NO128570B

NO128570B -

Info

Publication number: NO128570B
Application number: NO00130/72A
Authority: NO
Inventors: H Staehle; H Koeppe; W Kummer; H Wick
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1971-01-21
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1973-12-10
Also published as: CA982593A; BE778298A; JPS5550022B2; JPS56437B2; PL83112B1; JPS5549576B1; CS178097B2; AU456491B2; AU3810872A; PH11404A; HU163085B; BG20794A3; SU489326A3; JPS5547680A; AT316546B; ES399003A1; GB1373276A; RO62483A; FR2122580B1; DD95843A5

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylamino imidazoliner.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 2-arylamino-imidazolin-(2)-forbindelser med den generelle formel og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med verdifulle terapeutiske egenskaper. I formel I betyr R^ R2og R3, som kan være likeeller forskjellige, et hydrogen- eller fluor-, klor-eller bromatom eller en metyl- eller etylgruppe, R^betyr gruppen CH^j—C=CH« •

•iiå

Forbindelsene med den generelle formel i fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved: a) omsetning av et 2-arylamino-imidazolin-(2) med den generelle formel

hvor R^, R2og R, har de ovenfor angitte betydninger, med et halogenid med den generelle formel

hvorHal betyr et klor-, brom- eller jodatom, og R^ har den ovenfor angitte betydning; eller b) omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor R-, R , R_ og R. har de ovenfor angitte betydninger, og A betyr en cyanogruppe eller resten

hvor Y betyr en alkoksy- eller

alkyltiogruppe med opptil 4 c-atomer eller en sulfhydryl- eller aminogruppe, med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav.

Ved alkyleringen av 2-arylamino-imidazolin-(2)-forbindelser med formel II efter fremgangsmåte a) skjer substitusjonen utelukkende ved bro-nitrogenatomet. Dette kan påvises ved hjelp av NMR-spektrbskopi: Ved en substitusjon på bro-nitrogenatomet opptrer metylenprotonene i imidazolinringen som en singlett ved ca. 6 ppm (-skala) . Ved omsetningen i henhold til fremgangsmåte b) er konstitusjonen av sluttforbindelsene fastlagt ved syntesen.

Omsetningen i henhold til fremgangsmåtene a) og b) ut-

føres hensiktsmessig ved oppvarmning av reaksjonskomponentene, eventuelt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, til temperaturer på ca i 50 til 150°C. De spesielle reaksjonsbetingelser er i stor grad avhengig av reaktiviteten av reaksjonskomponentene og fast-legges hensiktsmessig nøyaktig ved forsøk på forhånd. Ved alkyleringen i henhold til fremgangsmåte a) anbefales å anvende halogenidet i overskudd og utføre omsetningen i nærvær av et syre-bindende middel. Når det gjelder omsetningen i henhold til fremgangsmåte b) er det hensiktsmessig at den anvendte reaksjonskomponent etylendiamin resp. syreaddisjonssaltet derav, anvendes i overskudd.

De nye 2-arylamino-imidazolin-(2) med den generelle formel

I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet til saltdannelser, er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smør-syre, valeriansyre, kapronsyre, kaprinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, glukonsyre, galakturonsyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, 8-klorteofyllin og lignende.

De nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle smertestillende og dessuten blodtrykksenkende egenskaper og kan derfor f.eks. anvendes ved behandling av forskjellige former for smertetilstander som f.eks. migrene.Forbindelsene med den generelle formel i og deres syre-addis jonssalter kan anvendes oralt, enteralt eller også parenteralt. Doseringen for oral anvendelse ligger ved ca. 0,1 til 80,

fortrinnsvis 1 til 30 mg. Forbindelsene med formel i og deres syreaddisjonssalter kan anvendes sammen med andre smertestillende midler eller også med annerledes virkende midler, som f.eks.

spasmolytiske midler, antihypertoniske midler, sedativer, beroligende midler og lignende. Egnede galeniske preparatformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, emulsjoner eller pulvere, og ved fremstillingen kan man anvende de vanlig anvendte galeniske hjelpemidler, bæremidler, spreng-midler eller smøremidler eller stoffer som gir depotvirkning.Fremstilling av slike galeniske preparatformer foretas på kjent måte.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPEL 1

2-[ N-( 2, 6- diklorfenyl)- N-( B- metally1)- amino]- imidazolin-( 2)

6,9 g (0,03 mol) 2-(2,6-diklorfenylamino)-imidazolin-(2) oppvarmes sammen med 15 ml 3-klor-2-metyl-l-propen i 25 ml absolutt metanol i 24 timer i kokende vannbad i et rør. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, og residuet oppløses i fortynnet saltsyre. Efter flere gangers utetring av den saltsure oppløsning(eterekstraktene kastes), foretas rensning over kull, ogblandingen gjøres basisk med 5N natronlut. Derved utskilles imidazolinbasen først som en olje og krystalliserer efter en viss tid.

Den avsuges, vaskes med vann og litt eter og tørres.

Utbytte: 4,7 g svarende til 55% av det teoretiske,

Smp. 111 - 112°C. I et tynnskiktskromatogram viser det dannede

2-[N-(2,6-diklorfenyl)-N-(B-metallyl)-amino]-imidazolin-(2) seg å være enhetlig.

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 fremstilles videre de i den følgende tabell angitte forbindelser.

EKSEMPEL 9

2-[N-(2,6-diklorfenyl)-N-(B-metallyl)-amino]-2-imidazolin

a) N-(B-metallyl)-N-(2,6-diklorfenyl)-S-metyl-isotiuronium-hydrojodid.

5,8 g (0,016 mol) N-(2,6-diklorfenyl)-S-metyl-isotiuronium-hydrojodid oppvarmes med 1,3 g soda og 2,9 g 3-klor-2-metyl-l-propen i 20 ml absolutt metanol i 6 timer under omrøring ved tilbake løpsk jø ling. Efter denne tid er omsetningen til N-(B-metallyl)-N-(2,6-diklor-fenyl)-S-metyl-isotiuroniumhydrojodid tilnærmet fullstendig. De uorganiske salter avsuges, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Forbindelsen blir tilbake som en viskøs olje som viderebearbeides urenset.

b) 2-[N-(2,6-diklorfenyl)-N-(B-metallyl)-amino]-2-imidazolin.

Det i henhold til a) erholdte urensede N-(B-metallyl)-N-(2,6-diklorfenyl)-S-metyl-isotiuroniumhydrojodid oppvarmes sammen med 1,8 g etylendiamin ved 150°C i 1/4 time. Efter avkjøling opp-løses reaksjonsblandingen varm i 1 n saltsyre, og oppløsningen ekstraheres fraksjonert med eter ved forskjellige pH-verdier (regulering med 2 n NaOH). Eterfraksjonene som inneholder den nye imidazolforbindelse (påvisning i tynnskiktkromatogram med systemet benzen: dioksan: konsentrert NH^OH: etanol = 50 : 40 : 5 : 5 på silikagel og fremkalling med kaliumjodplatinat) tørres over MgSO^efter å være samlet, og inndampes i vakuum. Det gjenværende faste residuum utrøres med eter, avsuges og tørres i vakuumtørreskap.

Det viser seg å være identisk med det i henhold til eksempel 1 fremstilte 2-[N-(2,6-diklorfenyl)-N-(B-metallyl)-amino]-2-imidazolin. Utbytte: 0,8 g svarende til 17,6% av det teoretiske.

Sm.p. 111 - 112°C.

EKSEMPEL 10

2- TN- 2, 6- diklorfenyl)- N-( B- metallyl)- amino- imidazolin-( 2)

a) N-(jB-metallyl) -N-(2 ,6-diklorfenyl) -guanidin

4,1 g (0,02 mol) N-(2,6-diklorfenyl)-guanidin oppvarmes

sammen med 2,9 g 3-klor-2-metyl-l-propen og 1,5 g soda i 30 ml n-butanol i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Efter denne tid er omsetningen til N-(B-metallyl)-N-(2,6-diklorfenyl)-guanidin-hydroklorid tilnærmet fullstendig. Reaksjonsblandingen befries derefter for uorganiske salter ved avsugning og inndampes til tørrhet i

vakuum. Det blir tilbake fremdeles forurenset guanidin-hydroklorid.

Efter rensning over basen får man produktet i et utbytte

på 2,3 svarende til 39,2% av det teoretiske, i krystallinsk form.

b) 2-[N-(2,6-diklorfenyl)-N-(B-metallyl)-amino]-2-imidazolin.

2,3 g av det syntetiserte guanidin-hydroklorid og. 0,5 g

etylendiamin oppvarmes i 5 ml amylalkohol i 20 timer under omrøring ved tilbakeløpskjøling. Derefter foretas frafiltrering, og den klare oppløsning inndampes til tørrhet i vakuum. Efter oppløsning av residuet i 1 n saltsyre ekstraheres fraksjonert med eter ved forskjellige pH-verdier (alkalisering med 2 n natronlut).

De eterekstrakter som inneholder den ønskede forbindelse,

samles, tørres over MgSO^og befris for eter i vakuum. Det således fremstilte imidazolin-derivat viser seg å være identisk med.det i henhold til eksempel 1 fremstilte 2-[N-(2,6-diklorfenyl)-N-(8-metallyl)-amino]-2-imidazolin.

Utbytte: 30% av det teoretiske.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor R-^, R2og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogen- eller fluor-, klor- eller bromatom eller en metyl- eller etylgruppe, R4 betyr gruppen CH3- C = CH2og syreaddisjons- salter derav,karakterisert vedat a) et substituert 2-arylamino-imidazolin-(2) med den generelle formel li

hvor R^, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et halogenid med den generelle formel

hvor Hal betyr klor, brom eller jod, og R^har den ovenfor angitte betydning; eller b) en forbindelse med den generelle formel IV

hvor R^, R2, R^og R^har de ovenforYangitte betydninger, og A betyr en cyanogruppe eller resten

hvor Y betyr en alkoksy- eller alkyltiogruppe med opptil 4 karbonatomer eller en sulfhydryl-eller aminogruppe, omsettes med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav; og det i henhold til en av de angitte fremgangsmåter a og b erholdte produkt overføres eventuelt til et syreaddisjonssalt.