KR102184129B1 - 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 - Google Patents

의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102184129B1
KR102184129B1 KR1020180126663A KR20180126663A KR102184129B1 KR 102184129 B1 KR102184129 B1 KR 102184129B1 KR 1020180126663 A KR1020180126663 A KR 1020180126663A KR 20180126663 A KR20180126663 A KR 20180126663A KR 102184129 B1 KR102184129 B1 KR 102184129B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
reaction
group
compound
solvent
Prior art date
Application number
KR1020180126663A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190056296A (ko
Inventor
박종원
이석주
류인애
김봉찬
Original Assignee
주식회사 엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지화학 filed Critical 주식회사 엘지화학
Priority to RU2020114746A priority Critical patent/RU2741389C1/ru
Priority to PCT/KR2018/012575 priority patent/WO2019098551A1/ko
Priority to BR112020009568-0A priority patent/BR112020009568A2/pt
Priority to MX2020005099A priority patent/MX2020005099A/es
Priority to PE2020000586A priority patent/PE20210839A1/es
Publication of KR20190056296A publication Critical patent/KR20190056296A/ko
Priority to CL2020001285A priority patent/CL2020001285A1/es
Priority to PH12020550635A priority patent/PH12020550635A1/en
Priority to CONC2020/0006788A priority patent/CO2020006788A2/es
Application granted granted Critical
Publication of KR102184129B1 publication Critical patent/KR102184129B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/02—Monohydroxylic acyclic alcohols
    • C07C31/04—Methanol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
    • C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
    • C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y10S514/866—

Abstract

본 발명은 화학식 2 화합물의 카르복시산 보호기 (P2)를 선택적으로 탈보호 시켜 DPP-IV 억제 당뇨치료제를 합성하는데 필수적 중간체인 화학식 1을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112018104589044-pat00012

[화학식 2]
Figure 112018104589044-pat00013

상기 식에서 R1, R2, R3, R4, P1 및 P2는 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.

Description

의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법{PRODUCTION METHOD OF INTERMEDIATE COMPOUND FOR SYNTHESIZING MEDICAMENT}
본 발명은 디펩티딜 펩티데이즈 IV(이하, 'DPP-IV'라고도 함) 억제 당뇨치료제를 합성하는데 필수적 중간체인 화학식 1의 제조방법에 관한 것이다.
국제출원 공개 WO 12/030106호에 개시된 디펩티딜 펩티데이즈 IV(DPP-IV) 억제 당뇨병 치료제로 유용한 화합물은(국제출원 공개 WO 12/030106호의 화학식 1의 화합물 참조) DPP-IV 효소에 대해 우수한 저해 활성을 나타내어, 상기 효소로 인해 유발되는 질병인 당뇨병, 비만 등의 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있음이 알려져 있다. 이러한 DPP-IV 억제제 화합물의 제조에 있어서, 국제특허 공개 WO 12/030106호는 필수적 중간체로서 하기 화학식 1 화합물로부터 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[화학식 1]
Figure 112018104589044-pat00001
한편, 기존에는 상기 화학식 1 화합물을 제조하기 위해 화학식 2 화합물의 카르복시산 보호기 (P2)를 탈보호 반응을 시켜 수득하였다. 구체적으로, 상기 식에서 보호기가 부틸옥시카보닐 (P1, Boc)이고 이탈기가 t-부틸기 (P2)인 화학식 2 화합물의 경우 (1) 산성 조건, 구체적으로 황산 등의 강산과, 디클로로메탄, 수산화나트륨 수용액 및 디-터트-부틸 디카보네이트 (Boc2O)를 사용하여 보호기 P2를 가수분해시켜 탈보호화하거나, 또는 (2) 염기 조건, 구체적으로, 수산화나트륨 수용액, 에탄올, 물 환류 조건을 이용하여 보호기 P2를 가수분해시켜 탈보호시켜 제조되었다. 특히 P2가 벤질기, 메틸기, 에틸기 및 i-프로필기의 경우에는 상기의 두 조건 중에서 (2)에 명시된 염기를 이용한 가수분해 조건이 이용되었다.
[화학식 2]
Figure 112018104589044-pat00002
그러나 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법은 다소 가혹한 조건에서 진행하여야 반응이 진행되고, 다량의 반응 용매를 사용하여야 하며, 추가적인 농축 공정이 필요하다는 단점을 갖고 있다.
이에 본 발명자들은 선행기술의 상술한 단점들을 해결하기 위하여 집중적으로 연구를 수행하였고, 그 결과 염기 중에서도 특히 수산화나트륨을 고체 형태로 사용하는 경우, 온화한 조건에서도 수율을 현저하게 향상시킬 수 있고, 적은 양의 반응용매를 사용하여 경제적이면서도 추가적인 농축공정이 필요없어 경제성 및 생산성이 높다는 점을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 DPP-IV 억제 당뇨병 치료제를 합성하는데 사용되는 중간체인 화학식 1 화합물을 제조함에 있어서, 기존의 방법과는 달리 염기 조건에서 수산화나트륨을 이용하여, 온화한 조건에서도 수율을 현저하게 향상시킬 수 있고, 적은 양의 반응용매를 사용하여 경제적이면서도 추가적인 농축공정의 필요없이, 경제성 및 생산성이 높은 합성방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 화학식 2 화합물의 2종의 보호기 P1과 P2 보호기 중에서 카르복시산 보호기(P2)를 선택적으로 탈보호 반응시키는 단계를 포함하며, 이때, 상기 탈보호 반응은 고체 형태의 염기 및 저급 알코올을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법은, DPP-IV 억제를 통한 경구용 인슐린 비의존성 당뇨병 치료제 중간체인 상기 화학식 1 화합물을 1) 온화한 조건에서도 높은 수율로 생산할 수 있고, 2) 반응용매 사용량을 줄여 원가를 절감 할 수 있어 경제적이며, 3) 농축공정의 제거를 통해 생산성 증대 등의 개선효과를 성취할 수 있다는 장점을 가져 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112018104589044-pat00003
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. P1은 아민 보호기로서 카르보닐기, 아실기, 술포닐기, 아세틸 또는 벤질기이며, 바람직하게 P1은 Boc(부틸옥시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐) 또는 Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)이며, 더욱 바람직하게는 Boc이다. P2 는 카르복시산 보호기로서, 바람직하게는 벤질기, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 또는 t-부틸기이며, 더욱 바람직하게는 t-부틸기이다.
본 발명에서는, 종래 염기 조건에 의해 상기 화학식 2 화합물의 카르복시산 보호기 (P2)를 탈보호 반응을 통하여 화학식 1 화합물을 수득하는 경우 수산화나트륨 수용액 등과 같은 수용액 또는 액체 형태의 염기를 사용하는 것과는 달리 반응 염기로서 고체 형태의 염기를 사용하는 것을 발명의 일 특징으로 한다. 본 발명에서 사용되는 고체 형태의 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 이들의 조합일 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨 고체를 사용하여 화학식 1의 화합물을 수득한다.
상기 반응 염기의 사용량은 화학식 2 화합물에 대해 1 당량 내지 4 당량, 바람직하게는 1 당량 내지 2 당량이 바람직하다.
또한, 상기 반응에서 사용되는 반응 용매로서, 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올 및 이들의 혼합용매를 사용한다. 구체적으로 상기 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올은 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜 및 이의 혼합용매(Co-solvent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 에틸알콜을 사용할 수 있다. 상기 반응 용매의 사용량은 화학식 2 화합물에 대해 1 fold(mL/g) 내지 7 fold(mL/g), 바람직하게는 2 fold(mL/g) 내지 3 fold(mL/g)가 바람직하다. 본 발명의 반응 용매는 종래의 염기 조건에 따른 화학식 1의 제조방법과는 달리 적은 양의 반응 용매를 사용하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 상기 탈보호화 반응시 반응 온도는 반응 조건에 따라 달라질 수 있으나, 본 발명의 경우, 기술적인 특징으로 인해 환류 조건보다 낮은 온도, 예를 들어 30 내지 80℃에서 반응이 이루어질 수 있다. 반응시간은 바람직하게는 1시간 내지 6시간, 더욱 바람직하게는 3 시간 이내일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가적인 양태로서, 본 발명에 따른 제조방법은 상기에 따라 수득된 화학식 1 화합물을 결정화시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 결정화에 사용되는 용매는 물, 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합용매 (Co-solvent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니고, 바람직하게는 물 또는 에틸알콜과 물의 혼합용매이다. 결정화 단계에서는 산을 이용하여 pH를 조절하며 결정을 생성시킬 수 있고, 바람직한 pH 는 2.5 내지 3.0 이다.
[실시예]
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노)부타노익산 ((3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid)의 합성
Figure 112018104589044-pat00004
출발물질 t-부틸 (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노 부타노에이트 462.3 kg, 에틸알콜 729.6 kg, 수산화나트륨 82.2 kg을 상온에서 반응기에 투입한 후, 40~50℃ 범위로 승온시켜 3시간 반응 시켰다. 반응 완료 후 물 3699 kg을 부가하고, 3N 염산 수용액을 적가하여 pH 2.5~3.0 으로 조절 하며 결정화 공정을 실시하였다. 고체로 생성된 표제화합물을 여과하고 물과 에틸알콜 혼합액, t-부틸메틸이써로 세척한 후 건조하여 표제화합물을 347.6 kg (함량: 97.5%, 수율: 85.5%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 9H), 2.20 - 2.43 (m, 6H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 12.16 (s, 1H).
실시예 2: (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노)부타노익산 ((3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid)의 합성
Figure 112018104589044-pat00005
출발물질 t-부틸 (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노 부타노에이트 412.2 kg, 에틸알콜 2049.0 kg, 6N 수산화나트륨 수용액 299.7 kg을 반응기에 투입한 후, 승온시켜 환류 반응 하였다. 반응 완료 후 농축하고, 물 1649 kg을 투입하여 용해하였다. t-부틸메틸이써 1221.8 kg으로 수층을 세척하고, 3N 염산 수용액을 적가하여 pH 3.0~3.5으로 조절 하며 결정화 공정을 실시하였다. 고체로 생성된 표제화합물을 여과하고 물, t-부틸메틸이써로 세척한 후 건조하여 표제화합물을 309.8 kg (함량: 97.4%, 수율: 85.4%)을 제조하였다.
실시예 3: (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노)부타노익산 ((3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid)의 합성
Figure 112018104589044-pat00006
출발물질 t-부틸 (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노 부타노에이트 449.2 kg, 에틸알콜 2033.0 kg, 6N 수산화나트륨 수용액 361.9 kg을 반응기에 투입한 후, 승온시켜 환류 반응 하였다. 반응 완료 후 농축하고, 물 1796.9 kg을 투입하여 용해하였다. 에틸알콜 354.4 kg을 투입하고, 3N 염산 수용액을 적가하여 1차로 pH 4.1~5.0 그리고 2차로 2.5~3.0으로 조절 하며 결정화 공정을 실시하였다. 고체로 생성된 표제화합물을 여과하고 물과 에틸알콜 혼합액으로 세척한 후 건조하여 표제화합물을 325.0 kg (함량: 95.5%, 수율:80.6%)을 제조하였다.
실시예 4: (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노)부타노익산 ((3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid)의 합성
Figure 112018104589044-pat00007
출발물질 t-부틸 (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노 부타노에이트 43.0 g, 에틸알콜 213.7 g, 6N 수산화나트륨 수용액 8.8 g을 반응기에 투입한 후, 승온시켜 환류 반응 하였다. 반응 완료 후 농축하고, 물 172.0 g을 투입하여 용해하였다. 에틸알콜 33.9 g을 투입하고, 3N 염산 수용액을 적가하여 1차로 pH 4.1~5.0 그리고 2차로 2.5~3.0으로 조절 하며 결정화 공정을 실시하였다. 고체로 생성된 표제화합물을 여과하고 물과 에틸알콜 혼합액으로 세척한 후 건조하여 표제화합물을 35.5 g (함량: 93.0%, 수율: 89.6%)을 제조하였다.
실시예 5: (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노)부타노익산 ((3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid)의 합성
Figure 112018104589044-pat00008
출발물질 t-부틸 (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노 부타노에이트 43.0 g, 에틸알콜 67.9 g, 수산화나트륨 8.8 g을 반응기에 투입한 후, 70℃로 승온시켜 반응 하였다. 반응 완료 후 냉각하고, 물 344.0 g을 투입하였다. 3N 염산 수용액을 적가하여 1차로 pH 4.1~5.0 그리고 2차로 2.5~3.0으로 조절 하며 결정화 공정을 실시하였다. 고체로 생성된 표제화합물을 여과하고 물과 에틸알콜 혼합액으로 세척한 후 건조하여 표제화합물을 37.7 g (함량: 92.4%, 수율: 94.4%)을 제조하였다.
실시예 6: (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노)부타노익 산 ((3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid)의 합성
Figure 112018104589044-pat00009
출발물질 t-부틸 (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노 부타노에이트 43.0 g, 에틸알콜 67.9 g, 수산화나트륨 8.8 g을 반응기에 투입한 후, 30℃로 승온시켜 반응 하였다. 반응 완료 후 냉각하고, 물 344.0 g을 투입하였다. 3N 염산 수용액을 적가하여 1차로 pH 4.1~5.0 그리고 2차로 2.5~3.0으로 조절 하며 결정화 공정을 실시하였다. 고체로 생성된 표제화합물을 여과하고 물과 에틸알콜 혼합액으로 세척한 후 건조하여 표제화합물을 37.7 g (함량: 94.1%, 수율: 96.2%)을 제조하였다.
실험예: 제조 조건에 따른 (3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-4-(5,5-디플루오로-2-옥소피페리디노)부타노익산 ((3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidino) butanoic acid)의 수득율 비교
사용염기, 반응온도 및 반응용매에 따른 화학식 1 화합물의 수득량을 비교하기 위하여, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하되, 하기 표 1의 조건에 따라 제조하였으며, 그 결과를 또한 표 1에 나타내었다.
사용염기, 반응온도와 반응용매에 따른 화학식 1 화합물 수득량 비교
entry 사용염기 화학식2 화합물
사용량		 반응
온도		 반응 용매 화학식1
화합물
수득량		 함량 수율
1 수산화나트륨수용액 43.0 g 환류 에틸알콜 271 mL 35.5 g 93.0% 89.6%
2 수산화나트륨 43.0 g 환류 에틸알콜 43 mL,물 172 mL 34.0 g 94.6% 87.2%
3 수산화리튬 43.0 g 환류 에틸알콜 43 mL,물 172 mL 34.2 g 90.6% 84.1%
4 수산화나트륨 43.0 g 70℃ 에틸알콜 86 mL 37.7 g 92.4% 94.4%
5 수산화나트륨 43.0 g 45℃ 에틸알콜 86 mL 38.5 g 92.8% 96.9%
6 수산화나트륨 43.0 g 30℃ 에틸알콜 86 mL 37.7 g 94.1% 96.2%
상기 표 1에 기재된 비교시험결과에서 알 수 있는 바와 같이, 염기로서 수산화나트륨 수용액과 같은 염기 수용액 대비 수산화나트륨 고체와 같은 고체 형태의 염기를 사용하는 경우(entry 4 내지 6) 반응 용매량을 줄일 수 있고, 환류 조건보다 낮은 온도에서 반응하여 더 높은 수율로 화학식 1 화합물을 수득할 수 있음을 확인할 수 있었다. 반응용매를 줄일 경우, 반응 완료 후 용매의 농축공정 없이 에틸알콜과 물의 혼합용매에서 산을 이용한 산성화를 통해 화학식 1 화합물을 고체로 얻을 수 있기 때문에 생산성을 높일 수 있어서 바람직하다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2 화합물의 P1과 P2 보호기 중 카르복시산 보호기 (P2)를 선택적으로 탈보호 반응시키는 단계를 포함하며, 이때, 상기 탈보호 반응은 반응 염기로서 고체 염기, 및 반응 용매로서 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올을 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 제조방법:

    [화학식 1]
    Figure 112020064175346-pat00010


    [화학식 2]
    Figure 112020064175346-pat00011

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고,
    P1은 아민 보호기로서 Boc(부틸옥시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐) 또는 Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)기이고,
    P2 는 벤질기, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 또는 t-부틸기이며
    상기 반응 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 수산화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고,
    상기 반응 용매는 화학식 2 화합물에 대해 1 fold(mL/g) 내지 7 fold(mL/g)로 사용되는 것인, 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 반응 염기는 화학식 2 화합물에 대해 1 당량 내지 4 당량으로 사용되는 것인, 방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 6의 저급알코올은 메틸알콜, 에틸알콜 또는 이들의 혼합용매 (Co-solvent)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 탈보호화 반응은 30 내지 80℃의 반응 온도에서 수행되는 것인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 탈보호화 반응에 의해 수득된 화학식 1의 화합물을 추가로 결정화시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 결정화는 결정화 용매로서 물, 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합용매 (Co-solvent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020180126663A 2017-11-16 2018-10-23 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 KR102184129B1 (ko)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020114746A RU2741389C1 (ru) 2017-11-16 2018-10-23 Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства
PCT/KR2018/012575 WO2019098551A1 (ko) 2017-11-16 2018-10-23 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
BR112020009568-0A BR112020009568A2 (pt) 2017-11-16 2018-10-23 Método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento
MX2020005099A MX2020005099A (es) 2017-11-16 2018-10-23 Metodo de produccion de un compuesto intermedio para sintetizar un medicamento.
PE2020000586A PE20210839A1 (es) 2017-11-16 2018-10-23 Metodo de produccion de un compuesto intermedio para sintetizar un medicamento
CL2020001285A CL2020001285A1 (es) 2017-11-16 2020-05-15 Método de producción de un compuesto intermedio para sintetizar un medicamento.
PH12020550635A PH12020550635A1 (en) 2017-11-16 2020-05-15 Production method of intermediate compound for synthesizing medicament
CONC2020/0006788A CO2020006788A2 (es) 2017-11-16 2020-05-29 Método de producción de un compuesto intermedio para sintetizar un medicamento

