliamino )-1-pyridiniu]p.?-dekaanidibromidia, sp. 148 - 149°C.
Esimerkki 34
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13.4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,038 moolia) 1,4-dibromibutaania saatiin 18,2 g l,4-bis-£4-(syk-loheksyyliaminoi-l-pyridiniuir^-butaanidibromidia, sp. 288 - 290°C.
Esimerkki 35
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13.4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,75 g (0,038 moolia) 1,5-dibromipentaania saatiin 19,0 g l,5-bis-£4- (sykloheksyyliamino)-i-pyridinium7-pentaanidibromidia, sp. 255-256°C.
Esimerkki 36
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13.4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyliamino)-pyridiiniä ja 9,3 g (0,038 moolia) 1,6-dibromiheksaania saatiin 19,1 g l,6-bis-^4- ( sykloheksyyliamino)-1-pyridiniurri7-heksaanidibromid.ia , sp. 307-308°C.
Esimerkki 37
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13.4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyliamino)-pyridiiiniä ja 9,8 g (0,038 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 2,01 g l,7-bis-£+-(syk-loheksyyliamino)-l-pyridiniuia7-heptaanidibromidia, sp. 311-313°C.
Esimerkki 38
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 14.4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyliamino)-pyridiiniä ja 10,34 g 66850 25 (0,038 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin 19,1 g l,8-bis-£4-(sykloheksyyliamino)-l-pyridiniunj7-oktaanidibromidia, sp. 270 - 271°C.
Esimerkki 39
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13.4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyliamino)-pyridiiniä ja 10,8 g (0,038 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 16,3 g 1,9-bis-£4-(syklo-heksyyliamino)-l-pyridinium7-nonaanidibromidia, sp. 149-151°C.
Esimerkki 40
Seuraten esimerkissä 29C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13,4 g (0,076 moolia) 4-(sykloheksyyliamino)-pyridiiniä ja 11.4 g (0,038 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 19,0 g 1,10-bis-A-(sykloheksyyliamino)-l-pyridinium7_dekaanidibromidia, sp. 226- 2 27°C.
Esimerkki 41 A. Seosta, jossa oli 298,0 g (1,33 moolia) N-(4-pyridyyli)-pyridiniumkloridihydrokloridia ja 322 g (2 moolia) 2-etyyliheksyyli-amiinihydrokloridia kuumennettiin sekoittaen kaksi tuntia öljyhau-teessa naudelämpötliassa 215°C. Seos jäähdytettiin 60°C:een, laimennettiin 500 ml :11a vettä ja pidettiin kylmänä lisäämällä jäitä samalla tehden emäksiseksi ..lisäämällä 35 %;sta natriumhydroksidivesi-liuosta. Emäksistä seosta uutettiin eetterillä, eetteriuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäävä öljy tislattiin vakuumissa ja saatiin. 101,0 g 4 —(2 — etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä, kp. 145-150°C/0,9 mm Hg.
B. Vaihtoehtoisesti 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiini valmistettiin seuraavasti. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 800 g (8,4 moolia) 4-aminopyridiiniä ja 1500 ml trietyyliamiinia 6,4 litrassa dikloorimetaania lisättiin kolmen tunnin aikana liuos, jossa oli 1610 g (10,0 moolia) 2-etyyliheksanoyylikloridia 1,6 litrassa dikloorimetaania. Koko lisäyksen aikana lämpötila pidettiin 15°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä seosta lämmitettiin kaksi tuntia vesihauteella. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta pestiin perusteellisesti vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, käsiteltiin aktiivi-hiilellä ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin 1843 g N-(4-pyridyyli)-2-etyyliheksaaniamidia.
Seokseen, jossa oli 100 g (2,63 moolia) litiumalumiinihydri-diä 2 litrassa tetrahydrofuraania lisättiin sopivalla nopeudella hiljaisen palautuskiehumisen ylläpitämiseksi liuos, jossa oli 570 g 1 — — ----- 26 66850 (2,62 moolia} N-(4-pyridyyli)-2-etyyliheksaaniamidia 4 litrassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä (n. kolmen tunnin kuluttua) reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen seitsemän tuntia. Jäähtymisen jälkeen seosta käsiteltiin peräkkäin 100 ml :11a vettä, 100 ml :11a 15 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta ja 300 ml :11a vettä. Kiintoaineet poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin liuoksesta vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy yhdistettiin kaksoisajan tuotteeseen ja vakuumitislattiin, jolloin saatiin 837 g 4-(2-etyyliheksyyliamino)pyridiiniä, kp. 135 - 160°C/0,2 mm Hg.
C. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,3 g (0,05 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä 50 ml:ssa asetonitrii-liä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 8,2 g (0,025 moolia) 1,12-dibromidekaania 170 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 20 tuntia pystyjäähdyttäen. Lämpötilaan 0°C jäähtymisen jälkeen tuotteen ensimmäinen saanto saostui ja eristettiin suodattamalla. Haihduttamalla suodos ja hiertämällä jäännöstä eetterissä saatiin toinen saanto. Yhdistetyt saannot liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy jäähdytettiin ja hierrettiin eetterissä hieman värilliseksi kiintoaineeksi. Kiteytettiin uudelleen asetonitriili-eet-teristä ja tuotetta hierrettiin eetterissä ja asetonitriilissä ja saatiin kun oli kuivattu 72 tuntia vakuumissa 60°C:ssa 14,7 g 1,12-bis-£4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaanidibromi-dia, sp. 146-147°C.
Esimerkki 42 A. Seosta, jossa oli 353,5 g (1,72 moolia) 4-(2-etyyliheksyyli-amino)-pyridiiniä ja 205 g (0,86 moolia) 1,12-d.iklooridekaania kuumennettiin 120°C:een. Kuumennan poistettiin ja nyt eksotermisen reaktion lämpötila kohosi 180 190°C:een. Lämpötilan laskettua 135°C:een lisättiin varovasti litra asetonitriiliä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kirkkaaksi liuokseksi. Kuuma asetonitriililiuos yhdistettiin kahden muun ajon vastaaviin liuoksiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos jäähdytettiin, muodostunut sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä asetonitriilillä. Kiteyttämällä kahdesti asetonitriilistä saatiin 970 g 1,12-bis-^i-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridinium7-dodekaanidikloridia, sp. 168-171°C.
66850 B. Vaihtoehtoisesti seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 3,0 g (0,00405 moolia) 1,12-bis-^-(2-etyyli-heksyyliamino )-l-pyridiniunj7-dodekaanidibromidia saatiin 2,0 g vastaavaa dikloridia, sp. 172-173°C.
Es imerkki 4 3
Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10.3 g (0,05 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 6,45 g (0,025 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 14,85 g l,7-bis-£4-(oktyyli-amino)-l-pyridiniui£7-heptaanidibromidia, sp. 12 9 - 131°C.
Esimerkki 44 A. Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,1 g (0,054 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 7,72 g (0,027 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 17,0 g 1,9-bis-^-(oktyyliaminoj-l-pyridiniuny^-nonaanidibromidia, sp. 117 - 119°.
B. Esimerkin 2 menetelmän mukaan valmistetun vastaavan di-kloridin sp. oli 161 - 161°C.
Esimerkki 45
Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10.3 g (0,05 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,025 moolia) 1,12-dibromidodekaania saatiin 15,2 g 1,12-bis-£4-(oktyyli-amino)-l-pyridinium7-dodekaanidibromidia, sp. 119 - 120°C.
Esimerkki 46
Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,8 g (0,028 moolia) 4-(oktyyliamino)-pyridiiniä ja 5,0 g (0,014 moolia) 1,14-dibromitetradekaania saatiin 9,3 g 1,14-bis-^4-(oktyyliamino )-l-pyridiniunj?-tetradekaanidibromidia, sp. 113 - 115°C.
Esimerkki 47
Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,0 g (0,05 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä ja 6,1 g (0,025 moolia) 1,6-dibromiheksaania saatiin 15,2 g 1,6-bis-^-(nonyyliamino)-l-pyridiniuny^-heksaanidibromidia, sp. 152-154°C.
Esimerkki 48
Seuraten esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 6,5 g (0 ,0095 moolia) 1,6-bis-(4-(nonyyliamino )-l-pyridiniuni)-hek-saanidibromidia saatiin 4,95 g vastaavaa dikloridia, sp. 194-195°C.
τ~ 28 66850
Esimerkki 4 9
Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 8,8 g (0,04 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä ja 5,2 g (0,02 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 12,2 g 1,7-bis-^4-(nonyyliamino)-l-pyridiniuni?’-heptaanidibromidia, sp. 132-134°C.
Esimerkki 50
Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11.0 g (0,05 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä ja 7,15 g (0,025 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 15,7 g l,9-bis-£5-(nonyyliami-no)-l-pyridinium?-nonaanidibromidia, sp. 121-122°C.
Esimerkki 51
Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11.0 g (0,05 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä ja 7,5 g (0,025 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 15,63 g 1,10-bis-^4-(nonyyliami-no)-l-pyridinium7-dekaanidibromidia, sp. 172-173°C.
Esimerkki 52
Seuraten esimerkissä 41C kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,12 g (0,046 moolia) 4-(nonyyliamino)-pyridiiniä ja 7,54 g (0,023 moolia) 1,12-dibromidodekaania saatiin 16,4 g 1,12-bis-^4- (nonyyliamino )-l-pyridinium/-dodekaanidibromid.ia , sp. 105-106°C.
Esimerkki 53
Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 12,4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä 100 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,9 g (0,03 moolia) 1,5-di-bromipentaania 25 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta liuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä hieman sameaksi. Jäähdyttämällä lisää ja sekoittaen saatiin kiinteä sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin asetonitriilin ja eetterin kylmällä seoksella. Näin saatu kiintoaine liuotettiin etanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin vaaleankeltainen, viskoosi öljy, joka kiteytettiin asetonitriili-eet-teristä. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä asetonitriili-eetterillä ja kuivattiin vuorokausi vakuu-missa 90°C:ssa, jolloin saatiin 13,6 g l,5-bis-^4-(2-etyyliheksyyli-amino)-l-pyridiniunj7-pentaanidibromidia, sp. 150 - 151°C.
66850 29
Esimerkki 54
Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä ja 7,32 g (0,03 moolia) 1,6-dibrom.iheksaania saatiin 16,1 g l,6-bis-^4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridiniunj?-heksaanidibromidia, sp. 208-209°C.
Esimerkki 55
Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä ja 7,75 g (0,03 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin 15,9 g l,8-bis-i(14-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridiniuig7-heptaanidibromidia, sp. 219-220°C.
Esimerkki 56
Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,2 g (0,03 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin 15,9 g 1,8-bis-^4-(2-etyyliheksyyliamino )-l-pyridiniui^?-oktaanidibromidia , sp. 160-161°C.
Esimerkki 57
Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,6 g (0,03 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 15,2 gl,9-bis-£4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridiniunp?-nonaanidibromidia, sp. 158-159°C.
Es imerkki 5 8
Seuraten esimerkissä 53 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.4 g (0,06 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä ja 9,0 g (0,03 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 17,4 g l,10-bis-£4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridinium7-dekaanidibromidia, sp. 162-163°C.
Esimerkki 59
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 5,0 g 1,lQ-bis-£4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridinium7-dekaanidi-bromidia saatiin 4,11 g vastaavaa dikloridia, sp. 191-192°C.
Esimerkki 60
Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 12,0 g (0,063 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiin.iä 100 mlrssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7,4 g (0,032 moolia) 1,5-di-bromipentaania 25 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 19 tuntia. Reaktioseos jäähdytet- ! 66850 30 tiin jäissä ja lisättiin vähitellen eetteriä, kunnes muodostui väritön kiintosakka. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, kiteytettiin’ uudelleen asetonitriili-eetteristä ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 90°C/1 mm Hg, jolloin saatiin 15,9 g l,5-bis-^4-(heptyy-liamino)-l-pyridinium/-pentaanidibromidia, sp. 153-154°C.
Esimerkki 61
Seuraten esimerkissä 60 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 19,2 g (0,1 moolia) 4-(heptyyliamino)-pyridiiniä ja 12,2 g (0,05 moolia) 1,6-dibromiheksaania saatiin 27,5 g epäpuhdasta tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 15 g:n näyte asetonitriilieetteristä saatiin 11,45 g 1,6-bis-/^-(heptyyliamino J-l-pyridiniunjJ-heksaanidi-bromidia, sp. 149-150°C.
Esimerkki 62 A. Suspensio, jossa oli 24,0 g epäpuhdasta 1,6-bis-^4-(hep-tyyliamino)-l-pyridiniuin7-heksaanidibromidia 500 ml:ssa vettä tehtiin emäksiseksi 3-n natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy liuotettiin metanoliin, muodostunut liuos hapotettiin metaani-sulfonihapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin uudelleen metanoliin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy hierrettiin eetterissä ja asetonitriilissä ja saatiin 18,2 g kumi-maista kiintoainetta. Epäpuhdas kiintoaine liuotettiin veteen, muodostunut liuos tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesi-liuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunutta kiintoainetta hierrettiin eetterissä ja ase-tonitriilissä, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,3 g nahanruskeaa kiintoainetta, sp. 105-108°C. Näin saatu kiintoaine liuotettiin 100 mlraan metanolia ja muodostunut liuos hapotettiin metaanisulfonihapolla. Haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin viskoosi öljy, joka liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja käsiteltiin annoksittain 150 ml :11a vettä. Muodostunut suspensio jäähdytettiin jäissä, suspendoitunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä. Kiintoaine lietet-tiin kuumaan asetoniin, jäähdytettiin, eristettiin suodattamalla, I! 66850 31 pestiin kylmällä asetonilla ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 95°C/1 mm Hg, jolloin saatiin 10,8 g nahanruskeata kiintoainetta, sp. 163 - 165°C. Tämä tuote antoi positiivisen kloridireaktion hopeanitraatilla ja sen NMR-spektri osoitti metaanisulfonaattiryh-män puuttumisen.
B. Suspensio, jossa oli 14,0 g 1,6-bis-^*-(neptyyliamino)-l-pyridiniuni?-heksaanidibromidia 500 ml:ssa vettä tehtiin emäksiseksi 35 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Osittain kiinteä jäännös liuotettiin 1 litraan asetonitriili-bentseeniä ja muodostunut liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tämä toistettiin kolmasti. Lopullinen jäännös liuotettiin 50 mlraan asetonitriiliä, muodostunutta liuosta laimennettiin 50 ml :11a bentseeniä, jäähdytettiin jäissä ja saatiin suodatuksen ja kuivaamisen jälkeen 5,3 g nahanruskeaa kiintoainetta. Suodoksesta saatiin lisää 4,8 g. Saannot yhdistettiin ja liuotettiin 50 ml:aan asetonitriiliä. Laimentamalla eetterillä saostui kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 95°C/1 mm Hg, jolloin saatiin 8,85 g nahanväristä kiintoainetta, sp. 174-176°C. Myös tämä tuote antoi positiivisen kloridireaktion hopeanitraatilla.
C. Yhdistettiin yllä olevien osien A ja B tuotteet, sekoitettiin 300 ml:aan vettä ja kuumennettiin homogeeniksi liuokseksi. Liuos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin 50 ml :11a 12-n kloorivety-happoa. Muodostunut suspensio haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin jäillä. Näin muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin. Tuote liuotettiin asetoniin, muodostunutta liuosta laimennettiin bentseenin ja etanolin seoksella ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös lietettiin 100 ml:aan asetonia, suspensiota laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 105°C/1 mm Hg ja 72 tuntia 115°C/1 mm Hg, jolloin saatiin 16,3 g epäpuhdasta 1,6-bis-^4-(heptyyliamino)-l-pyridinium}-heksaanidikloridia likaisenvalkoisena kiintoaineena, sp. 176-178 C.
Esimerkki 63
Seuraten esimerkissä 60 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,30 g (0,050 moolia) 4-(2-etyyliheksyyliamino)-pyridiiniä ja TT- 66850 5,4 g (0,025 moolia) 1,4-dibromibutaania saatiin 14,9 g 1,4-bis-(4-(2-etyyliheksyyliamino)-l-pyridinuj^?-butaanidibromidia, sp. 245 - 24 6°C.
Esimerkki 64.
A. Seosta, jossa oli 229 g (1,0 mooli) N-(4-pyridyyli)-pyri-diniumkloridihydrokloridia ja 244 g (1,26 moolia) n-desyyliamiini-hydrokloridia sekoitettiin ja kuumennettiin .n. 2,5 tuntia 190°-195° 195°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä hitaasti 40°C:een ja laimennettiin 2 litralla vettä. Muodostunut liuos jäähdytettiin lisäämällä jäitä ja tehtiin emäksiseksi 200 ml:11a 35 %:sta natrium-hydroksidivesiliuosta. Tumma kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä vedellä. Tämä aines liuotettiin 1 litraan kloroformia, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin 150 ml:ssa eetteriä. Näin saatu kiintoaine liuotettiin uudelleen kloroformiin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivi-hiilellä ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin uudelleen aktiivi-hiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kiintojäännöstä hierrettiin eetterissä. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin vakuumissa kuivaamisen jälkeen 96,1 g 4-(desyyliamino)~pyridiiniä, sp. 71-73°C.
B. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 12,2 g (0,052 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä 150-170 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,35 g (0,026 moolia) 1,6-di-bromiheksaania 60 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen n. 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäissä, saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä asetonitriilillä. Näin saatu tuote liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännöstä hierrettiin 50 ml:ssa kylmää eetteriä, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 2 vuorokautta fosforipentoksidin päällä lämpötilassa 70°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 14,6 g 1,6-bis-^4-(desyyliamino)-l-pyridinium^-heksaanidibromidia, sp. 138 - 140°C.
I.
66850 33
Esimerkki 65 SEuraten esimerkissä 64B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.2 g (0,052 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä ja 6,7 g (0,026 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 16,0. g 1,7-bis-£4-(desyyliami-no)-l-pyridiniun^-heptaanidibromidia, sp. 145-147°C.
Esimerkki 66
Seuraten esimerkissä 64 B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11.7 g (0,050 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä ja 6,8 g (0,025 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin 16,9 g l,8-bis-/4-(desyyliamino)-l-pyridinium^-oktaanidibromidia, sp. 180-182°C.
Esimerkki 67
Seuraten esimerkissä 64 B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11.7 g (0,050 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä ja 7,15 g (0,025 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 15,1 g l,9-bis-^4-(desyyliamino ) -l-pyridiniuig/-nonaanidibromidia , sp. 124-126°C.
Esimerkki 68
Seuraten esimerkissä 64B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11.2 g (0,048 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä ja 7,2 g (0,024 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin.14,6 g 1,10-bis-^4-(desyyliamino i-l-pyridiniuij^-dekaanidibromidia, sp. 173-174°C.
Esimerkki 69
Seuraten esimerkissä 64B kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11.2 g (0,048 moolia) 4-(desyyliamino)-pyridiiniä ja 7,9 g (0,024 moolia) 1,12-dibromidodekaania saatiin 16,5 g 1,12-bis-^4-(desyyliamino ) -1-pyr id iniurc^-dodekaanidibromidia , sp. 102-106°C.
Esimerkki 70
Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 13,6 g (0,052 moolia) 4-(dodesyyliam.ino)-pyridiiniä 140 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,34 g (0,026 moolia) 1,6-dibromiheksaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin ja saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla. Eristetty kiintoaine liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa valkoiseksi jäännökseksi, joka lietettiin eetteriin, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin lämpötilassa _ - Γ~ 34 66850 60°C/0,1 nun Hg, jolloin saatiin 17,63 g 1,6-bis-(4-(dodesyyliamino)-l-pyridiniuip7-heksaanidibromidia, sp. 164-165°C.
Esimerkki 71
Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 13,6 g (0,052 moolia) 4-(dodesyyliamino)-pyridiiniä ja 6,71 g (0 ,026 moolia) 1,7-dibromiheptaania saatiin 18,03 g l,7-bis-/”4-(dodesyyliamino )-l-pyridiniuni?-heptaanidibroinidia, sp. 148-150°C.
Esimerkki 72
Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.59 g (0,048 moolia) 4-(dodesyyliamino)-pyridiiniä ja 6,53 g (0,024 moolia) 1,8-dibromi-oktaania saatiin 16,18 g l,8-bis-^4-(dodesyyliamino )-1-pyr idiniuijp'-oktaanidibromidia , sp. 184-185 C.
Esimerkki 73
Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.59 g (0,048 moolia) 4-(dodesyyliamino)-pyridiiniä ja 6,86 g (0,024 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 19,35 g l,9-bis-^4- (dodesyyliamino)-l-pyridiniur^-nonaanidibromidia, sp. 134-135°C.
Esimerkki 74
Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 12.59 g (0,048 moolia) 4-(dodesyyliamino)-pyridiiniä ja 7,2 g (0,024 moolia) 1,10-dibromidekaania saatiin 18,08 g l,10-bis-^4-(dodesyyliamino)-l-pyridiniuir^-dekaanidibromidia, sp. 178-180°C.
Esimerkki 75
Seuraten esimerkissä 70 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,54 g (0,044 moolia) 4-(dodesyyliamino)-pyridiiniä ja 7,22 g (0,022 moolia) 1,12-dibromidodekaania saatiin 17,68 g 1,12-bis-^4-(dodesyy-liamino )-l-pyridiniuni7-dodekaanidibromidia, sp. 75-77°C.
Esimerkki 76 A. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa eli 21,0 g (0,102 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä 150 ml:ssa N,N-dimetyy-liformamidia lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 11,02 g (0,051 moolia) 1,4-dibromibutaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 2,5 tuntia vesihauteella. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin eetterillä ja tuotteen annettiin kiteyxyä. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilin ja eetterin seoksella ja ilmakuivattiin, 66850 35 jolloin saatiin 27,4 g 1,4-bis-.{4-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridiniui5?-butaanidibromidia, sp, 182-189°C.
B. Suspensiota, jossa oli yllä kuvattua tuotetta 500 ml:ssa vettä käsiteltiin jäillä ja 2-n natriumhydroksidivesiliuoksella ja muodostunutta seosta uutettiin perusteellisesti kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 21,0 g vastaavaa anhydroemästä öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan.
C. Liuos, jossa oli yllä kuvattua anhydroemästä 250 ml:ssa metanolia hapotettiin metaanisulfonihapon metanoliliuoksella. Haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin öljy, joka kiteytettiin metanoli-eetteristä. Näin saatu kiintoaine kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä, kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 92°C/0,1 mm Hg ja saatiin 18,95 g 1,4-bis-^f-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyri-diniuiri7-butaanidimetaanisulfonaattia, sp. 245 - 247°C.
Esimerkki 77 A. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 21,0 g (0,102 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä 200 ml:ssa N,N-dime-tyyliformamidia lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 12,45 g (0,051 moolia) 1,6-dibromiheksaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin neljä tuntia vesihauteella. Jäähtyessään huoneenlämpötilaan alkoi muodostua sakkaa. Reaktiosecsta laimennettiin 150 ml :11a asetonitriiliä ja jäähdytettiin lisää jäissä. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 27,2 g 1,6-bis-^-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridinium7-heksaanidibromidia, sp. 148-150°C.
B. Metanoliliuos, jossa oli yllä kuvatusta dibromidista valmistettua vastaavaa anhydroemästä esimerkin 76B menetelmän mukaan, hapotettiin metaanisulfonihapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy kiteytettiin asetoni-metanolista ja kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 75°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 25,2 g 1,6-bis-^4-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridiniuny-heksaani-dimetaanisulfonaattia, sp. 108-110°C.
Esimerkki 78 A. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 21,0 g (0,102 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä 200 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli. 13,9 g (0,051 moolia) 36 66850 1,8-dibromi-oktaania 50 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 1,5 tuntia.vesihauteella. Sitten reaktioseost laimennettiin 100 ml :11a asetonitriiliä ja kuumennettiin lisää 2,5 tuntia samalla lisäten 100 ml asetonitriiliä. Kun oli kuumennettu lisää kaksi tuntia reaktioseos jäähdytettiin, saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin asetonitriilin ja eetterin seoksella ja kuivattiin, jolloin saatiin 30,1 g 1,8-bis-(p-kloorifenyyliaminoJ-l-pyridiniun^-oktaanidibromidia, sp. 245 247°C.
B. Metanoliliuos, jossa oli yllä-kuvatusta dibromidista esimerkin 76B menetelmän mukaan valmistettua vastaavaa anhydroemästä hapotettiin metaanisulfonihapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Jäljelle jäävä öljy liuotettiin asetonitriiliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin asetonilla sameaksi, kirkastettiin pienellä määrällä metanolia ja jäähdytettiin. Saostunut epäpuhdas kiin toaine eristettiin, kiteytettiin uudelleen asetonitriiliasetonista ja kuivattiin 36 tuntia lämpötilassa 80°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 23,5 g 1,8-bis-^4-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridinium7~oktaa-nidimetaanisulfonaattia, sp. 164-165°C.
Esimerkki 79 A. Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 21,0 g (0,10i moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä 200 mlrssa N,N-dimetyyli formamidia lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 15,3 g (0,051 moolia) 1,10-dibromidekaania 50 mlrssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 3,5 tuntia vesihauteella. Reaktioseos haihdutet tiin kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäävä öljy kiteytettiin metano-li-asetonitriilistä. Näin muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja pestiin asetonitriilin ja eetterin kylmällä seoksella, jolloin saatiin 28,0 g 1,10-bis-^4-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridini uni7-dekaanidibromidia, sp. 225 - 230°C.
B. Metanoliuos, jossa oli yllä kuvatusta dibromidista esimerkin 76B menetelmän mukaan valmistettua vastaavaa anhydroemästä, hapotettiin metaanisulfonihapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäävä öljy kiteytettiin asetonitriili-eetteristä. Näin saatu epäpuhdas kiintoaine liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin Öljy, joka suspendoitiin asetonitriilin
II
a7 66850 ja asetonin seokseen ja saatiin epäpuhdas kiintoaine. Kiteyttämä llä uudelleen metanoli-eetteristä saatiin kuivaamalla 48 tuntia lämpötilassa 95°C/0,1 mm Hg 18,4 g l,10-bis-^+-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridiniuni7-dekaanidimetaanisulfonaattia, sp. 202 - 204°C.
Esimerkki 80
Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,049 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä seoksessa, jossa oli 275 ml asetonitriiliä ja 100 ml N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 5,75 g (0,025 moolia) 1,5-dibromipentaa-nia 25 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen vuorokausi. Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin eetterin ja asetonitriilin seoksessa. Näin saatu vaaleankeltainen kiintoaine liuotettiin etanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäävä öljy kiteytettiin eetteri-asetonitriilistä. Väritön.kiintoaine kiteytettiin uudelleen metanoli-asetonitriilistä, kuivattiin 48 tuntia lämpötilassa 115°C/0,1 mm Hg ja saatiin 8,1 g l,5-bis-^4-(p-kloorifenyyliamino)-l-pyridiniuni?-pentaanidibromidia, sp. 166-16 8°c.
Esimerkki 81
Sekoitettuun, lämpimään liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,049 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä seoksessa, jossa oli 125 ml N,Ν-dimetyyliformamidia ja 50 ml asetonitriiliä, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,45 g 1,7-dibromiheptaania 25 ml:ssa asetonitriiliä ja muodostunutta seosta kuumennettiin pystyjäähdyt-täen 19 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäävä öljy kiteytettiin etanoli-asetonitriilistä. Näin muodostunut kiintoaine liuotettiin metanoliin, muodostunutta liuosta käsiteltiin.aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäävä öljy kiteytettiin uudelleen etanoli-asetonitriilistä. Tuote eritettiin suodattamalla ja kuivattiin 36 tuntia lämpötilassa 105°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 10,4 g 1,7-bis-/4- (p-kloorifenyyliamino )-l-pyridiniui$7-heptaanidibromidia , sp. 202-204°C.
38 66850
Esimerkki 82
Seuraten esimerkissä 81 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10.0 g (0,0*19 moolia) 4-(p-kloorifenyyliamino)-pyridiiniä ja 7,15 g (0,025 moolia) 1,9-dibrominonaania saatiin 11,2 g 1,9-bis-/*i-(p-kloorifenyyliamino) -l-pyridiniunj7-nonaanidibromidia, sp. 178-179°C.
Esimerkki 83 Lämpimään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,52 g (0,06 moolia) *+-(heptyyliamino)-pyridiiniä 100 ml:sssa asetoni-triiliä lisättiin pieninä annoksina liuos, jossa oli 7,92 g (0,03 moolia) </,ttf’-dibromi-p-ksyleeniä 150 ml:ssa asetonitriiliä. Lisäyksen päätyttyä liuoksesta oli saostunut suuri määrä värittömiä kiteitä. Reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kuusi tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähtymisen jälkeen kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin asetonitriili-eetterillä, yhdistettiin 3,1 g:aan aikaisemmassa ajossa saatua tuotetta ja kuivattiin 28 tuntia lämpötilassa 100°C/0,1 mm Hg, jolloin saatiin 22.0 g —bis-/^4-(heptyyliamino) -pyridiniui^?—p-ksy leenidibro — midia, sp. 297-298°C.
Esimerkki 8*+
Seuraten esimerkissä 83 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 11,6 g ( 0 ,065 moolia) *+-(heksyyliamino)-pyridiiniä ja 8,7 g (0,033 moolia) -dibromi-p-ksyleeniä ja kuumentaen pystyjääh- dyttäen reaktioseosta 20 tuntia saatiin 19,3 g ,ά’ -bis-i.4-(heksyyliarnino)-pyridinium7-p-ksyleenidibromidia, sp. 313-315°C.
Esimerkki 85
Suspensiota, jossa oli 19 g *+-aminopyridiiniä ja 23 g oO-dikloori-2,3,5,6-tetrametyyli-p-ksyleeniä 600 ml:ssa meta-nolia kuumennettiin vesihauteella liukenemisen saattamiseksi loppuun. Kun pieni määrä liukenematonta ainesta oli poistettu suodattamalla kirkasta liuosta lämmitettiin varovasti vesi-hauteella kaksi tuntia, jolloin valkoista kiintoainetta alkoi saostua. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kiintoaine eris- ·· ' ' Γ 39 66850 tettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin vuorokausi vakuumissa 100°C:ssa, jolloin saatiin 29 g *;, <**-bis-( 4-amino-l-pyridinium)-2,3,5 ,6-tetrametyyli-p-ksy-leenidikloridia, sp. yli 340°C.
Esimerkki 86
Kuumaan liuokseen, jossa oli 12,5 g (0,132 moolia 4-amino-pyridiiniä 100 ml:ssa 2-propanolia lisättiin 11,6 g (0,066 moolia) oC^cC' -dikloori-p-ksyleeniä ja 400 ml metanolia. Seosta kuumennettiin liukenemisen saattamiseksi loppuun. Kun pieni määrä liukenematonta aineista oli poistettu suodattamalla kirkasta liuosta laimennettiin 500 ml:11a etyyliasetaattia ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Kiintoaine eristetiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 16 g «fjoObis-i4-amino-1-pyridinium)-p-ksyleenidikloridia, sp. 332 - 335°C.
Kaavan I ja II yhdisteiden edustavien esimerkkien bakteerien ja sienien vastainen teho määritettiin käyttäen muunnettuja Auto-titer-menetelmää, kuvanneet (oss et ai., Aplied Microbiology, 16, (9) 1414-1415 (1968), jossa valmistettiin 1000 mikrog/ml tehoainetta sisältävä liuos. Autotray'n ensimmäiseen kuppiin lisättiin 0,1 ml koeliuosta. Käynnistämällä Autotiter-laite alkaa sarja vaiheita, joissa Microtiter-siirtosilmukka ottaa 0,05 ml koeyhdisteliuosta kupista ja laimentaa sen 0,05 ml:aan steriiliä vettä. Tämän jälkeen jokaiseen kuppiin lisätään automaattisesti 0,05 ml inokuloitua, kaksinkertaisesti väkevää, puolisynteettistä väliainetta (glukoosia). Näiden vaiheiden jälkeen liuoksen lopullinen konsentraatio oli 500-0,06 mikrog/ml kaksinkertaisin kasvuin. Autotray'ta inbukoidaan 18-20 tuntia 37°C:ssa, jona aikana silmämääräisesti arvioidaan samennuksena ilmenevä kasvu kaukaloissa. Sarjan viimeisen näytteen, jossa ei ole kasvua (tai samennus-ta) konsentraatiota nimitetään minimiestokonsentraatioksi (MEK) mikrog/ml. Tällä tavoin yhdisteitä testattiin liuoksina erilaisiin gram-prositiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin, joiden joukossa olivat Staphylococcus aureus, Proteus mira-bilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, 40 66850
Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, ja sieniin kuten Aspergillus niger, Candida albicans ja Trichophyton mentagrophytes.
Monien kaavan I yhdisteiden totettiin tehoavan myös bakteerien vastaisesti lajeihin Streptococcus mutans ja Actinomyces A-viscosis.
Edustavien esimerkkien viruksia tuhoava teho Herpes simplex tyyppi 2 virukseen määritettiin in vitro käyttäen samanlaista menetelmää kuin tutkittaessa plakin estoa, jossa määritetään DNA-pitoisiin viruksiin tehoavia inhibiittejä, julkaissut E. C.
Herrmann Jr., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 107, 142 (1961), jossa 2 mg koeyhdistettä asetettiin kasvualustan pinnalle. Esimerkkejä 3, 5C, 7, 9C, 10, 11, 13, 17, 18, 21, 22, 24, 31, 33, 35, 36, 37, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 63, 81, 82, 82 ja 84 yhdisteiden todettiin tehoavan ja esimerkkien 16, 34, 39, 40 ja 79B yhdisteet todettiin tehottomiksi.
Käsiteltävänä olevan keksinnön eräiden yhdisteiden hammas-plakin estoteho testattiin määrittämällä näiden yhdisteiden kyky estää lajin Streptococcus mutans OMZ-61 aiheuttamaa hammasplakkia seuraavasti:
Plakkia aiheuttavan lajin Streptococcus mutans OMZ-61 viljely-alusta, jossa oli 1,5 g BBL-häränuutetta, 5 g natriumkloridia, 10 g dehydrattua tryptikaasia, 5 g sakkaroosia ja tislattua vettä kokonaistilavuuteen 1000 ml, säädettiin pH-arvoon 7,0 ja steriloitiin kalvosuodattamalla. Viljelyalusta annosteltiin 10 ml:n ali-kvootteina 15Q x 16 mm koeputkiin ja säilytettiin jääkaappilämpö-tilassa käyttöön saakka.
Valmistettiin koeyhdisteen kaksi konsentraatiota liuottamalla 100 mg yhdistettä 1 ml:aan tislattua vettä käyttäen apuna riittävästi 0,1-n natriumhydroksidiliuosta, 10 %:sta dimetyylisulfoksidia tai 10 %:sta N,N-dimetyyliformamidia ja laimentamalla muodostunutta liuosta 10 ml:ksi tislatulla vedellä. Tämä 1,0 %:nen liuos ja 1:10-laimennus (0,1 %) tislatussa vedessä steriloitiin kalvosuodattamalla ennen käyttöä.
Steriili pala plakitonta luonnonhammasaemalia tai synteettistä hydroksyyliapatiittia suspendoitiin kuhunkin yhdistekonsentraa- -tioon kahdeksi yhden minuutin jaksoksi kuivaten kummankin jälkeen
II
66850 ilmassa yksi minuutti. Sitten jokainen pala suspendoitiin ja sekoitettiin viisi minuuttia eri koeputkiin, joissa oli steriiliä tislattua vettä (huuhtelu). Sitten palat suspendoitiin 10 ml:aan nestemäistä häränuuteväliainetta, johon oli lisätty 0,3 ml Streptococcus mutansin anaerobista viljelmää. Putket, jotka sisälsivät "käsiteltyä" hydroksyyliapatiittia ja Streptococcus mutanisia inkuboitiin anaerobisesti 24 tuntia 37°C:ssa. Toistettiin sama menettely kastamalla kaksi kertaa minuutiksi yhdisteliuokseen, kuivaamalla kummankin kerran jälkeen minuutti .ilmassa ja huuhtele-malla lopuksi viisi minuuttia, ja suspendoitiin hydroksyyliapatiitti jälleen uuteen 10 ml häränuuteväliainetta ja 0,3 ml siirrettä sisältävään koeputkeen. Toisen 24 tuntisen jakson päätyttyä jokaista hydroksyyliapatiittipalaa huuhdeltiin minuutti kolmessa peräkkäisessä, tislattua vettä sisältävässä koeputkessa. Sitten palat suspendoitiin minuutiksi F. D & C Red No. 3-väriä sisältävään liuokseen. Tätä värjäysmenetelmää käytettiin plakin kehittymisen tunnistamisen helpottamiseksi plakkia muodostavan organismin vaikutettua 48 tuntia. Värjäyksen jälkeen huuhdeltiin 10 sekuntia värin ylimäärän poistamiseksi. Plakki värjäytyy helakan vaaleanpunaiseksi. Koetulokset arvostellaan plakinestoksi (tehoaa) tai ei-plakin-estoksi (tehoton) prosentuaalisena koekonsentraationa. Tehoyhdistei-tä testattiin vähitellen pienenevinä annoksina minimiestotehon määrittämiseksi. Joissakin tapauksissa viljelyalustan kasvun esto vaikuttaa plakin muodostumiseen, koska yhdiste on uuttunut hydrok-syyliapatiitista muodostaen bakteerin kasvua estävän pitoisuuden alustassa. Tällaisissa tapauksissa yhdistettä testataan pienemmillä konsentraatioilla, kunnes organismin kasvu ympäristöalustassa on sama kuin lääkitsemättömässä kontrolliviljelmässä. Näissä pienemmissä konsentraatioissa plakkia muodostuu tai sitä ei muodostu.
Mutta koeyhdisteen läsnä olo hampaan pinnalla, mikä tietenkin on välttämätöntä plakinmuodostuksen estämiseksi hampaalla, saattaa kuitenkin voimistaa värjäävien aineiden kuten kahvin, tupakan, ravintoaineiden ja väriaineiden kiinnittymistä hampaan pintaan.
Siksi yllä kuvattua menetelmää käytettiin myös värjäyskyvyn määrittämiseksi, so. miten koeyhdiste pystyy estämään värjäävien aineiden tarttumisen hampaan pintaan. Niinpä jäljelle jäävä tasainen vaaleanpunainen väri tarttuneena koepintaan viimeisen huuhtelun jälkeen osoittaa värjäyskyvyn prosentuaalisessa koekonsentraatiossa 42 66850 ja se ilmoitetaan värjäyskonsentraationa. Koe-yhdisteen aiheuttama tasaisen vaaleanpunainen väri on helposti erotettavissa plakin muodostuksen aiheuttamasta paikallisesta, helakan vaaleanpunaisesta väristä. Yleensä suositeltavien yhdisteiden värjäyskonsentraatio on huomattavasti suurempi kuin pienin tehokas plakkia estävä konsentraatio.
Alla olevasta taulukosta A ilmenee yhdisteiden bakteerien ja sienien vastaisien ja hammasplakilta suojaavien ominaisuuksien koe-arvoja. Vertailun vuoksi taulukkoon A on myös liitetty vastaavat arvot kahdelle tunnetulle yhdisteelle, nim. 1,8-bis-(4-amino-l-pyridinium)-oktaanidibromidille (vertailuyhdiste I) ja 1,10-bis-(4-amino-l-pyridinium)-dekaanidibromidille (vertailuyhdiste II). Edustavien esimerkkien värjäyskonsentraatiot on esitetty alla olevassa taulukossa B.
Hammasplakin estoteho ihmisen steriilin syljen (50 %) läsnäollessa määritettiin edustaville esimerkeille. Koetulokset on ilmoitettu miniestokonsentraationa ja ilmenevät alla olevasta taulukosta B.
Eräiden edustavien esimerkkien suun kautta annon akuutti myrkyllisyys määritettiin seuraavasti. Annettiin kolmesta nuoresta, täysikasvuisesta Swiss-Webster-kannan koirasalbinohiirestä muodostuneiden ryhmien paastota n. neljä tuntia ennen lääkitsemistä ja sitten lääkettä annettiin kerran suun kautta mahaletkun avulla. Kaikkia hiiriä tarkkailtiin seitsemän vuorokautta lääkitsemisen jälkeen. Kaikkien koehiirien ruumiinavauksessa ei ole ilmennyt merkittäviä kudosmuutoksia paitsi ryhmällä, joka sai 1000 mg/kg esimerkin 25 yhdistettä. Tällöin havaittiin kahdella hiirellä kolmesta verentungosta vatsan rauhasosassa. Tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta C.
43 66850 ., j. i
Q 3 -rj OOOOOOOO ο ° O
dj f* X '—I t—I rH r—4 ιΗ I—I I—I rH Ή 1 ^ .
g rtdfH. -- -------- U1 p--- Q) -P O ·
3 -¾ > O rH rH
C -rl 4-> -H ...
•H <U <g -rj rH o O
I *1* --n—---vo irr ίο ~w—ιλ vr 575 in +J · · · ·ίΜΗοιοια)αΐΰ^ο\ S m m ts in rH · *.......
Ä S rgrHvpiHnvororonr^rHLnmrH
.,-1 '—I rH rH
Eh σ>__________ S m m mmm m m λ. .· .(NtNiriomovoooo •rin .................
Ο Λ w iN\DrHrMvovovorofninrHinr~rH
ΰ q ^ ^ h_ -* h_ -rl 0) > c m m m <η m oom
fo · · · HNUlOllOftOOMO
C y r4 m cn in <n cn · ·.......
H Iqcn (Nmmmmmiocoromor^mrH
• 3 O 1—1 rH rH
O U (B rH_____— .C mm oo m m m o m co <u H ·. « « · · m · * P pi,-» ininocNrHinmr~-mmmrNinr'~
äo ΓΗ m m ID m fN (N rH rH rH A rH
TT rH rH <N
Φ · m λ _______ C flUcd-------TO 35 Εη o ö5 ori H r< ininN'ii'oimm'JhH'o π3 nj n oo σι σι .........
4-) men . · . «OOOOOrHOOOH
O)—' ö ° rH t^ rH rH
<0 Ή rn R’m no > £ M a.u---en—trr-TO--Ί75 _ γη ιη«ιοΗ«ιοσσ»σοοο3σ ft, P S' -rl (N .............
~ O rp ffl onjinmmrHrHrHrHn-oi^r^rH
O r>H R iniDrHrH
X % X . O ™ J* -H 3 M m_______ P ω £ —--— 1 i71in oö rH rH mooomooiooocrioooooo 3 m ,l .............
(B Tl ί*5 Σ3Ρ! inrHr'mrHOrHrHrHmOr'n'rH
Eh g n S γν m
C S Q rH rH
-h ----m———-35--- P , · in · m <u sun o o m o m <n in .ininrHinin .
O) 3 I OOfNOCNVDfNCNfNfNtnCNtNrH
4-) · w 31 in in rH in rH rH 1*0 rH rH rH i—1 m
X nM A A A AA
CQ in id jh ooooininoininin «öin
{O* OOinOtNtNintNtNCNtNinfNfN
HS ininfNinrHfHtNrHrHrHIDfNrHO
a* '3 *1 ΑΑΛ A A A A AA
-----—----τπ--- . m <-h m o o m o mm §<n o o o o.......m · o ommorHfnmronrHrHfNm
• So m (N (N m CO CO rHrHrH
X am__Ct_—- ------ ιΛ m m miDiDrHiDrHoornommo e····*#*#*·#*
mtNmmmrHonrorHrHHrHmrH . O O fNVOrHrH m m r-H
w o> rn_____
S — Ν' Ν’ CTl O O O
0543 rnoooooN'N'tNCNCNN'mN'fnm .:3 ε ΗΓ-'Γ-'ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ C/j ΓΠ _·>α) u m m m u E n g HlDr^OOOrHCNrHOtNr^OOon
’3 V· -h .HHr^r^r^-r^mvofNmtNrHrHtN
M C T) ____________ ___ τ 44
. -_668-5-C
a ¾ ή JS <U -H O O O O O O O O O o o (UQ+i ····#·
Ö ^ -¾ rH rH rH rH rH rH rH rH rH r—1 rH
Φ d ^----------- -P Q j ro τ* h· G h -ri > ή o o o •H h -P -h o o o o ,V dl S ·Η ··· 11 IS g_H!_° s G m aj σι co m m n a ® in g(N · · · · · r·· m o vo oo m m oo o •»h Is n H (—i m ro * · · · · 0> en en · H τ ro rH o o h m r- · · · h
O --m--__ld-d. Jd... O
+> S
•H O · > -HO ffi σ\ σι m ίο σι ro id ao oo τ o jaw · · · .m · ··* o o......
e · H ;H «nrorocNnjin^^.rHint^r^miH
U (0 g___ID rH rH rH rH i—| (*Q rH
0 s .G J3 , in in oo q> Ο ή (Ti en n id m ro ro ao oo τ τ 1 l ·η ro * · · · m · I— o o · * · · · ·
,Q CM CO H rH rH CM UI · · . rH rH Γ~ H H
- · rH O rOrHiHOrHrHCOrO
G U fl H
Φ —-- •H — ^ rt O 0ΊΊ· "~· "o P2 -H o oo id (Ti m id co m ro ro ιο io m τ o -P g G m* · · · · in · m m oi......
O w \ j id r^inn(H(Nin*».iHrHintninm
Jii <(J ζη rH rOHrHmcOrHrOrOrHrHrH
-P > O rt ------ « u § hi G M tr> ro σι m σι co m n ι/i mmm m — cl) -h 0 o ^«ifijiuiifdimmcNNCNOiMm •rJ p · >1 CN ··*··· ••••vovo^VO·
rf e C- W5 Dj U OOOOrHOrHOOiH · · · · O
S -rq--o_o_o__o_.....
O -H « H (N
Hi ui W rH CQ mmm io m m oo .y S Q \ σι σι σι · • f'-TioroioTiTicriin rt n* 0o •••mmm.........
Zi jL · O HrHrHlDmrHOrHrHrHmHHIOO
H H M rH pH CO ,H
(0 e H ---- ^ ϋ -H Λ Π rH m m 00 p O σ mmcoromcomoooocoTTTo CU O rH Ti Tl Ti ... r·*» ........
0) · ffl · · · h m r- •ΗΗη'Γ^ΗοοοΗ 4J W<C rH rH o m ID o Λ! ——;----
Dim τι m ro ffl p i m m o o · · · m m o m m oo • h K mm •mmmiHcNrHmmmmm ω a) ö mmrHrHmmiHiDmrH.HmrHiHr''
P-l G 2 rH rH CO A A A A
ΛΗ ro (di om · o m o o id ro HS m m h m m m . . «mmmmmoo • •HU mrHromrHmiomrHmmmmm P( ti SI A A A A rH CO rH rH ιΗ rH i—1 Γ
__A A A A
t S LO LOlOlOO^lOlOlDiOlOCO coo 3 CO^^M(N(N^O^(^iNfMCM · · ·
Φ · · · rH rH rH · · · rH rH rH Γ"** Γ'*· rH
• C (J\ r^-rOrOAAArHrHrHAA
X St H__ •H mm ro m m id oo m oo m •ho) τι τι Ti m m · r·» o o · · . · σι · h S . · «mmrH · · «mmt^ro »o
g ^ (OrHrHrHrHfOOrHrHlDH O
ω m
P Xl -¾1 Τι τι m oor^mmooTTTrHiD
<L> -P mrorHTooTrommT^^^rom H *H · · · · ······· | · *. t
^ 3 E OOOrHr^OOOOOOOOOO
ή •how mTrorHiooio^inroco^mn-r- ^ ^ ^ fOrHroroHmmmmiommmmm 45 66850 1 > d ·η σοοοοοοοοο
rH 8} -Ρ r—IfHr-lrHiHiHi—li—| H H
S 1 CO 0--—----- ® 3 .g >· q ή .μ -h n n h· ^
•H (1) (B -H O O O OH
X 5 ffl 4J O O O O O
h $ -B o o o OO
Pi_______ 3 q σ\ to o rijCN vo in νοιονοσισισΊΐηο grH r~ ο σν oo o in in · · · · · · • σι ........................
E-l O I—J rH Γ·" m (—I rH rH I—I r—l _ •HU inn mnooon jdco in σι σι · σι o o in in ·· · · h oo • Η -H · · · r—( .OOCNfNCNrHt^in U ιβ ? iHfHnnnininHrHion h m r-~
i T
> -H n inn in ro σι vo vo o Λ<ν ο σ σι · σι o o in tn ·· · »tn · q · H o · · ·ιΗ »oocNCNtNr—ιηιη ·η •h o (0 rH _mnnrocoininnnvom . n. .-h y
S iU
-P -H o n q«r o vo vo n vo in in vo oo oo h · oo c .—- i vo · » » · · o o in cn · 1 v · · 1 83 H riji-i voinunr-iinoofNrHcNinr^r^nr' •n C ^6__i—iiHni—imin.—lAvpi—I_ 02 -P p cp n in νοσ^τηνονοοοηοο o P cg m Oo σιθι-ΐτΐ<η····σισνοσηο <ΰ ni x · ^ cn .....rH in n n- · . 1 · · ·
ri > -rj WaU HHOOOCOHrH H O H Γ0 O H
Z e < -m--' ~ -
< 5) -H (N
-H US H ffl .n m VO H H
O d M o ^ 'r, in in in o in in in . · .ho
X 0) S Oo r-inooonjocNCNCNcMinrH
X -H · O · · · # t rH in H rH rH IQ rH n n i—1 P CO H H O O rH n r—I ΛΛΑ H ^ jq -
«ti ·η I
E-t H (N
q «Hn nnoo^ncn
Oi o o r~ oo oo m o in tn · . · · n o •h OH ηοσιιησιΐΝΟΓΜΓΗΗ,ΗΓ^Η··
H · cQ · . · cn · H in h H n n nvOH
Jj 1¾¾ OHOHO A
Λί P H in in ta 3 I »ί'ηιηιηιηοοιηιηιηο1ηοη,σι
CO H η · · rsICNCNOOCNCNCNtnnjO
• On 00 H H H H in in H H H c\j H in VO i—1
Oi 10 g «ίί·η A A Λ Λ A A
'S'V ΗοοιηιηιηοοιηιηιηιηΐηοΗσν
· «CNCNrHOOCNmCMfsilNO
• ·Η £3 cNr'HHHininHHHrHHinnn
Ol R 2 P AAAAAAAaAA
6 in n in in ooinmminininHcri
Φ VO OOOOCNOOOO(NCN(N<m<M(N
• q o · · · »H · ininHHHrnHHnn US OiH ΠΗΓ^ΛΓ-ΛΑΛΑΛαΑ h vo n vo m •Hm οοιηοιηιηιη.»·ιησ h Si ιηοοσσηοηοιη-Μΐη-Η · • QO · · · · «ΗιηΗΗΗνοΗηΗΗ M 0 >__H H n n O_AAA___ 3 Xi in vc oo σι p+J in h oo in vooooocnmono y -d n cm η σ vo in in........
• d e (NCNinr-r^noooH
W<03 ΟΟΟΟΟΗΗΗ ___^__ 4 Oj •HOW ΟθσνΟΗΓΗΗ'ΐηνΟΓ'ΟθΟοσιΓΟΓν1 ^ ^ ιηιηιηοοοοηηηηοοηΗΐη _66850 τ 46 I >
I i I
§ 3»i__- 0) +> o · _ iH -H > n m Ln^-^^^rin^inmin
C-H-P-H OrH OrHOOOOOOOOOO
•H (U (0 -H OOlHOOOOOOOOOOOO
^ (Q 4-) ••**•••*1·»»»·· ^ ^ ooooooooooooooo
Qi ____________ , I1 ——————————- ·,η J3 r-· m io m c ιηοΓ'-σ-,οοι-'-ιηιηοιηοοοοσΝ QJ <T> ··········.....
£ IN OrHOrHOOOOrHOf-HrHf—IrHiH
,· Ή Eh σι P · m m ηϊ· io m m m m •h σίοιησίΓ'-ΐ'.σισισιοοοσισιοο jH I—I rH »—I rH O O rH »—I·—I t—H ·—ΙιΗΓΟγΗΓ^ 8 H m tj· m ^ m in m -P -H m σιοιησΓ'ΐηοσσιΟοοοσοο •Η Λ fN ...............
k* *·-ηΟ rHrHr-HtHOr—IrHrHrHf—I»—I »—1 rH ·—I Γ» u m h
o “I
Q tji ^i· m .C -h o οοοοοοοοοσ\σιΐο<^οοσιοοοοιο <D £ *3* ·······#«··#··· -P · vo r-r^mi^mmrommmr^rHr^t^m . < r-« H Γ-Η 8 "ä s -— £ ^ ® m m m g -»H σι gig οοσιοοοσιιηιηοιηιηοοσι
^ -P 8 yjfeO <-i>-IHHr-irHiHOOr-JoOfHrH»-H
•in !> B FT
— -H nj r- r- 10 in m mm . G ·—l CQ mmr~omr~m<Jim<rim<n<riOcn rf« U) äU Q ""N» ····*«···»«····
S-H W O o OOOi—lOOOlHOrHO·—|r—IrHrO
S · O
W rH
^ in m 2 (0 -H (N id m (ö -n h 1*1 oooomr^momooooiocTi EH _ Q σι...............
£ O Ή rH.-lmrHOOOrHOrHrHrH.HrHm •a _jl*___ . : -- -p σ> es m .¾ d i σιιοοσιοοοσιηπιοοοσισιοοσι tu .Mä ·····.····.···· CQ to ti U mmmmm\Dm.HiHmr~mrHiHm O* ti S Ή (N m m .H m •3 1-1 ίο i m m mk σιαοιησιοιησιπιοσοσισισιοοσι WHS i-Hr~rHmiD»-imr-(mi^romHr^ro __ m H__ t " §m m r- m 10 mm h· σιΟΓ'-σιιηι-'Οσισισιοσιοοοο ffl ID ...............
g^CTl rHiHOrHiHO·—im»HiHrHmrH»—ΙΓ'' h h· m r·'· o m mmm H a) momaimp'OUioootTitTitTioo H & ...............
. Q ,0 O i—I iH i—I O O ·Η rH •“H rH »H i—| 1—1 I—I Γ"~ W0? ___________ 9 ,£ m m moo mmm tu+j iNCNt^-mHmmmtNCNtNmmmo
^ 3 ^ OOOOOOOOOOOOOOrH
h
• >1 <U
•how Hj,ooQon«u^iomHi'I-ifvj^mmiD
0^ g j rH H i—I rH rH rH ^ rf 47 66850 o [Tl-——-^ •St 3 S | £ «I 1 0) <#> fl 5 3-9 · Π >-< -P > n rt· *·<·**
^0)(0 -HOOr-OOOT- T~ TT tT
nj <3 ·Ηοοοσοοο^~τ— t— »— »— o ooo
(¾ S +J ^OOOOOOOOOOOOr- OOO
m [n in in in ~
4J OOOOOOOOOOOOOCOOUD OCTiO
gj O t— t— r-T-r-T— r— r^t^-t^-r^unm r- r— CO
E-t o__
O tQ
<i g m m m in oooooocorororoinLnm uo id id •h -h o T-T— t— ro ro ro r- *— t— oi oi oi m m m > jptn rororoioiDiD,_,“'~
• 3 ·Η AA
C U nl S
•H ys ' “ " ' " 0 (3 m ,C O *— oooiniTiororoLnioininin^ooro 01 -h ro................
jo oi *- ro i— ro ro ro r~ r- cm m cm oi oi m o- *- «Ho ro id »— idoid*- m
_ U lo r- A A A
C l.l — — -.--- - - ----- - - _
0) M
C _ m _ .rl . oioocoooooiommmmmin00'^'·''1 [j *"j *HO ···*··*········· P (Ό P £ *# mLOrOr-r-r-LnCNCNJCNCNCMCN^^ir 3 «P ·ν « V.Q r- r y} yo \D 'ΰ t— ro
en CT» < AA AA
« 5 8 '—C--en—m—m—m-——en—tn— ™ ** π 33 ιηοοσ\<τ\θθιοΌθθοοιοο°<^<τ, ‘Π pig H·} (V) ·····#*···«·* · , # —· G -H q o o *— 1— 1— 1— r- t— m m r'- 0- m m ^ *— Τ Ο g · 5i OI r-r- i— t— < -h m iSu____ O d> « h es m m m m „ Λί -h ω n® οοο.οοοοιηιηιηιηιηιη^0'^ X w S O \.............* · ·
A OT-T-r-j-i^rOrOCNtNCNrjlNCNfnrorO
Zx m · o id io id iooo
^ W T- A AA
fö t- H G -h I in in in _ ^ „ m i—ιοί ooocricrioooinininintninocooo i A co ···****·*···· ·*· , Oo T-T— l-r-coron-oioicvioioioifnr^r- H f—i id id id id id id
d) · OQ A A A A
d) M <__ "H Crr-i οιοιοοοοσισιιηιηιηιηιηιηοοοοοο λ PI ·····«·······*** <0 ·ηΜ roLninr^rororoojCNOJCNioioin-r^r'·
M IIUIU r- r- ID ID ID ID ID ID
CU flj 2 Λ A A AA
.Ω T- iDOoocriOocriinininintninOoooo | ««a··········*** mror^rorororooiCMOioioioit-ir-r'- • ·Ρζ3τ“ \o Φ Φ 'C yo yc
Cu E 2 A A A
> ——. ψ |. Il — -.——.I — I I. —’ .— ' I—-. . — ---
B ooNOo^oiooininininininoooiD
• Q) V-D a··#··*········· *— roro»-rororooioioioioio;r~-roLn w Curo ID ID ID ID ID ID ^ ___A A A A A A_ •H'd) in min m m a- ϊί? rHtr oooooocnromrom.11, ooo w8> riö^nAoMorirN^^nr-r- ro id ro id x a -BJ—--—--- -“- 35 • 3 £ .mooocTiocooocooiDroOOo co<cn ^ τ-^γ-~Γ'Γ'γοιπγ-'— -1--—"«>-- £ **> •H 0 ϋ) rtj rj m··-h ^rr^oooOT-ojrMroO’-^rmm'^t^
MCO •^•^r'J'Ojmmmc^r^O'O'O'O'D'utJUD
66850 48 j f *
W dP S
o) 3 Λ a_ +J o · C •-j -H > H*
-Η ·Η -P -H I—I O t—I
Μ Φ 3 -H O «H O O rH
lu ^ IQ · · · · · 5 gfffe 0 0 0 0 0_ i 5} σι σνσνοοοοιηοοο
E (N .....* CM · m I
* I—I fO CO t—I I—I I—I rH r—I LO ΓΊ E-ι σν_________ w •ho vo vo m no XI w * · ον σι o oo m ·
η ·η m m · · · . cm vo I I
0 3»? I—I h h m (—I n* r-I
- „ s O o rH vo vo m in η ·Η co · · σν σι o vo cm -P X) cm m m · · I I m o o
•H · t—1 O iHrHrHrHrHmcMCOOO
r* U 3 Ή rl η (Ί m in •S ~ä
IJi·^ vo vo oo oo σι co CM CO
g ·Η o · · · . . . m · o · .3 cη> inmc'^coi-HCMcoor-i
aj h h co rH cm in CO
§ s ~· C tr>ro σ>σ>οοιησ\σιθ <o *n 0 O •••••••til I 5¾ W&3 roco^ H o CO co h_ •ίο [> S' cm
^ ft H CM
^ C .X iHCQ vovoin LO vo VO
< <D -d Q · · σι co ο · · · ι i •H £ Oo m in · » in m h
Q 3 · O rH rH I—I l^~ rH VO I—I I—I
.¾ 5j H rH ___Λ ______
»—I S I
3 3 h cm m m in 3 -ro »H co vo oo σι σι o · oo oo E-l QO •••••ΓΜ··Ι| C OH inrHrHlHlHVOC^in Φ . (B rH CO Λ •h w <2 __ p ----—-—-- Φ · m vo Φ tjicM vo vo vo co σι ·ιη · o o
-H 3 I · · · · · CM CM CM O O
,Χ · Q tn mmmr-rovorHoimm
^ U) $ ö rH tH rH A
03 Oi 3 S
· VO
,α h m o · 31 oovooioioimmcMOo
EtC .....OM CM OI O O
u m co rH co λ h mm 2__H _ ____ §. m vo m corom m· . o o h1 · ·σισισι<·Μΐη<Νθθ <y vo rH rH · · · vo cm ον m m
• 2 m COCOrHCOrHAH
« a co ___________—__ m vo cm i—i m · » i o o
•H φ OOCOOOOCMmrOOO
h öi· · · · · · vo »H cm m m M 8 SS ι-> H H H A_ ^ X mm m m rj· co qj+j σισιιηοιησισίΗ· · o M ·Η Hm
• 3 e HHOHOHHHOOOM
en < oi ________ i: « o •how οοσνσνΗ'ιΗΟΓΟΗ'ιηνο CQ ·· -H VO VO H· VO H* Cooooooooo M C T) _ _____ "9 66850
Taulukko Β Värjäysteho ja syljen vaikutus hammasplakin estotehoon _ - - .. I " - " - - «
Esimerkin n:o Hammasplakin estoteho 50 %:ssa Värjäys- yhdiste syljessä minimiestokonsentraa- konsentraatio _ tio (%)__(_%)_ 27 0.05 24 N. 0.005 0.05 25 0.05 58 N. 0.005 0.05 59 0.05 56 0.1 0.05 3 0.1 0.05 4 N. 0.005 0.005 5C 0.051 0.005 6 0.005 13 0.005 14 0.1 0.05 11 0.05 0.05 12 0.05 9C N. 0.005 0.05 10 0.005 0.05 44A 0.005 0.05 47 0.004 29C 0.004 50 0.004 51 0.004 49 0.005
Ei bakteerinkasvua tällä konsentraatiolla, plakkia muodostui konsentraatiolla 0,005 %.
Taulukko C
Akuutti suun kautta myrkyllisyys (ALDj-g) 50 6 6 8 5 0
Esimerkin Liuos tai Annos mg/kg Kuolleisuus n:o yhdiste suspensio kokonais- 1 vrk 7 vrk ainesta 23 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 3/3 3/3
7 vrk. ALDC = o U
625 mg/kg 26 suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä^ 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk· ALD50= >1000 mg/kg 27 Vesiliuos 125 0/3 1/3 25Q 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 1/3 3/3 7 vrk. ALDC _ =
D U
250 mg/kg 24 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALDj-q = >1000 mg/kg 25 Vesiliuos 250 1/3 1/3 500 1/3 1/3 1000 3/3 3/3 7 vrk. ALDC =
o U
500 mg/kg 3 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 1/3 1/3 I!
Taulukko C (jatkuu)
Akuutti suun kautta myrkyllisyys (ALD^g) 51 66850
Esimerkin Liuos tai Annos mg/kg Kuolleisuus n:o yhdiste suspensio kokonais- 1 vrk 7 vrk ainesta_ 7 vrk. ALD50= 1000 mg/kg 4 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALDC = 5 0 >1000 mg/kg 2 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 2/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 1/3 7 vrk. ALD^q= 1000 mg/kg 8 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 1/3 1/3 500 2/3 3/3 1000 3/3 3/3
7 vrk. ALD n o U
5C Suspensio 125 0/3 0/3 1 % : s s a GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3 7 vrk. ALD50= >1000 mg/kg 6 Vesiliuos 125 1/3 1/3 250 0/3 1/3 500 2/3 2/3 1000 3/3 3/3 7 vrk. ALDg0= 315 mg/kg _ “ Γ“ 52 66850
Taulukko C (jatkuu)
Akuutti suun kautta myrkyllisyys (ALD^q)
Esimerkin Liuos tai Annos mg/kg Kuolleisuus n:o yhdiste suspensio kokonais- 1 vrk 7 vrk ainesta ID Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 2/3 2/3 7 vrk ALDcn= bu 750 mg/kg 11 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALDrn= bu >1000 mg/kg 12 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 2/3 2/3
7 vrk. ALD = o U
750 mg/kg 9C Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk ALDj.q = >1000 mg/kg 10 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALD5q= >1000 mg/kg
Taulukko C (jatkuu)
Akuutti suun kautta myrkyllisyys (ALD^g) 53 66850
Esimerkin Liuos tai Annos mg/kg Kuolleisuus n:o yhdiste suspensio kokonaisainesta 1 vrk 7 vrk 58 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GTrssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALDC =
•o U
>1000 mg/kg 59 Vesiliuos 125 0/3 0/3 250 0/3 0/3 500 1/3 2/3 1000 1/3 1/3 7 vrk. ALDr = bu 750 mg/kg 56 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3 7 vrk. ALD5q= >1000 mg/kg 14 Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa 250 0/3 0/3 GT:ssä 500 0/3 C/3 1000 0/3 1/3 7 vrk. ALDgQ= >1000 mg/kg 4 4A Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALDj-q = >1000 mg/kg
Taulukko C (jatkuu) 6685 0
Akuutti suun kautta myrkyllisyys (ALDj-q) 54
Esimerkin Liuos tai Annos mg/kg Kuolleisuus n:o yhdiste suspensio kokonaisainesta 1 vrk 7 vrk 29C Suspensio 125 0/3 0/3 1 %: ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALDj-q = >1000 mg/kg 41C Suspensio 125 0/3 0/3 1 %:ssa GT:ssä 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 vrk. ALDj.q = >1000 mg/kg 1. GT = traganttikumi • * I!

Claims (2)

66850 5 5
1. Desifiointiaineina ja haitunasplakin estoaineina käyttökelpoiset bis-pyridiniuraalkaanit ja bis-pyridiniumksyleenit, tunnetut siitä, että niillä on kaava I tai II, _- _ +2 -x RNH—( TI - Y - lf \ NHR A \=/ W/ (I1 m n Q-,-φτ-Ο-Τ Γ.Τ ^v ti __ n jolloin kaavassa I Y on 4-18 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka erottaa toisistaan molemmat 4-(R-NH)-1-pyridinyyliryhmät 4-18 hiiliatomilla; R on 6-18 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, syklo-heksyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla; ja kaavassa II R on vety, suora tai haarautunut, 1*38 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyli; Q on metyyli tai kloori; v on kokonaisluku 0-4, ja kaavoissa I ja II A on anioni; m on 1 tai 3; n on 1 tai 2; x on 1, 2 tai 3 ja (m) (2) = (n)(x).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kaavassa I R on 6-18, edullisesti 7-9 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
FI770593A 1976-02-25 1977-02-23 Saosom desinficeringsmedel och tandplackhaemmare anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener FI66850C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI830855A FI68394C (fi) 1976-02-25 1983-03-15 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66112876A 1976-02-25 1976-02-25
US66110176A 1976-02-25 1976-02-25
US66112876 1976-02-25
US66110176 1976-02-25
US72131576A 1976-09-07 1976-09-07
US72131576 1976-09-07
US05/734,729 US4107313A (en) 1976-02-25 1976-10-22 α,α-Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]xylenes and antibacterial and antifungal uses
US73472976 1976-10-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI770593A FI770593A (fi) 1977-08-26
FI66850B FI66850B (fi) 1984-08-31
FI66850C true FI66850C (fi) 1984-12-10

Family

ID=27505307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI770593A FI66850C (fi) 1976-02-25 1977-02-23 Saosom desinficeringsmedel och tandplackhaemmare anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6033108B2 (fi)
AR (2) AR214876A1 (fi)
AT (1) AT355571B (fi)
AU (1) AU510149B2 (fi)
BE (1) BE851807A (fi)
CA (1) CA1073911A (fi)
CH (1) CH620907A5 (fi)
DE (1) DE2708331A1 (fi)
DK (1) DK147638C (fi)
ES (1) ES456252A1 (fi)
FI (1) FI66850C (fi)
FR (1) FR2342286A1 (fi)
GB (1) GB1533952A (fi)
HK (1) HK67484A (fi)
IE (1) IE45336B1 (fi)
IL (1) IL51520A (fi)
LU (1) LU76837A1 (fi)
MX (1) MX5132E (fi)
NL (1) NL186086C (fi)
NO (2) NO148779C (fi)
PH (2) PH22315A (fi)
PT (1) PT66224B (fi)
SE (1) SE432421B (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4420484A (en) 1979-08-13 1983-12-13 Sterling Drug Inc. Basic amino or ammonium antimicrobial agent-polyethylene glycol ester surfactant-betaine and/or amine oxide surfactant compositions and method of use therof
USRE32300E (en) * 1979-08-13 1986-12-02 Sterling Drug Inc. Basic amino or ammonium antimicrobial agent-polyethylene glycol ester surfactant-betaine and/or amine oxide surfactant compositions and method of use thereof
DE19647402A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19647317A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE19647413A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Stickstoff-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE10005853C1 (de) * 2000-02-10 2002-02-07 Schuelke & Mayr Gmbh Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-amino-1-pyridinium)-alkanen
DE10205883A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-21 Schuelke & Mayr Gmbh Wässriges Antiseptikum auf Basis von Bispyridiniumalkanen
TWI278315B (en) * 2003-06-13 2007-04-11 Ind Tech Res Inst A compound having anti-virus activity
ES2237332B1 (es) * 2004-01-14 2006-11-01 Consejo Sup. Investig. Cientificas Derivados de piridinio y quinolinio.
DE102005002645A1 (de) 2005-01-19 2006-07-20 Schülke & Mayr GmbH Alkoholische Zusammensetzungen für die Desinfektion
DE102005002644A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-20 Schülke & Mayr GmbH Zusammensetzungen für die hygienische Händedesinfektion und die desinfizierende Händewaschung
DE102005002643B4 (de) * 2005-01-19 2007-11-22 Schülke & Mayr GmbH Zusammensetzungen für die hygienische Händedesinfektion und die desinfizierende Händewaschung
DE102005045145A1 (de) * 2005-09-15 2007-03-29 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Octenidindihydrochlorid in halbfesten Zubereitungen
DE102005063375A1 (de) * 2005-09-15 2007-04-19 Schülke & Mayr GmbH Antimikrobielle Zubereitungen mit einem Gehalt an Octenidindihydrochlorid verkapselt in Liposomen
DE102005048131A1 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Innovation Gmbh Antimikrobielle Kunststoffzusammensetzung mit niedriger Elutionsrate und langer Wirksamkeit
DE102005048132A1 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Innovation Gmbh Verfahren zur Herstellung antimikrobieller Kunststoffzusammensetzungen
DE102006012991A1 (de) 2006-03-22 2007-10-11 Bayer Innovation Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum optischen Auslesen von Informationen
DE102006051891A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-08 Schülke & Mayr GmbH Antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan
DE102008011691A1 (de) 2008-02-28 2009-09-10 Schülke & Mayr GmbH Stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan
DE102009049504A1 (de) 2009-10-15 2011-04-21 Schülke & Mayr GmbH Wund- und Schleimhautantiseptikum auf der Basis von Bispyridiniumalkanen
DE102010022367A1 (de) 2010-04-20 2011-10-20 Klosterfrau Berlin Gmbh Gel, insbesondere Gleitgel, und seine Verwendung
EP2384733B1 (de) * 2010-05-07 2016-07-27 Ivoclar Vivadent AG Antimikrobielle Dentalwerkstoffe
DE102010025932A1 (de) 2010-07-02 2012-01-05 Schülke & Mayr GmbH Antiseptikum auf der Basis von Bispyridiniumalkanen
DE102011077432A1 (de) * 2011-06-10 2012-12-13 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Bispyridiniumalkanen zur Abtötung von Sporen
DE102012215511A1 (de) 2012-08-31 2014-06-12 Schülke & Mayr GmbH Verfahren zur Herstellung einer Bispyridiniumalkan enthaltenden halbfesten Zubereitung
DE102013223657A1 (de) 2013-11-20 2015-05-21 Schülke & Mayr GmbH Kit für die Erzeugung von Bispyridiniumalkan enthaltenden Schäumen
DE102014107412A1 (de) 2014-05-26 2015-12-17 Schülke & Mayr GmbH Gefärbte desinfizierende Zubereitung auf Basis von Bispyridiniumalkan
DE102014107413A1 (de) 2014-05-26 2015-11-26 Schülke & Mayr GmbH Kit für das Einfärben von desinfizierten Bereichen einer Oberfläche
DE102014115080A1 (de) 2014-10-16 2016-04-21 Schülke & Mayr GmbH Verwendung von Fettsäureester zur Verbesserung der antimikrobiellen Wirksamkeit eines alkoholischen Desinfektionsmittels
KR20200044872A (ko) * 2017-08-21 2020-04-29 디쉬맨 카보젠 아믹스 리미티드 옥테니딘 기반의 화합물들
EP3771770A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Antimicrobial freshening compositions
EP3771337A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Antimicrobial composition
EP3771338A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Acidic antimicrobial composition
EP3771339A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Disinfectant composition
EP3771741A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 The Procter & Gamble Company Fabric treatment
EP3816272B1 (en) 2019-10-31 2023-11-01 The Procter & Gamble Company Fabric care composition
CN114989076A (zh) * 2022-06-07 2022-09-02 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种奥替尼啶碱的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6033108B2 (ja) 1985-08-01
NO770631L (no) 1977-08-26
DK81277A (da) 1977-08-26
BE851807A (fr) 1977-08-25
NL7701965A (nl) 1977-08-29
PH22315A (en) 1988-07-29
JPS52105228A (en) 1977-09-03
FI770593A (fi) 1977-08-26
NO150758C (no) 1984-12-12
NO823274L (no) 1977-08-26
AR214876A1 (es) 1979-08-15
CH620907A5 (en) 1980-12-31
NL186086B (nl) 1990-04-17
CA1073911A (en) 1980-03-18
AU510149B2 (en) 1980-06-12
FI66850B (fi) 1984-08-31
DE2708331C2 (fi) 1991-03-21
FR2342286A1 (fr) 1977-09-23
SE7702072L (sv) 1977-10-10
NO148779B (no) 1983-09-05
NO150758B (no) 1984-09-03
AT355571B (de) 1980-03-10
FR2342286B1 (fi) 1979-03-09
IE45336B1 (en) 1982-08-11
AU2258277A (en) 1978-08-31
PT66224A (en) 1977-03-01
SE432421B (sv) 1984-04-02
NL186086C (nl) 1990-09-17
PT66224B (en) 1978-07-14
MX5132E (es) 1983-03-28
IE45336L (en) 1977-08-25
AR218052A1 (es) 1980-05-15
GB1533952A (en) 1978-11-29
IL51520A0 (en) 1977-04-29
DE2708331A1 (de) 1977-09-08
NO148779C (no) 1983-12-14
PH25097A (en) 1991-02-19
ATA129777A (de) 1979-08-15
DK147638B (da) 1984-10-29
IL51520A (en) 1980-12-31
DK147638C (da) 1985-07-15
ES456252A1 (es) 1978-02-01
HK67484A (en) 1984-09-07
LU76837A1 (fi) 1977-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66850C (fi) Saosom desinficeringsmedel och tandplackhaemmare anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener
US4206215A (en) Antimicrobial bis-[4-(substituted-amino)-1-pyridinium]alkanes
US4022834A (en) Antibacterially active hexamethylene-bis-biguanides
US4053636A (en) Dichlorocyclopropylphenyl bisbiguanide compounds, processes and compositions
JP2604783B2 (ja) ビスーナフタルイミド及びこれを含有する腫瘍抑制及び抗白血病作用を有する医薬
US5073570A (en) Mono-iodopropargyl esters of dicarboxylic anhydrides and their use as antimicrobial agents
US2446792A (en) Substituted pyridinium and piperidinium compounds
US4062965A (en) Quaternary imidazole compounds as microbicides
JPS6221334B2 (fi)
FI73213B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo/i,j/kinolizin-2 -karboxyl-syra och mellanprodukter foer anvaendning vid foerfarandet.
US3911133A (en) Compositions containing antibacterial bis(imidazolium quaternary salts) and methods of using said salts
US4107313A (en) α,α-Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]xylenes and antibacterial and antifungal uses
US5112869A (en) Substituted 1-phenylnaphthalenes
FI68394C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bis-pyridiniumalkaner och bis-pyridiniumxylener
Cain et al. Potential antitumor agents. 20. Structure-activity-site relations for the 4'-(9-acridinylamino) alkanesulfonanilides
KR810000932B1 (ko) 비스-피리디늄 알칸의 제조방법
US4327224A (en) α-[(alkylamino)alkyl]-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols, derivatives thereof and intermediates therefor
AU2005226786A1 (en) Novel cyclopentenedione antifungal compounds and methods for their use
US3966762A (en) N-[6,7]-Dihydroindolo[1,7-ab][1]benzazepin-2-yl)methyl/phthalimide
GB2088379A (en) 1-phenethylimidazole derivatives
AU609605B2 (en) Intermediates for the preparation of novel substituted benzoselenino {4,3,2-cd} indazoles
US4100277A (en) 4,1-Benzoxazonine derivatives and process therefor
US3963721A (en) 2-(Piperazinoethyl)-6,7-dihydroindol)[1,7-an] [1]benzazepine
US4496589A (en) Anti-inflammatory, disinfectant and anti-bacterial compound
JPS59190971A (ja) ８−シアノ−６、７−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ、５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
TC Name/ company changed in patent

Owner name: STERLING WINTHROP INC.

MA Patent expired

Owner name: STERLING WINTHROP INC.