DE2503770A1

DE2503770A1 - Neue sulfoxide

Info

Publication number: DE2503770A1
Application number: DE19752503770
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Haarmann; Erich Dipl Chem Dr Mueller; Berthold Dipl Chem Dr Narr; Josef Dipl Chem Dr Nickl
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-05-20
Filing date: 1975-01-30
Publication date: 1976-08-05

Description

Neue Sulfoxide /Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 24 24 475.5)/ Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Carbamidgruppe oder eine (1-Oxidothiomorpholirio) -carbonylgruppe und A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, deren Diastereomeren sowie optisch aktiven Antipoden und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Für die bei der Definition des Restes R5 erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die des Carblaethoxy-, Carbäthoxy-, Carbamid-, Carbisopropylamid- oder Carbphenylatnidrestes in Betracht.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Oxidation eines Thioäthers der allgemeinen Formel II, in der R1 und A wie eingangs definiert sind und R5' die Thiomorpholinocarbonylgruppe oder die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.
in Methanol, Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 600C durchgeführt. So wird beispielsweise die Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 200C oder in Aceton bei 0 bis 600C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 500cm mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 250C, mit tert.-Butylhypochlorid in Methanol- bei -80 bis -300C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 5°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 200C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20 0C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -700C durchgeführt, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird mit wässrigem Äthanol hydrolysiert. ; Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II A die Hydroxymethylengruppe, so wird die Oxidation vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Iß in der A eine Hydroxymethylengruppe und R5 ein Wasserstoffatom darstellt: Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel III, in der R1 wie eingangs definiert ist, mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Basen wie Kaliumtert.-butylat oder Natriumhydrid und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Hydroxymethylengruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R5 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Wasser/Methanol zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250C durchgeführt.
Eine gemäß den Verfahren a, b oder c erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls mittels üblichen Methoden, z-.B. mittels Chromatographie an einem optisch aktiven Träger-aterial oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten werden.
Ferner kann eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxylgruppe darstellt, gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden. Hierfür kommen beispielsweise als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiel A bis C).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen, eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = Methyl-/1-(4'-fluor-4-biphenylyl)-1-hydroxyäthyl/sulfoxid, B = /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl/essigsäuremethylester, C = /2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl/essigsäuremethylester und D = /2-(4 -Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinylJessigsäure Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit: Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o.
appliziert. Nach 1 bzw. 3 Stunden werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 ml abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen gibt ein Maß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozentverlängerung gegenüber Kontrollen):

Substanz Verlängerung der Blutungszeit in % nach

1 Stunde 3 Stunden

A 68 30

B 120 78

C 90 39

D 3. 98 37

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze, falls R5 eine Carboxylgruppe darstellt, lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A Äthyl-[2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthyl]sulfid 20 g (68,2 mMol) Brommethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-keton (Schmelzpunkt: 73 - 75OC) und 4,66 g (75 mMol) Xthanthiols gelöst in 120 ml Chloroform, werden unter Kühlung auf 0-50C mit 7,6 g (75 m Mol) Triäthylamin ersetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 64 bis 67°C.
In analoger Weise erhält man: 2-Hydroxyäthyl-/2-(4-biphenylyl)-2-oxoäthyl2sulfid Schmelzpunkt: 67 - 69°C (aus Isopropanol) 2-Hydroxyäthyl-L2- (2 1-fluor- 4-biphenylyl) -2-oxoäthylJsulfid Schmelzpunkt: 48 - 500C (aus Benzol-Cyclohexan = 1/1) /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoSthylthioJessigsäuremethylester Schmelzpunkt: 86 - 870C (aus Methanol) /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio-/-essigsäureäthylester Schmelzpunkt: 60°C (aus n-Butanol) [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäuremethylester Schmelzpunkt: 80 - 820C (aus n-Propanol) Beispiel B [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäure Eine Lösung aus 0,1 Mol Thioglykolsäure und 0,1 Mol Natronlauge in 20 ml Wasser gibt man unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 0,1 Mol Brommethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-keton in 150 ml Aceton. Nachdem die exotherme Reaktion beendet ist, wird mit Wasser verdünnt, angesäuert und das Reaktionsprodukt nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 149 - 1510C.
In analoger Weise erhält man: J2- (4' -Fluor-4-biphenylyl) -2-oxo-äthylthio7essigsäure Schmelzpunkt: 142 - 14LI0C (aus Benzol) Beispiel C 2-Hydroxyäthyl-[2-(4-biphenylyl)-2-hydroxyäthyl]sulfid 8,0 g 2-Hydroxyäthyl-[2-(4-biphenylyl)-2-oxoäthyl]sulfid werden in 100 ml Methanol mit 560 mg Natriumborhydrid in 5 ml Wasser bei Raumtemperatur reduziert. Man fällt das Reaktionsprodukt mit Wasser aus und isoliert es durch Extraktion mit Essigester als langsam kristallin erstarrendes öl.
Ausbeute: 8 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0,4 auf Kieselgel-Polygramplatten der Fa. Macherey und Nagel mit Benzol-Essigester = 1/1 als Laufmittel.
In analoger Weise erhält man: 2-Hydroxyäthyl-[2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxyäthyl]sulfid öl, Rf-Wert: 0,3 auf Kieselgel-Polygramplatten der Fa. Macherey und Nagel mit Benzol-Essigester = 1/1 als Laufmittel.
Beispiel D E2-( Is-Biphenylyl) -2-oxoäthylthioJessigsäureisopropylamid 6 g /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthiogessigsSurechlorid, hergestellt aus der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, werden in 50 ml Dioxan mit 2,6 g Isopropylamin versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt, abgesaugt, getrocknet und aus Benzol-Cyclohexan = 1/1 umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 120 - 1210C.
In analoger Weise erhält man: /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio/-essigsäureamid Schmelzpunkt: 172 - 1740C (aus n-Butanol) /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio/essigsäurethiomorpholid Schmelzpunkt: 116 - 118°C (aus Benzol-Cyclohexan 1/1) /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio/essigsäureanilid Schmelzpunkt: 123 - 125°C (aus Benzol-Cyclohexan = 1/1) /2-(2' -Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylthio7essigsäureisopropylamid Schmelzpunkt: 91 - 93°C (aus Benzol/Cyclohexan = 1/1) /2- (2' -Fluor-4-biphenylyl) -2-oxo-äthylthio/essigsäurethiomorpholid Schmelzpunkt: 122 - 1240C (aus Cyclohexan/Benzol = 1/1) Beispiel 1 Methyl-D1- ( 4-biphenylyl)-1-hydroxy-äthysulfoxid Zu einer Lösung von 14,8 g (0,132 Mol) Kalium-tert.butylat in 110 ml trockenem Dimethylsulfoxid gibt man bei 20 0C in Portionen 21,9 g (0,12 Mol) Biphenylyl-(4)-aldehyd und rührt nach 90 Minuten bei dieser Temperatur nach. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 300 ml Wasser und extrahiert den Niederschlag mit Essigester.
Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Essig Essigester und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7,4 g (22,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160-162OC C15Hl602S (260,36) Ber.: C 69,20 H 6,19 S 12,31 Gef.: 69,25 6,22 12,45 NMR-Spektrum (in Deuterochloroform-Deuteromethanol): CH3: Singulett bei 2,65 ppm CH2: zwischen 2,95 und 3,2 ppm CH: zwischen 5,1 und 5,35 ppm Kopplung höherer Ordnung Beispiel 2 Methyl-/1-(4'-fluor-4-biphenylyl))-1-hydroxyäthyl/sulfoxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4'-Fluor-biphenylyl-4-aldehyd und Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kalium-tert.butylat.
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 167 - 16900 (Essigester) C15H15F°2S (278,36) Ber.: C 64, 73 H 5,43 S 11,52 Gef.: 64,80 5,45 11,35 NMR-Spektrum (CDCl3 - CD3OD): CH3: Singulett bei 2-7 ppm CH2: Zwischen 3 und 3,2 ppm # Kopplung höherer CH: Zwischen 5,1 und 5,4 ppm # Ordnuung Beispiel 3 Methyl-[1-(2'-fluor-4-biphenylyl)-1-hydroxyäthyl]sulfoxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2'-Fluor-4-biphenylaldehyd und Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kalium-tert.butylat.
Ausbeute: 11,3 s der Theorie, Schmelzpunkt: 139-141 C (Essigester) C15H15F°2S (278,36) Ber.: C 64,73 H 5,43 s 11,52 Gef.: 65,00 5,46 11,30 NMR-Spektrum (CDCl3 - CD3OD): CH3: Singulett bei 2,68 ppm CH2: Zwischen 3 und 3,25 ppm CH: Zwischen 51, und 5,4 ppm Kopplung höherer Ordnung Beispiel 4 Äthyl-[2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthyl]sulfoxid Man tropft unter Rühren zu einer Suspension von 16,3 g (59,5 mMol) Äthyl-[2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthyl]sulfid in 170 ml Eisessig bei 150C 12,8 ml 30%iges Perhydrol. Es entsteht eine klare Lösung. Man rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser ausgefällt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 11,6 g (67 % der Theorie), Schmelzpunkt: 91 - 930C C16H15F02S C290,34) Ber.: C 66,19' H 5,20 S 11,04 Gef.: 66,10 5,23 11,24 Beispiel 5 2-Hydroxyäthyl-£2-.( 4-biphenylyl) -2-oxoäthyi7sulfoxid Hergestellt analog Beispiel 4 aus 2-Hydroxyäthyl-[2-(4-biphenylyl)-2-oxoSthyXlsulfid durch Oxydation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165 - 1670C (aus Isopropanol) C16H1603S (288,37) Ber.: C 66,64 H 5,59 S 11,12 Gef.: 66,90 5,66 11,38 Beispiel 6 2-Hydroxyäthyl-[2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthyl]sulfoxid hergestellt analog Beispiel 4 aus 2-Hydroxyäthyl-t2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthyljsulfid durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform-Methanol = 10/1.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 130 - 1330C (aus Isopropanol) C16H15FO3S (306,37) Ber.: C 62,73 H 4,94 S 10,47 Gef.: 62,90 5,04 10,70 Beispiel 7 2-Hydroxyäthyl-L2-(4-biphenylyl)-2-hydroxyäthy L/ sulfoxid Hergestellt analog Beispiel 4 aus 2-Hydroxyäthyl-/2-(4-biphenylyl)-2-hydroxyäthylisulfid durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute an diastereomerem Gemisch: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153 - 1620C (aus n-Propanol).
C16H18°3S (290,39) Ber.: C 66,18 H 6,25 S 11,04 Gef.: 66,40 6,24 10,90 Beispiel 8 2-Hydroxyäthyl-[2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxyäthyl]sulfoxid hergestellt analog Beispiel 4 aus 2-Hydroxyäthyl-/2-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxyäthyl]sulfid durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute an diastereomerem Gemisch: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 97 - 1060C (aus Benzol) C16H17FO3S (308,38) Ber.: C 62,32 H 5,56 S 10,40 Gef.: 62,45 5,65 10,70 Beispiel 9 [2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfiny]essigsäuremethylester Hergestellt analpg Beispiel 4 aus [2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160 - 1630C (aus Chloroform) C17H16°4S (316,38) Ber.: C 64,54 H 5,10 S 9,90 Gef.: 64,30 5,05 9,96 Beispiel 10 /-2- (4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinylJessigsäureäthylester Hergestellt analog Beispiel 4 aus /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäureäthylester durch Oxidation- mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 116-1180Co(Isopropanol) C180Il804S (330,41) Ber.: C 65,44 H 5,49 s 9,71 Gef.: 65,50 5,57 9,87 Beispiel 11 [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 4 aus /2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrcl in Eisessig.
Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 143 - 145°C (Äthanol) C17H15F°4S (334,38) Ber.: C 61,06 H 4,52 s 9,59 Gef.: 61,30 4,58 9>87 Beispiel 12 [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl]essigsäure 21 g (69 mMol) [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäure wird mittels 7,3 g (69 mMol) Natriumcarbonat in 150 ml Wasser bei 500C zur Lösung gebracht und bei dieser Temperatur mit 11 ml 30%igem Perhydrol tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde wird mit Salsäure angesäuert, das Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 10,8 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154 - 1560C C16H13F04S (320,35) Ber.: C 60,00 H 4,09 S 10,01 Gef.: 60,00 4,06 10,05 Schmelzpunkt des Gyclohexylammoniumsalzes 137 - 1390C (aus Methylathylketon).
Beispiel 13 /2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoSthylsulfinyllessigsaure Hergestellt analog Beispiel 12 aus /2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylthioS essigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Gegenwart von Natriumcarbonat in Wasser.
Schmelzpunkt: 144 - 145°C (Zers.)., Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 151 - 1520C (Zers.) (aus Isopropanol), Ausbeute: 35 % der Theorie C22H26FN°4S (419,52) Ber.: C 62,99 H 6,25 N 3,34 S 7,64 Gef.: 62,70 6,20 3,31 7,58 Beispiel 14 /2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxyäthylsulfi.nyllessigsäure 5,7 g (17,8 mMol) [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl]-essigsäure werden mit 1,2 g (22 mMol) Kaliumhydroxid in 120 ml Wasser gelöst und mit 0,35 g (9 mMol) Natriumborhydrid versetzt.
Nach 1,5 Stunden wird angesäuert, das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert and als Cyclohexylammoniumsalz isoliert.
Ausbeute: 4,5 g (60 % der Theori ), Schmelzpunkt: 174 - 176°C (aus Methanol-Äther = 1/3).
C22H28FN011S (421,54) Ber.: C 62,69 H 6,69 N 3,32 s 7,60 Gef.: 63,00 6,65 3,04 7,74 Beispiel 15 j- (4-Biphenylyl) 2-oxoäthylsulfinylJessigsäure-isopropylamid Eine Suspension von 2,0 g (6,1 mMol) L2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäureisopropylamid in 20 ml Eisessig wird mit 1,3 ml 30gem Perhydrol versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute. 71,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138 - 139OC Beispiel 16 J2-( 4-Biphenylyl) -2-oxoäthylsulfinyl7essigsäureamid Hergestellt analog Beispiel 15 aus /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäureamid durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1900C (Zers.) (aus n-Butanol) C16H15N03S (301,35) Ber.: C 63,77 H 5,01 N 4,64 S 10,64 Gef.: 63,50 5,00 4,52 10,72 Beispiel 17 /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl/essigsäure-(1-oxidothiomorpholid) Hergestellt analog Beispiel 15 aus /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio/essigsäure-thiomorpholid durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 181 - 1830C (Zers.) (aus n-Butanol).
C20H21NO4S2 (1103,49) Ber.: C 59,53 H 5,24 N 3,47 s 15,89 Gef.: 59,50 5,29 3,38 15,63 Beispiel 18 r2-(4-Blphenylyl)-2-exoSthylsulfinylfessigsSureanilid Hergestellt analog Beispiel i5 aus /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylthio]essigsäureanilid durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210-212°C (aus Eisessig) C22H1gNO3S (377,4) Ber.: C 70,01 H 5,07 N 3,71 S 8,49 Gef.: 69,80 5,01 3,73 8,65 Beispiel 19 [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl]essigsäure-isopropylamid Hergestellt analog Beispiel 15 aus /2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-oxoäthylthio]essigsäureisopropylamid durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160 - 1610C (n-Butanol) C19H20FN03S (361,40) Ber.: C 63,14 H 5,57 N 3,87 S 8,87 Gef.: 62,90 5,55 3,87 Beispiel 20 [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl]essigsäure-(1-oxidothiomorpholid) Hergestellt analog Beispiel 15 aus [2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylthiolessigsSurethiomorpholid durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161 - 162°C (n-Butanol) C20H20FN04S2 (421,47) Ber.: C 56,99 H 4,78 N 3,32 S 15,22 Gef.: 56,90 4,74 3,29 15,32 Beispiel A Tabletten mit 30 mg /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinylSessigsäure-methylester ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearatj 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyQ/essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerfigewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülie überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg /-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinylJessigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert.
Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel D Tropfen mit 10 mg t2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl/essig säuremethylester Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthy lenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropflösung 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Ab füllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.
Beispiel E Suppositorien mit 50 mg /2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl/-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz - 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,55 g.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Neue Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R5 ein Wassetstoffatom, eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Carbamidgruppe oder eine (1-Oxidothiomorpholino)-carbonylgruppe und A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, deren Diastereomere, optisch aktiven Antipoden und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R5 eine Carboxylgruppe darstellt.

2. Methylz (4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-hydroxyäthyl7sulfoxid.

3. t2-(4-Biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl7essigsäuremethylester.

4. /2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinylJessigsäuremethylester.

5. 72-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxoäthylsulfinyl7essigsäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

7. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfoxiden der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, R5 ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Carbamidgruppe oder eine (1-Oxidothiomorpholino)-carbonylgruppe und A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, sowie von deren Diastereomeren, optisch aktiven Antipoden und, falls R5 eine Carboxylgruppe darstellt, physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Thioäther der allgemeinen Formel II, in der R 1 und A wie eingangs definiert sind und R5' die Thiomorpholinocarbonylgruppe oder die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, oxidiert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Hydroxymethylengruppe und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Aldehyd der allgemeinen Formel III, in der R1 wie eingangs definiert ist, mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base umgesetzt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Hydroxymethylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R5 wie eingangs definiert sind, reduziert wird und eine gemäß dem Verfahren a, b oder c erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten und/oder, falls R5 eine Carboxylgruppe darstellt, in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 7a und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -80 und +600C durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 7a, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Wasserstoffperoxid durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 7b und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Kalium-tert.butylat oder Natriumhydrid als Base und bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch,7c und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Natriumborhydrid durchgeführt wird.