NO141013B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO141013B NO141013B NO751358A NO751358A NO141013B NO 141013 B NO141013 B NO 141013B NO 751358 A NO751358 A NO 751358A NO 751358 A NO751358 A NO 751358A NO 141013 B NO141013 B NO 141013B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acetic acid
- biphenylyl
- fluoro
- group
- melting point
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 biphenylyl Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 177
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 177
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 110
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 64
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 60
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 60
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 55
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 42
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HNUXMIHQZJQWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetic acid Chemical class C1=CC(C(C)S(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F HNUXMIHQZJQWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 24
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 23
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 21
- BVVGETBWRZRCKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical group C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F BVVGETBWRZRCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- MKWLKMUKHOIUKY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(SCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F MKWLKMUKHOIUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RPFVQEHSVQGYFR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F RPFVQEHSVQGYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;toluene Chemical compound C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 7
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVYRLOSOSYCLHY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F XVYRLOSOSYCLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOEVDZQDNMCSJI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylsulfanyl)-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LOEVDZQDNMCSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKKKYUKDAGCFDN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethylsulfinyl]acetic acid Chemical compound FC1=CC(C(C)S(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DKKKYUKDAGCFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFFKGXWUWDVODL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(SCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl SFFKGXWUWDVODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRQSCEGLDGQPAO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]sulfanylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F BRQSCEGLDGQPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- HFTBEEAGVZAXKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-nitrophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HFTBEEAGVZAXKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJXYQGOKUCXDKR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 XJXYQGOKUCXDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVWNJYMHXHSPR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-(2-hydroxyethylsulfanyl)ethanol Chemical compound C1=CC(C(O)CSCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ZTVWNJYMHXHSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGIKRJXSGUROJS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylsulfanyl)-1-(4-phenylphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(C(O)CSCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UGIKRJXSGUROJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIEOBVZXIBULMA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound FC1=CC(C(SCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LIEOBVZXIBULMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYYRWUZGNANILM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenylphenyl)ethylsulfonyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WYYRWUZGNANILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLMZWPUZAGBHN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=CC=1C(C)SCC(=O)N1CCOCC1 LBLMZWPUZAGBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHTDHOBTVDEQQN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=CC=1C(C)SCC(=O)N1CCCCC1 IHTDHOBTVDEQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXLIUJBKQHJPTR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(SCC(N)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl WXLIUJBKQHJPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCNKGWPHKKMDEE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)CS(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl UCNKGWPHKKMDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEUUCEOMIYQGNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)CS(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl AEUUCEOMIYQGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYXCWFICDMUKCY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(N)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl DYXCWFICDMUKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYSJCBRASZFFCB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl RYSJCBRASZFFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZYRCOCZJUNGRF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=CC=1C(C)SCC(=O)N1CCCCC1 NZYRCOCZJUNGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQRRFLAOBDLGV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=CC(C(SCC(=O)N(C)C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F IXQRRFLAOBDLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLBORYCHJGCFMR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)NC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F QLBORYCHJGCFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNAQUQWHNUJBPI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(SCC(N)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F VNAQUQWHNUJBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEFFBPCIKGYWFX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)CS(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F FEFFBPCIKGYWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYQHWCSVAIJZBS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(SCC(O)=O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F RYQHWCSVAIJZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBXNFMVXUXCKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(SCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GUBXNFMVXUXCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USCMXXUVSMCUQX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 USCMXXUVSMCUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTICBVGSCMGNAV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methylphenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(SCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 BTICBVGSCMGNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGYZAOWQCUKMD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]sulfanyl-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)NC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F XOGYZAOWQCUKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDSGVPUFGJXZOL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]sulfinylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F JDSGVPUFGJXZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCAZBCPBKZXGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(CSCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F YCAZBCPBKZXGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSHVBLSDZVGIM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]sulfinylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QUSHVBLSDZVGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNTPOPXTFVXVEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfanyl-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CSCC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HNTPOPXTFVXVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRCHTMHMCXYDLW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfanyl-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)NC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MRCHTMHMCXYDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJYLJHKEDUJJED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfanylacetamide Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QJYLJHKEDUJJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIZHNJVDTCPLBE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfanylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GIZHNJVDTCPLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDSZOXJYMUJCLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 NDSZOXJYMUJCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWKWICKOVQKTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F UWWKWICKOVQKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLAXXOTWENECEV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetate Chemical group C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(=O)OCCC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ZLAXXOTWENECEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- PVEPGIRFRMBIGE-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OCCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PVEPGIRFRMBIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVGZTMVQIHTLOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ZVGZTMVQIHTLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJXBBDXYQVZZHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfanylacetate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FJXBBDXYQVZZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBILIIXNKJCNMP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-phenylphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(CSCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NBILIIXNKJCNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIYKLXSHJKMDQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)ethylsulfinyl]acetate Chemical compound FC1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PIYKLXSHJKMDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHLYPNGJGCXBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(4-phenylphenyl)ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AJHLYPNGJGCXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQLULMWYHCTRGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[3-fluoro-4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound FC1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F RQLULMWYHCTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMZICABXGUIICQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[3-fluoro-4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound FC1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F DMZICABXGUIICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFDXEREICVPQC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-cyanophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N NLFDXEREICVPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APDMHRXTLCDKPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(SCC(=O)OC)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F APDMHRXTLCDKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASDDLKMDXPCO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-nitrophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YHASDDLKMDXPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLIDZQCXIREBBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YLIDZQCXIREBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBPUFKRHEXDOLM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-bromophenyl)-3-fluorophenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound FC1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 PBPUFKRHEXDOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPRDVQLFWIFFSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-bromophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 QPRDVQLFWIFFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNTQSPRCQFBPBN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 WNTQSPRCQFBPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQCMMOIVXKAOTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1 MQCMMOIVXKAOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMGJUJZNNLOAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(4-phenylphenyl)ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(CCSCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NQMGJUJZNNLOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNKIHKCDGNITGK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]sulfinylacetate Chemical group C1=CC(C(=O)CS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F LNKIHKCDGNITGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKXNZMPGNFJGLC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfanylacetate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JKXNZMPGNFJGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBUQEZJWQQUNIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfinylacetate Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MBUQEZJWQQUNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIQBFCBVCPPOTB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-phenylphenyl)butylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(CCCCSCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RIQBFCBVCPPOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZAJWVRWUWMJOM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3-bis[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(Br)C(=O)C(Br)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)F)C=C1 MZAJWVRWUWMJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSLEXYETLKXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis[4-(2-fluorophenyl)phenyl]pentan-3-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCC(=O)CCC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=C1 IKSLEXYETLKXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXMYFRCUAOIIEF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloroethyl)-4-(4-methoxyphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(C)Cl)C=C1 OXMYFRCUAOIIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMPWSFPVQMJEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloropropyl)-4-(2-fluorophenyl)benzene Chemical compound C1=CC(C(Cl)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F SFMPWSFPVQMJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHJTWGADVVMGN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-1-methylsulfinylethanol Chemical compound C1=CC(C(C)(O)S(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F KZHJTWGADVVMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCMMHWWQAZGAHI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-(2-hydroxyethylsulfanyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1F RCMMHWWQAZGAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXAYKOIKIOYHPG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-(2-hydroxyethylsulfinyl)ethanol Chemical compound C1=CC(C(O)CS(=O)CCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1F VXAYKOIKIOYHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVHBYEVWQLDKKK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethane-1,1-diol Chemical compound C1=CC(C(O)(O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F OVHBYEVWQLDKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGWVUKEBDNEBM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(C(O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F TXGWVUKEBDNEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASUFCLLJYIBHP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PASUFCLLJYIBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPOHBUIIOWWEC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(C(O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F QCPOHBUIIOWWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKFJOREYUCRFJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-1-methylsulfinylethanol Chemical group C1=CC(C(C)(O)S(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJKFJOREYUCRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITDOOYSOAAUPM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 AITDOOYSOAAUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJCZAGAGPGJJBF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[4-(1-chloroethyl)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(C(Cl)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl QJCZAGAGPGJJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEUQLQUZDFLDSP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-[4-(1-methylsulfinylethyl)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(C(C)S(C)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F IEUQLQUZDFLDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRCJCWJGPMPLI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-[4-(1-methylsulfonylethyl)phenyl]benzene Chemical group C1=CC(C(C)S(C)(=O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F LLRCJCWJGPMPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNULJUSJGICFR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-[4-[1-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanylmethoxymethylsulfanyl]ethyl]phenyl]benzene Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=CC=1C(C)SCOCSC(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F OJNULJUSJGICFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOZHSNAHOJULD-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyl-1-(4-phenylphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(C(C)(O)S(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RVOZHSNAHOJULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMUJXYQZYYFPD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-1-(4-phenylphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(C(O)CS(=O)CCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QHMUJXYQZYYFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVLHAAPJHXZOC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylsulfinyl)-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CCO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UOVLHAAPJHXZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOOILFAOZHMTEM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenylphenyl)ethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(SCC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LOOILFAOZHMTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIQEQULJSYDHM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)CS(=O)(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl WGIQEQULJSYDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHFCGCBCDZSSP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-hydroxyethyl]sulfanylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(SCC(O)=O)CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1F CYHFCGCBCDZSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJPRLJCIVUEHAB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=CC=1C(C)SCC(=O)N1CCOCC1 DJPRLJCIVUEHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYUBASLBAWWON-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)CS(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F MFYUBASLBAWWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFSODODMDBNMIS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)N(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F SFSODODMDBNMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGQLDXSHJPVAX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(N)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F KBGQLDXSHJPVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROXUDGIMWIVWLT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propylsulfinyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(CC)S(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ROXUDGIMWIVWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMAVUOGUUBRSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 NOMAVUOGUUBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUFMWGDFXCATL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methylphenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 ALUFMWGDFXCATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWLXDXQJRQDTE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]sulfinyl-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CC(=O)NC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F CBWLXDXQJRQDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUBWVQCYDCNPFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propylsulfinyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(CS(=O)CC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F TUBWVQCYDCNPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKQHOSNOJGFEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]sulfanylacetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 WFKQHOSNOJGFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGQCPYNSPASQLE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfanylacetyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XGQCPYNSPASQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHDYDUVTCZNALU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfinyl-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CC(=O)NC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WHDYDUVTCZNALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUANLLVMSUTJH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfinylacetamide Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CC(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPUANLLVMSUTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORZRCPOIWHAGU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propanethioic s-acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=S)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F XORZRCPOIWHAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPARZKAKEYYKES-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methylsulfonyl]acetic acid Chemical group C1=CC(CS(=O)(=O)CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XPARZKAKEYYKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMUQYLQRCIGQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(C(Cl)CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ZAMUQYLQRCIGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGFHKLGAWEEIR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfinyl-1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F SXGFHKLGAWEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPMMEUROHFRQD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OCCOC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ISPMMEUROHFRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZEFVRADFVEDSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OCC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ZZEFVRADFVEDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLOKJYROMYXTC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propanethioic s-acid Chemical compound C1=CC(CCC(=S)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F IMLOKJYROMYXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCOSPCLFFJEPB-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OCCC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F WLCOSPCLFFJEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUAVPKGLNUEBHK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 XUAVPKGLNUEBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGQDUQEOWZLSP-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C(=O)CS(=O)(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound C1COCCN1C(=O)CS(=O)(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl KLGQDUQEOWZLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XILYOLONIFWGMT-UHFFFAOYSA-N benzene;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC=C1 XILYOLONIFWGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRJLEURRXIDLF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CS(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F DNRJLEURRXIDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBDNTQPNPATGM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CS(=O)(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F POBDNTQPNPATGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N crotyl chloride Chemical compound C\C=C\CCl YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEUATUEZDDXJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl KEEUATUEZDDXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSSIDJDSWCTTKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F NSSIDJDSWCTTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVQJGDLMFVMAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]sulfinylacetate Chemical compound C1=CC(C(=O)CS(=O)CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HBVQJGDLMFVMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSRNPYWMORCQTJ-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OCCCCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F SSRNPYWMORCQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNUYQSQTJHPQU-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(=O)OCCCCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F LCNUYQSQTJHPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRQBAAQCAPQDX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-phenylphenyl)methylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(CS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GHRQBAAQCAPQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHNBAFQRTHJUSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(4-phenylphenyl)ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHNBAFQRTHJUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSAZTDIHDJBBPS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(4-phenylphenyl)ethylsulfonyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DSAZTDIHDJBBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJWDDMICWJOSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[3-fluoro-4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetate Chemical compound FC1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F LOJWDDMICWJOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPETYJOVQXSILG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2,4-dichlorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPETYJOVQXSILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGOZTFJDVWMHV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-aminophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1N ZDGOZTFJDVWMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUQCXKFQZJDTA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-cyanophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N JWUQCXKFQZJDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKNMSJYXMQPHT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-hydroxyethyl]sulfanylacetate Chemical compound C1=CC(C(CO)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F OMKNMSJYXMQPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGMPSCVABQFSW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-hydroxyethyl]sulfinylacetate Chemical compound C1=CC(C(CO)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F GPGMPSCVABQFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLLYRLRBDXNNX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F JFLLYRLRBDXNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCBMZWIGLPDHO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F KZCBMZWIGLPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHXLCZPFSYIMCV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(CC)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F HHXLCZPFSYIMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOLMMZCFQBEJA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-bromophenyl)-3-fluorophenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound FC1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 GGOLMMZCFQBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXDBSXQNULAEEB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-bromophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XXDBSXQNULAEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILCNYWSQOUDGE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KILCNYWSQOUDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTABQPHGKQPZJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZTABQPHGKQPZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPNWVSAMISTON-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 RGPNWVSAMISTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARBDDYPFAXXEKP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1 ARBDDYPFAXXEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWXKCDFSQHMTCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-methylphenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 LWXKCDFSQHMTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQMCZNNZHUGSX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-methylphenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 TZQMCZNNZHUGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSKJASKARXARO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[4-(4-methylsulfanylphenyl)phenyl]ethylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)SCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(SC)C=C1 INSKJASKARXARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPPVGRIPKHWBAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(4-phenylphenyl)ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(CCS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPPVGRIPKHWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDRUSUNKVBKNS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-oxoethyl]sulfanylacetate Chemical compound C1=CC(C(=O)CSCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F KDDRUSUNKVBKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGYBSOORQPPCC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)CSCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F AUGYBSOORQPPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJOHRKNCXKLCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)CS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F ZSJOHRKNCXKLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFGDCRRLIQQOK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4-phenylphenyl)butylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)CCSCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ODFGDCRRLIQQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAJPZBGSPDMGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4-phenylphenyl)butylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)CCS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPAJPZBGSPDMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELCGSWCYAHTLB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]butylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)CCSCC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F QELCGSWCYAHTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWZUFBQBJJCBM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]butylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)CCS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PQWZUFBQBJJCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSVZWSMRKDXLU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-phenylphenyl)butylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(CCCCS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZKSVZWSMRKDXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQUSFVGLQZDLE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]butylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(CCCCS(=O)CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F GYQUSFVGLQZDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GNRWGOKACXCAMH-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]nitrous amide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)CNN=O)C=C1 GNRWGOKACXCAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYTCZNQGGLZRDO-UHFFFAOYSA-N o-methyl 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propanethioate Chemical compound C1=CC(C(C)C(=S)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F KYTCZNQGGLZRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AQDZACBPHQNIFG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OC(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F AQDZACBPHQNIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKDPMOHEARHRY-UHFFFAOYSA-N propyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)CC(=O)OCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F AVKDPMOHEARHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJNMPBEACPHLZ-UHFFFAOYSA-N propyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfonyl]acetate Chemical compound C1=CC(C(C)S(=O)(=O)CC(=O)OCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F REJNMPBEACPHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWSQKQZMWUIBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=NC=1COC(=O)CS(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F RVWSQKQZMWUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMXSRQZCPAPCP-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl 2-[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]ethylsulfinyl]acetate Chemical compound C=1C=CN=CC=1COC(=O)CS(=O)C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F RGMXSRQZCPAPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/45—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms doubly-bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er analogifremgangsmåte for fremstilling av nye bifenylyl-derivater med den generelle formel I
hvor
A betyr en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe eller en metylengruppe som eventuelt er substituert med en hydroksymetylgruppe eller med én eller to alkylgrupper med 1-3 karbonatomer;
n betyr tallet 0, 1, 2 eller 3;
m betyr tallet 1 eller 2;
betyr en metoksy-, nitro- eller cyangruppe eller, når enten A
betyr en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe eller en metylengruppe som er substituert med en hydroksymetylgruppe eller med én eller to alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, eller n tallet 1, 2 eller 3, eller m tallet 1 eller R~ et fluoratom,
også en metylgruppe, et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom;
1*2 betyr et hydrogen- eller fluoratom, og
R5 betyr et hydrogenatom, en metyl-, hydroksymetyl- eller karboksylgruppe, en eventuelt med en metoksygruppe substituert karbalkoksyrest med 2-7 karbonatomer, en karbalkenyloksyrest med 3-7 karbonatomer, en karbaralkoksyrest med 8-13 karbonatomer, en fenoksykarbonyl- eller pyridylmetoksykarbonylgruppe, en eventuelt med én eller to lavere alkylrester med 1-3 karbonatomer eller med en fenylgruppe substituert karbamidgruppe, en morfolinokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, (1-oksydotiomorfolino)-karbonyl- eller (1,1-dioksydotiomorfolino)-karbonylgruppe,
og deres diastereomerer, optisk aktive antipoder og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R,, betyr en k årbok sy lgruppe .
Av de ved definisjonen av resten omtalte betydninger, kommer spesielt i betraktning karbmetoksy-, karbetoksy-, karb-(2-metoksy)-etoksy-, karbpropoksy-, karbisopropoksy-, karb-butoksy-, karbisobutoksy-, karbpentyloksy-, karbisoamyloksy-, karbheksyloksy-, karbbenzyloksy-, allyloksykarbonyl-, krotyloksy-karbonyl-, karbamid-, karbmetylamid-, karbdimetylamid-, karb-isopropylamid- eller karbfenylamidrester.
Forbindelsene med den ovenfor angitte generelle
formel I, deres diastereomerer, optisk aktive antipoder og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis Rj. betyr en karboksylgruppe, er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en antitrombotisk virkning og en senkende virkning på innholdet av kolesterol og triglycerid.
Forbindelsene med ovennevnte generelle formel I kan fremstilles etter følgende fremgangsmåter:
a) En tioeter med den generelle formel II
hvor R,, R-, Rr, A, m og n er som ovenfor angitt r oksyderes.
1 2. D
Oksydasjonen blir fortrinnsvis gjennomført i et løs-ningsmiddel, f.eks. i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt etter.det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor m betyr tallet 1, blir oksydasjonen hensiktsmessig gjennomført med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel,
f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre i is-
eddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C, med natriummeta-perjodat i vandig metanol eller etanol ved 15 til 25°C, med tert.-butylhypoklorid i metanol ved -80 til -30°C, med jod-
benzendiklorid i vandig pyridin ved 0 til 5°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, og det herved erholdte tioeterklor-kompleks blir hensiktsmessig hydrolysert med vandig etanol.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor m betyr tallet 2, blir oksydasjonen hensiktsmessig gjennomført med én resp. med to ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre eller m-klorperbenzosyre i iseddik, trifluoreddiksyre eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C. Dersom altså m betyr tallet.1 i en forbindelse med den ovenfor angitte generelle formel II, så blir omsetningen fortrinnsvis gjennomført med 2 ekvivalenter av det angjeldende oksydasjonsmiddel, og den blir ganske tilsvarende gjennomført med én ekvivalent dersom m betyr tallet 2.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R- ikke betyr et hydrogenatom, en metyl-, hydroksymetyl- eller karboksylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel III
hvor R^, R^, A, n og m er som ovenfor angitt, eller halogenider eller anhydrider derav, med en forbindelse med den generelle formel IV
R5' - X (IV)
hvor Rj. ' betyr en eventuelt med en metoksygruppe substituert alkylrest med 1-6 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2-6 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7-12 karbonatomer, en eventuelt med én eller to lavere alkylrester med 1-3 karbonatomer eller med en fenylgruppe substituert aminogruppe, en fenyl-, pyridylmetyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino- eller 1,1-dioksydotiomorfolinogruppe, og X betyr
en hydroksylgruppe, et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonsyre-eller fosforsyrerest, en diazogruppe eller også et hydrogenatom hvis R,. ' betyr en aminogruppe.
Omsetningen blir hensiktsmessig gjennomført i et løsningsmiddel så som eter, kloroform, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametyl-fosforsyretriamid eller med et overskudd av den anvendte forbindelse med den generelle formel IV, eventuelt i nærvær at et syreaktiverende og/eller vannuttrekkende middel og eventuelt i nærvær av en base og hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 150°C.
Med en tilsvarende karbinol så som eksempelvis metanol, etanol, propanol, isoamylalkohol, n-heksanol, 2-metoksyetanol, allylalkohol, fenol eller benzylalkohol blir omsetningen hensiktsmessig gjennomført i nærvær av en syre så som svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller klorhydrogen, et syreaktiverende middel så som fosforoksyklorid, tionylklorid eller klorsulfonsyre, et vannuttrekkende'middel så som cykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller 2,2-dimetoksypropan, eller med en tilsvarende klormaursyreester eventuelt i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller trietylamin og fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C.
Med et tilsvarende sulfat så som dimetylsulfat, et tilsvarende fosfat så som trietylfosfat eller et tilsvarende halogenid så som metyljodid, etyljodid eller allylbromid, blir omsetningen hensiktsmessig gjennomført i et dipolart aprotisk løsningsmiddel, i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, kalsiumhydroksyd eller natriumhydroksyd, og fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20 og 80°C. Men man kan også gjennomføre omsetningen som faseovergang-katalysert 2-fasereaksjon, eksempelvis mellom kloroform og vann, i nærvær av kvartære ammonium-salter så som tetrabutylammoniumjodid.
Med et tilsvarende amin så som ammoniakk, metylamin, dimetylamin, morfolin, piperidin, tiomorfolin eller 1-oksydo-tiomorfolin blir omsetningen hensiktsmessig gjennomført i nærvær av et vannuttrekkende middel så som cykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol, fortrinnsvis i et løsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran og ved temperaturer mellom 10 og
c) For fremstilling.av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, R,, et hydrogenatom, m og n tallet 1, omsettes et aldehyd med den generelle formel V
hvor R.^ og R2 er som ovenfor angitt, med dimetylsulfoksyd i nærvær av en base.
Omsetningen foregår hensiktsmessig i et aprotisk løs-ningsmiddel så som dimetylsulfoksyd i nærvær av baser så som kalium-tert.-butylat eller natriumhydrid og hensiktsmessig ved
o
temperaturer mellom 50 og 150 C.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, reduseres en
forbindelse med den generelle formel VI
hvor R^, R2, Rjj, n og m er som ovenfor angitt.
Reduksjonen blir fortrinnsvis gjennomført med et komplekst metallhydrid så som natriumborhydrid i et løsnings-middel så som vann, metanol eller vann/metanol og hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 25°C.
En i henhold til fremgangsmåtene a, b, c eller d erholdt forbindelse med den generelle formel I kan eventuelt med vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av kromatografering på et optisk aktivt bæremateriale eller ved fraksjonert krystalli-sasjon av dens salter med optisk aktive baser, spaltes i dens optisk aktive antipoder, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R,, betyr en esterrest, kan omdannes til den tilsvarende karboksylsyre ved hjelp av hydrolyse. Videre kan en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R,. betyr en karboksylgruppe, eventuelt deretter omdannes til dens fysiologisk forlikelige salter med en uorganisk eller organisk base. Som baser kommer eksempelvis i betraktning natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller cykloheksylamin.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med de generelle formler II til VI erholder man etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, og disse blir beskrevet i eksemplene A til N.
Som allerede innledningsvis angitt, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I, deres diastereomerer, optisk aktive antipoder og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis betyr en karboksylgruppe, verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt anti-trombotiske virkninger, en senkende virkning på innholdet av kolesterol og triglycerid og en forlengende virkning på blødningstiden.
Eksempelvis ble følgende forbindelser undersøkt med hensyn til deres biologiske virkninger: A = [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester
med smeltepunkt på 78-80°C,
B = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester
med smeltepunkt på 92-94°C,
C = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl],eddiksyre-isoamylester,
D = a,a-dimetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-metylsulfinyl-eddiksyremetylester,
E = [3-(4-bifenylyl)-butyl-(1)-sulfinyl]eddiksyremetylester,
F = høyredreiende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyremetylester,
G = venstredreiende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyremetylester,
H = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre-metylamid,
I = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyrepiperidid,
J = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre-(1-oksydo-tiomorfolid),
K = metyl-[1-(4'-fluor-4-bifenylyl)-1-hydroksyetyl]sulfoksyd,
L = [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetylsulfinyl]eddiksyremetylester,
M = [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetylsulfinyl]eddiksyremetylester ,
N = [2-(4'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetylsulfinyl]eddiksyre,
O = [1-(3'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester,
P = [1-(2'-nitro-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester,
Q = [1-(2,2<1->difluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester ,
R = [1-(2-fluor-4<*->brom-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester ,
S = [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyremetylester,
T = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre-isoamylester og
U = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyl]metylsulfon til sammen-ligning med
V = (4'-klor-4-bifenylyl-metylsulfonyl)-eddiksyre (se eks. 21 i
det nederlandske off. skrift nr. 67.08766)......
1. Bestemmelse av trombocyttaggregasjon etter Born og Cross
( J. Phvsiol. 170, 397 ( 1964)) ;
Trombocyttaggregasjonen ble målt i lamellrik plasma fra friske forsøkspersoner. Herunder ble forløpet av nedset-telsen av den optiske densitet etter tilsetning av det i handelen vanlige kollagen fra firma Hormonchemie, Miinchen, hvilket inneholder 1 mg kollagenfibriller pr. ml, målt fotometrisk og regi-strert. Av helningsvinkelen på densitetskurven sluttet man seg til aggregasjonshastigheten (Vmaks.) Det punkt på kurven hvorved den største lysgjennomtrengelighet forelå, tjente til bereg-ning av den "optiske densitet" (O.D.). Kollagen-dosene ble valgt så lave som mulig, men imidlertid slik at det fremsto en irreversibel aggregasjon. For å oppnå maksimal aggregasjons-utløsning ble det satt ca. 0,01 ml kollagenløsning til 1 ml lamellrik plasma.
Tallene i tabellen betyr % forhaling av aggregasjonshastigheten (Vmaks.) og % forandring av optisk densitet (O.D.) i forhold til sammenligningsprøven uten tilsetning av substans.
Den etterfølgende tabell inneholder de verdier som ble funnet:
2. Bestemmelse av forlengelsen av blødningstiden:
For å bestemme blødningstiden ble substansene som skulle undersøkes, applisert på våkne mus med en dose på 10 mg/kg p.o. Etter 1 resp. 3 timer ble det fra haletippen på hvert dyr fraskåret ca. 0,5 mm og det uttredende blod ble med mellomrom på 30 sekunder forsiktig tørket av med filterpapir. Antallet av de således erholdte bloddråper gir et mål for blød-ningstiden (5 dyr pr. forsøk). De følgende tallangivelser betyr prosent forlengelse i forhold til sammenligningsprøve:
3. Akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet til de substanser som skulle undersøkes, ble or i ent er ende.-bes temt på hvite mus—(iakttagelses
tid: 14 dager) etter oral administrering av en engangsdose:
Forbindelsene med den generelle formel I og deres salter kan også innarbeides i kombinasjoner med andre virksomme stoffer til vanlige farmasøytiske tilberedningsformer så som dragéer, tabletter, suppositorier, suspensjoner eller løsninger. Enkeltdosene utgjør for voksne 5 - 100 mg, fortrinnsvis
10 - 50 mg, og dagsdosen utgjør 100 - 200 mg.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere:
Forhåndsbemerkninger:
1) Ved tynnsjiktkromatografi ble følgende bærere anvendt:
1 = PolygramR SIL G/UV<254>
fra firma Macherey, Nagel & Co.
2 - Silikagel - ferdigflater
fra firma Merck: 60 F - 254.
2) Følgende løsningsmiddel ble anvendt:
Tetrahydrofuran tørket over kaliumhydroksyd resp.
dimetylsulfoksyd.over molekylarsikt (4 AE).
3) Ved søylekromatografi ble det anvendt silikagel fra firma ICN-Woelm, Eschwege, med en kornstørrelse på 0,063 til
0,2 mm.
Eksempel A
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio]- eddiksyre
6,35 g (0,055 mol) 80%ig merkaptoeddiksyre i 70 ml metanol blir tilsatt 6,2 g (0,11 mol) kaliumhydroksyd, løst i 6,2 ml vann. For å løse dikaliumsaltet tilsetter man 11,7 g (0,05 mol) 1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-1-kloretan, etterspyler med 20 ml metanol og rører i 18 timer ved romtemperatur. Deretter inndamper man, digererer resten med aceton og avsuger det ut-felte kaliumsalt. Ved oppløsning i vann og surgjøring erholder man den frie syre.
Smeltepunkt: 128 - 130°C (fra toluen).
Utbytte: 55% av teoretisk.
Eksempel B
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propyltio]- eddiksyremetylester
101,5 g (0,905 mol) kalium-tert.butylat, suspendert i 500 ml dimetylformamid, blir under røring og avkjøling og ved utelukkelse av luft tilsatt 96,0 g (0,905 mol) tioglykolsyremetylester. For å løse kaliumsaltet tilsetter man 205,9 g (0,822 mol) 1-klor-l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propan (fremstilt ved reduksjon av 2'-fluor-4-bifenylyl-etylketon med natriumborhydrid og påfølgende omsetning av den erholdte 1-hydroksy-l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propan med klorhydrogen i benzen) og etterrører i 4 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidning blir det tilsatt 2 liter vann, og reaksjonsproduktet blir isolert ved ekstraksjon med eddikester, vasking og tørking. Utbytte: 254 g (97% av teoretisk), olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksaneddikester = 9:1 på silikagel-polygram-flater).
Analogt ble det fremstilt:
(4-bifenylylmetyltio)-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,6 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[2-(4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[1-(4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,6 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,6 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,6 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[4-(4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan-eddikester =. 4:1 på silikagel.-. polygram-flater).
[4-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,7 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
f 3-(4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[ 3-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan-eddikester = 4:1 på silikagel-polygram-flater).
[1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-metyleter
Olje, RF-verdi: 0,4 (cykloheksan-toluen = 9:1 på silikagel-polygram-flater).
C,,-H FS (246,36)
Eksempel C
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propyltio]- eddiksyre
220 g av den i følge eksempel B erholdte metylester blir forsåpet med 58,2 g kaliumhydroksyd i 900 ml etanol ved koking i en time. Deretter fortynner man med 1800 ml vann, trekker ut de nøytrale bestanddeler med eter og feller ut den frie syre fra den alkaliske fase. Ved ekstraksjon med eter, vasking, tørking og inndamping blir reaksjonsproduktet isolert. Utbytte: 130 g (62% av teoretisk).
Olje, RF-verdi: 0,7 (cykloheksan-eddikester = 1:1 på silikagel-polygram-flater).
Analogt ble det fremstilt:
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre
Smeltepunkt: 125 - 127°C (fra benzen-cykloheksan = 2:1).
[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyre
Olje, RF-verdi: 0,35 (benzen/eddikester/metanol = 8/4/2 på Merck-silikagel-ferdigflater 60 F 254).
Eksempel D
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio]- eddiksyre
50 g (0,23 mol) 1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-1-hydroksy-etan (fremstilt fra 2<1->fluor-4-bifenylyl-metyl-keton ved reduksjon med natriumborhydrid i metanol, smeltepunkt: 88°C)
blir løst i 500 ml benzen, blir tilsatt 32,2 g (0,276 mol) 80%ig merkaptoeddiksyre og 1 g p-toluen-sulfonsyre og blir oppvarmet til koking i 1 time med vannavskiller. Det blir utskilt 20,5 ml vann. Benzen-løsningen blir etter avkjølimg vasket med vann, tørket og inndampet. Den krystallinske rest gir etter omkrystallisering fra benzen-cykloheksan = 2:1, 38,0 g (61,5% av teoretisk) med smeltepunkt på 125-127°C.
Analogt ble det fremstilt: [ a,a-dimetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-metyltio]-eddiksyre Smeltepunkt: 100 - 101°C (cykloheksan). Og ved påfølgende forestring
[ a,a-dimetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-metyltio]-eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,4 (cykloheksan-eddikester = 9:1 på silikagel-polygram-flater).
Eksempel E
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre
1. [1-(2 *-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester
294 g (1,17 mol) 1-(2'-klor-4-bifenylyl)-1-kloretan og 149,2 g (1,4 mol) tioglykolsyremetylester blir løst i 1 liter dimetylsulfoksyd og blir under kraftig røring og avkjøling med isvann porsjonsvis tilsatt 194,3 g (1,4 mol) kaliumkarbonat. Etter tilsetningen blir det rørt i enda 4 timer, og så blir det tilsatt 3 liter vann. Reaksjonsproduktet blir ekstrahert med toluen. Etter vasking med vann og tørking over magnesiumsulfat, fjerner man løsningsmidlet i vakuum.
Utbytte: 359,0 g (95,5% av teoretisk).
RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan/eddikester = 4/1.
2. [1-(2<1->klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre
359 g av den i det foranstående erholdte ester blir kokt i 1 time sammen med 94,2 g (1,68 mol) kaliumhydroksyd i
1200 ml etanol. Deretter inndamper man i vakuum. Den krystallinske rest blir opptatt i vann og blir ekstrahert med eter. for å fjerne nøytrale deler. Etter surgjøring erholder man den frie syre som sakte krystalliserende olje.
Utbytte: 215,0 g (62,5% av teoretisk).
Smeltepunkt: 114 - 119°C (fra toluen).
På analog måte ble det fremstilt:
[ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre
Smeltepunkt': 146 - 149°C (fra toluen).
Eks empel F
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyreamid
63,0 g (0,205 mol) [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre blir løst i 630 ml tørr tetrahydrofuran og blir tilsatt 33,3 g (0,246 mol) karbonyldiimidazol. Etter.røring i 1/2 time blir det i 300 ml av imidazolid-løsningen (tilsvarende 0,0683 mol) under svak avkjøling, innledet tørr ammoniakk inntil metting. Man etterrører i 2,5 timer og inndamper så blandingen i vakuum. Resten blir fordelt mellom vann og eddikester og blir vasket flere ganger med fortynnet saltsyre. Den organiske fase blir tørket og inndampet.
Utbytte: 100% av teoretisk. Olje med RF-verdi: 0,2 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
På analog måte ble det fremstilt: [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
[1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremorfolid Olje, RF-verdi: 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
Eksempel G
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyreamid
a) 199,8 g (0,69 mol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre (smeltepunkt: 127 - 129°C) blir tilsatt 250 ml tionylklorid og blir kokt i 1 time, hvorved syren går i oppløsning. Ved avdestillering av det overskytende tionylklorid i vakuum, erholder man syrekloridet som olje. b) 30,9 g av syrekloridet blir løst i 50 ml aceton og blir under isavkjøling og røring satt til 38,5 ml konsentrert
ammoniakk. Etter avsluttet tilsetning blir det rørt i enda 30 minutter, så blir det inndampet, og resten blir fordelt mellom fortynnet saltsyre og eter. Eterløsningen blir vasket, tørket og inndampet, og den oljeaktige rest (25,4 g) blir kromatografert på 2000 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/1. Fraksjonene med en RF-verdi på 0,2 (på bærer 1) blir forenet, inndampet og omkrystallisert fra cykloheksan-toluen = 2/1. Utbytte: 8,7 g (30,1% av teoretisk).
Smeltepunkt: 77 - 79°C.
På analog måte ble det fremstilt: [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylamid Smeltepunkt: 94 - 96°C (fra cykloheksan-toluen = 2/1).
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyredimetylamid Olje, RF-verdi: 0,3 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksanreddikester = 1/1.
[l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremorfolid Olje, RF-verdi = 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyretiomorfolid Olje, RF-verdi = 0,45 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
Eksempel H
Etvl-[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetyl] sulfid
20 g (68,2 mmol) brommetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-keton (smeltepunkt: 73 - 75 C) og 4,66 g (75 mmol) etantiol, løst i 120 ml kloroform, blir under avkjøling til O - 5°C tilsatt 7,6 g (75 mmol) trietylamin og blir rørt ved romtemperatur i 1 time.
For opparbeidning blir det vasket med vann, tørket, inndampet og resten blir omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 87% av teoretisk. Smeltepunkt: 64 til 67°C.
På analog måte erholder man: 2-hydroksyetyl-[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyl]sulfid Smeltepunkt: 67 - 69°C (fra isopropanol).
2-hydroksyetyl-[2-(2'-fluor-4-bi fenylyl)-2-oks oetyl]sulfid Smeltepunkt: 48 - 50°C (fra benzen-cykloheksan = 1/1).
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyremetylester Smeltepunkt: 86 - 87°C (fra metanol).
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]-eddiksyreetylester Smeltepunkt: 60°C (fra n-butanol).
[2-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyremetylester Smeltepunkt: 80 - 82°C (fra n-propanol).
Eksempel I
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetyltio] eddiksyre
En løsning av 0,1 mol tioglykolsyre og 0,1 mol natron-lut i 20 ml vann setter man under kraftig omrøring til en løs-ning av 0,1 mol brommetyl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-keton i 150 ml aceton. Etter at den eksoterme reaksjon er avsluttet, fortynner man med vann, surgjør, og etter tørking omkrystalliserer man reaksjonsproduktet fra eddikester.
Utbytte: 86% av teoretisk. Smeltepunkt: 149 - 151°C.
På analog måte erholder man: [ 2-(4'-f luor-4-bif enylyl)-2-okso-etyltio] eddiksyre.. Smeltepunkt: 142 - 144°C (fra benzen).
Eksempel J
2- hydroksyetvl-[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetyl] sulfid
8,0 g 2-hydroksyetyl-[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyl]-sulfid i 100 ml metanol blir redusert ved romtemperatur med 560 mg natriumborhydrid i 5 ml vann. Man utfeller reaksjonsproduktet med vann og isolerer det ved ekstraksjon med eddikester som en sakte krystallinsk-stivnende olje.
Utbytte: 8 g (100% av teoretisk).
RF-verdi: 0,4 på silikagel-polygram-flater fra firma Macherey
og Nagel, med benzen-eddikester = 1/1 som elueringsmiddel.
På analog måte erholder man: 2-hydroksyetyl-[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksyetyl]sulfid Olje, RF-verdi: 0,3 på silikagel-polygram-flater fra firma Macherey og Nagel, med benzen-eddikester = 1/1 som elueringsmiddel .
Eksempel K
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetyltio] eddiksyreisopropylamid
6 g [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreklorid, fremstilt fra den tilsvarende syre med tionylklorid, blir i 50 ml dioksan tilsatt 2,6 g isopropylamin. Etter henstand natten over blir reaksjonsproduktet utfelt med vann, blir surgjort, tørket og omkrystallisert fra benzen-cykloheksan = 1/1. Smeltepunkt: 120 - 121°C.
På analog måte erholder man:
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]-eddiksyreamid
Smeltepunkt: 172 - 174°C (fra n-butanol).
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyretiomorfolid Smeltepunkt: 116 - 118°C (fra benzen-cykloheksan = 1/ 1).
[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreanilid
Smeltepunkt: 123 - 125°C (fra benzen-cykloheksan = 1/1).
[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreisopropylamid Smeltepunkt: 91 - 93°C (fra benzen/cykloheksan = 1/1)..
[2-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-2-okso-etyltio]eddiksyretiomorfolid Smeltepunkt: 122 - 124°C (fra cyklobeksan/benzen = 1/1).
Eksempel L
[ 1-( 4'- metoksv- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
(4'-metoksy-4-bifenylyl)-metyl-keton (W.S. Johnson
et al, J. Amer. Chem. Soc, 68, 1648 (1946)) blir redusert med natriumborhydrid til 1-(4<*->metoksy-4-bifenylyl)etanol (smeltepunkt: 120 - 122 C, fra cykloheksan), og karbinolen blir med klorhydrogen omdannet til 1-(4'-metoksy-4-bifenylyl)-1-klor-etan med smeltepunkt 122 - 124°C (fra cykloheksan).
5,2 g 1-(4<*->metoksy-4-bifenylyl)-1-klor-etan (0,021 mol) blir i 21 ml tørt dimetylsulfoksyd tilsatt 2,7 g (0,026 mol) tioglykolsyremetylester og så tilsatt 3,5 g (0,026 mol) tørt kaliumkarbonat. Man rører i 45 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsproduktet blir så utfelt med vann, blir surgjort, vasket og tørket.
Utbytte: 6,8 g (100% av teoretisk). Smeltepunkt: 59 - 61°C.
En prøve blir omkrystallisert fra cykloheksan:
<C>18<H>20°3<S> (316,43)
På analog måte erholder man: ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- metyl- tioeddiksvremetylester Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 80% av teoretisk.
Derav ved hydrolyse:
( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- metyl- tioeddiksyre
Smeltepunkt: 94°C Sintrer ved 75 - 78°c.
[ 1-( 4'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med petroleter-eddikester = 3/1. Utbytte: 99% av teoretisk.
[ 1-( 4'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/ 1. Utbytte: 95% av teoretisk.
Derav ved hydrolyse:
[ 1-( 4'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre
Smeltepunkt: 130°c (fra toluen). Utbytte: 78% av teoretisk.
[ 1-( 4'- brom- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Utbytte: 79% av teoretisk. Smeltepunkt: 46 - 49°C (fra isopropanol).
[ 1-( 4'- metyl- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,8 på bærer 1 med petroleter-eddikester = 7/3.
Derav ved hydrolyse:
[ 1-( 4'- metyl- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre
Krystallinsk materiale med RF-verdi 0,4 på bærer 1 med petroleter-eddikester = 7/3.
Utbytte: 41% av teoretisk.
[ 1-( 4'- metylmerkapto- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Utbytte: 83,4% av teoretisk. Smeltepunkt: 74 - 76°C (fra etanol).
[ 1-( 2'- nitro- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,45 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 87% av teoretisk.
[ 1-( 3'- klor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,55 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 93% av teoretisk.
[ 1-( 2', 4'- diklor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,4 på bærer 1 med petroleter-eddikester = 7/3. Utbytte: 76% av teoretisk.
[ l-( 2, 2'- difluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 94% av teoretisk.
[ l-( 2- fluor- 4'- brom- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 95% av teoretisk.
Eksempel M
[ 1-( 2'- cvan- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
a) [ 1-( 2'- amino- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
22,0 g (0,066 mol) [1-(2'-nitro-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester i 220 ml etanol blir hydrogenert i nærvær av 10 g Raney-nikkel ved værelsestemperatur under 5 atmosfærers hydrogentrykk. Etter inntrådt hydrogenopptak, avsuger man fra katalysatoren og inndamper filtratet. Resten er en olje, RF-verdi: 0,3 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 4/1. Utbytte: 18,2 g (91% av teoretisk).
b) [ 1-( 2'- cyan- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyremetylester
18,2 g (0,0605 mol) av den foranstående ester blir i
20 ml tetrahydrofuran tilsatt 15,3 ml saltsyre og 30 ml vann og blir ved 0 til 5°C diazotert med 4,4 g (0,0635 mol) natrium-nitritt i 10 ml vann. Diazoniumsalt-løsningen lar man renne inn i en 60 C varm løsning av K^fCuCCN)^] (fremstilt av 18 g CuS04 . 5H20, 5,1 g NaHS03 og 5,1 g KCN og ved oppløsning av CuCN-utfeiningen i 9,4 g KCN i 25 ml vann). Under nitrogen-. utvikling utskiller reaksjonsproduktet seg som en brun olje.
Man oppvarmer kort ved tilbakeløpskjøling, avkjøler og ekstraherer med eddikester. Inndampningsresten av ekstraktet (15,2 g) blir kromatografert på 900 g silikagel med cykloheksan-eddikester 4/1. Fraksjonene med RF-verdi på 0,45 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 4/1 blir forenet og inndampet.
Utbytte: 7,0 g olje (37% av teoretisk).
IR-spektrum (i metylenklorid) : CN ved 2210 cm ,
ester-CO ved 1730 cm <1>.
UV-spektrum (i etanol): maksima ved 260 og 290 nm (log £ = 4,1 resp. 3,8).
Eksempel N
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetyltio] eddiksyremetylester
(2'-fluor-4-bifenylyl)-brommetyl-keton (fremstilt ved bromering av (2 '-f luor-4-bif enylyl) -metylketon, smeltepunkt: 73 - 75°C) blir i dimetylformamid omdannet med kaliumacetat til
(2'-fluor-4-bifenylyl)-acetoksy-metyl-keton (smeltepunkt:
94 - 96°C). Med natriumborhydrid i metanol-vann dannes det derav (2'-fluor-4-bifenylyl)-etan-diol (smeltepunkt: 135 - 137°C, fra etanol). Ved videre omsetning med vannfritt klorhydrogen i toluen erholder man 1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-l-klor-2-hydroksy-etan som blir renset ved søylekromatografi på silikagel.
Olje, RF-verdi: 0,2 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 4/1. 20 g av den forannevnte forbindelse blir i 70 ml dimetyl-sulf oksyd omsatt med 8,75 g tioglykolsyremetylester og 11,5 g kaliumkarbonat.
Fra det erholdte reaksjonsprodukt (olje, RF-verdi: 0,4 på bærer
1 med cykloheksan-eddikester = 2/1) erholder man ved hydrolyse [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksy-etyltio]eddiksyre med smeltepunkt på 115 - 117°C (fra cykloheksan-eddikester = 1/2).
Eksempel 1
Diastereomere [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl) etylsulfinyl]- eddiksyrer
a) Tungt løselig isomer
1477 g (5,1 mol) [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre, suspendert i 5,1 liter iseddik, blir ved 15°C i løpet av 30 minutter tilsatt 495 g (5,35 mol) 36,8%ig perhydrol under kraftig omrøring. Deretter lar man temperaturen stige til 20 C. Under forløpet av reaksjonen går utgangsmaterialet nesten full-stendig i oppløsning. Etter noen tid utkrystalliserer reaksjonsprodukt et. Man lar dette stå natten over og avsuger. Etter vasking med iseddik og med petroleter, blir produktet tørket ved 40°C.
Utbytte: 994 g (63,6% av teoretisk).
Smeltepunkt: 164 - 165°C (spaltning).
<C>16<H>15F°3<S> (306,37)
NMR-spektrum (deutero-dimetylsulfoksyd):
CH^: dublett ved 1,7 ppm
CH : kvartett ved 4,38 ppm (JR CH = 7Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,65 ppm
( Sr = ca. 18 Hz, J = 14 Hz)
b) Lett løselig isomer
Det eddiksure filtrat av det tungt løselige produkt
blir tilsatt 5,1 liter vann. Det utkrystalliserte produkt blir avsugd og tørket. 80 g av de erholdte 446 g blir omkrystallisert tre ganger fra eddikester. Man erholder således 29 g med smeltepunkt på 149 - 150°C (spalting).
C16H15F03S (306,37)
NMR-spektrum (deutero-dimetylsulfoksyd):
CH^: dublett ved 1,7 ppm
CH : kvartett ved 4,25 ppm (J„ _„ <=> 7Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm
(cTr = ca. 36 Hz, J = 15 Hz)
Eksempel 2
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre, tungt løselig isomer:
Atskillelse i de optiske antipoder.
53,5 g (0,175 mol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulf inyl] -eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C (spalting), løst i 400 ml kloroform/etanol = 3/1, blir tilsatt en løsning av 51,5 g (0,175 mol) cinkonidin ([a]<20>= -178°) i 400 ml kloroform/etanol = 3/1. Den klare løsning av saltet blir inndampet, og den skumformige rest blir varm-oppløst i 500 ml benzen. Ved henstand natten over, utkrystalliseres den venstredreiende syre som cinkonidinsalt. Dette salt blir avsugd (72,0 g med smeltepunkt på 140 - 144°C) og omkrystallisert fra 4 liter cykloheksan/ etanol = 8/1.
Man erholder 40,5 g (77% av teoretisk) cinkonidinsalt med smeltepunkt på 146 - 148°C (spaltning). Ved surgjøring og omkrystallisering fra isopropanol erholder man den venstredreiende syre.
Utbytte: 16,6 g (62% av teoretisk). Smeltepunkt: 168 - 170°C.
[a]2^ -131,5° (c = 0,5, metanol).
Fra benzenfiltratet av cinkonidinsalt-utfellingen erholder man ved surgjøring og omkrystallisering fra isopropanol, 12,9 g
hø<y>redreiende syre med smeltepunkt på 165 - 167°C,
[a]<20> = +100° (c = 0,5, metanol).
Eksempel 3
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propylsulfinyl]- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 55,4% av teoretisk. Smeltepunkt: 136 - 137°C (eddikester).
C17H17F03S (320,39)
Eksempel 4
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenvlyl)- propylsulfinyl]- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 20,2% av teoretisk.
Smeltepunkt: 156 - 158°C (spaltning) (fra n-propanol).
C17H17F03S (320,38)
NMR-spektrum (i deuterodimetylsulfoksyd og deuterokloroform): CH3: dublett ved 1,45 ppm (J = 6 Hz),
CH + CH2 ved 3,25 ppm,
CH2: dobbeldublett ved 3,78 ppm (J = 15 Hz).
Eksempel 5
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
800 g (2,61 mol) av den tungt oppløselige [l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt 164 - 165°C suspenderer man i 4 liter benzen og 125,5 g (3,92
mol) metanol og tilsetter under røring og avkjøling ved 20 - 25°C en løsning av 648 g (3,14 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 650 ml benzen. Syren går i oppløsning, og det felles ut dicykloheksylurinstoff. Man lar dette stå natten over ved romtemperatur,
spalter overskytende karbodiimid ved tilsetning av iseddik, tilsetter så 2 liter vann, avsuger fra dicykloheksylurinstoff, fraskiller i filtratet den organiske fase og inndamper den i vakuum etter tørking. Den erholdte olje (969 g) blir omkrystallisert fra 2,9 liter isopropanol.
Utbytte: 736 g (88% av teoretisk). Smeltepunkt: 75 - 77°C. Etter omkrystallisering enda en gang fra benzen/cykloheksan = 1/3, oppviser forbindelsen et smeltepunkt på 78 - 80°C.
C17H17F03S (320,36)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7,2 Hz)
CH : kvartett ved 4,22 ppm
(<J>H, CH3 = ?'2 HZ)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm
<5 r = ca. 16 Hz (J = 14 Hz)
Eksempel 6
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 149 - 150°C med metanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen.
Utbytte: 67,4% av teoretisk
Smeltepunkt: 92 - 94 C (cykloheksan/benzen = 3/1).
C17H17F0 S (320,36)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7,2 Hz)
CH : kvartett ved 4,1 ppm (J„ ri,_„ <=>7,2 Hz)
CH2: singulett ved 3,31 ppm.
Eksempel 7
Venstredreiende [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra venstredreiende [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (Ia] 20 = -131,5°) med metanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen-eddikester = 1:1.
Utbytte: 87,5% av teoretisk.
[Q!]<2>^ = -179,5° (c = 0,5, metanol).
Smeltepunkt: 52 - 54°C (cykloheksan-benzen = 3:1).
Eksempel 8
Høyredreiende [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra høyredreiende [ 1-(2 1 -fluor-4-bif enylyl) -etylsulf inyl] -eddiksyre ([ot] 20 = +100°) med metanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen/eddikester = 1:1.
Utbytte: 87,5% av teoretisk, olje,
lot] 2® = +112,0° (c = 0,5, metanol).
RF-verdi: 0,3 (Merck-silikagel-polygram-flater med benzen/ eddikester = 1/1).
Smeltepunkt: 50 - 52°C (fra cykloheksan-benzen = 4/1).
Eksempel 9
[ l-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- isopropylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med isopropanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen.
Utbytte: 91% av teoretisk.
Smeltepunkt: 114 - 119°C (cykloheksan).
C19H21F03S (348,44)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz).
CH : kvartett ved 4,2 ppm (JH = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,45 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 10
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- butylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med n-butanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan-eddikester = 1:1.
Utbytte: 80% av teoretisk
Smeltepunkt: 74 - 75°C (cykloheksan).
C20H23F03S (362,46)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,77 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,2 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm (J =.14 Hz).
Eksempel 11
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- isobutylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med isobutanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan-eddikester = 1:1.
Utbytte: 77% av teoretisk.
Smeltepunkt: 81 - 83 C (cykloheksan).
C20H23F03S (362,46)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,22 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 12
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- isoamylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med isoamylalkohol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen.
Utbytte: 80,5% av teoretisk
Smeltepunkt: 74 - 76°C (petroleter).
C21H25F03S (376,49)
Eksempel 13
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- heksylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med n-heksanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan/eddikester = 1/1.
Utbytte: 58% av teoretisk,
olje, RF-verdi: 0,5 (cykloheksan/eddikester = 1/1 på Merck-silikagel-ferdigflater 60 F-254)..
Smeltepunkt: 51 - 53°C (fra petroleter).
<C>22<H>27F03S (390,52)
Eksempel 14
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- benzylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med benzylalkohol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Utbytte: 85% av teoretisk.
Smeltepunkt: 123 - 125°C (cykloheksan-benzen).
<C>23<H>21F03S (396,48)
Eksempel 15
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på
156 - 158°C med metanol og dicykloheksylkarbodiimid i benzen. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med toluen-eddikester =1:2.
Utbytte: 31,7% av teoretisk.
Smeltepunkt: 127 - 129°C (n-butanol).
C18<H>19F03S (334,42)
Eks empel 16
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
10 g (0,033 mol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulf inyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C blir suspendert i 100 ml metanol og blir, under avkjøling ved 10°C, dråpevis tilsatt 3 ml fosforoksyklorid. Man lar satsen stå i 2
timer ved romtemperatur og fullstendiggjør reaksjonen ved opp-varming i en time ved 35°C. For å opparbeides blir reaksjonsproduktet utfelt med vann og ekstrahert med benzen. Etter inndamping kromatograferer man ekstraktet på silikagel (Merck, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med benzen-cykloheksan = 1:1. Fraksjonene med en RF-verdi på 0,4 blir blandet sammen, inndampet, og resten (6,0 g) blir krystallisert fra cykloheksan-benzen = 3:1. Utbytte: 4,4 g (41,5% av teoretisk).
Smeltepunkt: 78 - 79°C.
Ved anvendelse av den tilsvarende mengde med tionylklorid og analog opparbeidning, erholdes esteren med et utbytte på 63%.
Eksempel 17
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med et smeltepunkt på
164 - 165°C med etanol i nærvær av fosforoksyklorid. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen-cykloheksan = 1:1.
Utbytte: 28,2% av teoretisk.
Smeltepunkt: 84 - 85°C (cykloheksan).
C18H19P03S (334,42)
Eksempel 18
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- propylester
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C med n-propanol i nærvær av tionylklorid. Rensing ved søyle-kromatograf i på silikagel med benzen-cykloheksan =1:1. Utbytte: 15,5% av teoretisk.
Smeltepunkt: 55 - 57°C (cykloheksan-benzen = 5:1).
C19H F03S (348,44)
Eks empel 19
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
3 g (10 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C blir oppløst i 15 ml dimetylsulfoksyd, blir tilsatt 2 g kaliumkarbonat og 1,5 ml metyljodid og blir rørt i en time ved værelsestemperatur. Deretter fortynner man med vann, tilsetter saltsyre og ekstraherer reaksjonsproduktet med eddikester. Etter vasking, tørking og inndamping blir resten omkrystallisert fra isopropanol (10 ml). Utbytte: 1,4 g (44% av teoretisk).
Smeltepunkt: 79°C.
Eksempel 20
( 4- bifenylyl- metylsulfinyl)- eddiksyremetylester
12,8 g (0,047 mol) (4-bifenylyl-metyltio)-eddiksyremetylester, løst i 60 ml iseddik, blir ved 10 - 15°C i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt 0,05 mol hydrogenperoksyd i form av 30%ig perhydrol. Man hensetter dette over natten ved værelsestemperatur, utfeller reaksjonsproduktet med vann og renser det etter tørking ved søylekromatografi på 800 g silikagel
(Merck, kornstørrelse: 0,05 - 0,2 mm) med eddikester som elueringsmiddel.
Utbytte: 11,2 g (83% av teoretisk).
Smeltepunkt: 151 - 152°C ( fra benzen).
<C>16H16°3S (288,37)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH2: dobbeldublett ved 3,6 ppm (J = 14 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 4,2 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 21
[ 2-( 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [2-(4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester og perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen-eddikester-metanol = 8:4:1.
Utbytte: 43,3% av teoretisk.
Smeltepunkt: 85 - 86°C (benzen/cykloheksan = 1/1).
<C>17<H>1803S (302,40)
Eks empel 2 2
[ 1-( 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [l-(4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester og perhydrol i iseddik. Utbytte: 31% av teoretisk.
Smeltepunkt: 86 - 87°C (benzen-cykloheksan = 1/3).
C17H18°3S (302,40)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,2 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,45 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 23
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [ 1-(21-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Atskillelsen av begge diastereomere estere foregår ved søylekromatografi på silikagel (Merck, kornstørrelse: 0,05 til 0,2 mm) med et forhold substans/silikagel = 1/60. Elueringsmiddel: cykloheksan-eddikester 1/4.
Utbytte: 12% av teoretisk, [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyremetylester med smeltepunkt på 92 - 94 C.
Utbytte: 14% av teoretisk, [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyremetylester med smeltepunkt på 77 - 78°C.
Eksempel 24
a , g- dimetyl-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- metylsulfinyl- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra a,a-dimetyl-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-metyltioeddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 66% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,3 (benzen-eddikester = 2/1 på silikagel-polygram-f later) .
C18<H>19<F>03S(334,42)
Eksempel 25
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- propylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-propyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med benzen/eddikester 1:1.
Utbytte: 94,6% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,4 + 0,5 med benzen/eddikester = 1/1 (silikagel-polygram) (dobbelflekk).
C18H19F°3S (334,42)
Eksempel 26
[ 4-( 4- bifenylyl)- butylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [4-(4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 72% av teoretisk.
Smeltepunkt: 77 - 78°C (benzen-cykloheksan = 1/2).
<C>19<H>22°3S (330,45)
Eksempel 27
[ 4-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra t4-(2'-fluor-4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 91% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,32 (benzen-eddikester = 2/1 på silikagel-polygram-f later) .
C19H21F03S (348,44)
Eksempel 28
[ 3-( 4- bifenylyl)- butylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [3-(4-bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 97% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,32 (eddikester på silikagel-polygram-flater).
C19H22°3S (330,45)
Eksempel 29
[ 3-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- butylsulfinyl]- eddiksyremetylester Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [3-(2'-fluor-4-
bifenylyl)-butyltio]-eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 93% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,42 (benzen/eddikester = 2/1).
C19H21F03S (348,44)
Eksempel 30 1. 1- ( 2 ' - f luor- 4- bif enylyl) - etylsulf inyl] - eddiksyremetylester 306 mg (1 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyre blir brakt i oppløsning med 0,15 ml trietylamin i 2 ml kloroform og blir ved værelsestemperatur tilsatt 0,15 ml klormaursyremetylester.
Etter 30 minutter vasker man med vann, tørker, inndamper og omkrystalliserer resten fra 1 ml isopropanol. Utbytte: 200 mg (62,5% av teoretisk).
Smeltepunkt: 75 - 78°C.
Eksempel 31
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyl]- metylsulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-metyleter ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 95% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 (benzen-eddikester-metanol = 8/4/2 på silikagel-polygram-f later) .
C15H15FOS (262,35)
Eksempel 32
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
1,5 g (50 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C blir oppløst i 3 ml metanol og 1,2 ml 2,2-dimetoksypropan, blir tilsatt 100 mg p-toluensulfonsyre og blir hensatt i 12 dager ved værelsestemperatur. Satsen blir tilsatt vann, og esteren blir utristet med toluen. Den organiske fase blir, etter vasking med vann og
tørking, inndampet og resten blir kromatografert på 75 g silikagel (Merck, kornstørrelse 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan-eddikester =1:4. De samlede esterfraksjoner blir inndampet og omkrystallisert fra 3 ml isopropanol.
Utbytte: 800 mg (50% av teoretisk).
Smeltepunkt: 77 - 79°C.
Eks empel 3 3
11-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- butylester
1,5 g (5 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164 - 165°C blir rørt i 60 timer med 1,05 g kaliumkarbonat og 0,9 ml n-butylbromid i 15 ml dimetylsulfoksyd. Deretter fortynner man med vann og ekstraherer reaksjonsproduktet med toluen. Etter vasking, tørking og inndamping blir resten (1,7 g) omkrystallisert fra cykloheksan. Utbytte: 1,2 g (67% av teoretisk).
Smeltepunkt: 72 - 74°C.
Eksempel 34
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyre- n- butylester
Fremstilt analogt med eksempel 33 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og tri-n-butyl-fosfat i nærvær av kalsiumoksyd i dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 58% av teoretisk.
Smeltepunkt: 71 - 73 C.
Eksempel 35
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
En løsning av 320 mg (7,6 mmol) diazometan (fremstilt fra 2,14 g p-toluensulfonyl-metyl-nitrosoamid i 30 ml eter og 0,4 g kaliumhydroksyd i 10 ml 96%ig etanol og påfølgende destil-lasjon) setter man under røring til en suspensjon av 2,3 g (7,5 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (smeltepunkt: 164 - 165°C) i 20 ml eter. Under nitrogenutvik-ling går syren i oppløsning. Man inndamper etter avsluttet reaksjon og omkrystalliserer resten fra benzen-cykloheksan (1:5). Utbytte: 2,0 g (83,5% av teoretisk).
Smeltepunkt: 75 - 77°C.
Eksempel 3 6
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 35 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og diazoetan i eter.
Utbytte: 78% av teoretisk.
Smeltepunkt: 82 - 84°C.
Eks empel 3 7
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]- eddiksyremetylester
Til en oppløsning av 730 mg (13 mmol) kaliumhydroksyd i 20 ml vann setter man 1,1 g (3 mmol) tetrabutylammoniumjodid og 3,06 g (10 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre (smeltepunkt: 164 - 165°C), tilsetter så 20 ml kloroform og 2 ml metyljodid og rører i 10 timer ved romtemperatur. For å opparbeide skiller man den organiske fase fra den vandige fase som nå er blitt nøytral, vasker den med fortynnet saltsyre og vann, tørker den og inndamper den. Resten (3,6 g) blir kromatografert på 100 g silikagel (Merck, kornstørrelse 0,05 til 0,2 mm) med cykloheksan-eddikester = 1:4. Etter inndamping av fraksjonene med RF = 0,4 og etter omkrystallisering fra isopropanol, erholder man 1,7 g (53% av teoretisk) med smeltepunkt på 75 - 77°C.
Eksempel 38
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester Fremstilt analogt med eksempel 33 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og dimetylsulfat i nærvær av kaliumkarbonat i aceton. Utbytte: 68% av teoretisk.
Smeltepunkt: 75 - 77°C.
Eks empel 3 9
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre
50 g (0,163 mol) [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyre blir suspendert i 163 ml iseddik og blir under kraftig omrøring ved 10°C, dråpevis tilsatt 16,0 g (0,171 mol) 36,3%ig perhydrol. Etter avsluttet tilsetning lar man satsen stå ved værelsestemperatur natten over, hvorved utgangsforbindelsen går i oppløsning. Deretter blir det tilsatt 500 ml vann, reaksjonsproduktet blir utristet med eddikester og oppløsningsmidlet blir fjernet i vakuum.
Utbytte: 45,1 g (85% av teoretisk).
Smeltepunkt: 144 - 147°c (fra eddikester).
C16H15C103S (322,82)
CH3: dublett ved 1,8 ppm
CH : kvartett ved 4,25 ppm (J„ _„ = 7 Hz)
4,25 ri, t~ri^ Hz)
CH2: dublett ved 3,5 ppm
Eksempel 40
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyp- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
19,9 g (0,059 mol) [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] -eddiksyre og 12,5 g (0,088 mol) metyljodid, løst i 120 ml tørt dimetylsulfoksyd, blir tilsatt 12,2 g (0,088 mol) tørt kaliumkarbonat og blir rørt i 19 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsproduktet blir utfelt med vann og ekstrahert med eddikester (23,1 g). For å rense blir det erholdte råprodukt kromatografert på 1200 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/1.
De fraksjoner som har en RF-verdi på 0,23 (på bærer 2) blir blandet sammen og inndampet.
Utbytte: 6,2 g (31,2% av teoretisk).
Olje, RF-verdi: 0,23 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
C17H17C103S (336,85)
Eksempel 41
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 40 fra [1-(2<1->klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre og etyljodid i dimetylsulfoksyd i nærvær av kaliumkarbonat.
Begge diastereomerer atskilles ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/1.
1. diastereomer:
Olje, RF-verdi: 0,4 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/1. Utbytte: 11% av teoretisk. <C>18<H>igCl03S (350,86)
NMR-spektrum (i CDCl3):
: singulett ved 3,3 ppm.
2. diastereomer:
Krystallinsk. Smeltepunkt: 81 - 82°C (fra cykloheksan). Utbytte: 62,8% av teoretisk.
RF-verdi: 0,3 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
C18H19C103S (350,86)
NMR-spektrum (i CDCl3):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,25 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,5 ppm (J = 14 Hz).
Eksempel 42
[ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 39 fra [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i iseddik. Atskillelse av de to diastereomerer på grunn av deres forskjellige oppløselighet i iseddik.
Tungt oppløselig isomer:
Utbytte: 59% av teoretisk.
Smeltepunkt: 161 - 163°C (spalting) (fra iseddik).
C.,H. FO.S (306,37)
16 15 j
NMR-spektrum (i CDCl3-CD3OD):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,3 ppm (J = 7 Hz)
CH2: svakt oppspaltet dublett ved 3,55 ppm
Lett oppløselig isomer:
Utbytte: 16% av teoretisk.
Smeltepunkt: 151 - 153°C (spalting) (fra iseddik)
C16H15F03S (306,37)
NMR-spektrum (i CDCl3 - CD-jOD) :
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,15 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dublett ved 3,5 ppm (J = 8 Hz).
Eksempel 43
[ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
1,53 g (5 mmol) [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre med smeltepumkt på 161 - 163°C, oppløst i 15 ml benzen, blir tilsatt 0,24 g (7,5 mmol) metanol og så 1,25 g (6 mmol) dicykloheksyl-karbodiimid i 5 ml benzen. Etter røring i en time avsuges det fra dicykloheksylurinstoff og filtratet blir etter inndamping kromatografert på 300 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Utbytte: 1,4 g (87,6% av teoretisk).
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med cykloheksan/eddikester = 1/4.
C17H17F03S (320,36)
NMR-spektrum (CDC13):
CH2: dublett ved 3,5 ppm.
Eksempel 44
[ 1-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 43 fra [1-(2-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 151-153°C. Smeltepunkt: 88 - 92°C (fra cykloheksan-benzen = 4/1). Utbytte: 44% av. teoretisk.
<C>17<H>17F03S (320,36)
Eksempel 45
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyrekrotylester
Fremstilt analogt med eksempel 40 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og krotylklorid i dimetylsulfoksyd i nærvær av kaliumkarbonat. Olje, RF-verdi: 0,3 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 3/2.
C20H21F03S (360,44)
NMR-spektrum (i CDCl3):
CH2: dobbeldublett ved 3,5 ppm (J = 13 Hz)
Utbytte: 83,5% av teoretisk.
Eksempel 46
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre-( 2- metoksyetyl)-ester
5,0 g (16,4 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C, suspendert i 50 ml tørr tetrahydrofuran, blir tilsatt 2,92 g (18,1 mmol) karbonyldiimidazol, hvorved syren går i oppløsning under karbondioksyd-utvikling. Etter en time tilsetter man 1,37 g (18,1 mmol) glykolmonometyleter og lar dette videre stå i to timer. For å opparbeide blir det inndampet, og resten blir fordelt mellom fortynnet saltsyre og eddikester, og så blir det kromatografert på 180 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/4. For å rense ytterligere blir det omkrystallisert fra cykloheksan-eddikester 4/1.
Utbytte: 3,8 g (63,8% av teoretisk).
Smeltepunkt: 65 - 67°C.
C19H21F04S (3 64,43)
Eksempel 47
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyreallylester
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og allylalkohol.
Rensing ved søylekromatografi med cykloheksan-eddikester = 1/1.
Utbytte: 67,3% av teoretisk.
Smeltepunkt: 59 - 61°C (cykloheksan-eddikester = 9/1).
C19H19F03S (346,42)
Eksempel 48
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre-( 2- pyridylmetyl)- ester
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og pyridyl-(2)-metanol. Utbytte: 75,5% av teoretisk.
Smeltepunkt: 92 - 94°C (cykloheksan-eddikester = 1/1).
C22<H>20FN03S (397,47)
Eksempel 49
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre-( 3- pyridylmetyl)- åster
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og pyridyl-(3)-metanol.
Utbytte: 80,3% av teoretisk.
Smeltepunkt: 94 - 96°C (cykloheksan-eddikester = 2/1).
<C>22<H>20FN°3S <397<47>
Eksempel 50
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksvrefenylester
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C og fenol.
Utbytte: 46% av teoretisk.
Smeltepunkt: 116 - 118°C (cykloheksan-eddikester = 4/1).
C22H19F03S (382,46)
Eksempel 51
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyreamid
8,7 g (30 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyreamid blir i 30 ml iseddik dråpevis tilsatt 2,4 g (31,5 mmol) perhydrol. Etter 1 1/4 time blir det tilsatt vann, den krystallinske utfeining blir avsugd, vasket med vann og tørket. De to diastereomerer blir atskilt ved fraksjonert krystallisering fra toluen.
a) Tungt løselig isomer:
Smeltepunkt: 177 - 179°C (spalting).
Utbytte: 59% av teoretisk.
C,,H,cFN0„S (305,36)
16 16 2
NMR-spektrum (i CDCl3-CD3OD): CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,25 ppm (J = 7 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,4 ppm (J = 14-Hz)
b) Lett løselig isomer
Smeltepunkt: 131 - 133°C.
Utbytte: 14,8% av teoretisk.
C,,H,,FN0oS (305,36)
16 16 2
NMR-spektrum (i CDCl3 - CD3OD):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7 Hz)
CH : kvartett ved 4,15 ppm
CH2: singulett ved 3,3 ppm
Eksempel 52
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre- metylamid
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre-metylamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. De to diastereomerer blir separert ved fraksjonert krystallisering fra toluen og ved søylekromatografi på silikagel med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
a) Tungt løselig isomer:
Smeltepunkt: 136 - 139°C (fra toluen-cykloheksan).
Utbytte: 61% av teoretisk.
C17H18FN02S (319,41)
NMR-spektrum (i CDCl3): CH2: dobbeldublett ved 3,25 ppm {3 r =36 Hz, J = 14 Hz).
b) Lett løselig isomer:
Smeltepunkt: 126 - 136°C.
Utbytte: 30% av teoretisk.
C17<H>18FN02S (319,41)
NMR-spektrum (i CDCl3):
CH2: dobbeldublett ved 3,25 ppm (J V = 7 Hz, J = 3 Hz).
Eksempel 53
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre- metylamid Tungt løselig isomer: 3,06 g (10 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl] eddiksyre med smeltepunkt på 164-165°C blir suspendert i 50 ml tetrahydrofuran og blir tilsatt 1,95 g (12 mmol) karbonyldiimidazol. Syren går i oppløsning under karbondioksyd-utvikling.
Etter 20 minutter blir det innledet tørt metylamin inntil metning. Etter ytterligere en time inndamper man i vakuum og fordeler resten mellom fortynnet saltsyre og eter. Etter vasking, tørking, inndamping og omkrystallisering fra toluen-cykloheksan = 1:1, gir eterløsningen 2,55 g (80% av teoretisk) som har smeltepunkt på 136 - 137°C
Eksempel 54
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre- metylamid - lett løselig isomer
Fremstilt analogt med eksempel 53 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 149-150°C, karbonyldiimidazol og metylamin.
Utbytte: 50% av teoretisk.
Smeltepunkt: 136 - 139°C (toluen-cykloheksan = 1/1).
Eksempel 55
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyredimetylamid - tungt løselig isomer
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyredimetylamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 57% av teoretisk.
Smeltepunkt: 131 - 133°C (fra toluen).
C18H20FN°2S (333,42)
NMR-spektrum (i CDCl3):
CH2 dobbeldublett ved 3,63 ppm { Jr = 32 Hz, J = 14 Hz).
Eksempel 5 6
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyrepiperidid - blanding av diastereomerene
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
Utbytte: 99% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,2 og 0,3 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
C20<H>24<F>N02S (373,49)
Eksempel 57
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremorfolid - blanding av diastereomerene
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved filtrering over silikagel. Utbytte: 94% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,3 og 0,4 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
<C>20<H>22FN03S <375<47>
Eksempel 58
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre-( 1- oksydo-tiomorfolid)
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyretiomorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 51,4% av teoretisk.
Smeltepunkt: 183 - 185°C (fra etanol).
<C>20<H>22FN03S2 (407,54)
Eksempel 59
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyreamid
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyreamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 60% av teoretisk.
Smeltepunkt: 190°C (spalting) (fra n-propanol).
C16H16ClN02S (321,84)
Eksempel 60
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyrepiperidid - blanding av diastereomerene
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyrepiperidid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved filtrering på silikagel. Utbytte: 96% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,3 og 0,4 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
<C>21<H>24ClN02S '(389-95)
Eksempel 61
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremorfolid -
blanding av diastereomerene
Fremstilt analogt med eksempel 51 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved filtrering på silikagel.
Utbytte: 87% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,3 og 0,35 på bærer 1 med toluen-eddikester-
metanol = 8/4/1.
C20H22ClN03S (391-93)
Eksempel 62
Oksydasjon av [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyltio] eddiksyre til [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre
Til hver av de angitte mengder med løsningsmiddel i den
etterfølgende tabell blir det satt 1,45 g (5 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre, og det blir tilsatt oksydasjonsmiddel. Etter omsetningen blir det for å opparbeide, fortynnet med vann, og dersom det ble anvendt et alkalisk løsningsmiddel,
ble det surgjort. Blandingen av diastereomerer blir avsugd og tørket.
Bestemmelsen av produkt-forholdet mellom begge diastereomerer foregår etter tynnskiktkromatografisk atskillelse av deres metylestere ved vurdering av flekkintensiteten foran en UV-lampe.
Forestringen foregår i dimetylsulfoksyd med metyljodid i nærvær av kaliumkarbonat. Herved betyr: A = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester
med smeltepunkt på 78 - 80°C og
B = [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester med smeltepunkt på 92 - 94°C.
Eksempel 63
Metyl-[ 1-( 4- bifenylyl)- 1- hydroksyetyl] sulfoksyd
Til en løsning av 14,8 g (0,132 mol) kalium-tert.-butylat i 110 ml tørt dimetylsulfoksyd setter man porsjonsvis ved 20°C 21,9 g (0,12 mol) bifenylyl-(4)-aldehyd og etterrører "i 90 minutter ved denne temperatur. For å opparbeide fortynner man med 300 ml vann og ekstraherer utfelningen med eddikester. Etter vasking, tørking og inndamping blir resten omkrystallisert fra eddikester og etanol.
Utbytte: 7,4 g (22,2% av teoretisk).
Smeltepunkt: 160 - 162°C.
<C>15H16°2S (260,36)
NMR-spektrum (i deuterokloroform-deuterometanol):
CH^: singulett ved 2,65 ppm
CH2: mellom 2,95 og 3,2 ppm Kobling av
CH : mellom 5,1 og 5,35 ppm J høyere orden
Eksempel 64
Metyl-[ l-( 4*- fluor- 4- bifenylyl)- 1- hydroksyetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 63 fra 4'-fluor-bifenylyl-4-aldehyd og dimetylsulfoksyd i nærvær av kalium-tert.-butylat.
Utbytte: 20% av teoretisk.
Smeltepunkt: 167 - 169°C (eddikester).
C15H15F02S (278,36)
NMR-spektrum (CDCl3 - CD30D):
CH3: singulett ved 2,7 ppm
CH2: mellom 3 og 3,2 ppm Kobling av
CH : mellom 5,1 og 5.4 ppm J høyere orden
Eksempel 65
Metyl-[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 1- hydroksyetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 63 fra 2'-fluor-4-bifenylaldehyd og dimetylsulfoksyd i nærvær av kalium-tert.-butylat.
Utbytte: 11,3% av teoretisk.
Smeltepunkt: 139 - 141°C (eddikester).
C15<H>15F02S (278,36)
NMR-spektrum (CDC13 - CD3OD):
CH3: singulett ved 2,68 ppm
CH2: mellom 3 og 3,25 ppm Kobling av
CH : mellom 5,1 og 5,4 ppm J høyere orden
Eksempel 66
Etyl-[ 2-( 2'- fluor- 4- bi fenylyl)- 2- oksoetyl] sulfoksyd
Til en suspensjon av 16,3 g (59,5 mmol) etyl-[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyl]sulfid i 170 ml iseddik drypper man ved 15°C under omrøring 12,8 ml 30%ig perhydrol. Det dannes en klar løsning. Man etterrører i en time ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet blir utfelt med vann og omkrystallisert fra isopropanol.
Utbytte: 11,6 g (67% av teoretisk).
Smeltepunkt: 91 - 93°C.
<C>16<H>15F°2S (290,34)
Eksempel 67
2- hydroksyetyl-[ 2-( 4- bi fenylyl)- 2- oks oetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra 2-hydroksyetyl-[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyl]sulfid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 80% av teoretisk.
Smeltepunkt: 165 - 167°C (fra isopropanol).
<C>16H16°3S (288,37)
Eksempel 68
2- hydroksyetyl- t 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra 2-hydroksyetyl-[2-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyl]sulfid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med kloroform-metanol = 10/1.
Utbytte: 2 6% av teoretisk.
Smeltepunkt: 130 - 133°C (fra isopropanol).
C16H15F03S (306,37)
Eksempel 69
2- hydroksyetyl-[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra 2-hydroksyetyl-[2-(4-bifenylyl)-2-hydroksyetyl]sulfid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte av diastereomer blanding: 81% av teoretisk. Smeltepunkt: 153 - 162°C (fra n-propanol).
<C>16H18°3S (290,39)
Eksempel 70
2- hydroksyetyl-[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetyl] sulfoksyd
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra 2-hydroksyetyl-[2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksyetyl]sulfid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte av diastereomer blanding: 75% av teoretisk.
Smeltepunkt: 97 - 106°C (fra benzen).
C16H17F03S (308,38)
Eksempel 71
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 86% av teoretisk.
Smeltepunkt: 160 - 163°C (fra kloroform).
<C>17H16°4<S> (316,38)
Eksempel 72
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 66 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 84% av teoretisk.
Smeltepunkt: 116 - 118°C (isopropanol).
C18H18°4S (330,41)
Eksempel 73
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med.-eksempel 66 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 93% av teoretisk.
Smeltepunkt: 143 - 145°C (etanol).
C17H15F04S (334,38)
Eksempel 74
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre
21 g (69 mmol) [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio] eddiksyre blir ved hjelp av 7,3 g (69 mmol) natriumkarbonat i 150 ml vann ved 50°C brakt i oppløsning, og blir ved denne temperatur dråpevis tilsatt 11 ml 30%ig perhydrol. Etter en time blir det surgjort med saltsyre og reaksjonsproduktet blir.avsugd, vasket, tørket og omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 10,8 g (49% av teoretisk).
Smeltepunkt: 154 - 156°C.
C16H13F04S (320,35)
Smeltepunkt til cykloheksylammoniumsaltet: 137 - 139°C (fra metyletylketon).
Eksempel 75
[ 2-( 4'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 74 fra [2-(4<1->fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i nærvær av natriumkarbonat i vann.
Smeltepunkt: 144 - 145°C (spalting).
Smeltepunkt til cykloheksylammoniumsaltet: 151 - 152°C (spalting)
(fra isopropanol).
Utbytte: 35% av teoretisk.
C22H26FN04S (419,52)
Eksempel 76
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- hydroksyetylsulfinyl] eddiksyre
5,7 g (17,8 mmol) [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyl-sulf inyl] eddiksyre blir sammen med 1,2 g (22 mmol) kaliumhydroksyd oppløst i 120 ml vann og blir tilsatt 0,35 g (9 mmol) natriumborhydrid. Etter 1 1/2 time blir det surgjort og reaksjonsproduktet blir ekstrahert med eddikester og isolert som cykloheksylammoniumsalt.
Utbytte: 4,5 g (60% av teoretisk).
Smeltepunkt: 174 - 176°C (fra metanol-eter= 1/3).
C22H28FN04S (421,54)
Eksempel 77
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre- isopropylamid
En suspensjon av 2,0 g (6,1 mmol) [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyre-isopropylamid i 20 ml iseddik blir tilsatt 1,3 ml 30%ig perhydrol og blir rørt i to timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet blir utfelt med vann og blir etter tørking omkrystallisert fra eddikester.
Utbytte: 71,4% av teoretisk.
Smeltepunkt: 138 - 139°C.
Eksempel 78
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyreamid
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 75% av teoretisk.
Smeltepunkt: 190 C (spalting) (fra n-butanol).
C,-H,cN0oS (301,35)
lb ±o j
Eksempel 79
[ 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre-( 1- oksydotio-morfolid)
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyre-tiomorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 82% av teoretisk.
Smeltepunkt: 181 - 183°C (spalting) (fra n-butanol).
C20H21N04S2 (403,49)
Eksempel 80
C 2-( 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyreanilid
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyreanilid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 32% av teoretisk.
Smeltepunkt: 210 - 212°C (fra iseddik).
C22H19N03S (377,44)
Eksempel 81
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre- isopropylamid
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-oksoetyltio]eddiksyreisopropylamid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 80% av teoretisk.
Smeltepunkt: 160 - 161°C (n-butanol).
C19H20FN03S (361,40)
Eksempel 82
[ 2-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- oksoetylsulfinyl] eddiksyre-( 1- oksydo-tiomorfolid)
Fremstilt analogt med eksempel 77 fra [2-(2'-fluor-4-bifenylyl)-2-oksoetyltio]eddiksyretiomorfolid ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 68% av teoretisk.
Smeltepunkt: 161 - 162°C (n-butanol).
Eksempel 83
[ 1-( 3'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
5,0 g (15,5 mmol) [1-(3'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester blir i 20 ml iseddik dråpevis tilsatt 1,4 ml 36,4%ig perhydrol. Etter en time blir satsen inndampet i vakuum, fortynnet med vann og ekstrahert med eddikester. Etter vasking, tørking og inndamping blir det tilbake en oljeaktig rest på
5,2 g som blir filtrert på en søyle av 500 g silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/4. Etter inndamping av eluatet, blir det tilbake 5,0 g (96% av teoretisk) som olje med RF-verdier på 0,4 og 0,55 (diastereomer blanding) på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
NMR-spektrum (CDC13) : CrL^-signaler
a) som dobbeldublett ved 3,46 Hz
b) som singulett ved 3,34 Hz
Fra isopropanol krystalliserer det ut en diastereomer
som i NMR-spektret (CDCl3) viser CH2-gruppen som dobbeldublett ved 3,46 ppm (J = 14 Hz).
Utbytte: 51,5% av teoretisk.
Smeltepunkt: 85 - 87°C.
C17H17Cl03S (336,79)
Eksempel 84
( 21- fluor- 4- bifenylylmetyl)- sulfinyl- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra (2'-fluor-4-bifenylylmetyl)-tioeddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 88% av teoretisk
Smeltepunkt: 140 - 141°C (fra iseddik).
C15H13F03S (292,34)
Eksempel 85
( 2'- fluor- 4- bifenylylmetyl)- sulfinyl- eddiksyremetylester
11,5 g (39,3 mmol) (2<1->fluor-4-bifenylylmetyl)-sulfinyleddiksyre, oppløst i 60 ml dimetylsulfoksyd, blir tilsatt 8,2 g tørt kaliumkarbonat og 8,4 g metyljodid og blir rørt i tre timer ved værelsestemperatur. Man tilsetter vann, avsuger det utkrystalliserte reaksjonsprodukt, tørker det og omkrystalliserer det fra tetraklorkarbon og så fra isopropanol.
Utbytte: 3,8 g (32% av teoretisk).
Smeltepunkt: 79 - 80°C.
C16<H>15F03S (306,37)
NMR-spektrum (CDCl3):
CH2~signaler som dubletter ved 3,6 og ved 4,2 ppm.
Eksempel 86
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- 2- hydroksy- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-2-hydroksy-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 85% av teoretisk.
Oljeaktig krystallisat (diastereomer blanding) med RF-verdier på 0,3 til 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester 1/4.
En av de to diastereomerene har smeltepunkt på 123 - 125°C (fra benzen). I NMR-spektret (CDCl^) fremstår CrL,-gruppen som singulett ved 3,4 ppm.
C17H1?F04S (336,39)
Eksempel 87
[ 1-( 4'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt, analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 70% av teoretisk.
Smeltepunkt: 82 - 84°C (fra isopropanol).
NMR-spektrum (CDCl^) : CrL^-signalene til diastereomerblandingen fremstår
a) som dobbeldublett ved 3,5 ppm,
b) som singulett ved 3,33 ppm.
C17H17F03S (320,36)
Eksempel 88
[ 1-( 4'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 96% av teoretisk.
Smeltepunkt til diastereomerblandingen: 162 - 163°C under spalting (fra iseddik/vann = 15/35).
C16<H>15C1°3S (322,82)
Eksempel 89
[ 1-( 4'- brom- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-brom-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Smeltepunkt til diastereomerblandingen: 119 - 125°C (fra isopropanol)
Utbytte: 63% av teoretisk.
NMR-spektrum (CDCl^): CH2-signaler
a) som dobbeldublett ved 3,5 ppm,
b) som singulett ved 3,33 ppm.
C,7H17Br03S (381,31)
Eksempel 90
[ 1-( 4'- metoksy- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-metoksy-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte: 53% av teoretisk
Smeltepunkt: 143 - 145°C (fra eddikester-cykloheksan = 1/1). NMR-spektrum (CDCl3): CH2~gruppe som dublett ved 3,45 ppm.
<C>18<H>20°4S (332,43)
Eksempel 91
[ 1-( 4'- metyl- 4- bifenylylj- etylsulfinyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(4'-metyl-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Smeltepunkt til den i iseddik tungt løselige isomer: 163 - 165°C (spalting).
Utbytte: 43,5% av teoretisk.
Eksempel 92
[ 1-( 4'- metyl- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 85 fra [l-(4'-metyl-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre med smeltepunkt på 163 - 165°C ved forestring med kaliumkarbonat og metyljodid.
Utbytte: 55% av teoretisk.
Smeltepunkt: 103 - 104°C (fra toluen-petroleter).
<C>18H20°3S (316,41)
NMR-spektrum (CDCl^): CrLj-gruppe som dobbeldublett ved 3,44 ppm (J = 15 Hz, <5V = 35 Hz) .
Eks empel 9 3
[ 1-( 2'- nitro- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2'-nitro-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Diastereomerblandingen er en olje med RF-verdier på 0,4 og 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Fra isopropanol kan man erholde i krystallinsk form den ene av de to isomerer med et utbytte på 44%.
Smeltepunkt: 116 - 117°C
NMR-spektrum (CDCl3): CH2-gruppe som dobbeldublett ved 3,55 ppm (J = 15 Hz).
C17H1?N05S (347,40)
Eksempel 94
[ 1-( 2, 2'- difluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2,2'-difluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Diastereomerblandingen er en olje med RF-verdiene 0,4 og 0,5 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester 1/4.
Utbytte: 87,5% av teoretisk.
NMR-spektrum (CDCl3): CH2-signaler som
a) dobbeldublett ved 3,55 ppm (J = 15 Hz, ST = 32 Hz) og som
b) singulett ved 3,35 ppm.
Ved søylekromatografi på en 50 ganger så stor mengde med sili-
kagel med cykloheksan-eddikester = 1/4, kan man isolere den ene isomer med CH2~signal ved 3,55 ppm (J = 15 Hz) som olje.
Utbytte: 10,7% av teoretisk.
RF-verdi = 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
<C>17<H>16F2°3S (338,38)
Eksempel 95
[ 1-( 2- fluor- 4'- brom- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2-fluor-41 - brom-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik.
Utbytte av diastereomerblanding: 71% av teoretisk.
Olje med RF-verdi på 0,4 til 0,6.
NMR-spektrum (CDCl^): CH2~signaler som
a) dobbeldublett ved 3,55 ppm (J = 15 Hz, «Jr- = 32 Hz) og som
b) singulett ved 3,35 ppm.
Ved søylekromatografi på en 50 ganger så stor mengde med silikagel med cykloheksan-eddikester = 1:2, blir derav den ene isomer fraskilt som olje med CH2~signal ved 3,55 ppm og RF-verdi på 0,4. Utbytte: 11% av teoretisk.
RF-verdi på 0,4 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester •= -1-/4.
Eksempel 96
[ 1-( 2'- cyan- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 83 fra [1-(2'-cyan-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyremetylester ved oksydasjon med perhydrol i iseddik. Rensing ved søylekromatografi på silikagel med cykloheksan-eddikester 1/4.
Diastereomerblandingen er en olje med RF-verdiene 0,3 og 0,4 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
C18H17N03S (327,41)
NMR-spektrum (CDCI3): CH2~signaler som
a) dobbeldublett ved 3,55 ppm (J = 15 Hz) og som
b) singulett ved 3,38 ppm.
IR-spektrum (CH2C12): CN ved 2210 cm<-1>, ester-CO ved 1730 cm<-1>.
Eks empel 9 7
[ 1-( 4'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 85 fra diastereomerblandingen av [1-(4'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre og metyljodid i dimetylsulfoksyd i nærvær av kaliumkarbonat. Diastereomerblandingen er en olje med RF-verdier på 0,4 og 0,5 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Utbytte: 83% av teoretisk.
Ved søylekromatografering på en 100 ganger så stor mengde med silikagel med cykloheksan-eddikester = 1/4, ble begge isomerene separert: a) Krystallinsk stivnende olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Utbytte: 15% av teoretisk.
C17H17C103S (336,79)
NMR-spektrum (CDCl^): CH2~gruppe som singulett ved 3,3 ppm.
b) Farveløse nåler (fra isopropanol). Smeltepunkt: 125 - 126°C. Utbytte: 11,5% av teoretisk
C17<H>17<C>103S (336,79)
NMR-spektrum (CDCl3): CrLj-gruppe som dobbeldublett ved 3,45 ppm
(J = 15 Hz, S r = 35 Hz).
RF-verdi: 0,4 på bærer 2 med cykloheksan-eddikester = 1/4.
Eks empel 9 8
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre
170 g (0,556 mol) av en diastereomerblanding av tl-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre blir løst i 1,7 liter aceton og blir tilsatt en løsning av 19,9 g (0,195 mol) kons. svovelsyre i 70 ml vann. Under kraftig røring tilsetter man porsjonsvis 67,2 g (0,425 mol) kaliumpermanganat og holder temperaturen ved 20 - 25°C. Man etterrører i 1 time, avsuger fra brunsten, ettervasker med aceton og inndamper filtratet i vakuum. Kolbeinnholdet blir fortynnet med 4 liter isvann. Det krystallinsk stivnende reaksjonsprodukt blir avsugd, vasket, tørket og omkrystallisert fra toluen.
Utbytte: 158,2 g (88,5% av teoretisk). Smeltepunkt: 144 - 146°C.
C16H15F04S (322,37)
Eksempel 99
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
20,0 g (62 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre, oppløst i 200 ml benzen, blir tilsatt 3 g (79 mmol) metanol og så en oppløsning av 15,4 g (75 mmol) dicykloheksyl-karbodiimid i 30 ml benzen. Etter en time setter man.tiJ— satsen 100 ml vann og 30 ml 2n eddiksyre og rører i 15 minutter, avsuger fra dannet dicykloheksylurinstoff, fraskiller den vandige, fase og inndamper benzenfasen. Inndampingsresten blir omkrystallisert fra toluen-cykloheksan = 1/3.
Utbytte: 18,2 g (88,8% av teoretisk.
Smeltepunkt: 79 - 81°C.
C17H17F04S (336,39)
IR-spektrum (metylenklorid): SO- ved 1160 og 1325 cm <-1>,
-1
ester-CO ved 1730 cm .
Eksempel 100
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyreetylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med etanol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 100% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
C18H19F04S (350,42)
Eksempel 101
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre- n- propylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med n-propanol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 100% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
C19H21F04S (364,44)
Eksempel 102
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre- isoamylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med isoamylalkohol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 98% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,7 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
C21H25F04S (392,49)
Eksempel 103
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre- n- heksylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med n-heksanol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 96% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
<C>22<H>27F04S (406,51)
Eksempel 104
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyrebenzylester
Fremstilt analogt med eksempel 99 fra [l-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfonyl]eddiksyre ved forestring med benzylalkohol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Utbytte: 97% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med toluen-eddikester = 9/1.
C23<H>21F04S (412,48)
Eksempel 105
[ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etyljmetylsulfon
Fremstilt analogt med eksempel 98 fra [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylImetylsulfoksyd ved oksydasjon med kaliumpermanganat.
Utbytte: 82% av teoretisk.
Smeltepunkt: 130 - 132°C (fra etanol).
<C>15<H>15F02S (278,35)
Eksempel 106
[ 1-( 21- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyrepiperidid
Til en løsning av 5,0 g (13,4 mmol) [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyrepiperidid i 30 ml iseddik setter man porsjonsvis en suspensjon av 2,1 g (13,4 mmol) kaliumpermanganat i 15 ml vann. Temperaturen holder seg herved på 15 - 20°C. Man etterrører i 1 time ved romtemperatur, fortynner med vann, reduserer brunstenen med natriumhydrogensulfitt og ekstraherer reaksjonsproduktet med eddikester. Etter vasking, tørking og inndamping av eddikesterløsningen, omkrystalliserer man resten fra isopropanol.
Utbytte: 65% av teoretisk.
Smeltepunkt: 126°C.
<C>21<H>24FN03S (389,5)
Eksempel 107
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyreamid
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyreamid ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Utbytte: 88% av teoretisk.
Smeltepunkt: 173°C (spalting) (fra isopropanol).
C16H16C1N03S (337'84)
Eksempel 108
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyrepiperidid
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyrepiperidid ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Utbytte: 96% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,7 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
C21H24C1 N03S (405'95>
Eksempel 109
[ 1-( 2'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremorfolid
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [1-(2'-klor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremorfolid ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Olje, RF-verdi: 0,5 på bærer 1 med toluen-eddikester-metanol = 8/4/1.
C20H22C1N04S (407'93>
Eksempel 110
[-( 2- fluor- 4'- brom- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [1-(2-fluor-4'-brom-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Utbytte: 95% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
Eksempel 111
[ 1-( 2, 2'- difluor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra [l-(2,2'-difluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyremetylester ved oksydasjon med kaliumpermanganat i iseddik.
Utbytte: 97% av teoretisk.
Olje, RF-verdi: 0,6 på bærer 1 med cykloheksan-eddikester = 1/1.
<C>17<H>16<F>2°4S (354,38)
Eksempel 112
[ 1-( 3'- klor- 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre
12,0 g (37,2 mmol) [1-(3'-klor-4-bifenylyl)-etyltio]-eddiksyremetylester blir oksydert i iseddik med en suspensjon av 11,8 g (74,4 mmol) kaliumpermanganat i 40 ml vann. Med natriumhydrogensulfitt ødelegger man brunstenen, fortynner med vann og rister ut med eddikester. Etter inndamping av den organiske fase, blir esteren (13,0 g) hydrolysert med 2,5 g natriumhydroksyd i 100 ml metanol ved koking i 5 minutter. Man tilsetter 10 ml vann og lar natriumsaltet krystallisere ut.
Utbytte: 8,5 g (63% av teoretisk). Smeltepunkt: 196°C (spalting), sintrer ved 85°C.
C, Æ .Cl NaO.S (360,81)
16 14 4
[ 1-( 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 112 fra [l-(4-bifenylyl) -etyltio] eddiksyre ved oksydasjon med kaliumpermanganat. Utbytte: 88% av teoretisk.
Smeltepunkt: 134 - 135°C (fra iseddik-vann = 15/35).
<C>16H16°4S (304'37)
Eksempel 114
[ 1-( 4- bifenylyl)- etylsulfonyl] eddiksyremetylester
Man løser 17,0 g (56 mmol)[1-(4-bifenylyl)-etylsulfonyl ] eddiksyre i 100 ml metanol og tilsetter under isavkjøling 3 ml fosforoksyklorid. Man oppvarmer satsen til 35°C og lar den
så stå natten over ved romtemperatur. Det utkrystalliserte
reaksjonsprodukt blir avsugd og omkrystallisert fra 50 ml isopropanol .
Utbytte: 14,8 g (83% av teoretisk).
Smeltepunkt: 79 - 80°C
<C>17H18°4S (418,40)
Eksempel 115
Høyredrelende diastereomere [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl]-eddiksyrer
a) Tunqtløselig isomer
29,0 g (0,1 mol) høyredreiende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre med [a]<20>= +280,8° (kloroform-etanol = 3/1,
c = 0,5) oppløses i 100 ml iseddik og tilsettes ved 15 til 20°C
9,9 g 36%ig perhydrol. Man omrører i 2,5 timer, avkjøler til 10°C og avsuger bunnfallet. Man vasker med kald iseddik og derefter med petroleter, tørrer og omkrystalliserer fra 100 ml iseddik.
Utbytte: 15,5 g (50,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 171-173°C (spaltning).
[a]20= +216,5° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)
C, ,H.. cF0_S (306,37)
lb ID J
Beregnet: C 62,73, H 4,94, S 10,47
Funnet: 62,50, 4,97, 10,57
b) Lettoppløselig isomer
Iseddikfiltratet av den tungtløselige isomer inndampes.
Residuet inneholder den lettoppløselige isomer i anriket tilstand og forestres uten ytterligere rensning (se eksempel 4).
Eksempel 116
venstredreiende diastereomere [ 1-( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulf inyl] eddiksyrer
a) Tungtoppløselig isomer
Fremstilles analogt med eksempel la) fra venstredreiende.
[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etyltio]eddiksyre med [a]<20> = -281°
(kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5) ved oksydasjon med hydrogenperoksyd i iseddik.
Utbytte: 4 7,8% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 170-172°C (spaltn.) (fra iseddik).
[a]20 = -215,-4° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)
b) Lettoppløselig isomer
Fremstilles analogt med eksempel lb) som inndampnings-residuum (se eksempel 6).
Eksempel 117
Høyredreiende [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
12,5 g (+)-[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre
(tungtoppløselig isomer, smeltepunkt: 171-173°C, [a]<20> = +216,5°)
i 60 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes 7,3 g karbonyldiimidazol,
og efter at C02~utviklingen er opphørt, 1,45 g metanol. Efter ytterligere 1 time inndamper man og fordeler residuet mellom eter og vann. Man ekstraherer den organiske fase med IN sodaoppløsning, derefter med IN saltsyre og vasker med vann. Efter tørring og inndampning blir det tilbake 13,2 g av en olje som stivner krystallinsk, og denne omkrystalliseres fra cykloheksan-etylacetat = 6/1.
Utbytte: 9,5 g (72,5% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 50-52°C.
[a]2<2>= +217,8° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)"
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7,2 Hz)
CH: kvartett ved 4,2 ppm (J = 7,2 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,48 ppm (J =14 Hz)
C17H17F03S (320'36)
Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01
Funnet: 63,50, H 5,49, S 9,94
Ved kolonnekromatografi av moderluten på silikagel med cykloheksan-etylacetat = 1/2, utvinnes ytterligere 2,3 g med de samme fysikalske egenskaper.
Eksempel 118
Høyredreiende [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl1eddiksyremetylester
8,8 g av den i eksempel 1 beskrevne, anrikede lettoppløselige isomer av den høyredreiende [1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]-eddiksyre oppløses i 45 ml tørr tetrahydrofuran og tilsettes 5,12 g karbonyldiimidazol og efter en halv time 1,1 g metanol. Efter ytterligere. 1 time inndamper man, opptar residuet i eter, vasker med fortynnet natriumkarbonatoppløsning, med fortynnet saltsyre og med mettet koksaltoppløsning. Efter tørring og inndampning blir det tilbake 8,6 g av et oljeaktig residuum, som derefter kromatograferes på den 200-dobbelte mengde silikagel med cykloheksan-etylacetat=l/2.
Fraksjonene med en R^-verdi på 0,6 samles og inndampes.
Utbytte: 5,7 g, Rf-verdi: 0,6 (cykloheksan-etylacetat = 1/2)
[a]<22> = + 41,2° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7,2 Hz)
CH: kvartett ved 4,1 ppm (J = 7,2 Hz)
CH2: singlett ved 3,3 ppm
C1?H17F03S (320,36)
Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01
Funnet: 63,60, 5,56, 10,20
De ved kolonnekromatografi oppnådde fraksjoner med en R^-verdi på 0,5 inneholder den diastereomere ester med smeltepunkt
50 til 52°C (se eksempel 3).
E ksempel 119
Venstredreiende [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra (-)-[1-(2'-fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre (tungtoppløselig isomer, smeltepunkt 170-172°C, ^ a^^ -215,4°) ved forestring med metanol ved hjelp av karbonyldiimidazol.
Utbytte: 60,8% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 50-52°C (cykloheksan-etylacetat = 6/1).
[a]20 = -220,5° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5)
NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,75 ppm (J = 7,2 Hz)
CH: kvartett ved 4,2 ppm (J = 7,2 Hz)
CH2: dobbeldublett ved 3,45 ppm (J = 14 Hz)
C17H17F03S (320,36)
Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01
Funnet: 63,50, 5,46, 9,90
Eksempel 120
Venstredreiende [ 1- ( 2'- fluor- 4- bifenylyl)- etylsulfinyl] eddiksyremetylester
Fremstilles analogt med eksempel'4"fra den anrikede, lett-' oppløselige isomer av venstredreiende [1-(2<1->fluor-4-bifenylyl)-etylsulfinyl]eddiksyre, metanol og karbonyldiimidazol. Isolering ved hjelp av kolonnekromatografi på den 200-dobbelte mengde
silikagel med cykloheksan-etylacetat = 1/2.
Olje, R^-verdi: 0,6 (cykloheksan-etylacetat = 1/2). Utbytte: 41,5% av det teoretiske
[a]2<1> = -41,8° (kloroform-etanol = 3/1, c = 0,5) NMR-spektrum (i deuterokloroform):
CH3: dublett ved 1,8 ppm (J = 7,2 Hz)
CH: kvartett ved 4,1 ppm (J = 7,2 Hz)
CH2• singlett ved 3,3 ppm
C17H17F03S (320,36)
Beregnet: C 63,73, H 5,34, S 10,01
Funnet: 63,70 5,54 9,72
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologiskaktive bifenylyl-derivater med den generelle formel IhvorA betyr en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe eller enmetylengruppe som eventuelt er substituert med en hydroksymetylgruppe eller med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer;n betyr tallet 0, 1, 2 eller 3;m betyr tallet 1 eller 2;betyr en metoksy-, nitro- eller cyangruppe eller, når entenA betyr en hydroksymetylen- eller karbonylgruppe eller en metylengruppe som er substituert med en hydroksymetylgruppe eller med en eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller n tallet 1, 2 eller 3, eller m tallet 1 eller R2 et fluoratom,også en metylgruppe, et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom;R2 betyr et hydrogen- eller.fluoratom, og R^ betyr et hydrogenatom, en metyl-, hydroksymetyl- eller karboksylgruppe, en eventuelt med en metoksygruppe substituert karbalkoksyrest med 2 til 7 karbonatomer, en karbalkenyloksyrest med 3 til 7 karbonatomer, en karbaralkoksyrest med 8 til 13 karbonatomer, en fenoksykarbonyl- eller pyridyImetoksy— karbonylgruppe, en eventuelt med en eller to lavere alkylrester med 1 til 3 karbonatomer eller med en fenylgruppe substituert karbamidgruppe, en morfolinokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, (1-oksydotiomorfolino)-karbonyl- eller (1,1-dioksydotio-morfolino)-karbonylgruppe,og deres diastereomerer, optisk aktive antipoder og fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R^ betyr en karboksylgruppe, karakterisert ved at a) en tioeter med den generelle formel IIhvor R^, R2- R5/ A, m og n er som ovenfor angitt, oksyderes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Rj. ikke betyr et hydrogenatom, en metyl-, hydroksyrnety1-eller karboksylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel IIIhvor R^, R^, A, n og m er som ovenfor angitt, eller halogenider eller anhydrider derav, med en forbindelse med den generelle formel IVhvor R^' betyr en eventuelt med en metoksygruppe substituert alkylrest med 1-6 karbonatomer, en alkynylgruppe med 2-6 karbonatomer, en aralylgruppe med 7-12 karbonatomer, en eventuelt med en eller to lavere alkylrester med 1-3 karbonatomer eller med en fenylgruppe substituert aminogruppe, en fenyl-, pyridylmetyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino- eller 1,1-dioksydotiomorfolinogruppe, og X betyr en hydroksylgruppe, et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonsyre- eller fosforsyrerest, en diazogruppe eller også et hydrogenatom hvis 1 betyr en aminogruppe, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, Rr et hydrogenatom, mog n tallet 1, omsettes et aldehyd med den generelle formel Vhvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, med dimetylsulfoksyd i nærvær av en base, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en hydroksymetylengruppe, reduseres en forbindelse .med den generelle formel VIhvor Rn , R„, R,., n og m er som ovenfor angitt, 12 5og en i henhold til fremgangsmåtene a, b, c" eller d erholdt-for- - bindelse med den generelle formel I spaltes derefter eventuelt i sine optisk aktive antipoder,og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en esterrest, omdannes eventuelt til den tilsvarende karboksylsyre ved hjelp av hydrolyse,og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor r^ betyr en karboksylgruppe, omdannes eventuelt til et fysiologisk forlikelig salt med en uorganisk eller organisk base.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2424475A DE2424475C3 (de) | 1974-05-20 | 1974-05-20 | Neue Biphenylsulfoxide, deren Diastereomere und optisch aktive Antipoden |
DE19752500944 DE2500944A1 (de) | 1974-05-20 | 1975-01-11 | Neue sulfoxide |
DE19752503770 DE2503770A1 (de) | 1974-05-20 | 1975-01-30 | Neue sulfoxide |
DE19752508244 DE2508244A1 (de) | 1974-05-20 | 1975-02-26 | Neue sulfone |
DE19752508243 DE2508243A1 (de) | 1974-05-20 | 1975-02-26 | Neue sulfoxide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO751358L NO751358L (no) | 1975-11-21 |
NO141013B true NO141013B (no) | 1979-09-17 |
NO141013C NO141013C (no) | 1979-12-27 |
Family
ID=27510355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO751358A NO141013C (no) | 1974-05-20 | 1975-04-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3993683A (no) |
JP (1) | JPS50160243A (no) |
AT (4) | AT336589B (no) |
BE (1) | BE829256A (no) |
CA (1) | CA1064032A (no) |
CS (1) | CS190478B2 (no) |
DD (1) | DD119783A5 (no) |
DK (1) | DK217375A (no) |
FI (1) | FI751334A (no) |
FR (1) | FR2271810B1 (no) |
GB (1) | GB1469083A (no) |
HU (1) | HU170754B (no) |
IE (1) | IE41149B1 (no) |
IL (1) | IL47314A (no) |
LU (1) | LU72534A1 (no) |
NL (1) | NL7505878A (no) |
NO (1) | NO141013C (no) |
PL (1) | PL100910B1 (no) |
RO (1) | RO73127A (no) |
SE (1) | SE7505749L (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2546319C2 (de) * | 1975-10-16 | 1986-02-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JPS54129687U (no) * | 1978-02-15 | 1979-09-08 | ||
FR2528041A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
GB8311678D0 (en) * | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Ici Plc | Phenol derivatives |
DE3332692A1 (de) * | 1983-09-10 | 1985-03-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Anisotrope verbindungen und fluessigkristallmischungen |
US5252252A (en) * | 1983-09-10 | 1993-10-12 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Anisotropic compounds and liquid crystal mixtures |
IE58417B1 (en) * | 1984-04-27 | 1993-09-22 | Ici Plc | Chemical derivatives |
DE3724669A1 (de) * | 1987-07-25 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zur behandlung von krankheiten |
DE3724735A1 (de) * | 1987-07-25 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung zur behandlung von krankheiten, sowie vorprodukte |
US5256692A (en) * | 1992-01-07 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors |
US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
AR002945A1 (es) * | 1994-11-15 | 1998-05-27 | Bayer Corp | Acidos 4-biarilbutirico o 5-biarilpentanoico sustituidos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, composicion que los contiene, y metodos para la preparacion de dichos compuestos |
US5856339A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
US5856340A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
KR100809489B1 (ko) * | 2001-10-10 | 2008-03-03 | 씨제이제일제당 (주) | 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체 |
US20060276539A1 (en) * | 2002-10-16 | 2006-12-07 | Dalton James T | Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS |
EP1586559A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Cephalon, Inc. | Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives |
US7449481B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
JP2008520683A (ja) * | 2004-11-18 | 2008-06-19 | ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのヘテロシクリルビフェニル誘導体 |
US8013150B2 (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-06 | Msn Laboratories Ltd. | Process for the preparation of ezetimibe |
US8818322B2 (en) * | 2006-06-09 | 2014-08-26 | Trapeze Networks, Inc. | Untethered access point mesh system and method |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1121722A (en) * | 1966-03-31 | 1968-07-31 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
GB1121027A (en) * | 1966-06-23 | 1968-07-24 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and compositions containing the same |
GB1140748A (en) * | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
-
1975
- 1975-04-09 AT AT267375A patent/AT336589B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-16 NO NO751358A patent/NO141013C/no unknown
- 1975-05-06 FI FI751334A patent/FI751334A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-05-12 CS CS753282A patent/CS190478B2/cs unknown
- 1975-05-14 US US05/577,169 patent/US3993683A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-16 DK DK217375A patent/DK217375A/da unknown
- 1975-05-16 CA CA227,151A patent/CA1064032A/en not_active Expired
- 1975-05-16 DD DD186100A patent/DD119783A5/xx unknown
- 1975-05-19 JP JP50059542A patent/JPS50160243A/ja active Pending
- 1975-05-19 HU HUTO1003A patent/HU170754B/hu unknown
- 1975-05-19 PL PL1975180524A patent/PL100910B1/pl unknown
- 1975-05-19 GB GB2126775A patent/GB1469083A/en not_active Expired
- 1975-05-19 IL IL47314A patent/IL47314A/xx unknown
- 1975-05-19 RO RO7582278A patent/RO73127A/ro unknown
- 1975-05-20 BE BE156504A patent/BE829256A/xx unknown
- 1975-05-20 FR FR7515636A patent/FR2271810B1/fr not_active Expired
- 1975-05-20 NL NL7505878A patent/NL7505878A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-20 IE IE1132/75A patent/IE41149B1/xx unknown
- 1975-05-20 LU LU72534A patent/LU72534A1/xx unknown
- 1975-05-20 SE SE7505749A patent/SE7505749L/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-06-11 AT AT434976A patent/AT344149B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-07-18 AT AT515777A patent/AT346833B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 AT AT515877A patent/AT346834B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-18 US US05/852,714 patent/US4191776A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2271810A1 (no) | 1975-12-19 |
AT346834B (de) | 1978-11-27 |
CS190478B2 (en) | 1979-05-31 |
SE7505749L (sv) | 1975-11-21 |
NL7505878A (nl) | 1975-11-24 |
DD119783A5 (no) | 1976-05-12 |
DK217375A (da) | 1975-11-21 |
ATA434976A (de) | 1977-11-15 |
FR2271810B1 (no) | 1979-08-10 |
LU72534A1 (no) | 1977-02-10 |
PL100910B1 (pl) | 1978-11-30 |
GB1469083A (en) | 1977-03-30 |
HU170754B (no) | 1977-08-28 |
IL47314A0 (en) | 1975-07-28 |
IE41149L (en) | 1975-11-20 |
BE829256A (fr) | 1975-11-20 |
RO73127A (ro) | 1981-11-04 |
JPS50160243A (no) | 1975-12-25 |
CA1064032A (en) | 1979-10-09 |
US3993683A (en) | 1976-11-23 |
AT346833B (de) | 1978-11-27 |
US4191776A (en) | 1980-03-04 |
ATA267375A (de) | 1976-09-15 |
ATA515877A (de) | 1978-04-15 |
IE41149B1 (en) | 1979-10-24 |
NO141013C (no) | 1979-12-27 |
FI751334A (no) | 1975-11-21 |
IL47314A (en) | 1979-05-31 |
AT344149B (de) | 1978-07-10 |
AT336589B (de) | 1977-05-10 |
ATA515777A (de) | 1978-04-15 |
NO751358L (no) | 1975-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO141013B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater | |
EP0650960B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
JP5901520B2 (ja) | 2hピリダジン−3−オン誘導体、その製造、およびそれらのscd−1インヒビターとしての使用 | |
FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP0565396A1 (fr) | Dérivés de 1-(2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
NO760054L (no) | ||
FI83773C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. | |
DE69230141T2 (de) | Von pyridin und imidazol abgeleitete mittel für kardiovaskuläre krankheiten | |
US6080768A (en) | Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system | |
HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
US4652566A (en) | Benzofuran derivatives, processes for preparing the same and antihypertensive agents containing the same | |
FR2512820A1 (fr) | Nouveaux derives de benzothiazoline utiles comme medicaments et procede pour leur preparation | |
CS274502B2 (en) | Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production | |
US4317920A (en) | Arylacetic acid derivatives | |
CA1124726A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
FI62066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat | |
DE69732570T2 (de) | Sulfonsäureester-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE69422629T2 (de) | Indolderivate als 5-alpha-reductase-1 inhibitoren | |
KR950014792B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
JPS6021983B2 (ja) | 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法 | |
Weiss | The Preparation of Methyl p-Benzyloxyphenyl Acetate | |
US4358606A (en) | Esters of phenalkyloxycarbonylamino acids | |
US5543425A (en) | Method of inhibiting platelet aggregation using phenyl amidine thio derivatives | |
RU2329262C2 (ru) | Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 | |
US4959359A (en) | Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents |