NO144740B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte n-(1-benzyl-pyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte n-(1-benzyl-pyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider Download PDF

Info

Publication number
NO144740B
NO144740B NO750714A NO750714A NO144740B NO 144740 B NO144740 B NO 144740B NO 750714 A NO750714 A NO 750714A NO 750714 A NO750714 A NO 750714A NO 144740 B NO144740 B NO 144740B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzyl
methoxy
group
methyl
benzamides
Prior art date
Application number
NO750714A
Other languages
English (en)
Other versions
NO144740C (no
NO750714L (no
Inventor
Gerard Bulteau
Jacques Acher
Jean-Claude Monier
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7407535A external-priority patent/FR2262966A1/fr
Priority claimed from FR7503799A external-priority patent/FR2299862B1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of NO750714L publication Critical patent/NO750714L/no
Publication of NO144740B publication Critical patent/NO144740B/no
Publication of NO144740C publication Critical patent/NO144740C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme substituerte N-(l-benzylpyrrolidirtyl-2-alkyl)-benzamider av den generelle formel:
CO - NH - CH2
fr
Y
hvor A betegner en C^_g alkylgruppe, X betegner et hydrogenatom,
en C^_5 alkoxygruppe eller en C^^alkylgruppe, Y betegner et hydrogenatom eller en aminogruppe, og Z betegner et hydrogenatom,
et halogenatom, en C^_g alkylsulfonylgruppe, en sulfamoylgruppe eller en C^-C^ alkylsulfamoylgruppe, og de farmasøytisk aksep-
table syreaddisjonssalter, kvartære ammoniumsalter og høyredreiende og venstredreiende isomerer av disse forbindelser.
Fra DE off. skrift 2 316 644 er det kjent visse N-(3-pyrrolidinyl)-benzamider og -thiobenzamider med antiemetisk virkning. Også i disse benzamider kan pyrrolidinylgruppen ha en benzylsubstituent, men carboxamidgruppen er bundet direkte til pyrrolidinet og ikke gjennom en alkylengruppe, slik tilfellet er i de nye benzamider som fremstilles i henhold til den foreligg-
ende analogifremgangsmåte. Dessuten er carboxamidgruppen i de førstnevnte, kjente benzamider bundet i pyrrolidinets 3-stilling, mens den i de sistnevnte, nye benzamider er bundet i 2-stilling.
Den antiemetiske virkning (bestemt på hunder ved subcutan administrering etter forutgående injeksjon av apomorfin-
hydroklorid) er angitt for en rekke av forbindelsene ifølge DE off.skrift 2 316 644. Kun forbindelsen N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid er aktiv, idet en
DE,-0 S.C. på 3^ug/kg angis for denne forbindelse. For alle de øvrige testede forbindelser varierer den antiemetiske DE50 mellom 150 og 2400^ug/kg. Den antiemetiske virkning av den gruppe av benzamider som beskrives i DE off.skrift 2 316 644, er således ikke særlig bemerkelsesverdig.
Fra norsk patentskrift 119 533 er det kjent visse substituerte o-alkoxybenzamider som er beslektede med de ved foreliggende analogifremgangsmåte fremstilte substituerte N-(l-benzyl-pyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider. De førstnevnte har imidlertid en alkyl- eller allylgruppe i pyrrolidinets 1-stilling, mens de sistnevnte har en benzylgruppe i denne stilling. For benz-amidene ifølge dette norske patentskrift er følgende data for den antiemetiske virkning gitt (bestemt som ovenfor angitt): A) l-ethyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamidomethyl)-pyrrolidin: DE5Q s l,l^ug/kg B) l-methyl-3-(2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamido)-piperidin: 44% beskyttelse ved 100^ug/kg C) l-ethyl-2-(2-methoxy-5-sulfamido-benzamidomethyl)-piperidin: 13% beskyttelse ved 50^ug/kg . D) l-methyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamidomethyl)-piperidin: 40% beskyttelse ved 100yug/kg E) l-ethyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamidomethyl)-piperidin: 50% beskyttelse ved 5^,ug/kg.
Testet på tilsvarende måte med hensyn til antiemetisk virk-, ning på hunder ved subcutan administrering etter forutgående injeksjon av apomorfin ga de nye N-(l-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider som fremstilles ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, følgende resultater:
1) N-(l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid: DE5Q S.C. = 2,5^ug/kg 2) N-(l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-raeth<y>lsulfamo<y>l-benzamid: DE50 S-C' = 6,2^ug/kg 3) N- (l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-sulfamoyl-benzamid: DE^Q S.C. = 4^ug/kg 4) N-(l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulf-amoyl-benzamid: DE5Q S.C. = 12^ug/kg 5) N-(l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonyl-benzamid: DE5Q S.C. = 0,83^ug/kg 6) N-(l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methyl-sulfonyl-benzamid: DE^q S.C. = l,8^ug/kg
Verdiene for den antiemetiske virkning av de nye benzamider viser at disse forbindelser kommer godt ut av en sammen-ligning i denne henseende med forbindelsene kjent fra norsk patentskrift 11? 53 3 (Forbindelsene A-E ovenfor). Den av forbindelsene fra nevnte patentskrift som har den sterkeste antiemetiske virkning, nemlig l-ethyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-klor-benzamidomethyl)-pyrrolidin, har DE^ = l,l^ug/kg, mens den nye forbindelse N-(l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzamid har DE^ Q= 0,83^ug/kg. Forøvrig vil det sees at det er større spredning i den antiemetiske virkning av forbindelsene ifølge norsk patentskrift 119 53 3 (Forbindelser A-E) enn mellom de nye forbindelser (Forbindelser 1 - 6).
Det som gjør de nye substituerte N-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider særlig interessante, er at de har meget mindre bivirkninger enn forbindelsene ifølge norsk patentskrift 119 533. I den nedenstående tabell er det angitt verdier for dødeligheten ved henholdsvis intravenøs og subcutan administrering på mus og for den kataleptiske virkning på rotter av ovennevnte kjente forbindelse l-ethyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamido-methyl)-pyrrolidin (Forbindelse A) og av fem av de ovennevnte nye forbindelser (Forbindelser 2 - 6).
De ovenstående data viser at de nye substituerte N-(l-benzylpyrrolidinyl -2-alkyl)-benzamider foruten å ha en antiemetisk aktivitet omtrent som forbindelsene ifølge norsk patentskrift 119 533 har vesentlig mindre bivirkninger enn disse sistnevnte forbindelser og derfor totalt sett er mer fordel-aktige for terapeutisk anvendelse.
De nye benzamider kan fremstilles ved at en forbindelse
av formelen:
hvor B betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe eller en organisk rest, og A, X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat av denne forbindelse, omsettes med et høyredreiende, venstredreiende eller racemisk amin av formelen:
eller et reaktivt derivat av dette amin, og den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonsaalt eller et kvartært ammoniumsalt.
I utgangsforbindelsen av formelen (II) innbefatter den organiske rest (B) grupper som danner syreaktive derivater. Disse kan være carboxylestere, som methyl-, ethyl-, propyl-, smørsyre-, isosmørsyre- og pentansyreestere, reaktive syreestere, som cyano-methyl- eller methoxymethylestere, eller N-hydroxyimidestere eller substituerte eller usubstituerte aromatiske estere, syre-hydrazider, syreazider, symmetriske anhydrider, blandede anhydrider, f.eks. dannet med lavere alkylhalogenformiater, azolider, såsom triazolider, tetraazolider eller imidazolider, eller
syreisocyanater.
Ved analogifremgangsmåten lar de følgende forbindelser seg anvende som reaktive derivater av aminet av formel III: reak-sjonsprodukter av aminet med fosforklorider, fosforoxyklorid, dialkyl-, diaryl- eller orthofenylenklorfosfitter, alkyl- eller aryldiklorfosfitter eller isothiocyanatet av aminet. De ovenfor angitte reaktive derivater kan omsettes med syren in situ eller etter først å være blitt isolert.
Det er også mulig å utføre reaksjonen mellom den frie syre og det frie amin i nærvær av et kondensasjonsmiddel, såsom silicontetraklorid, fosforsyreanhydrid eller et carbodiimid, slik som dicyclohexylcarbodiimid.
Amideringsreaksjonen kan utføres i nærvær eller i fravær av et løsningsmiddel. De systemer som anvendes som løsningsmidler, er inerte overfor amideringsreaksjonen og er f.eks. alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioxan, kloroform eller diethylen-glycoldimethylether. Det er også mulig å anvende som løsnings-middel et overskudd av det amin som anvendes som utgangsmateriale. Det kan være fordelaktig å oppvarme reaksjonsblandingen under amideringsreaksjonen. f.eks. opp til kokepunktet for det an-vendte løsningsmiddel.
Forbindelsen som erholdes ved reaksjonen, kan, om ønskes, omsettes med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, oxalsyre, eddiksyre, vinsyre, sitronsyre eller methansulfonsyre, til det tilsvarende addisjonssalt.
Forbindelsen kan også, om ønskes, omsettes med et alkyl-sulfat eller et halogenid til et kvartært ammoniumsalt.
Fremstillingen av de nye benzamider illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
N-(1'-benzyl-pyrrolidinyl-2<1->methyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonyl-benzamid- hydroklorid
2160 ml methylethylketon og 400 g N-benzyl-2-aminomethyl-pyrrolidin ble innført i en 6 liters reaksjonskolbe utstyrt med mekanisk rører og et termometer. 540 g 2-methoxy-5-ethylsulfonyl-benzoylklorid ble deretter tilsatt, og temperaturen ble holdt mellom 15 og 20°C. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsenes temperatur. De dannede krystaller ble fraskilt, vasket med litt iskald methylethylketon og tørket ved 50°C. Det ble erholdt 850 g materiale. Dette materiale ble løst i 4250 ml 95%-ig isopropanol. Etter filtrering ble løsningen avkjølt. De dannede krystaller ble fraskilt, vasket og tørket. Det ble erholdt 700 g N-(1'-benzyl-pyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzamidhydroklorid med smeltepunkt 170°C. Utbytte: 75,5%.
Eksempel 2
N- (1'-benzyl-pyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-methylsulfonyl-benzamidhydrokl or id
I en 10 liters reaksjonskolbe utstyrt med mekanisk rører og termometer ble innført 3 liter methylethylketon og 4 31 g N-benzyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, hvoretter 555 g 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoylklorid ble tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom 15 og 20°C
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsenes temperatur. Det faste materiale ble fraskilt og behandlet med iskaldt methylethylketon og ble deretter tørket ved 50°C. Det ble erholdt 935. g materiale.
,Rensing av dette materiale ble utført ved omdannelse av det dannede hydrokldrid ved behandling med ammoniakk, hvoretter den erholdte base ble overført til et salt ved hjelp av en syre. Saltdannelsen ble utført méd saltsyre-ethanol etter at basen var løst -i 3 liter ethanol.
Det dannede hydroklorid ble fraskilt, vasket med iskald ethanol og tørket ved 50°C. Det ble erholdt 825 g N-(1'-benzyl-■pyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamidhydro-klorid med smeltepunkt 153 - 156°C. Utbytte: 84,3%.
Eksempel 3
N-(1<1->benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulfa-moyl- benzamidfosf at
500 g methyl-2-methoxy-4-amino- 5-sulfamoylbenzoat, 510 ml vann og 547 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin ble innført i en 4 liters rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer og tilbakeløpskjøler. Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet til 90 - 95°C i 20 timer. Etter avkjøling ble det faste materiale ekstrahert 3 ganger med 700 ml methylenklorid.
Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk.
Det erholdte materiale (450 g) ble løst ved koketempera-
tur i 1350 ml vann, og 250 ml 85%-ig fosforsyre ble tilsatt (pH=l). De ved avkjøling dannede krystaller ble oppløst på ny i 1350 ml vann ved koketemperatur, hvoretter 4 0 g aktivert carbon ble tilsatt. Etter filtrering i varm tilstand og avkjøling av den dannede løsning, ble det dannet krystaller som ble fraskilt, vasket med vann og tørket i en tørkeovn ved 50°C. Det ble erholdt 380 g N-l<1->benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzamidfosfat med smeltepunkt 184 - 186°C.
Eksempel 4
N-(1'-benzylpyrrolidinyl-2<1->methyl)-2-methoxy-4-amino-5-klor-benzamid
515 g methyl-2-methoxy-4-acetamino-5-klorbenzoat, 1100 ml ethylenglycol og 1140 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin ble under omrøring innført i en 6 liters rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, tilbakeløpskjøler, termometer og et gassinnførings-rør. Blandingen ble oppvarmet ^til 120°C i 2 timer under argon-atmosfære, og etter avkjøling til 100°C ble det tilsatt 500 ml av en vandig 2,5 N natriumhydroxydoppløsning som først var oppvarmet til 95 - 100°C. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløps-temperaturen i 30 minutter. Etter tilsetning av 1 liter vann ble blandingen avkjølt til 0 - 5°C. Den organiske olje som ut-skiltes, ble dekantert fra og løst i 800 ml methylenklorid som ble anvendt til å ekstrahere den vandige fase. Etter tørking ved hjelp av magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fordampet under vakuum. Det erholdte residuum ble omkrystallisert fra aceton.
De erholdte krystaller ble fraskilt og tørket i en tørke-ovn ved 50 C. Det ble erholdt 350 g N-(1'-benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid med smeltepunkt 142 - 144°C. Utbytte: 47%.
Eksempel 5
N-(1'-benzylpyrrolidinyl-21-methyl)-2:-methoxy-5~ethylsulf onyl-benzamidhydroklorid
7,3 g 2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzoesyre, 200 ml tetra-hydrofuran og 7,3 g carbonyldiimidazol ble innført i en rundkolbe utstyrt med rører og kjøler. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved omgivelsenes temperatur i 30 minutter ble 9,2 g N-benzyl-2-amino-methylpyrrolidin tilsatt. Reaksjonsblandingen
ble omrørt ved omgivelsenes temperatur, og løsningsmidlet ble deretter fordampet under vakuum.
Residuet ble løst i saltsyre. Den filtrerte løsning ble behandlet med natriumhydroxyd inntil pH-verdien var .12 - 13.. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, den organiske fase
ble tørket og filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum.
Det dannede benzamid ble deretter omdannet til dets hydro-kloridsalt ved oppløsning i ethanol og behandling med saltsyre-ethanol. Etter vanlig behandling (filtrering, vasking, tørking,
i ovn) ble det erholdt 8,5 g N-(1'-benzylpyrrolidinyl-2 '-methyl),-2-methoxy-5-ethylsulfonyl-benzamidhydroklorid med smeltepunkt 170°C. Utbytte: 63%.
Eksempel 6
N-(11-benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-methyl-sulf amoylbenzamid
220 g 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzoesyre,
217 ml vann og 85,5 g triethylamin ble innført i en. 3 liters rundkolbe utstyrt med rører, termometer og dråpetrakt. Blandingen ble oppvarmet til 50°C inntil oppløsning fant sted. Etter at .520 ml aceton var tilsatt til blandingen ble den erholdte løsning kjølt til 0°C, og 92 g ethylklorformiat ble dråpevis tilsatt ved en temperatur fra 0 til 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt, ved 0 - 5°C i 1 time og 30 minutter, hvoretter 92 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin ble tilsatt.
Etter at temperaturen hadde steget til omgivelsenes temperatur ble omrøringen fortsatt i 2 timer.
Acetonet ble destillert fra, og residuet ble løst på ny i
2 liter vann. Blandingen ble gjort alkalisk ved tilsetning av
15 ml 20%-ig ammoniakk, og basen utfeltes. Materialet ble renset ved dannelse av fosfat ved tilsetning av 85%-ig fosforsyre og ble deretter utfelt på ny med 20%-ig ammoniakk. 228 g N-^L1-benzyl-pyrrolidinyl-2 '-methyl)-2-methoxy-5-methylsulfamoylbenzamid ble erholdt med smeltepunkt 88 - 92°C. Utbytte: 62%. Eksempel 1 N-(1'-benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamidhydroklorid 1 liter aceton og 200 g N-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin ble innført i 4 liters rundkolbe utstyrt med mekanisk rører og termometer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og 280 g 2,3-di-methoxy- 5-sulfamoylbenzoylklorid ble tilsatt, idet temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt lavere enn 10°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortsatt i 4 timer. Det dannede bunnfall ble fraskilt, vasket over et filter og tørket ved 50°C. Rensning av den erholdte forbindelse ble utført ved oppløsningen ved koketemperaturen i 600 ml dimethylformamid. Etter filtrering av løsningen og avkjøling ble de erholdte krystaller fraskilt, vasket og tørket ved-60°C. Det ble erholdt 190 g N-(1'-benzyl-pyrrolidinyl-2 '-methyl)-2 , 3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid med smeltepunkt 208 - 209°C. Utbytte: 38,5%.
Eksempel 8
N-(1'-benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-sul f amoylbenzamid
I en 2 liters reaksjonskolbe ble innført 500 g ethylenglycol hvori var oppløst 124 g methyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-sulfamoylbenzoat ved 50°C. 98 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin ble tilsatt, , og den erholdte løsning ble holdt ved en temperatur på 50°C inntil en testprøve var fullstendig løselig i fortynnede syrer. Etter fortynning av reaksjonsblandingen med 2 liter vann og surgjøring med 70 ml konsentrert saltsyre ble løsningen behandlet med aktivt carbon og filtrert. Basen ble utfelt med 20% ammoniakk.
Forbindelsen som ble dannet ved tilsetning av litt ether, ble deretter fraskilt, vasket med vann og tørket. Ved omkrystal-liséring 'fra absolutt ethanol ble det erholdt 127 g N-(1<1->benzyl-pyrrolidinyl-2 '-methyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid med smeltepunkt 121 - 122°C. Utbytte: 84,5%.
Eksempel 9'
N-(1'-benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid 2 38 g ethyl-2-methoxy-5-methylsulfamoylbenzoat, 78,5 g vann og 198 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin ble innført i 1 liters rundkolbe utstyrt med kjøler. Den erholdte suspensjon ble oppvarmet til 90°C inntil en prøve var fullstendig løselig i fortynnede syrer. Blandingen ble deretter behandlet med 1550 ml vann og ble surgjort ved hjelp av konsentrert saltsyre. Den resulterende løsning ble behandlet med aktivt carbon og filtrert og ble deretter gjort alkalisk ved hjelp av 20%-ig ammoniakk.
Det faste materiale som. ble dannet ved tilsetning av litt ether, ble fraskilt, vasket med vann og tørket ved 45°C.
Omkrysallisering av basen fra kokende absolutt alkohol ga 211 g N-(1<1->benzylpyrrolidinyl-2'-methyl)-2-methoxy-5-methyl-sulfamoylbenzamid med smeltepunkt 117 - 118,5°C. Utbytte: 58,5%.
Eksempel 10
N-(1'-benzylpyrrolidinyl-2<1->methyl)-2-methoxy-4-amino-5-klor-benzamid
En løsning av 1,4 g fosfortriklorid i 8 ml pyridin ble under omrøring og med temperaturen holdt mellom 0 og 5°C tilsatt dråpevis til en løsning av 3,5 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidin i pyridin. Omrøringen ble fortsatt ved 0 - 5°C og deretter ved omgivelsenes temperatur.
Etter tilsetning av 2 g 2-methoxy-4-amino-5-klorbenzoesyre til den fremstilte løsning ble blandingen oppvarmet under om-røring i flere timer. Etter avkjøling og fjerning av løsnings-midlet ble residuet løst i klorofom. Den resulterende løsning ble behandlet med vandig natriumcarbonat og tørket ved hjelp av vannfritt magnesiumsulfat.
Det resulterende faste materiale som ble erholdt etter konsentrering under redusert trykk, ble omkrystallisert fra aceton, hvorved det ble erholdt 2,2 g N-(1'-benzyl-2'-pyrro-lidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid med smeltepunkt 142 - 144°C. Utbytte: 59,3%.
Eksempel 11
N-(1'-benzyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid-hydroklorid
571 g ethyl-2-methoxy-5-sulfamoylbenzoatog 1320 ml glycol ble innført i en 4 liters rundkolbe. Temperaturen på blandingen ble bragt til 70°C, hvoretter 429 g N-benzyl-2-aminomethylpyrro-lidin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 120°C i 4 timer. Etter avkjøling ble den erholdte forbindelse suspendert i vann. Bunnfallet ble filtrert fra og behandlet med en løsning av 300 ml 36%-ig saltsyre i 5 liter vann. Blandingen ble omrørt i 2 timer.
Det dannede hydroklorid ble fraskilt, vasket med vann og tørket i en tørkeovn ved 50°C. 900 g N-(1<1->benzyl-2<1->pyrrolidi-nylmethyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamidhydroklorid ble erholdt, med smeltepunkt 2 32 - 2 35°C. Utbytte: 93%.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme substituerte N-(l-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider av den generelle formel:
    hvor A betegner en C^_,- alkylgruppe, X betegner et hydrogenatom, en C^_,- alkoxygruppe eller en C-^_^ alkylgruppe, Y betegner et hydrogenatom eller en aminogruppe, og Z betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en C^_j- alkylsulfonylgruppe, en sulfamoylgruppe eller en C^-C^ alkylsulfamoylgruppe, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kvartare ammoniumsalter og høyredreiende og venstredreiende isomerer av disse forbindelse,karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel: hvor B betegner et halogenatom, en hydroxylgruppe eller en organisk rest, og A, X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat av denne forbindelse, omsettes med et høyredreiende, venstredreiende eller racemisk amin av formelen: eller et reaktivt derivat av dette amin, og den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt eller et kvartært ammoniumsalt.
NO750714A 1974-03-05 1975-03-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte n-(1-benzyl-pyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider NO144740C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7407535A FR2262966A1 (en) 1974-03-05 1974-03-05 N-(2-azacycloalkyl-alkyl)-benzamide derivs. - with antiemetic, antiulcer and CNS activity
FR7503799A FR2299862B1 (fr) 1975-02-07 1975-02-07 Nouveau

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO750714L NO750714L (no) 1975-09-08
NO144740B true NO144740B (no) 1981-07-20
NO144740C NO144740C (no) 1981-10-28

Family

ID=26218209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750714A NO144740C (no) 1974-03-05 1975-03-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte n-(1-benzyl-pyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4029673A (no)
JP (1) JPS6058750B2 (no)
AR (1) AR212960A1 (no)
AT (1) AT350546B (no)
BG (1) BG25072A3 (no)
CA (1) CA1060029A (no)
CH (1) CH605793A5 (no)
CS (1) CS189691B2 (no)
DD (1) DD117451A5 (no)
DE (1) DE2508045C2 (no)
DK (1) DK145376C (no)
EG (1) EG11971A (no)
ES (1) ES435273A1 (no)
FI (1) FI58494C (no)
GB (1) GB1466646A (no)
HK (1) HK13978A (no)
HU (1) HU172091B (no)
IE (1) IE40860B1 (no)
IL (1) IL46695A (no)
LU (1) LU71948A1 (no)
NL (1) NL184617C (no)
NO (1) NO144740C (no)
OA (1) OA04967A (no)
PH (1) PH14207A (no)
PL (1) PL96942B1 (no)
RO (1) RO73247A (no)
SE (1) SE411753B (no)
SU (1) SU602116A3 (no)
YU (1) YU51775A (no)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK157008B (da) * 1978-01-20 1989-10-30 Ile De France Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189495A (en) * 1974-09-17 1980-02-19 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4163789A (en) * 1976-02-17 1979-08-07 Anphar, S.A. Anti-psychotic (cycloalkenylalkylpiperidino) benzamides
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2386524A1 (fr) * 1977-04-05 1978-11-03 Choay Sa Amino-4 chloro-5 methoxy-2 n-(n-ethyl methyl-2 pyrrolidino)benzenesulfonamide, procede de preparation et medicaments le contenant
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
IT1095415B (it) * 1978-02-16 1985-08-10 Ravizza Spa Processo per la produzione di una benzamide otticamente attiva,benzamide otticamente attiva cosi'ottenuta e composizioni
SE411118B (sv) * 1978-03-23 1979-12-03 Astra Laekemedel Ab Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
US4263316A (en) * 1978-10-11 1981-04-21 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile De France N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body
FR2438650A1 (fr) * 1978-10-11 1980-05-09 Ile De France N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2489327B1 (fr) * 1980-08-28 1984-05-18 Ile De France N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
JPS5970666A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
JPS62174017A (ja) * 1986-08-29 1987-07-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
JP4113602B2 (ja) * 1997-04-04 2008-07-09 株式会社資生堂 ピロリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
DE1785124A1 (de) * 1968-08-13 1971-11-11 Prym Werke William Reissverschluss
DE2327192C2 (de) * 1972-06-01 1983-02-17 Société d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France S.A., 75340 Paris Verfahren zur Herstellung von N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid und seinen Additionssalzen
US3923829A (en) * 1972-06-13 1975-12-02 Fratmann Ag Preparation of N-(1-ethyl-{60 -pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzamide
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK157008B (da) * 1978-01-20 1989-10-30 Ile De France Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen

Also Published As

Publication number Publication date
SE7502341L (no) 1975-09-08
DK86875A (no) 1975-09-06
DE2508045A1 (de) 1975-09-11
OA04967A (fr) 1980-10-31
IL46695A0 (en) 1975-04-25
DE2508045C2 (de) 1986-11-06
ES435273A1 (es) 1976-12-16
ATA160675A (de) 1978-11-15
AR212960A1 (es) 1978-11-30
IE40860B1 (en) 1979-08-29
AU7868875A (en) 1976-09-02
IE40860L (en) 1975-09-05
NO144740C (no) 1981-10-28
JPS50123667A (no) 1975-09-29
YU51775A (en) 1983-02-28
DK145376B (da) 1982-11-08
DD117451A5 (no) 1976-01-12
BG25072A3 (en) 1978-07-12
SE411753B (sv) 1980-02-04
CH605793A5 (no) 1978-10-13
RO73247A (ro) 1982-10-11
NO750714L (no) 1975-09-08
GB1466646A (en) 1977-03-09
HU172091B (hu) 1978-05-28
NL7502607A (nl) 1975-09-09
PL96942B1 (pl) 1978-01-31
AT350546B (de) 1979-06-11
US4029673A (en) 1977-06-14
DK145376C (da) 1983-04-11
EG11971A (en) 1978-06-30
NL184617C (nl) 1989-09-18
LU71948A1 (no) 1976-02-04
CS189691B2 (en) 1979-04-30
FI58494B (fi) 1980-10-31
PH14207A (en) 1981-04-02
HK13978A (en) 1978-03-23
JPS6058750B2 (ja) 1985-12-21
SU602116A3 (ru) 1978-04-05
CA1060029A (en) 1979-08-07
FI750619A (no) 1975-09-06
FI58494C (fi) 1981-02-10
IL46695A (en) 1979-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO144740B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte n-(1-benzyl-pyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider
ES2667054T3 (es) Nuevas imidazoquinolinas sustituidas
KR100977898B1 (ko) 화합물
HUT60282A (en) Process for producing new beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4331592A (en) Process for the preparation of carboxylic acid amides and peptides
JP2013502462A (ja) 神経刺激性ピペラジンの合成
US20100113549A1 (en) Pyrrolidine compounds
JP3268524B2 (ja) 気道のぜん息および炎症の治療に有用な１，４‐ジ置換されたピペラジン
NO169469B (no) Selvsynkroniserende omkaster
DK2763971T3 (en) Preparation of micafungin intermediates
AU622291B2 (en) (substituted (1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)alkyl or thio- alkyl)indoles
NO146058B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte benzamider.
AU761721B2 (en) Method for producing enantiomer-free N-methyl-N- ((1S)-1-phenyl- 2-((3S)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl)- 2,2-diphenyl acetamide
NO750713L (no)
NO124430B (no)
DE2446254A1 (de) 5-substituierte niedrigalkyl-1,3,4thiadiazol-2-thiolverbindungen, ihre salze und ein verfahren zu ihrer herstellung
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
DK165878B (da) 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling
SU566521A3 (ru) Способ получени лактамов
US5565476A (en) N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives
NO158676B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater.
KR820002295B1 (ko) N-(2-피롤리디닐 알킬) 치환벤즈아미드류의 제법
KR102184129B1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
DE1768047C3 (de) Dimethoxybenthydryl-asparagin- und glutamin-derivate sowie Verfahren zur Herstellung von asparagin- und glutaminhaltigen Peptiden
KR100848490B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법