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170153334 2017-11-16
KR1020170153334 2017-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190056296A KR20190056296A (ko) 2019-05-24
KR102184129B1 true KR102184129B1 (ko) 2020-11-27

Family

ID=66680122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180126663A KR102184129B1 (ko) 2017-11-16 2018-10-23 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법

Country Status (8)

Country Link
KR (1) KR102184129B1 (ko)
CN (1) CN111247127B (ko)
BR (1) BR112020009568A2 (ko)
CL (1) CL2020001285A1 (ko)
CO (1) CO2020006788A2 (ko)
PE (1) PE20210839A1 (ko)
PH (1) PH12020550635A1 (ko)
RU (1) RU2741389C1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101378984B1 (ko) * 2010-09-03 2014-03-27 주식회사 엘지생명과학 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2721185A1 (de) * 1977-05-11 1978-11-16 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von substituierten vinylcyclopropancarbonsaeurebenzylestern
JPH04316526A (ja) * 1991-04-15 1992-11-06 Asahi Chem Ind Co Ltd カルボン酸エステルのアルカリ加水分解法
TW460452B (en) * 1998-09-14 2001-10-21 Rhodia Fiber & Amp Resin Inter Process for the crystallization of carboxylic acid and process for manufacturing crystalline carboxylic acid
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
JP2008201719A (ja) * 2007-02-20 2008-09-04 Nippon Oil Corp テトラカルボン酸およびその酸二無水物の製造方法
AU2008341352B2 (en) * 2007-12-21 2013-08-01 Lg Chem, Ltd. Dipeptidyl peptidase-IV inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101378984B1 (ko) * 2010-09-03 2014-03-27 주식회사 엘지생명과학 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN111247127A (zh) 2020-06-05
CO2020006788A2 (es) 2020-06-09
CL2020001285A1 (es) 2020-10-23
PH12020550635A1 (en) 2021-02-22
KR20190056296A (ko) 2019-05-24
RU2741389C1 (ru) 2021-01-25
PE20210839A1 (es) 2021-05-06
CN111247127B (zh) 2024-02-06
BR112020009568A2 (pt) 2021-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2589590A1 (en) Process for preparation of optically active diamine derivative salt
JP2021530505A (ja) フェニルピペリジニルインドール誘導体を調製する化学的プロセス
EP3642181B1 (en) Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative
US9828340B2 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
JPH08501573A (ja) 気道のぜん息および炎症の治療に有用な１，４‐ジ置換されたピペラジン
US20150239909A1 (en) Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one
KR102184129B1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
US20150045556A1 (en) Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto
WO2020053795A2 (en) Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates
KR100649175B1 (ko) 거울상 이성질체적으로 순수한 ｎ-메틸-ｎ-[(1ｓ)-1-페닐-2-((3ｓ)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법
KR20120101323A (ko) 트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-ｌ-세린의 제조방법
SG182576A1 (en) Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-n-{2- [(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide
JP6947354B2 (ja) リナグリプチンの製造法
US20220324839A1 (en) Process for preparing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor
JP2018090551A (ja) Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法
KR102147068B1 (ko) 신규 결정형 레날리도마이드 및 이의 제조방법
KR101513561B1 (ko) 펙소페나딘 염산염의 신규 제조방법
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
WO2024092892A1 (zh) 依度沙班中间体及其制备方法
KR20110099995A (ko) 발라시클로버 및 이의 산부가염 제조방법
US7122674B2 (en) Process for preparing high-purity hydroxyindolylglyoxylamides
US9908858B2 (en) Method for the synthesis of a hydrazine that can be used in the treatment of the papilloma virus
JP2023522800A (ja) トファシチニブの製造のためのプロセスおよびその中間体
JP2023100917A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant