JPS62174017A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は塩酸塩の融点が１９６〜２０２℃である２、−
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）＝１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−５−（１−
ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエス
テルおよびその塩に関する。

本化合物は血圧降下作用、冠血管拡張作用、末梢血管拡
張作用などを有し、血圧降下剤、血管拡張剤などの循環
器官用蘂として有用な化合物である。

本発明者らは、２．６−ジメチル−４−（３，’−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エ
ステル−５−メチルエステルを包含する１、４−ジヒド
ロピリジン誘導体を出願している〔特願昭５６−５６９
３７号（特開昭５７−１７１９６８号公報）〕。

２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン！！−５−
（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチ
ルエステルには２個の不斉炭素がある為、ジアステレオ
マーが存在する。本発明者らはこれらのジアステレオマ
ーの分離及び薬理活性について検討した。

以下に本発明の詳細な説明する。

本化合物の製造工程の一例は次の通りである。

明細書の浄書（内容に変更なし） 化合物■　　　　　　　　　　化合物■化合物■は、化
合物■とハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル、三塩
化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン等）
との反応により得られる。

反応はジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ク
ロルベンゼン等のハロゲン化炭化水明細書の浄ｔＦ（内
容に変更なし） 索類、ベジゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド等の非プロ　」 トン性極性溶媒、ピリジン、トリエチルアミン等のアミ
ン類の存在下または非存在下に行われるが、特に、好ま
しくは塩化チオニルをハロゲン化試薬として用い、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはへキサメチルホス承り
ツクトリアミドの存在下、上記の溶媒を併用または併用
せずして行われる。

カルボン酸と塩化チオニルのモル比は１．０：０゜８〜
１．０：２．０の範囲、好ましくは１．　Ｏ：’Ｑ、９
〜１．０：１．２である。

塩化チオニルとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはへ
キサメチルホスホリックトリアミドのモル比は１：１〜
１　：　１００、好ましくは１：５〜１：ぎ０である。

反応は一７０℃〜１００℃、好ましくは一２０℃〜５０
℃の温度で行われる。

次いで、得られた化合物■（単離しなくともよい）と化
合物■とを反応させることにより目的化合物が得られる
。溶媒としては、化合物■から化合物■を製造する際に
使用された溶媒が用いられる。

反応は、化合物■と化合物■とのモル比１．０＝０．８
〜１．０：２．０好ましくはｉ、ｏ：ｏ、９〜１．０：
１．２の範囲で、−７０℃〜１００℃好ましくは一２０
℃〜５０℃の温度で行われる。

反応液中には、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカル
ボン酸−５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステ
ル−５−メチルエステルの融点１９６〜２０２℃の化合
物（α体）と融点２３６〜２４２℃の化合物（β体）と
の混合物が存在するので、目的化合物であるα体を単離
するのには次の如く行なう。

反応液を抽出、濃縮等の通常の操作の後、適当な単一ま
たは混合溶媒から分別結晶を行えばα体が晶出し、β体
は溶液中に残る。

分別結晶に適当な単一または混合溶媒としては、エタノ
ール、クロロホルム、エタノール−アセトン、クロロホ
ルム−アセトン、クロロホルム−エーテル、クロロホル
ム−酢酸エチル等があげられ、特にエタノール−アセト
ン、クロロホルムーアセ明細書の浄書（内容に変更なし
） 「　トンの混合溶媒が好ましい。尚出発原料である化合
物■は文献既知（Ｔ、Ｓｈｉｂａｎｕｍａ　ｅｔ　ａｌ
、。

Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌｌ、　２８．２８０
９（１９８０））の化合物であり、次に示す反応式によ
って得られる。

１Ｉ ＣＨ２０Ｃ２Ｈｓ ＣＨ２０Ｃ２Ｈ５ 明細書の浄′ｇ！（内容に変更なし） ■ 化合物■ 」 本化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、りん酸
塩、硫酸塩などの無機酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩があげら
れる。

次に本化合物の血圧降下作用を説明する。

試験方法 雑Ｎ成犬（８−１５ｋｇ）をベンドパルビタール・ナト
リウム３０　ｍｇ／　ｋｇの静脈内投与により麻酔した
。左大腿動脈にカニユーレを挿入し、圧カドランスジュ
ーサー（日本光電）により、血圧を測定してポリグラフ
に記録した。

薬物は、ポリエチレングリコール４００に溶解してぐ体
重１　ｋｇあたり、０．１　ｍ　ｌを上腕静脈より投与
した。

その結果を第１表に示す。

第１表に示したようにα体は投与後１分から明らかな血
圧降下作用を発現し、９０分以上持続した。

試験方法 雑犬（９−１８ｋｇ）をチオベンタール・ナトリウム麻
酔下方腎動脈を狭窄し、腎性高血圧犬を作成した。左頚
動脈から下行動脈内に挿入したポリエチレンカニユーレ
（頚背部に固定）を介し、無麻酔下、血圧変化を観血的
に測定した。薬物は、０．３％カルボキシメチルセルロ
ースに懸濁したものを体重１　ｋｇあたりＱ、５ｍｊ２
．経口投与用チューブを用いて経口投与した。

そめ結果を第２表に示す 第　　２　　表 注）使用薬物：α体 本発明化合物は、その薬理作用にかんがみて、投与目的
に対する各種の製薬形態で使用可能であり、特に、錠剤
、散剤などの経口服用形態として用いるのが好ましい。

錠剤の場合は一錠中に本発明化合物を５〜３０％Φ／ｗ
）含有せしめればよい。その他の成分（担体）としては
通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、剤皮
剤等が用いられる。

賦形剤としてはブドウ糖、乳糖等、崩壊剤としてはデン
プン、カルボキシメチルセルロース、カルシウム等、滑
沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等、結
合剤としては単シロップ、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルセルロース等、剤皮剤として
は分散剤と可塑剤があげられるが、分散剤としてはメチ
ルセルロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグ
リセリン、ポリエチレングリコール等が用いられる。ま
た結晶セルロースは崩壊、結合および賦形剤としての性
質をすべて有するものとして使用される。

散剤の場合は本発明化合物を１〜２０％（ｗ／ｗ）含有
せしめればよい。担体としてはブドウ糖、乳糖等の賦形
剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等が用い
られる。本発明化合物（α体）の雄ラット経口投与にお
けるＬＤｓｏは１２７ｍｇ／Ｋｇである。投与量は成人
（約６０ｋｇ）１日あたり１−１００■の範囲が好まし
い。

実施例１ ２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル１０．ＯＯｇをジクロルメタンとＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの混合溶媒（４：　ｌｖ／ｖ）７０
ｍ４に懸濁し、水冷下に塩化チオニル２．４３ｍｆｆを
加えた。１時間水冷攪拌後、１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピペリジン６．３３ｇを加え、さらに水冷攪拌した
。２．５時間反応後、該反応液を水１００ｍｌ、次いで
食塩水１００ｍβで洗浄し、ジクロルメタン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。その後、該濃縮
液にアセトン１００ｍβとエタノール３ｍＡを加えて、
黄色の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
５−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−
メチルエステル塩酸塩（α体）７．５７ｇを得た。融点
１９７−１９８℃（エタノール）。

またその結晶母液からβ体５．２１ｇを得た。

融点２３９−２４０℃（エタノール−メタ、′−ル）α
体の物性値を以下に示す。

ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ−’）：１６８０，１５２５゜ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄｂ　、　　δ）　　：Ｌ、３−２．２　
（４Ｈ，、ｂｒｏａｄ）、２．３３　（６Ｈ，ｓ）　、
２．７　−３゜４　（４Ｈ、ｂｒｏａｄ）、３．５７　
（３Ｈ，ｓ）　、４．４０（２Ｈ，ｓ）　、４．９８　
　（ＬＨ，ｓ）　、５．２０（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　）、
７．３　８．２　（９Ｈ，ｍ）、９、４７　（Ｉ　Ｈ，
ｂｒｏａｄ） 元素分析値（ＣｚＩＩＨ３□ＣＩｔ　Ｎ　、ｌ○、とし
て）：ＣＨ’　　　　　Ｎ 実測値（％）　６２．１６　　６．０１　　７．７６計
算値（％）６２．０４．　　５．９６　　７．７５手続
補正書　（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６１年特許願第２０３２３１号 ２、発明の名称 １．４−ジヒドロピリジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 塩酸塩の融点が１９７−１９８℃である２，６−ジメチ
   ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
   リジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−
   ３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルおよび
   その塩を有効成分とする循環器官疾患治療剤。