DK157008B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen Download PDF

Info

Publication number
DK157008B
DK157008B DK021079AA DK21079A DK157008B DK 157008 B DK157008 B DK 157008B DK 021079A A DK021079A A DK 021079AA DK 21079 A DK21079 A DK 21079A DK 157008 B DK157008 B DK 157008B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
water
methoxy
acid
pyrrolidinylmethyl
solution
Prior art date
Application number
DK021079AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK157008C (da
DK21079A (da
Inventor
Michel Thominet
Jacques Acher
Jean-Claude Monier
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7801633A external-priority patent/FR2424909A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of DK21079A publication Critical patent/DK21079A/da
Publication of DK157008B publication Critical patent/DK157008B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157008C publication Critical patent/DK157008C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

, DK 157008 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte N-pyrrolidinyl- eller N-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider med anti-emetisk og psychotrop virkning. Forbindelserne har den 5 almene formel: CONH (CH,) -F- 1 Z n f\r0CH3 10 r1—r4 (i) T2 15 hvori R^, R^, R^, R^ og n har den i krav l's indled- ning anfarte betydning, eller de i krav 1 angivne salte og oxider deraf. Opfindelsen angâr endvidere^'hldtil u- kendte mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmâden og med den i krav 2 angivne almene formel \l.
Fra DE patentskrift nr. 2.556.457 kendes N-(1-cycloalky1-20 alkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-substituerede benzamider. Disse udviser som pâvist nedenfor ved sammen-ligningsforsag en væsentlig svagere antiemetisk virkning end de omhandlede forbindelser.
25 Fra NO patentskrift no. 144.740 kendes N-(l-benzyl-2- pyrrolidinylmethyl)-benzamider med 2-, 3-, 4- og 5-substi-tuenter svarende til de omhandlede forbindelser. De kendte forbindelser udviser dog en lavere antiemetisk virkning end de tilsvarende substituerede forbindelser 30 fremstillet ifalge opfindelsen, ligesom de pê grund af en hajere DL,-g udviser et lavere terapeutisk index DL50//DE50‘
Fra US patentskrift nr. 3.966.957 kendes ringsubstituerede 35 N-(l-cycloalkyl-3-pyrrolidinyl)-benzamider. Ogsa disse udviser en væsentlig lavere antiemetisk virkning end
DK 157008 B
2 de strukturelt nærmeststâende af de omhandlede forbin-delser.
Ved analogifremgangsmâden ifalge opfindelsen, der er 5 ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne, omsættes en substitueret benzoesyre med formlen:
COOH
-OCH, 10 1 I 3
Ri——R (II) R2 12 3 hvori R , R og R har den i krav 1 anfarte betydning, 15 eller et reaktionsdygtigt dérivât deraf, sâsom et syre-halogenid, en alkylester, en reaktionsdygtig ester, sâsom methoxymethylester eller cyanomethylester, en aromatisk ester, en N-hydroximidester, et symmetrisk anhydrid eller et blandingsanhydrid dannet f.eks, ud 20 fra en carbonsyreester eller en halogenmyresyreester, et azid, et hydrazid, et azolid, et syre-isothiocyanat, 2,2,2-trichloracetophenon, et triphenylphosphinderivat, med en amin med den almene formel:
25 H7N - (CH9) -F
L L n N' (III) 30 , . 4 hvori R og n har de i krav 1 anfarte betydiniiiniger, eller et reaktionsdygtigt dérivât deraf, sâsom et dérivât dannet ved omsætning af aminen med et piforasplhoreihlorld, phosphoroxychlorid, en dialkyl-, diaryl- elleT ort'he-35 phenylenchlorphosphit, et alkyl- eller aryldicÎfoliorp'hosphit, et isothiocyanat af aminen, et sulfaroid eller sïlbstltiiueret 3
DK 157008 B
carbamid deraf.
Det er muligt at udf0re omsætningen mellem den frie syre og den frie amin i nærvær af et kondenseringsmiddel, 5 sâsom siliciumtetrachlorid, trichlorphenylsilan, phos- phorsyreanhydrid, et carbodiimid eller en alkoxyacetylen.
Forbindelserne med den almene formel (I), hvori n er 1, kan som anfert i krav 1 ogsâ fremstilles ved omsætning 10 af en syre med formlen (II) eller en af dennes reaktions-dygtige derivater som ovenfor defineret med en dihalogen-alkylamin med formlen: h2n - ch2--J- \ 15 \ /
Cl Cl (IV) 20 efterfulgt af omsætning af den dannede forbindelse med formlen: 25 CONH - CH2 -^ -1^^-0003 Cl Cl R1 -A^L-R3 30 r2 1 2 3 hvori R , R og R har den i krav 1 anfarte betydning, med en amin med formlen: H2N - R4 (VJ) 35 $
DK 157008 B
hvori har den i krav 1 anf0rte betydning.
Fremgangsmâderne tilt fremstilling af de omhandlede for-bindelser er skematisk anfart i efterfalgende reaktions-5 skemaî 10 15 20 25 30 35
DK 157008 B
5
REAKTIONSSKEMA
COOH
r1\i»3 __, /L x. aktiveringsmÎddel ! R2 \ I-1 reaktionsdygtigt syrederivat — H2N-(CH2)n-F / H2N“(CH2)n“/ \ / eller re- \ / < n = 1 c\ Cl
/ aktionsdyg- N
/ tige deri- - / vater deraf λ Ψ ( / CONE - (CH,) / \ \ / I T ) \ / C1 C1 \ / / R2 \ / H2N - r4 CONH - (CH0) —F" . 2 n i r! r3 r4 R2
DK 157008 B
6
Reaktionerne til amiddannelsen kan gennemferes i nærvær af eller i fravær af oplasningsmiddel.
De som oplasningsmidler anvendelige systemer, som er 5 inerte over for amiddannelsesomsætningen, er f.eks. alkoholer, polyoler, ketoner, benzen, toluen, dioxan, chloroform, diethylenglycoldimethylether. Det er lige-ledes muligt som oplasningsmiddel at anv/ende et ov/erskud af den som udgangsmateriale anv/endte amin. Man fore-10 trækker at opvarme reaktionsblandingen under amiddannelsen, f.eks- op til kogepunktet af de ovenfor næunte oplasnings-midler.
De ved fremgangsmâden ifalge opfindelsen fremstillede 15 forbindelser kan om ansket omsættes med uorganiske eller organiske, farmaceutisk acceptable syrer, sâsom saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, oxalsyre, eddike-syre, vinsyre, citronsyre, methansulfonsyre, til dannelse af syreadditionssalte.
20
De kan ligeledes om ansket omsættes med ε^_2 alkylsulfa-ter eller alkylhalogenider til dannelse af kvaternære ammoniumsalte.
25 De kan ligeledes oxideres pâ i sig selu velkendt mâde, f.eks. ved hjælp af hydrogenperoxid eller af mangan-dioxid, til dannelse af den tilsvarende N-oxid.
Forbindelserne fremstillet ifalge opfindelsen kan anvendes 30 i form af kapsler, tabletter eller granulater, injjek-tionsvæsker, hvis fremstilling i sig selv er velkendt.
Man kan anvende substanser, der er inerte ever for for-bindelserne fremstillet ifalge opfindelsen, sâsom lactose, magnesiumstearat, stivelse, talkum, celleloserne, levilit, 35 alkalimetallaurylsulfater, saccharose ©g de sædvanlige bærestoffer for lægemiddelpræparater.
DK 157008 B
7
Forbindelserne fremstillet ifelge opfindelsen kan indgives i doser pâ fra 50 til 750 mg pr. dag i en eller flere deldoser.
5 Fremgangsmâden ifelge opfindelsen illustreres nærmere ved de felgende eksempler 1-22, hvor eks. 12, 13, 19, 11b og 15b repræsenterer alternativ (b). Eksempel 23-26 viser repræsentative pharmaceutiske formuleringer.
10 EKSEMPEL 1 N~(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dirnethoxy- 5-sulfamoylbenzamid 15 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylehlorid I en 2 liters kolbe forsynet med omrerer, termometer og en tilbagesvaler, der er forbundet med en bobleflaske med natriumhydroxid, anbringes 419 g (1,5 mol) 2,3-20 dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesyre og 1.351 g (11,35 mol) thionylchlorid. Man holder under tilbagesvaling i 1 time, hvorpâ man afdriver overskuddet af thionylchlorid under vakuum. Inddampningsresten opleses i 1000 ml hexan, filtreres, vaskes to gange med 500 ml petroleumsether 25 og terres i vakuumdessikator. Man opnâr 424 g (udbytte 94,8 %) 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid, der smelter ved 153°C.
N-(l-cyclopropyl-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid I en 500 ml kolbe forsynet med omrerer, termometer og tilbagesvaler anbringes 20 g (0,13 mol) 1-cyclopropyl-methy1-2-amino-methy1-pyrrolidin, 150 ml methylethylketon, samt gradvis, idet man holder sig mellem 15 og 20°C, 36,3 g (0,13 mol) 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid.
Man fortynder med 170 ml vand den tykke pasta, der dannes,
DK 157008B
8 og man lader den omsætte sig i 1 time ved stuetemperatur.
Derpâ inddamper man til torhed, hvorpâ man genopleser inddampningsresten i 200 ml vand, idet man gar dette alkalisk med et overskud af ammoniak. Basen udfælder 5 og krystalliserer langsomt. Man filtrerer, man vasker krystallerne med vand, og man tarrer dem i vakuumskab ved 50°C. Man opnâr 50 g (udbytte 97¾) N-(1-cyclopropy1-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid. Man omkrystalliserer tre gange ud fra butyl-10 acetat, og man opnâr 26 g (50,5 %) krystaller. Man oplaser dem i 1 normal saltsyre, filtrerer og gar alkalisk med 1 normal natriumhydroxid, og man filtrerer pâ ny. Efter vask med vand indtil total fjernelse af Cl--ioner og tarring i varmeskab (50°C) opsamler man 24 g (46,6 %) 15 krystaller, der smelter ved 136°C (de er uoplaselige i vand).
Analyse
Beregnet: S 8,06 20 Fundet: S 8,13 EKSEMPEL 2 N- (l~cyclopropyl-methyl-2-pyrrolidinyl-roethyl)-2-imethoxy-25 4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 2-methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesyre « I en kolbe forsynet med tilbagesvaler anbringes 159 g 30 2-methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoesyre, 355 cra vand 3 og 160 cm natriumhydroxidoplasning. Blandingen ©pvarmes til fuldstændig oplasning, derpâ tilsættes 123 g etihyl-sulfat. Blandingen opvarmes indtil tilbagesvaling, beband-les med 10 cm^ 30 % natriumhydroxidoplasning, ©g lopvarimes 35 derpâ under tilbagesvaling i 1 time. Efter nedfcaling og tilsætning af 800 cm-7 vand fïltreres oplasningeinu
DK 157008B
9
Det bundfald, der dannes ved tilsætning af 100 cm^ kon-centreret saltsyre i nærvær af ether, drænes, vaskes med vand og torres. Man opnâr 162 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesrye (udbytte 88%).
5 2-niethoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesyre 123 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesyre opleses i varmen i 542 cm^ eddikesyre. Den dannede oplesning 10 keles til 35°C, hvorpâ der tilsættes 185 cnn 40% hydrogen-peroxidoplesning i smâ mængder, idet man lader tempera-turen stige indtil 80°C.
Efter at hâve ladet temperaturen falde igen til 40°C 15 holdes blandingen ved denne temperatur i nogle timer, hvorpâ den koles til 10°C.
Det dannede bundfald drænes, vaskes med eddikesyre og terres, hvorpâ det opleses i 600 cm^ vand og 100 cm^ 20 20% ammoniakvand.
Det bundfald, der dannes ved tilsætning af 70 cm^ koncen-treret saltsyre, keles, drænes, vaskes med vand og terres.
25 Der opnâs 61,5 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoe-syrehydrat (udbytte 42% - smeltepunkt 95-100°C).
N-(l-cyclopropyl-methyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4- amino-5-ethylsulfonylbenzamid 30 I en 1 liter kolbe forsynet med omrerer, termometer, tilbagesvaler og en indhældningstragt anbrignes 31,3 g (0,31 mol) triethylamin, 400 ml tetrahydrofuran samt 80,3 g (0,31 mol) 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-35 benzoesyrehydrat. Der dannes et gummiagtigt bundfald, som efterhânden forvitres. Efter 30 minutter ved stue- DK 157008 B ! 1° i temperatur kaler man til 0°C, og man tilsætter drâbe | for drâbe 33,6 g (0,31 mol) ethylchlorformiat.
Man holder blandingen 1 time under omraring mellem 0 5 og 5°C, og derpâ tilsætter man drâbe for drâbe 62 g (0,40 mol) l-(cyclopropyl-methyl)-2-amino-methyl-pyrro-lidin, idet man holder sig pâ den samme temperatur.
Der dannes et tykt bundfald. Man lader stâ endnu 2 timer under omroring ved stuetemperatur, og derpâ lader man 10 henstâ en nat. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes to gange med 100 ml tetrahydrofuran, torres i varmeskab ved 50°C. Man opnâr 137 g af et produkt, son) man opleser i kogende vand. Efter filtrering og terring opsamles 91 g (74,3¾) krystaller, som man omkrystalliserer ud 15 fra 600 ml 90¾ alkohol. Man filtrerer, vasker to gange med 50 ml alkohol og terrer i varmeskab ved 40°C. Man opnâr 81,5 g (udbytte 66,5%) N-(1-cyclopropyImethy1-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid, der smelter ved 181°C.
20
Analyse :
Beregnet: S 8,11
Fundet: S 8,06 25 EKSEMPEL 3 N- ( l-( 1-cyclohexenyl )-methyl-2-pyrrolidinylimetihyl )-2,5-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 50 I en 500 ml kolbe forsynet med omrerer, itermometer, tilbagesvaler og en indhældningstragt anbringes 13 g 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesyre (0,'05 mol), 150 ml acetone, 35 ml vand og 5 g triethylami'n (0,05 mol),
Man keler blandingen til mellem 0 og 5OC og indhælder 55 drâbe for drâbe 5,5 g ethylchlorformiat (D,'05 moi),
Man omrarer indtil fuldstændig oplosning af bundfalde't,
DK 157008 B
11 og derpâ k0ler man pâ ny til ca. 0°C og indhælder drâbe for drâbe 9,7 g 1-(1-cyclohexeny1)-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (0,05 mol).
5 Man lader omsætningen foregâ i 5 timer ved stuetemperatur og lader derpâ henstâ. Man afdamper oplesningsmidlerne under vakuum, opleser inddampningsresten i 150 ml salt-syre d = 1,18. Man dekanterer en uopleselig olie og g or derpâ den vandige oplesning alkalisk med 13 ml ammo-10 niakvand d= 0,91. Man filtrerer det dannede bundfald, vasker det med vand og omkrystalliserer ud fra 120 ml isopropanol. Man opnâr 6,1 g af produktet, som man om-krytalliserer ud fra 250 ml isopropanol. Udbytte 4,5 g (12?ô), smeltepunkt 169°C.
15 EKSEMPEL 4 N-(l-cyclohexylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 20 I en 500 ml kolbe forsynet med omrorer, termometer og indhældningstragt anbringes 26,1 g 2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesyre (0,10 mol), 40 ml vand, 200 ml acetone og 10,1 g triethylamin (0,10 mol). Oplesningen keles 25 til mellem 0 og 5°C, og man tilsætter drâbe for drâbe 10,9 g ethylchlorformiat (0,10 mol). Man omrerer 1,5 time, idet man vedligeholder temperaturen pâ ca. 5°C, derpâ tilsætter man drâbe for drâbe 19,6 g 1-cyclohexyl-methyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,10 mol). Der dannes 30 et bundfald sidelabende med tilsætningen. Man fortsætter derpâ omraringen ved stuetemperatur, hvorefter man lader henstâ. Krystallerne frafiltreres, vaskes tre gange med vand og derpâ med 100 ml 10¾ ammoniakvand, og de terres i varmeskab ved 50°C. Man fâr et udbytte pâ 30 g.
35
Dette produkt oploses i 300 ml vand og 10 ml eddikesyre, ί 12
DK 157008 B
man filtrerer oplesningen og g0r filtratet alkalisk med 20 ml ammoniakvand d = 0,91. Man lader produktet udkrytallisere i koleskab, filtrerer det, vasker med vand og terrer i varmeskab ved 50°C.
5
Man opnâr 28,5 g produkt. Udbytte = 65¾ - smeltepunkt 189°C.
EK5EMPEL 5 10 N-(l-cyclohexylmethyl)-2-pyrrolidinylmethy1)-2-methoxy- 4- amino-5-ethylsulfonylbenzamid I en 500 ml kolbe forsynet med omrerer, termometer og 15 en indhældningstragt anbringes 25,9 g 2-methoxy-4-amino- 5- ethylsulfonylbenzoesyre, 40 ml vand, 200 ml acetone og 13,9 ml triethylamin d = 0,726. Man koler oplosningen til ca. 0 - 5°C og indhælder drâbe for drâbe 10,9 g ethylchlorformiat. Man omrorer 40 minutter ved ca. 0°C, 20 derpâ tilsætter men drâbe for drâbe 19,6 g 1-cyclohexyl-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. man rerer 2 timer ved stuetemperatur og lader derpâ blandingen ftenstâ. Man * afdamper acetonen under vakuum, genoploser inddampnings-resten i 100 ml vand og 25 ml eddikesyre, man filtrerer 25 under nærvær af aktivkul og ger filtratet alkalisk med 100 ml 40¾ natriumhydroxidoplasning. Der dannes et bund-fald, som man filtrerer, vasker rigeligt imed vand og oplaser i fugtig tilstand i 230 ml kogende acetone.
Man filtrerer den varme oplasning i nærvær af aktivkul 30 0g lader filtratet udkrystallisere. Man dræner produktet, vasker det med en smule acetone og terrer det i varmeskab ved 50°C.
Man opsamler 25 g (57¾) af produktet, som smelter ved 35 155°C.
EKSEMPEL 6 13
DK 157008 B
N-(l-cycloheptvl-2-Dvrrolidinvlmethvl)-2-methoxy-3-methyl-sulfonylbenzamid 5 I en 500 ml kolbe forsynet med omrerer, tilbagesvaler og et termometer anbringer man 52 g l-cycloheptyl-2-amino-methyl-pyrrolidin og 240 ml vand. Man keler til 0°C og tilsætter derpâ i portioner, idet man vedlige-10 holder temperaturen mellem 0 og 5°C, 62,1g 2-methoxy-5- methylsulfonylbenzoylchlorid (0,250 mol). Man lader temperaturen stige, og henimod 20°C pâbegyndes en exo-thermisk omsætning, og temperaturen stiger indtil 30°C.
Efter 1 times omrering er ait oplest. Man lader reak-15 tionen fortsætte i yderligere 30 minutter og filtrerer derpâ oplesningen i nærvær af aktivkul af typen 3S.
Man ger filtratet alkalisk med 20 ml natriumhydroxid-oplesning fortyndet med 80 ml vand. Det i begyndelsen gummiagtige bundfald krystalliserer sig. Man dræner, 20 vasker med vand og terrer i varmeskab ved 50°C.
Man opnâr 90,5 g - smeltepunkt 112 - 114°C.
Basen omkrystalllseres to gange ud fra henholdsvis 225 25 ml og 200 ml methanol, der indeholder 30?ô vand. Man dræner de hvide krystaller, terrer dem i ovn ved 40°C.
Man opnâr 54 g af produktet, der smelter ved 118°C.
Udbytte 53¾.
30 35 EKSEMPEL 7; 14
DK 157008 B
N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy- 4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 2 liter, som var forsynet med 5 en omrarer, en koler, et termometer og en indhældnings-tragt, 156 g 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzo-syre, 138 ml vand og 60,5 g triethylamin. Man omrorte blandingen, hvorpâ man tilsatte 350 ml acetone. Efter af-koling til 0 °C indhældte man drâbe for drâbe 65 g ethyl-10 chlorformiat, omr0rte blandingen i 30 minutter ved mellem 0 og 5 °C og tilsatte drâbe for dirâbe 100 g 1-cyclopropyl-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, idet man holüt tempera-turen mellem 5 og 10 °C.
Man omr0rte derpâ 1 time ved mellem 5 og 10 °C og derpâ 15 30 minutter ved omgivelsernes temperatur.
Acetone blev afdestil1er et, idet man afsluttede under vacuum indtil konstant vægt, hvorpâ inddampningsresten blev behandlet med 600 ml vand og 50 ml eddikesyre.
Bundfaldet blev afsuget, oplost i 4 liter lunkent vand, 20 hvorpâ oplosningen blev filtreret og filtratet blev behandlet med 20 % ammoniakvand.
Bundfaldet blev afsuget, vasket med vand og torret.
Man opnâede 164 g af reaktionsproduktet, som blev oplost under kogning i 400 ml 95 S alkohol. Den kogende oplosning 25 blev filtreret under tilstedeværelsen af aktiv kul. Efter afkoling til 15 °C blev de sâledes dannede kxystaller fra-suget, vasket med alkohol og torret ved 50 °C.
Man opnâede 127 g N- (i -cyclopropylmethyl-2-pyrrolid±nyl-
DK 157008 B
15 methyl )-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid (smel-tepunkt = 173-174 °C - udbytte = 53,5 %).
EKSEMPEL 8 : N-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid 5 Man anbragte i en kolbe pâ 1 liter, der var forsynet med en omrorer, et termometer, en koler og en indhældnings-tragt, 72,5 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzosyre, 200 ml acetone og 28,3 g triethylamin. Man afkolede til 0-5 °C, hvorpâ man tilsatte drâbe for drâbe 30,4 g ethyl-10 chlorformiat. Man lod reaktionen foregâ i 30 minutter ved 5 °C, hvorpâ man tilsatte drâbe for drâbe 55,2 g 1—(1— cyclohexenylmethyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin med indholdet 95,6 %.
Man lod blandingen reagere i 1 1/2 time ved omgivelsernes 15 temperatur, hvorpâ man frasugede bundfaldet og inddampede filtratet til torhed under vacuum.
Inddampningsresten blev oplost i 500 ml vand, mediet blev gjort surt med saltsyre (d = 1,18) indtil pH = 1, hvorpâ man behandlede med 40 % natriumhydroxidoplosning indtil 20 pH = 10. Suspensionen blev ekstraheret 3 gange med 300 ml methylenchlorid, hvorpâ den organiske oplasning blev vas-ket med vand, torret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til torhed under vacuum. Inddampningsresten blev behandlet med 350 ml éthanol, hvorpâ de dannede krystaller 25 blev frasuget, vasket med éthanol og torret ved 60 °C.
Man opnâede 81,5 g N-[l-(l-cyclohexenylmethyl)-2-pyrroli-dinylmethyl]-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid (smeltepunkt = 140 °C - udbytte =67 %).
EKSEMPEL 9: 16
DK 157008 B
N-[l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfinyl.-benzamid 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfinyl-benzoesyre
Man anbragte i en kolbe pâ 1 liter 149 g 2-methoxy-4-5 amino-5-ethylthiobenzoesyre og 260 ml eddikesyre, hvorpâ blandingen blev opvarmet til 80 °C indtil oplosning.
Efter afkoling til 50 °C tilsatte man i portioner en op-losning af 66 ml 33 % hydrogenperoxidoplosning i 130 ml eddikesyre, idet man holdt temperaturen mellem 45 og 50 °C.
10 Den sâledes opnâede oplosning fik derpâ lov at henstâ ved omgivelsernes temperatur, hvorpâ den blev filtreret og opkoncentreret under vacuum. Inddampningsresten blev opt last i 500 ml vand og 20 % ammoniakvand, hvorpâ opl0sning-en blev filtreret og behandlet med 20 % svovlsyre indtil 15 opnâelse af pH = 4. Det dannede bundfald blev afsuget, vasket med vand og derpâ torret ved 50 °C. Man opnâede 120 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfinyl-benzoesyre (smel-tepunkt = 158 °C - udbytte =75 %).
N-[l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-20 4-amino-5-ethylsulfinyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 2 liter, der var forsynet med en omrorer, et termometer og en indhældningstragt, 125 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfinyl-benzoesyre, 490 ml chloroform og 52 g triethylamin, hvorpâ man afkolede til 25 0 °C. Derpâ indhœldte man drâbe for drâbe 56 g ethylchlor- formiat, idet man holdt temperaturen mellem 0 og 5 °C, hvorpâ man omrorte blandingen i 1 time ved 5 °C og ind-hældte drâbe for drâbe 81,5 g l-cyclopropylmethyl-2-amino-
DK 157008 B
17 methyl-pyrrolidin ved mellem 5 og 10 °C. Man omrorte i 1 time ved 5 °C og derpâ ved omgivelsernes temperatur. Den sâledes opnâede oplosning blev behandlet med vand, der var gjort surt med saltsyre, hvorpâ chloroformfasen blev 5 dekanteret og ekstraheret 3 gange med vand, der var gjort sur.
De vandige oplosninger blev forenede og filtreret' i naer-vær af aktiv kul, hvorpâ filtratet blev behandlet med 220 g kaliumcarbonat. Det sâledes dannede olieagtige reaktions-10 produkt blev dekanteret og ekstraheret med methylenchlo-rid, hvorpâ den opnâede organiske oplosning blev torret over kaliumcarbonat, og methylenchloridet blev afdestille-ret, idet man afsluttede under vacuum indtil konstant vægt.
15 Inddampningsresten blev oplost i varm tilstand i 400 ml ethylacetat, htiorpâ den kogende oplosning blev filtreret i nærvær af aktiv kul. Efter afkoling blev de dannede kry-staller afsuget, vasket med ethylacetat og med ether og derpâ torret og omkrystalliseret 2 gange i 350 ml og 200 20 ml methylethylketon.
Man opnâede 63 g N-[l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfinyl-benzamid (smel-tepunkt = 158-162 °C - udbytte = 32 %).
EKSEMPEL 10: N-(l-cyclopropyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-25 5-ethylsulfonyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 1 liter, der var forsynet med en omrorer, et termometer og en indhældningstragt, 118 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoesyre, 275 ml acétone og 46 g triethylamin, hvorpâ man afkolede blandingen 18
DK 1570Q8B
til 0 °C og tilsatte drâbe for drâbe 49,5 g ethylchlorfor-raiat, idet man holdt temperaturen ved mellem 0 og 5 °C.
Man omrorte blandingen i 30 minutter ved 5 °C, hvorpâ man tilsatte drâbe for drâbe 65 g l-cyclopropyl-2-aminomethyl-5 pyrrolidin ved mellem 5 og 10 °C.
Efter tilsætning· af 100 ml acetone fik blandingen lov at henstâ, hvorpâ den blev behandlet med 1 liter vand. Bund-faldet blev frasuget, vasket med vand og terret. Efter om-krystallisation i methyl-cellosolve og derpà i dimethyl-10 formamid opnâede man 92 g N-(l-cyclopropyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid (smel-tepunkt = 186-187,5 °C - udbytte =53 %}.
EKSEMPEL lia N-[l- ( l-cyclohexenylmethyD^-pyrrolidinylmethyl ]-2-methoxy- 5-sulfamoyl-benzamid 15 Man anbragte i en kolbe pâ 3 liter, der var forsynet med en omrorer, et termometer og en ko1er samt en indhældnings-tragt, 56,3 g 94,5% l-(1-cyclohexenylmethyl)-2-amino-methyl-pyrrolidin og 300 ml methylethylketon, hvorpâ man afkolede blandingen til 15 °C og tilsatte drâbe 20 for drâbe en oplosning af 92 g 2-methoxy-5-sulfamoyl- benzoesyrechlorid med styrken 80 % i 1500 ml methylethylketon. Man lod reaktionen foregâ ved omgivelsernes tempe-ratur, hvorpâ bundfaldet blev frasuget, torret ved 50 °C og derpâ bragt i suspension i 1500 ml vand og omrort i 1 25 time.
Det uoploselige reaktionsprodukt blev frafiltreret og igen bragt i suspension i 1000 ml vand og 500 ml ammoniakvand (d = 0,90).
Man opvarmede under tilbagesvaling og afkolede derpâ og 19
DK 157008 B
frasugede det opnâede reaktionsprodukt, som blev vasket med vand og torret ved 60 °C. Man opnâede 43 g af reak-tionsproduktet.
5 Pâ den anden side blev det vandige filtrat opnâet efter frafiltrering af det uoploselige produkt gjort alkalisk med 500 ml ammoniakvand (d = 0,90). Blandingen blev op-varmet under tilbagesvaling, hvorpâ bundfaldet blev eks-traheret med 1200 ml methylenchlorid. Den organiske op-10 losning blev torret og derpâ inddampet til torhed under vacuum. Man opnâede 44 g af prôduktet. De sâledes opnâede 87 g af prodkktet blev oplost i 400 ml éthanol under kog- ning. Efter filtrering i nærvær af aktiv kul og afkoling blev de sâledes dannede krystaller frasuget, vasket med 15 isafkolet éthanol og torret ved 50 °C.
Man opnâede 62 g N-[l-(l-cyclohexenylmethyl)-2-pyrroli-dinylmethy1]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (smeltepunkt = 167 °C - udbytte =55 %).
20 EKSEMPEL 11b N-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid 25 2,5-dichlorpentylaminhydroqenchlorid I en 10 liters kolbe forsynet med mekanisk omroring med en tilbagesvaler, der er forbundet med en vaskeflaske 30 indeholdende svovlsyre, og med et ror til tilledning af gas anbringes 1010 g (10 mol) tetrahydrofurfurylamin, og man lader passere gennem dem en strom af hydrogenchlorid, som forinden er blevet torret ved at boble igennem svovlsyre, idet man holder temperaturen fra 100 til 110°C.
Omsætningen er i begyndelsen exotermisk. Nâr gashastig-heden er identisk ved tilsætnignen og ved bortledningen, 35
DK 157008 B
20 fjernes roret, og raan lader kole mod 60°Cr hvorpâ man tilsætter 4 liter chloroform under omr0ring. Man lader temperaturen synke til 30°Cf og man tilsætter drâbe for drâbe 1500 ml thionylchlorid. Efter 2 timers tilbage-5 svaling bundfældes 2,5-dichlorpentylamin, hydrogenchlorid. Man filtrerer det, vasker det med chloroform og terrer det ved 70°C. Man opnâr 1512 g (udbytte 78,5%) af et produkt, der smelter ved 160°C.
10 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid I en 1 liter kolbe forsynet med mekanisk omrorer, en indhældningstragt og med en tilbagesvaler anbringes 23,1 g (0,1 mol) 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoesyre i 400 15 ml dichlorethan og 1 ml dimethylformamid. Under omrering tilsættes hurtigt 11 ml (0,15 mol) thionylchlorid, og man opvarmer under tilbagesvaling indtil fuldstændig oplesning.
20 Efter koling til 50°C filtrerer man og terrer det damnede chlorid i en vakuumdessikator.
Man opnâr 20,2 g 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid, der smelter ved 167°C (med dekomponering).
25
Analyse
Beregnet: Cl 14,22
Fundet: Cl 14,6 30 N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid I en 2 liter kolbe forsynet med omrerer, termometer, tilbagesvaler og en indhældningstragt anbringes 77,5 g (0,4 mol) 2,5-dichlorpentylamin, hydrogenchlorid oplest 35 i 500 ml dichlorethan, og derpâ 112 ml triethylamin.
Man indhælder derpâ, idet man vedligeholder temperaturen
DK 157008B
21 pâ 20°C, en opl0sning af 100 g (0,4 mol) 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid i 1 liter methylethylketon.
Efter 1 times omsætning frafiltreres bundfaldet af tri-5 ethylamin, hydrogenchlorid, og filtratet inddampes til terhed under vakuum. Bundfaldet opleses 1 1 liter vand.
Der tilbagebliver nogle krystaller, som man frafiltrerer og vasker to gange med 100 ml isopropanol. Man sætter disse til inddampningsresten fra det inddampede fil-10 trat, og man omkrystalliserer det faste stof ud fra 1600 ml isopropanol. Man filtrerer, vasker med isopropanol og terrer i varmeskab ved 40°C. Man opsamler 101 g (68,4%) N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid, der smelter ved 148°C.
15 N-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
Man opnâr ved reaktion mellem N-(2,5-dichlorpentyl)-2-20 methoxy-5-sulfamoylbenzamid og 1-cyclohexenylmethylamin N-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (smp. 167°C).
EKSEMPEL· 12 25 N-[1-(1-cyclopentenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 2 liter, der var forsynet med 30 en omrorer, en koler, et termometer og en indhældnings-tragt, 121,5 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoé-syre, 400 ml chloroform og 47,5 g triethylamin, hvorpâ man afkolede til 0 °C og derpâ tilsatte drâbe for drâbe 51 g ethylchlorformiat, idet man holdt temperaturen under 35 10 °c.
Pâ den anden side anbragte man i en kolbe pâ 3 liter 91 g dichlorpentylamin, hydrochlorid, 400 ml chloroform
DK 157008 B
22
Derpâ tilsatte man drâbe for drâbe den ovenfor opnâede oplosning af blandingsanhÿdridet i chloroform, idet man holdt temperaturen mellem 20 og 25 °C.
Efter tilsætning af vand og afdekantering af den vandige 5 fase blev chloroformfasen vasket med vand og derpâ med hydrogencarbonatoplosning samt torret over natriumsulfat.
Chloroformen blev derpâ afdestilleret, idet man afslutte-de under vacuum, hvorpà inddampningsresten blev behandlet med 400 ml absolut alkohol. De dannede krystaller blev 10 frasuget, vasket med alkohol og torret ved 50 °C.
Man opnâede 138 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-4- amino-5-ethylsulfonyl-benzamid (smeltepunkt = 109-110 °C - udbytte = 74 %).
N-[1-(1-cyclopentenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid 15 Man anbragte i en kolbe pâ 500 ml, der var forsynet med en omrorer, en ko1er og et termometer, 98 g 1-aminomethyl- 1-cyc.lopenten og 100 g N-(2,5-dichlorpentyl5-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid i fint pulveriseret til-stand, hvorpâ man omrorte blandingen 1 5 timer ved 40 °€ 20 og lod hënstâ i en ovn ved 40 °C i 40 timer.
Blandingen blev derpâ behandlet med 500 ml vand og 150 ml eddikesyre, hvorpâ den opnâede oplosning blev filtreret i nærvær af aktiv kul og gjort alkalisk med 20 % ammoniak-vand.
25 Det dannede bundfald blev frasuget, vasket med vand og torret og derpâ omkrystalliseret 2 gange i absolut éthanol .
Man opnâede 48 g N-[l-(l-cylopentenylmethyl-2-pyrrolidinyl-
DK 157008 B
23 methyl]-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid (smel-tepunkt = 125-126 °C - udbytte =45 %).
EKSEMPEL 13: N-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-5-methylsuifamoyl-benzamid 5 N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 3 liter, der var forsynet med en omrerer, en koler, et termometer og en indhældnings-tragt, 210 g 2-methoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesyref 715 ml chloroform og 86 g triethylamin, hvorpâ man afke-10 lede til 5 °C og derpâ indhældte drâbe for drâbe 91,5 g ethylchlorformiat, idet man holdt temperaturen mellem 5 og 10 °C. Blandingen blev derpâ omr0rt i 30 minutter ved mellem 15 og 20 °C.
Pâ den anden side anbragte man i en kolbe pâ 4 liter 15 162 g 2,5-dichlorpentylamin, hydrochlorid, 715 ml chloro form og 86 g triethylamin. Man omrerte blandingen indtil oplosning, hvorpâ man tilsatte drâbe for drâbe den oven-for opnâede opl0sning
Blandingen blev omrert, indtil opheret af afgivelsen af 20 gasser, hvorpâ chloroformen blev opkoncentreret og ind- dampningsresten blev genoplest i vand. De dannede krystal-ler blev frasuget, vasket med vand og terret ved 40 ° C.
Man opnâede 312 g af reaktionsproduktet (smeltepunkt = 120-121 °C - udbytte =97 %).
25 N-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2- methoxy-5-methylsuifamoyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 1 liter, der var forsynet med
DK 157008 B
24 en omrorer, en koler og et termometer, 174 g 1-aminomethyl- 1-cyclohexen og 150,5 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy- 5-methy1su1famoy1-benzamid.
Man opvarmede til 80 °C og holdt denne temperatur i 6 5 timer, hvorpâ man behandlede oplosningen ved 1500 ml vand og 150 ml 30 % natriumhydroxidoplosning. Olien, som ud-separerede, blev ekstraheret med methylen-chlorid, hvorpâ oplosningen i methylenchlorid blev torret over kaliumcarbonat og methylenchloridet blev afdestille-10 ret.
Overskydende amin blev derpâ afdestilleret under vacuum, idet man opvarmede pâ et vandbad.
Inddampningsresten blev opl0st i 630 ml lunken absolut éthanol og 55 g fumarsyre.
15 Efter afkoling blev de dannede krystaller frasuget, vas-ket med absolut éthanol og torret og derpâ omkrystalli-seret i 565 ml vand.
De 97 g af reaktionsproduktet, der blev opnâet, blev op-lost i varm tilstand i 500 ml vand, hvorpâ oplesningen 20 blev behandlet med 20 % ammoniakvand.
Det efter afkoling dannede bundfald blev frasuget, vasket med vand, t0rret og omkrystalliseret i isopropanol og derpâ i absolut éthanol.
De 58 g af reaktionsproduktet, der blev opnâet, blev op-25 lost i 300 ml vand og 12 ml koncentreret saltsyre.
Oplosningen blev filtreret og derpâ behandlet med 20 % ammoniakvandi Det dannede bundfald blev frasuget, vasket med vand og torret.
DK 157008 B
25
Man opnâede 57,5 g N-[l- ( 1 -cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-5-methylsulfamoyl-benz-axnid (smeltepunkt = 140-141 °C - udbytte = 27 %).
EKSEMPEL 14; N-(l-cyclopropylmethyl^-pyrrolidinylmethyl)-2,3-di-5 methoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 2 liter, der var forsynet med en omr0rer, et termometer og en indhældningstragt, 113 g 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesyre, 450 ml acétone og 41,5 g triethylamin. Man afkolede oplosningen 10 til 5 °C, indhældte drâbe for drâbe 44,5 g ethylchlorfor-miat, idet man holdt temperaturen ved mellem 5 og 10 °C, omrorte blandingen i 30 minutter ved 10 °C, hvorpâ man tilsatte drâbe for drâbe ved mellem 10 og 15 °C 66 g l-cyclopropylmethyl-2-aminomethyl“pyrrolidin.
15 Man omrorte 1 time ved 15 °C og derpâ i 1 time ved omgi-velsernes temperatur, hvorpâ man tilsatte en lille smule vand og afdestillerede acetonen. Inddampningsresten blev oplost i 1 liter vand, der var gjort sur med svovlsyre, hvorpâ den opnâede oplosning blev filtreret i nærvaer af 20 aktiv kul og behandlet med 20 % ammoniakvand. De sâledes dannede krystaller blev afsuget, vaskfet med vand og tor-ret ved 40 °C og derpâ genoplost i vand, der var gjort surt, og udfældet med ammoniakvand.
Det sâledes opnâede produkt blev oplost i kogende ethyl-25 acetat, hvorpâ oplosningen blev filtreret og aikelet. De dannede krystaller blev afsuget, vasket med ethylacetat og torret og derpâ oplost i et surt medium.
Oplosningen blev filtreret og gjort alkalisk, hvorpâ buncl-faldet blev afsuget, vasket og torret.
DK 157008 B
26
Man opnâede 111 g N-[l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl]-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid (smelte-punkt = 110,5-111,5 °C - udbytte =66 %).
EKSEMPEL· 15a N-[1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2,3-5 dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 2 liter, der var forsynet med en omr0rer, en kaler, et termometer og en indhældnings-tragt, 133 g 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesyre, 550 ml acetone og 49 g triethylamin, hvorpâ man afkolede 10 til 5 °C og indhaeldte drâbe for drâbe 52,5 g ethylchlor-formiat, idet man holdt temperaturen ved meHem 5 og 10 °C. Blandingen blev omrort i 30 minutter, hvorpâ man indhældte drâbe for drâbe 94 g l-cyclohexenylmethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin ved omgivelsernes tempearatur.
15 Man omrorte blandingen i 1 time, hvorpâ bundfaldet blev afsuget og vasket med acetone.
Oplosningen i acetone blev opkoncentreret under vacuum indtil konstant vægt, hvorpâ inddampningsresten blev op-lost i vand indeholdende eddikesyre.
20 Oplosningen blev filtreret i nærvær af aktivt kul og der-pâ behandlet med 20 % ammoniakvand. Olien, som frasepare-ret, blev dekanteret og ekstraheret med methylenchlorid. Oplosningen blev torret over kaliumcarbonat, hvorpâ me-thylenchloridet blev afdestilleret, idet man afsluttede 25 under vacuum indtil konstant vægt. Inddampningsresten blev oplost i 440 ml absolut éthanol, hvorpâ oplosningen blev behandlet med 40 ml koncentreret saltsyre. De dannede kry-staller blev afsuget, vasket med éthanol og torret ved 50 °C og derpâ genoplost i varm tilstand i vand. Oplosning-
DK 157008 B
27 en blev filtreret i nærvær af aktivt kul og derpâ behand-let med 20 % ammoniakvand. Bundfaldet blev frasuget, vasket med vand, torret og derpâ omkrystalliseret i 306 ml ethylacetat. - ......... - 5
Man opnâede I34 g N-[l-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl-methyl]-2,3-demethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid (smel-tepunkt = 120-121 °C - udbytte =61 %)„ 10 EKSEMPEL 15b N-[l-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2,3-dimethoxy-5-methylsuifamoyl-benzamid 15 - 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamcyl^benzoylchlorid
Man anbragte i en kolbe pâ 2 liter forsynet med omrorer, et termometer og en koler forbundet med et gennemboblings-ror fyldt med natriumhydroxidoplosning 220 g 2,3-dimethoxy-20 5-methylsulfamoyl-benzosyre, 1000 ml 1,2-dichlorethan, 3 ml dimethylformamid og 196 g thionylchlorid.
Man opvarmede langsomt igennem 2 timer, sâledes at man opretholdt tilbagesvalingen. Ved ca. 50 °C var 2,3-dimethoxy-25 5-methylsulfamoyl-benzoesyre fuldstændig oplost.
Derpâ afkolede man, afdampede oplosningsmidlerne og de flygtige reaktionskomponenter under vacuum og oploste en olieagtig inddampningsrest i 1000 ml methylethylketon. En 30 del af oplosningen blev anvendt uden yderligere oprensning under det efterf0lgende syntesetrin.
- N-(2,5-dichlorpentyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid 35
Man anbragte i en kolbe pâ to liter forsynet med en omrorev, et termometer og en indhældningstragt 38,5 g 2,5-dichleo:·- riPTvhvIanri n . hv^Tonhl ητΊ d - ?Rft ml r?h1 nrpfhsr» an AO rv m'~ î — 28
DK 157008 B
Man nedk0lede til mellem 15 og 20°C og indhældte drâbe for drâbe en oplosning af 70 g 2,3-dimethoxy-5-methyl-sulfamoyl-benzoylchlorid i 300 ml methylethylketon.
Man lod derpâ omrore i 1,5 timer under fjernelse af 5 nedkolingsbadet, man lod henstâ natten over, filtrerede og inddampede filtratet under vacuum. Den restenrende viskose masse blev oplost i 300 ml methylenchlorid.
Denne oplosning blev vasket fire gange med 100 ml 20 % 10 saltsyre og derpâ tre gange med 100 ml vand, hvorpâ den blev torret over vandfrit magnesiumsulfat.
Man filtrerede derpâ, afdampede oplosningsmidlet under vacuum og triturerede inddampningsresten indtil krystalli-15 sation med 300 ml ethylether. Man frafiltrerede reaktions-produktet, hvorpâ man torrede det i ovn ved 50 °C.
Opnâet vægt: 26,5 g (udbytte: 32 %)
Smeltepunkt = 108 °C.
20 ............
- N-pi- ( 1-cyclohexenylmethyl ) ^-pyrrolidinylmethy^^, 3-dimethoxy-5-methy1su1famoy1-benz amid
Man opnàr ved reaktion: mellem N-(2,5-dichlorpentyl)-2,3-25 dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid og 1-cyclohexenyl- methylamin N-Ü-( 1-cyclohexenylmethyl ) -2-pyrrolidinylmethyl]- 2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid (smeltepunkt = 120 °C).
30 35
DK 157008 B
29 EKSEMPEL 16; N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2 , 3-di-methoxy-5-ethylsulfonyl-benzamid 2.3- dimethoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesyre
Man anbragte i en kolbe pâ 3 liter, der var forsynet med 5 en omrorer, en koler og et termometer, 1620 ml chlorsul-fonsyre og derpâ i portioner 146 g 2,3-dimethoxy-benzoe-syre, idet man arbejdede mellem 10 og 15 °C.
Blandingen blev omrort i 4 timer, idet man lod tempera-turen stige igen, hvorpâ oplosningen blev tilsat drâbe 10 for drâbe i en kolbe pâ 10 liter indeholdende 600 g knust is, idet man holdt temperaturen mellem 0 og 5 °C ved ydre afkoling af kolben og ved indforing af knust is i kolben.
Det dannede bundfald blev afsuget, vasket med vand og torret. Man opnâede 184 g 2,3-dimethoxy-5-chlorsulfonyl-15 benzoesyre (smeltepunkt = 152-153 °C - udbytte 82 %).
2.3- dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzoesyre
Man anbragte i en kolbe pâ 6 liter, der var forsynet med en omrorer, en ko1er og et termometer, 870 ml vand, 165 g natriumsulfit og 220 g natriumhydrogencarbonat, hvorpâ 20 man opvarmede til 70-80 °C og derpâ tilsatte lidt efter lidt 245 g 2,3-dimethoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesyre* Op-losningen blev opvarmet i 2 timer ved 70-80 °C og derpâ kolet til 20 °C. Man tilsatte 44 ml natriumhydroxid, 100 ml absolut éthanol og 409 g ethyliodid, hvorpâ man opvar-25 mede under tilbagesvaling i 35 timer. Efter tilsætning af 210 ml natriumhydroxidoplosning og opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer blev>alkoholen afdestilleret under vacuum, hvorpâ inddampningsresten blev genoplost i
DK 157008 B
30 1,7 liter vand. Opl0sningen blev filtreret i nærvær af aktivt kul og gjort sur med koncentreret saltsyre. Bund-faldet blev afsuget, vasket med vand og torret ved 60 °C.
Man opnâede 184 g 2,3-dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzoe-5 syre (smeltepunkt = 138-139 °C - udbytte =77 %).
2.3- dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzoesyrechlorid
Man anbragte i en kolbe pâ 250 ml, der var forsynet med en kaler, 44 g thionylchlorid og 46 g 2,3-dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzoesyre, hvorpâ man opvarmede til 40 °C 10 indtil oplosning. Man afkolede en smule, tilsatte 25 g 2.3- dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzoesyre, opvarmede indtil oplosning, hvorpâ man anbragte blandingen under til-bagesvalingc.
Overskud af thionylchlorid blev afdestilleret under va-15 euum.
Man opnâede 55 g 2,3-dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzoesyrechlorid (smeltepunkt = 67-68 °C - udbytte = 100 %).
N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy- 5-ethylsulfonyl-benzamid 20 Man anbragte i en kolbe pâ 2 liter, der var forsynet med en omrorer, et termometer og én indhældningstragt, 88 g l-cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin og 320 ml chloroform, hvorpâ man tilsatte drâbe for drâbe en op-losning af 166 g 2,3-dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzoesyre-25 chlorid i 325 ml chloroform, idet man holdt temperaturen mellem 5 og 10 °C.
Man omrorte 2 timer, idet man lod temperaturen stige, hvorpâ man afdestillerede chloroformen. Inddampningsresten
DK 157008 B
31 y blev opl0st i vand, der var gjort surt, hvorpâ oplosning-en blev filtreret i nærvær af aktivt kul og gjort alka-lisk med 20 % ammoniakvand.
Olien, sorti fraseparerer, blev ekstraheret med methylen-5 chlorid, hvorpâ den organiske oplosning blev torret over kaliumcarbonat, og methylenchloridet blev afdestilleret, idet man afsluttede under et vacuum.
De sâledes opnâede 231 g af reaktionsproduktet blev op-l0St i 400 ml absolut éthanol, hvorpâ man tilsatte en 10 oplosning af 21 g gasformig hydrogenchlorid i 60 ml absolut methanol. De dannede krystaller blev frasuget, vasket med éthanol og torret ved 45-50 °C, hvorpâ de blev omkrystalliseret i 340 ml 98 % alkohol.
Man opnâede 157 g af N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidi-15 nylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzamid, hydro-chlorid (smeltepunkt = 167-170 °C - udbytte =62 %).
EKSEMPEL 17: N-[1-(1-cycloheptenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 500 ml 79,5 g fint pulverise-20 ret N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-5-methylsulfamoyl-benzamid og 104 g 1-cycloheptenylmethylamin. Blandingen blev opvarmet til 60 °C, hvorpâ man lod den henstâ i en ovn ved 60 °C i nogle timer. Blandingen blev derpâ gen-oplost i vand, hvorpâ bundfaldet blev frasuget, vasket 25 med vand og torret ved 40 °C, og derpâ genoplost i vand og eddikesyre. Oplosningen blev filtreret i nærvær af aktivt kul og derpâ gjort alkalisk med 20 % ammoniakvand.
DK 157008 B
32
Bundfaldet blev frasuget, vasket med vand og torret ved 50 °C, hvorpâ det blev omkrystalliseret i 120 ml absolut methanol. Man opnâede 56 g N-[l-(l-cycloheptenylmethyl)- 2-pyrro1idinylmethy1]-2-methoxy-5-methy1suifamoy1-benz-5 amid (smeltepunkt = 148-149 °C - udbytte =62 %).
EKSEMPEL 18: N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe 1 liter acetone, 101 g triethyl-amin og 259 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoe-10 syre.
Man afkolede til 0 °C og indhældte derpâ 108 g ethylchlor-formiat, idet man holdt temperaturen mellem 0 og 5 °C, hvorpâ blandingen blev omrart i 45 minutter, hvorpâ man tilsatte 185 g N-cyclohexyl-3-amino-pyrrolidin.
15 Blandingen blev omrort i 3 timer, idet man lod tempera-turen stige, hvorpâ bundfaldet blev afsuget og vasket 2 gange med 100 ml acetone.
Acetonen blev afdampet, hvorpâ inddampningsresten blev oplast i 1 liter methylenchlorid. Oplosningen blev vasket 20 3 gange med 300 ml vand og derpâ torret over magnesium- sulfat og filtreret.
Oplosningsmidlet blev fjernet7 idet man afsluttede under vacuum, hvorpâ inddampningsresten blev opl0st i varm til-stand i ethylacetat. De efter afkoling dannede krystaller 25 blev afsuget, vasket med isafkolet ethylacetat og tarret ved 50 °C, hvorpâ de blev omkrystalliseret i acetone.
Man opnâede 214 g N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-
DK 157008 B
33 methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid (smeltepunkt = 148 °C - udbytte = 52 %).
EKSEMPEL 19î N-(1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-ainino-5-methylsulfamoyl-benzamid 5 N-(2f5-dichlorpenty1)-2-methoxy-4-amino-5-methy1suifamoy1- benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 1 liter, der var forsynet med en omrorer, et termometer og en indhaeldningstragt, 149 g
2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzoesyre, 450 ml 10 chloroform og 58 g triethylamin. Man afkolede til 5 °C
og indhældte drâbe for drâbe 62 g ethylchlorformiat, idet man holdt temperaturen mellem 5 og 10 °C, hvorpâ man om-rorte oplosningen i 1 time ved 10 °C.
Man indfcrte i en kolbe pâ 3 liter 110 g 2,5-dichlorpen-15 tylamin, hydrochlorid, 330 ml chloroform og 58 g triethylamin, hvorpâ man tilsatte drâbe for drâbe den ovenfor fremstillede oplosning.
Den herved opnâede oplosning blev omrort i 2 timer og der-pâ filtreret, og chloroformen blev afdestilleret. Destil-20 lationsinddampningsresten blev genoplost i vand» hvorpâ de dannede krystaller blev afsuget, vasket med vand og torret i luften. Det sâledes opnâede reaktionsprodukt ble^ omkrystalliseret i 410 ml acetonitril„
Man opnâede 134 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-4-amino-25 5-methylsulfamoyl-benzamid (udbytte = 59 %K
DK 157008 B
34 N-(1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid, hydrochlorid
Man anbragte i en kolbe pâ 1 liter, der var forsynet med en omrarer, 134 g fintpulveriseret N-(2,5-dichlorpentyl)-5 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benzamid og 150 g 1-cyclohexenyl-methylamin. Blandingen blev omroret i 8 timer under opvarmning til 60 °C.
Efter tilsætning af vand og 68 ml 30 % natriumhydroxid-oplosning destillerede man.
10 Destillationsinddampningsresten blev oplost i vand og eddikesyre, hvorpâ den sâledes opnâede oplosning blev filtreret og gjort alkalisk med 20 % ammoniakvand.
Olien, som fraseparerede, blev dekanteret og ekstraheret med methylenchlorid. Oplosningen blev torret over kalium-15 carbonat, hvorpâ methylenchloridet blev afdestilleret, idet man afsluttede under vacuum.
Man oploste de sâledes opnâede 150 g af reaktionsprodukt-et i varm tilstand i 360 ml absolut alkohol og 39 g fumar-syre. De ved afkoling dannede krystaller blev afsuget, 20 vasket med absolut alkohol og torret ved 40 °C.
Man opnâede 121. g af fumarat.et., .som blev oplost i 1 liter varmt vand. Oplosningen blev filtreret og derpâ gjort alkalisk med 20 % ammoniakvand.
De ved afkoling dannede krystaller blev afsuget, vasket 25 med vand og torret ved 20 °C.
Efter en fornyet rensning ved omdannelse til fumaratet og genudfældning af basen opnâede man 75 g N-(1-(1-cyclohexenylmethyl )-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-
DK 157008 B
35 5-methylsulfamoyl-benzamid (udbytte = 51 %).
70 g af basen blev opl0st i 150 ml isopropanol. Den sâle-des opnâede oplosning blev filtreret og derpâ gjort sur med en opl0sning af 5f9 g gasformig hydrogenchlorid i 5 65 ml isopropanol. Det sâledes dannede bundfald blev af- suget, vasket med isopropanol og torret ved 40 °C og derpâ oplost i 140 ml kogende vand.
Oplosningen blev filtreret, hvorpâ de ved afkoling dannede krystaller blev afsuget, vasket med vand og torret 10 ved 40 °C.
Man opnâede 60 g N-(1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrro-lidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoyl-benz-amid, hydrochlorid indeholdende 5,9 % vand (smeltepunkt = 142-144 °C - udbytte =75 %).
EKSEMPEL 20: 15 Fumaratet af N-(1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl-methyl)-2,3-dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 3 liter, der var forsynet med en omrorer, et termometer og en indhældningstragt, 117 g l-cyclohexenylmethyl-2^aminomethyl-pyrrolidin og 468 ml 20 chloroform, hvorpâ man tilsatte drâbe for dràbe, idet man holdt temperaturen mellem 5 og 10 °C, en oplosning af 176 g 2,3-dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benzoylchlorid i 352 ml chloroform. Blandingen blev derpâ omrort, idet man lod temperaturen stige, hvorpâ chloroformen blev afdestille-25 ret under vacuum.
Inddampningsresten blev genoplost i varm tilstand i 2,8 liter vand og 50 ml koncentreret saltsyre, hvorpâ oplosningen blév afkolet til henimod 60 °C, filtreret og gjort alka-
DK 157008 B
36 lisk med 20 % ammoniakvand.
Basen, soin fraseparerer, blev ekstraheret med methylen-chlorid, hvorpâ oplosningen blev torret over kaliumcarbo-nat, og oplosningsmidlet blev afdestilleret, idet man 5 afsluttede under vacuum.
Man oploste de 280 g af det sâledes opnâede reaktionspro-dukt i 900 ml absolut éthanol, hvorpâ man tilsatte 70 g fumarsyre. Man opvarmede til oplosning, hvorpâ blandingen blev afkolet.
10 De opnâede krystaller blev afsuget, vasket med éthanol og terret ved 40 °C.
Man opnâede efter omkrystallisation i alkohol med styrken 95 % 250 g af fumaratet af N-(l-(l-cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-ethylsulfonyl-benz-15 amid (smeltepunkt = 159-160 °C - udbytte =73 %).
EKSEMPEL 21i N-(1-(1-cyclohexenylmethyl)-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 500 ml, der var forsynet med en omr0rer, et termometer, en koler og en indhældnings-20 tragt, 36,2 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoe-syre, 100 ml acetone og 14 g triethylamin.
Man afkelede til mellem 0 og 5 °C, hvorpâ man tilsatte drâbe for drâbe 15,2 g ethylchlorformiat.
Man lod reagere 30 minutter ved 5 °C, hvorpâ man indhæld-25 te drâbe for drâbe 25,1 g l-cyclohexenylmethyl-3-amino-pyr-rolidin.
DK 157008 B
37
Man lod reagere 1 time ved omgivelsernes temperatur, hvor-pâ bundfaldet blev afsuget, og filtratet blev inddampet til torhed under vacuum.
Inddampningsresten blev behandlet med vand, der var gjort 5 surt, og derpâ med 40 % natriumhydroxidoplosning.
Efter ekstraktion méd methylenchlorid blev den organiske oplosning vasket med vand, torret og derpâ inddampet til torhed under vacuum.
Inddampningsresten blev oplost i 250 ml éthanol under 10 kogning, hvorpâ den varme oplosning blev filtreret.
De ved afkoling dannede krystaller blev afsuget, vasket med éthanol og torret.
Man opnâede 37 g N-(1-(1-cyclohexenylmethyl)-3-pyrroli-dinyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid (smel-15 tepunkt : 111 °C - udbytte : 63 %).
EKSEMPEL 22: N-(l-(1-cycloheptenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid
Man anbragte i en kolbe pâ 500 ml, som var forsynet med en omrorer, en koler, et termometer og en indhældnings-20 tragt, 52 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoesyref 200 ml chloroform og 20 g triethylamin.
Man afkolede til 0 °C, hvorpâ man indhældte drâbe for drâbe 22 g ethylchlorformiat, idet man holdt temperatur-en mellem 0 og 5 °C.
25 Man omrorte blandingen i 1 time, hvorpâ man indhældte
DK 157008 B
38 drâbe for drâbe 44 g l-cycloheptenylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, idet man holdt temperàturen mellem 5 og 10 °C.
Man omrorte i 30 minutter, idet man lod temperàturen sti-5 ge, hvorpâ man hældte blandingen ud i 1500 ml vand og til-satte eddikesyre indtil pH = 4.
Chloroformen blev afdestilleret, hvorpâ den resterende vandige oplosning blev filtreret og gjort alkalisk med 20 % ammoniakvand.
10 Det sâledes opnâede bundfald blev afsuget, vasket med vand og torret ved 40 °c.
Efter to omkrystallisationer i methanol opnâede man 66 g N-(1-(1-cycloheptenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid (smeltepunkt -t 15 144-145 °C - udbytte =73 %).
DK 157008 B
39
De efterf0lgende eksempler angâr farmaceutiske blandinger, der fremstilles pâ konventionel maner ud fra de omhandlede forbindelser if0lge opfindelsen.
5 EKSEMPELL 23
Tabletter N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 2.3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 100 mg 10 T0rret stivelse 20 mg
Lactose 100 mg
Methylcellulose 1500 cp 1,5 mg
Levilit 10 mg
Magnesiumstearat 4 mg 15 Pr. tablet EKSEMPEL 24
Kapsler 20 N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 50 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 50 mg
Methylcellulose 1500 cp 1 mg
Talkum 2 mg 25 Pr. kapsel EKSEMPEL 25
Injektionsvæske 30 N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 2.3- dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid 40 mg
In saltsyre 0,10 ml
Hatriumchlorid 14 mg til 2 ml 35
DK 157008 B
40 EKSEMPEL 26 Injektionsvæske N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 100 mg ln saltsyre 0,250 ml
Natriumchlorid 8 mg til 2 ml 10 Til fremstilling af tabletter blander man den udvalgte forbindelse med stivelse og lactose, idet man anvender fremgangsmâden bestâende af pâ hinanden folgende fortyn-dinger, blandingen granuleres med methylcellulose. Levilit, magnesiumstearat og talkum tilsættes granulatet, inden 15 man fortsætter med tabletdannelsen.
Det er muligt at erstatte methylcellulosen med et hvilket som helst andet passende granuleringsmiddel, sâsom f.eks. ethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, stivelsespasta.
20 Magnesiumstearatet kan erstattes af stearinsyre.
Til fremstilling af injektionsvaesker er det muligt at oplose de omhandlede forbindelser i en syre, f.eks. saltsyre, levulinsyre, gluconsyre eller glucoheptonsyre.
25
Den sterilt fremstillede oplosning gores isotonisk med et alkalimetalchlorid, sâsom natriumchlorid, derpâ tilsættes konserveringsmidler. Det er ligeledes muligt at fremstille den samme oplosning uden tilsætning af 30 konserveringsmidler. Ampullen fyldes under nitrogen og steriliseres en halv time ved 100°C.
Parmakodynamiske afpr0vninger, særligt studiet af den antiemetiske virkning (antagonisme over for apomorphin 35 ved subkutan indgift hos hunde), som er væsentligt storre end for de ovenfor omtalte kemisk nærtstâende forbin- 41
DK 157008 B
delser, har sandsynliggjort, at de omhandlede forbin-delser udviser kraftige virkninger pâ centralnervesystemet.
Deres ringe toxicitet og fraværet af uonskede bivirkninger, 5 sâsom katalepsi, som normalt ledsager denne type produkt, gor disse forbindelser særligt værdifulde.
Man har undersogt den akutte toxicitet af forbindelserne if0lge opfindelsen over for mus. Den dodelige dosis 10 i 50% af tilfældene er anfort i efterfolgende tabel: 15 20 25 30 35
DK 157008 B
42 DL^q for han-mus - udtrykt i mg/kg
Eks. Intravenost Intraperitonealt Subcutant Pérorait 1 60 64,5 372 - 403 930 2280 2 52,5 - 54,6 203,5 - 220 380 - 396 1260-1325 3 96 240 (DL6Q) 3 37 . - 40,8 133 - 145,2 336 - 342 348-380 6 61,5 - 62 175 - 180 430 - 444 400-414 7 24,3 - 25,8 154 - 165 280 - 306 1260-1400 8 29,4 - 31,8 180 - 181 343 - 361 510-555 9 57,6 - 58 200 - 216 225 - 228 561-624 10 108 -112,5 280 - 296 304 - 333 480-522 11 82,5 - 85,5 294 - 316,8 630 - 640 525-542,5 12 41,8 - 42 203,5 - 211,5 330 - 360 980-990 13 44,2 - 46,5 204 - 208 462 - 494 540-558 14 82 - 90 369,6 - 404,2 756 - 780 696-760 15 57,8 - 62 198 - 200 297 - 319 540-560 16 92,9 - 97,2 303 - 338 595 - 597 588-598 17 45,5 - 48 128 - 139,5 322,5-338 312,5-330 18 62 - 64,8 148 - 169,6 329 - 352,5 476-480 19 58,8 - 59,2 209 - 212 454 - 466 727-742 20 32,6 - 33,4 118 - 124 140 - 145 341-347 21 49,5 - 52 129 - 131,2 315 - 320 360-369 22 27,3 - 28,2 135 - 136 266,5-294 300-320
DK 157008 B
43 Mâlingen af den anti-emetiske virkning over for apomorphin er blevet foretaget pâ hunde i overensstemmelse med den af Chen og Ensor angivne metode.
5 De omhandlede forbindelser blev indgivet subcutant 30 minutter for apomorphin, der blev indgivet subcutant i dosis pâ lOO^ug/kg.
Man opnâede folgende resultater: 10 DEç-q for hunde, subcutant - udtrykt i yug/kg
Forb. DE,. „ Forb. DECA
50 50 15 Eks._Eks._ 1 2,2 13 0,21 2 0,4 14 0,5 3 2,8 15 1,15 52 16 0,08 20 6 2 17 0,5 7 0,4 18 0,25 8 0,57 19 0,87 9 0,7 20 0,3 10 0,4 21 0,47 25 11 0,85 22 0,6 12 1,3
Forbindelserne ifolge opfindelsen er praktisk taget fri for kataleptisk virkning.
30
Benzamiderne blev indgivet subcutant i han-rotter. Kri-teriet for en kataleptisk tilstand var immobilitet i 30 sek. for et dyr, hvis forlemmer blev adskilt og anbragt forsigtigt pâ træklodser af 4 cm hojde, hvorved dyret 35 blev anbragt i en usædvanlig og ukomfortabel stilling.
Den kataleptiske virkning blev malt ved den maksimale 44
DK 157008 B
effekt, d.v.s. 5-6 timer efter indgift af produktet.
Man fandt, at ved en dosis pâ 100 mg/kg var forbindelse 2, og ved en dosis pâ 200 mg/kg forbindelse 7 og 19 5 helt fri for kataleptisk virkning, og at ved en dosis pâ 200 mg/kg fremkaldte forbindelse 1 og ved en dosis pâ 160 mg/kg forbindelse 3 en kataleptisk tilstand hos 10% af forsogsdyrene, mens forbindelse 9 og 12 i en dosis pâ 200 mg/kg fremkaldte en kataleptisk tilstand 10 hos 20% af forsegsdyrene.
Fra DE patentskrift nr. 2.556.457 kendes som nævnt N-(l-cycloalkylalkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxybenzamider, der er substituerede i 5-stillingen.
15
Man har bestemt den antiemetiske virkning over for apo-morphin ved pérorai indgivelse.
EKSEMPEL 2 7 20 • N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5- sulfamoyl-benzamid (forbindelse 74036): de5Q P.O. = 37/ugAg- 25 EKSEMPEL 28 N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy- 5-dimethylsufamoylbenzamid (forbindelse 77149): DE,-q P.O. = 40^ug/kg.
30
Til sammenligning er den antiemetiske virkning ved oral indgivelse af de omhandlede forbindelser: 35 45
DK 157008 B
DE50 P.O. i yug/kg pâ hunde:
Forb. eks. DEcri Forb. eks. DEcri 50 50 5 _ 2 0,9 13 1,1 7 4 14 0,7 9 1,4 16 0,23 10 9 20 16 10 11 1,2 22 16
Disse resultater viser, at de omhandlede forbindelser er 2,5 - 170 gange sa aktive som de kendte.
15 Det ses især, at modifikationer af substituenterne pâ pyrrolidinringen ved sanune ringsubstitution medf0rer en betragtelig forogelse af den antiemetiske virkning, idet forbindelse 11 fremstillet ifolge opfindelsen er 30 gange virksommere end forbindelse 74036.
20
Ogsâ en modifikation af ringsubstituenterne ved samme pyrrolidinylkæde medforer en forogelse af den antiemetiske virkning. Sâledes er forbindelse 2, 7, 9, 14 og 16 fremstillet ifolge opfindelsen 9 - 160 gange virksommere 25 end forbindelse 74036.
30 35

Claims (6)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af racemiske eller venstre- eller h0jredrejende isomere N-pyrrolidinyl-5 eller N-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzainider med den almene formel : CONH - (CEL) -F 1 I 2. n \ N / 10. r"°CH3 '4 i o R (I) R —R R2 15 hvori R^ betegner sulfamoyl, methylsufamoyl, c^_2 alkylsul-fonyl eller C^_2 alkylsulfinyl, R2 betegner hydrogen eller amino,
20 R^ betegner hydrogen eller methoxy, R 4 betegner cyclopropyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl eller cycloalkenyl- methyl, n er 0 eller 1, med den begrænsning, at nâr n er 0, 25 sidder amidbindingen til pyrrolidinringen i 3-stillingen, og R^ er £-^-2 alkylsulfonyl, mens R^ er cyclohexyl eller C,-_7 cycloalkenylmethyl, og nâr n er 1, sidder amidbindingen til pyrrolidinringen i 2-stillingen, og R^ betegner cyclopropyl, cycloheptyl, cyclopropylmethyl, 30 cyclohexylmethyl eller C^_y cycloalkenylmethyl, idet dog R2 og R^ ikke begge kan være hydrogen, nâr R^ er cyclopropylmethyl eller cyclohexylmethyl, og R^ obligato-risk er C^_2 alkylsulfonyl· nar R4 er cyclopropyl eller cycloheptyl, 35 eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer eller kvaternære ammoniumsalte deraf med C^_2 47 . DK 157008B alkylhalogenider eller -sulfater, eller oxider deraf, KENDETEGNET ved, (a) at en substitueret benzoesyre med formlen COOH — OCH3 R1 —--R3 ^2 (II) 12 3 hvori R , R og R har den ovenstaende betydning, eller et reaktivt dérivât deraf omsættes med en primær amin med formlen H2N - (CH2)n-F ^4 (III) 4 hvori R og n har den ovenstaende betydning, eller et reaktivt dérivât deraf, eventuelt i nærvær af et konden-sationsmiddel eller pâ en ionbytterkolonne, eller (b) at et reaktivt dérivât af en syre med ovennævnte formel (II) omsættes med en primær amin med formlen H2n Cl Cl (IV) til dannelse af en forbindelse med formlen DK 157008 B CONH - CH,-/ \ r^Wi OCH, \ / Cl Cl r1 ——r3 5 [2 (V) 12 3 hvori R , R og R har den ovenstâende betydning, og denne forbindelse omsættes med en amin med formlen
10 R4 - NH2 (VI) hvori R4 har den ovenstâende betydning, hvorpâ en under (a) eller (b) dannet forbindelse, om 15 onsket, omdannes til et oxid deraf og/eller, om onsket, adskilles i en venstredrejende og en hojredrejende isomer deraf, og den opnâede forbindelse, om onsket, overfores i et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller i et kvaternaert ammoniumsalt deraf af den i kravets 20 indledning angivne art.
2. N-(2,5-dichlorpentyl)benzamider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de i krav 1 omhandlede substituerede benzamider med formel I, hvori n er 1,
25 KENDETEGNET ved, at de har den almene formel CONH - CH2-\ -OCH, \ / J Cl Cl
30 R1 ‘R3 R2 (V) 12 3 hvori R , R og R har den i krav 1 anforte betydning. 35
DK021079A 1978-01-20 1979-01-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen DK157008C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801633 1978-01-20
FR7801633A FR2424909A1 (fr) 1978-01-20 1978-01-20 Nouveaux derives d'ortho-anisamides utiles comme medicaments modificateurs du comportement, et leurs procedes de preparation
FR7831458A FR2440946A2 (fr) 1978-01-20 1978-11-07 Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
FR7831458 1978-11-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK21079A DK21079A (da) 1979-07-21
DK157008B true DK157008B (da) 1989-10-30
DK157008C DK157008C (da) 1990-03-26

Family

ID=26220412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK021079A DK157008C (da) 1978-01-20 1979-01-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen

Country Status (39)

Country Link
US (2) US4673686A (da)
JP (1) JPS54138553A (da)
AR (2) AR221355A1 (da)
AT (2) AT377254B (da)
AU (1) AU520746B2 (da)
BE (1) BE873522A (da)
BG (2) BG48336A3 (da)
CA (1) CA1133477A (da)
CH (2) CH639369A5 (da)
CS (2) CS241016B2 (da)
CY (1) CY1202A (da)
DD (1) DD141521A5 (da)
DE (1) DE2901170A1 (da)
DK (1) DK157008C (da)
EG (1) EG13764A (da)
ES (2) ES476757A1 (da)
FI (1) FI69833C (da)
FR (1) FR2440946A2 (da)
GB (2) GB2083459B (da)
GR (1) GR64398B (da)
HK (1) HK12284A (da)
HU (1) HU177902B (da)
IE (2) IE48208B1 (da)
IL (2) IL56413A (da)
IN (1) IN150618B (da)
IT (1) IT1164821B (da)
LU (1) LU80793A1 (da)
MC (1) MC1231A1 (da)
MX (2) MX7622E (da)
NL (1) NL7900455A (da)
NO (1) NO153530C (da)
NZ (2) NZ189381A (da)
OA (1) OA06153A (da)
PL (1) PL117195B1 (da)
PT (1) PT69069A (da)
RO (2) RO80716A (da)
SE (2) SE449862B (da)
SU (1) SU1158040A3 (da)
YU (2) YU41608B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
US5911970A (en) 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
JPH08510235A (ja) * 1993-05-06 1996-10-29 ジョン、クリスティー・エス 癌の撮像及び治療用化合物
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839330A (en) * 1967-08-17 1974-10-01 Ile De France 2-alkoxy-4,5-azimidobenzamides
DE2556457A1 (de) * 1974-12-18 1976-06-24 Synthelabo 2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
NO144740B (no) * 1974-03-05 1981-07-20 Ile De France Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte n-(1-benzyl-pyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
CH614709A5 (da) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839330A (en) * 1967-08-17 1974-10-01 Ile De France 2-alkoxy-4,5-azimidobenzamides
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
NO144740B (no) * 1974-03-05 1981-07-20 Ile De France Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte n-(1-benzyl-pyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamider
DE2556457A1 (de) * 1974-12-18 1976-06-24 Synthelabo 2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
MX6192E (es) 1984-12-13
RO76554A (ro) 1981-04-30
DK157008C (da) 1990-03-26
CA1133477A (en) 1982-10-12
OA06153A (fr) 1981-06-30
DE2901170A1 (de) 1979-07-26
IE48208B1 (en) 1984-10-31
PL117195B1 (en) 1981-07-31
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
DE2901170C2 (da) 1992-09-17
IE48209B1 (en) 1984-10-31
PT69069A (fr) 1979-02-01
IL56413A (en) 1982-11-30
CH641154A5 (fr) 1984-02-15
RO80716A (ro) 1982-12-06
EG13764A (en) 1982-06-30
GB2013662A (en) 1979-08-15
FI69833B (fi) 1985-12-31
ES477783A1 (es) 1979-10-16
CS241016B2 (en) 1986-03-13
SE7900419L (sv) 1979-07-21
IN150618B (da) 1982-11-13
SE449862B (sv) 1987-05-25
NZ189381A (en) 1982-03-09
DK21079A (da) 1979-07-21
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
FI69833C (fi) 1986-05-26
SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
JPS54138553A (en) 1979-10-27
CS8083A2 (en) 1985-06-13
MC1231A1 (fr) 1979-10-26
BE873522A (fr) 1979-07-17
FI790181A (fi) 1979-07-21
US4673686A (en) 1987-06-16
AU520746B2 (en) 1982-02-25
SU1158040A3 (ru) 1985-05-23
MX7622E (es) 1990-03-27
DD141521A5 (de) 1980-05-07
US4816471A (en) 1989-03-28
YU41608B (en) 1987-12-31
NZ196409A (en) 1982-03-09
NL7900455A (nl) 1979-07-24
CY1202A (en) 1983-12-31
NO153530B (no) 1985-12-30
GB2083459A (en) 1982-03-24
GR64398B (en) 1980-03-21
ATA301483A (de) 1984-10-15
YU268582A (en) 1987-10-31
BG48336A3 (en) 1991-01-15
ATA39779A (de) 1983-10-15
BG48335A3 (en) 1991-01-15
YU10579A (en) 1983-02-28
FR2440946B2 (da) 1981-07-17
CS241039B2 (en) 1986-03-13
SE463972B (sv) 1991-02-18
YU43809B (en) 1989-12-31
PL212898A1 (da) 1980-03-24
GB2013662B (en) 1982-10-06
AT377254B (de) 1985-02-25
AR221428A1 (es) 1981-01-30
SE8604394L (sv) 1986-10-16
IT1164821B (it) 1987-04-15
AU4337479A (en) 1979-07-26
NO790179L (no) 1979-07-23
GB2083459B (en) 1982-12-15
LU80793A1 (fr) 1979-09-07
ES476757A1 (es) 1979-05-16
JPS6343386B2 (da) 1988-08-30
AR221355A1 (es) 1981-01-30
HU177902B (en) 1982-01-28
NO153530C (no) 1986-04-09
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
IL64928A0 (en) 1982-04-30
HK12284A (en) 1984-02-24
AT377979B (de) 1985-05-28
IE790091L (en) 1979-07-20
IL56413A0 (en) 1979-03-12
CS44479A2 (en) 1985-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157008B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
WO2005113539A1 (en) 3-arylsulfonyl-quinolines as 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of cns disorders
DK150603B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-sulfonylphenyl)-oxazolidinonderivater eller farmaceutisk acceptable syre- eller basesalte deraf
JP5640002B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
AU2005331482B2 (en) Dihydropyridine derivatives
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
BG64006B1 (bg) Индазоламидни съединения като серотонинергични средства
US7262188B2 (en) Phenyl sulfone derivatives and their use in the treatment of CNS disorders
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
EP0239907B1 (de) Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL205637B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
NO168582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
HU203338B (en) Process for producing thiofene derivatives
JP2001506995A (ja) Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体
DK165741B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
US7442793B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
US4221793A (en) N,N&#39;-Disubstituted piperazine derivative
ES2322451T3 (es) Inhibidores de la peptido deformilasa.
FI72316C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt acceptabla salter daerav.
EP0297697B1 (en) Thiophene-2-carboxamide derivatives and their pharmaceutical use
EP0937054B1 (en) 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed