NO784423L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater

Info

Publication number
NO784423L
NO784423L NO784423A NO784423A NO784423L NO 784423 L NO784423 L NO 784423L NO 784423 A NO784423 A NO 784423A NO 784423 A NO784423 A NO 784423A NO 784423 L NO784423 L NO 784423L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
mmol
imidazoline
oyl
cyclohex
Prior art date
Application number
NO784423A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Franzmair
Rita Enzenhofer
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of NO784423L publication Critical patent/NO784423L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye jarylaminoimidazolinderivater.
Det er kjent at arylaminoimidazoliner, og spesielt 2,6-diklorfenylamino-2-imidazolin (klonidin) har_en utpreget hypotensiv virkning som er forenet en sedativ virkning. Dess-uten har enkelte av disse forbindelser også mer eller mindre
utpreget analgetisk virkning som imidlertid ikke.ble ment å kunne bedømmes på grunn av den samtidig foreliggende hypotensive og sentraldempende virkning. (Se av arbeidet av R.D.E. Sewell og P.S.J. Spencer, Progress in Medicinal Chemistry, l45 1977, side 25^.) Der er også beskrevet at bestemte derivater av fenylaminoimidazoliner, f.eks. klonidin som er substituert på anilin-N med en allylgruppe utviser et gunstigere forhold med hensyn til analgetisk til. hypotensiv virkning som selve
klonidinet, men heller ikke her er de andre farmakologiske virkningene så utpreget. En hypotensiv virkning er også beskrevet for benzoylderivatet av arylaminoimidazolin og. spesielt for forbindelsen l-benzoyl-2-(2'-diklorfenylamino)-2-imidazo-lin i AT-PS nr. 330 769, hvor den dempende virkning på sentralnervesystemet og dermed den sedative virkning er vesentlig mindre utpreget i denne forbindelsen.
Det er overraskende påvist at arylaminoimida.zolin-derivater med begge de tautomere formelene hvor R og R2er hallogenatomer eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer og hvor R^er et hydrogenatom eller en alkyl-rest med 1 til 4 karbonatomer og n og m hver er et helt tall fra 1 til 3 med det tillegg at summen av n + m er et tall fra 2 og til og med 5 og syreaddisjonssaltene av disse forbindelser har en utpreget analgetisk virkning, mens .virkningen på blodtrykket enten denne er forøkende eller senkende, og en virkning på sentralnervesystemet praktisk talt ikke forefinnes.. Dette er desto mer overraskende som forbindelsene med formelen I og fremfor alt den hvor n + m er 35i den utstrekning de er cyclo-heksenoylderivater bare adskiller seg fra benzoylderivatene ifølge AT-PS nr. 330 769 gjennom metningsgraden av den seks-leddede ringen i acylresten, og hvor for denne forbindelsens vedkommende den blodtrykksenkende virkning er spesielt utpreget, den sentraldempende virkning er meget liten og forholdet mellom analgetisk og hypotensiv virkning er sterkt forskjøvet over på den hypotensive siden.
Forbindelsene med formelen I kan derfor med fordel anvendes for behandling av alle typer smertetilstander, hvor de kan tilføres enten som base eller i form av sine syreaddisjonssalter enten oralt, enteralt eller parenteralt. De kan selvsagt også forbindes med andre virksomme stoffer, så som f.eks. spasmolytika, beroligende-midler etc.
God virkning utviser forbindelsene med formel_I__
med to kloratomer i fenylkjernen.
Spesielt foretrukket' blant forbindelsene med formel I er fremfor alt slike de som er substituert i to- og seks-stilling i anilinrestenjhvor 2,6-diklorforbindelser og 2-klor-6-metylforbindelser er foretrukket. Blant acylrestene skal spesielt nevnes cycloheks-3-énoylrester, men også forbindelser med .formel I som inneholder cyclopent-3-enoyl- og cyclohept-4-enoylrester har gunstige virkninger. Forbindelser med svært, sterk analgetisk virkning og bare meget svake, for praktiske
formål ubetydelige virkninger på blodtrykket og på sentralnervesystemet, er f.eks. 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2'-klor-6'-metylfenylamino)-2-imidazolin, 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 3'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, l-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2'-metyl-3'-klorfenylamino)-2-imidazolin, l-( V-metyl-cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2 ' , 6 ' -diklor f enylamino)_'____ -2-imidazolin, 1-(cyclohept-4"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino )-2-imidazolin og l-(cyclopent-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører derfor fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som érkarakterisert vedat man
a) omsetter et anilinderivat med den generelle formel
hvor R1og R-j er som definert ovenfor med et 1-acylimidazoli-• din^-2-on med den generelle formel hvor R-jj n og m er definert som i formel I i nærvær av minst to ekvivalenter fosforoksyklorid og minst hydrolysere det tilveiebrakte reaksjonsprodukt ved adskilling av overskuddet av fosforoksyklorid eller b) omsette -et 2-arylamino-2-imidazolin med den generelle formel hvor R^og R_ er som definert ovenfor med et syrederivat med den generelle formel hvor R-j, n og m er som definert ovenfor, og hvor X er resten av en heteroaromatisk, femleddet ring med minst to nitrogen-atomer, en heteroaromatisk femleddet ring med minst to nitro-genatomer som er kondensert med en benzénkjerne, en rest med formel. hvor R og R^er som ovenfor definert eller en syrerest med formelen
hvor resten R^, n og m er som definert ovenfor og isolerer den tilveiebrakte forbindelsen med formelen I som fri base eller som syreaddisjonssalt.
Omsetningen av anilin med formel II med l-acyl-imidazolidin-2-on med formel III kan gjennomføres i et inert, organisk løsningsmiddel, så som et hallogenert hydrokarbon og fortrinnsvis i fosforoksyklorid selv, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. En reaksjonstemperatur på fra 50 til 80°C er foretrukket.
Fosforoksyklorid som foreligger i overskudd fra-destilleres etter reaksjonen i vakuum og kan uten ytterligere rensning videre anvendes.
Resten etter fjerningen av fosforoksykloridet utgjør et fosforholdig mellomprodukt, som spaltes ved mild hydrolyse under dannelse a<y>det ønskede produkt med formel 1. Denne milde hydrolysen kan fortrinnsvis gjennomføres slik at
resten etter inndamprtingen tas opp i et inert, med vann ikke blandbart løsningsmiddel, f.eks. i metylenklorid, kloroform,
tetraklorkullstoff, aromatiske hydrokarboner eller eter. Gjennom,sin tilsats av isvann nedbrytes det P-holdige mellom-produktet, hvoretter den vandige, sure fase nøytraliseres ved tilsats av en base f.eks. alkalikarbonater, alkalibikarbonater, natronlut, kalilut eller ammoniakk. Under dette skal man passe på at man ikke får en sterk alkalisk reaksjon. Fortrinnsvis skal pH-verdien på den vandige fase ligge mellom 7 og 8. Det ønskede sluttprodukt med formel I kan deretter isoleres fra den "organiske fase gjennom inndampnirtg-. Det er imidlertid også mulig å arbeide uten organisk løsningsmiddel. I dette tilfellet-nedbrytes inndampningsresten direkte med isvann, hvoretter den resulterende sure løsning nøytraliseres eller gjøres ganske svakt alkalisk for gjenvinning av basen. Denne fremgangsmåte i forbindelse med .formel I som skal fremstilles, er i stand til å utkrystalliseres fra vannfasen.
Utgangsmaterialene med formel II fremstilles ved omsetting av imidazolidin-2-on med det korresponderende karbon-syreklorid i et polart løsningsmiddel f.eks. acetonitril.
Dersom man.går ut fra forbindelser med formel IV for å fremstille forbindelser med formel I, utføres reaksjonen med forbindelsene med formel V fortrinnsvis i et organisk medium, og her kan så vel polare som ikke polare løsningsmidler anvendes. Eksempler på løsningsmidler som kan tjene til dette formål er hydrokarboner, så som benzen, toluol eller xylol, eter så som tetrahydrofuran, di^etyleter og dioksan, ester så som etylacetat, hallogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform eller tetraklorkullstoff, ketoner så som f.eks. aceton, metyletylketon og likeledes aprotiske, polare løsningsmidler så som f.eks. acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulf-oksyd.
Forbindelser med formel V kan være så vel aktive amider eller også anhydrider. Blant de aktive amider er fremfor alt azolid brukbart, som kan avledes fra imidazol, 1,2,. 4-triazol, tétrazol, benzimidazol, benztriazol. X i formel.V
kan imidlertid også være gruppen
Ders-om substituentene R, og R^i benzenkjernen i denne formel VI og I forbindelsen til acylering med formel VI er like, så er det ikke nødvendig å anvende forbindelsen med formel IV i ekvimolære mengder eller et lite overskudd i forhold til den anvendte forbindelse med formel V.. Man kan i virkeligheten .
arbeide med et vesentlig underskudd av forbindelsen med formel IV fortrinnsvis under en halv ekvivalent, og fortrinnsvis sågår med bare en tiendedels ekvivalent beregnet på grunnlag av det aktive amid med formel V, siden forbindelsen med formel IV i løpet acyleringen løpende frigjøres fra. det aktive amid med formel V. Denne varianten av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrekkes under koking av utgangsmaterialene i et aprotisk, inert løsningsmiddel så som f.eks. toluol eller xylol.
Dersom forbindelsen med formel V er et syreanhyd-rid, kan man ikke bare arbeide i et organisk medium, men også i et vandig, svakt alkalisk medium. Særlig fordelaktig er her omsetning ved værelsestemperatur.
Dersom man arbeider i et vannfritt medium f.eks. i et vannfritt tetrahydrofuran, har det vist seg å være gun-stig å tilsette et syrebindende middel f.eks. et amin så som trietylamin.
Utførelsen er i alle varianter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som går ut fra forbindelser med formel IV meget enkel. Inndampningsresten som blir tilbake etter avdampning av løsningsmiddelet kan lett renses ved omkrystallisering. I enkelte tilfeller er det hensikts-messig å ta opp inndampningsresten i vann, hvorunder krystallisasjonen inntrer.
Dersom man anvender en omsetning med forbindelser med formel V, hvor X er resten av en heteroaromatisk, femleddet ring med minst to N-atomer som kan være kondensert benzen, altså med et azolid, så ér det ikke i,alle tilfeller nødvendig å fremstille dette azolid med formel V i et spesielt arbeids-trinn. Azolidet med formel V kan fremstilles in situ fra det korresponderende azol og et syreklorid med formelen
og direkte anvendes videre. Således er det f.eks. mulig å omsette syreklorider med formel VIII i tetrahydrofuran med imidazol, og etter avsluttede reaksjon og frafiltrering av azolhydrokloridet i reaksjonsløsningen og får en løsning med forb.indelsen med formel IV. En in situ fremstilling av et azolid med formel V får man også ved omsetning av syren med formelen
med N, N'-karbonyldiimidazol.
Aktive amider hvor X er gruppen med formel VI, kan tilveiebringes ved omsetning av forbindelser med formel IV med syreklorider med formel VIII.
Forbindelser med formel I kan isoleres som frie baser eller isoleres etter overføring i syreaddisjonssalter.
■Her er fremfor alt salter av sterke mineralsyrer så som hydro-hallogenider, sulfater, cycloheksylsulfamat osv. egnet.
Forbindelser med formel I og likeledes deres syre-addisj onssalter kan anvendes oralt, enteralt eller parenteralt. De kan kombineres med andre virksomme stoffer så som andre, analgetika, spasmolytika, beroligende midler osv. Egnede til-, førselsformer er f.eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, løsninger, emulsjoner eller pulver; og her kan man anvende kjente hjelpe-, bære-, fortynnings- eller smøremidler eller preparater som fører til en depotvirkning. Fremstilling av slike medisinske preparater foregår på i og for seg kjent måte etter kjente fremgangsmåter.
De følgende eksempler forklarer oppfinnelsen
uten å begrense den.
Eksemp_el_l
8,1 g (50 mmol) 2,6-dikloranilin, 10,67 g (55 mmol) l-(cycloheks-3'en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on og 100 ml fosforoksyklorid omrøres; i 70 timer ved 50°C. Overskuddet av fosforoksyklorid fjernes i vakuum, resten tilsettes ca. 500 ml. isvann, og' omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes etter hvert en mettet kaliumkarbonatoppløsning til pH = 7}og
da inntrer krystallutskilling. Denne frafiltreres og krystalli-satet tørkes. Dette gir 16,7 g (98,8% ifølge teorien) urenset 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-dilorfenylamino)-2-imida-zolin. Forbindelsen omkrystalliseres fra isopropanol, og man. får 13j77g ( Sl, 5% ifølge teorien) av analyserent produkt med smeltepunkt 159 - l62°C.
5 g av det tilveiebrakte 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)
-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin .oppløses i 50 ml.vann-f.ri metylenklorid og tilsettes ca. 4 ml av en 20 %- ig saltsyre-oppløsning i eter. Fra den klare oppløsningen utskilles etter
ca. 10 minutter krystaller. Blandingen holdes ytterligere 1 time ved 0°C, 50 ml eter tilsettes, blandingen filtreres, resten vaskes med eter og tørkes. Dette gir 5,10 g (92,1% ifølge teorien) l-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2V, 6'-diklorfenylamino) -2-imidazolin-hydroklorid med smeltepunk^ l80 - l87°C, smeltepunkt2253 - 258°C under dekomponering.
Utgangsmater.ialet fremstilles, idet man omsetter imidazolidin-2-on og cycloheks-3-en-l-karbonsyreklorid i molforholdet 2:1 i acetonitril ved-værelsestemperatur. Dette gir 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on i et utbytte på 85,8% ifølge teorien med smeltepunkt 119 _ 123°C.
-Eks_emgel_2 ■.
1,62 g (10 mmol) 2,6-dikloranilin, 1,80 g (10 mmol) 1-(cyclopent-3'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on og 20 ml fosforoksyklorid omrøres i 20 timer ved 80°C. Overskuddet av fosforoksyklorid fjernes i vakuum, den delvis krystallinske inndampningsresten opptas i 50 ml metylenklorid, 50 ml isvann tilsettes., og man tilsetter blandingen under heftig omrøring med mettet sodaløsning til man har pH.på mellom 7,5 til 8. Den organiske fase fraskilles, vannfasen ekstraheres ytterligere tre ganger med 7 ml metylenklorid hver gang, metylenkloridfåsene slås sammen, vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres på isopropanol, og man får 2,35 g (72,5% ifølge teorien) l-(cyclopent-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 170 - 172°C.
Utgangsmaterialet fremstilles ved at man omsetter imidazolidin-2-on og cyclopent-3-en-l-karbonsyreklorid i molforholdet 2:1 i acetonitril ved værelsestemperatur. Dette gir 1-(cyclopent-3'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on i et utbytte på 66,7% ifølge teorien med smeltepunkt 166 - l69°C.Eksemp_el_2
1,62 g (10 mmol) 2,6-dikloranilin, 1,95 g (10 mmol) , 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on og 20 ml fosforoksyklorid kokes i 1 time under tilbakeløp. I vakuum fjernes overskuddet av fosforoksyklorid, inndampningsresten tilsettes
tetraklorkarbon og isvann, og man går fram som beskrevet i eksempel 2. Dette gir 2,98 g (88,2% ifølge.teorien) urenset l-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin som omkrystalliseres fra isopropanol over aktivt kull. 1,70 g (50,3% ifølge teorien) rent produkt med smeltepunkt 159 162°C tilveiebringes.
Eksempel_4
0,94 g (5,8 mmol) 2,6-diloranilin, 1,20 g 1-(cyclohept-4'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on og 30 ml fosforoksyklorid omrøres i 40 timer ved 70°C. Overskuddet av fosforoksyklorid fjernes i vakuum, inndampningsresten suspenderes i toluol, tilsettes isvann, og man går videre fram som beskrevet i eksempel 2. Dette gir 2,0 g av et krystallinsk urenset produkt, som etter omkrystallisering fra isopropanol gir 1,60 g (78,43% ifølge teorien) 1-(cyclohept-4"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt l6l -.l63°C.
Utgangsmaterialet tilveiebringes ved at man sus-penderer 2 ekvivalenter imidazolidin-2-on i absolutt acetonitril og tilsetter dråpvis under omrøring ved værelsestemperatur 1 ekvivalent.cyclohept-4-en-l-karbonsyreklorid. Blandingen omrøres i 18 timer ved værelsestemperatur, acetonitrilet fjernes i vakuum, inndampningsresten opptas i vann, filtreres i vann, tørkes og omkrystalliseres fra cycloheksan:isopropanol (4:1). Dette gir et 75%-ig utbytte av 1-(cyclohept-4'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on med smeltepunkt 122 - 125°C
Eksempel_5.
3,24 g (20 mmol) 2,6-dikloranilin, 3,90 g (20 mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on og 3,66 ml (40 mmol) fosforoksyklorid omrøres i 20 timer ved 70°C, hvorunder den fø.rst klare løsning i løpet av reaksjonen blir krystallinsk. Den tas opp i 40 ml kloroform, og man går videre fram som beskrevet i eksempel 2 og renser. Dette gir deretter 5,45 g (80, 62% ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-.oyl )-e-( 2 '., 6 *-diklorfenylamino)-2-lmidazolin med smeltepunkt 159 162°C. Eksemgel_6
4,86 g (30 mmol).2,6-dikloranilin, 5,82 g (30 mmol)
1- (cycloheks-3'-en-1'-oyl )-imidazolidin-2-on og 60 ml fosforoksyklorid omrøres i 10 dager ved 35°C Overskuddet av forsfor-oksyklorid fjernes i vakuum, inndampningsresten suspenderes i eter, tilsettes isvann, og man går.videre fram som beskrevet i eksempel 2 og renser. Dette gir 8,25 g (81,36% ifølge teorien) l-(cyclo-heks-3"-en-1"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 - l62°C. Eksemgel_7__
3,24 g (20 mmol) 2,6-dikloranilin, 3,90 g (20 mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on og 18,3 ml (200' ' mmol) fosforoksyklorid kokes under tilbakeløp i 40 ml vannfri metylenklorid i 70 timer. Overskuddet av metylenklorid og fos-'f oroksyklorid fjernes i vakuum, og man går videre fram som beskrevet i eksempel 1 og renser. Dette gir 3/56 g (52,66%•ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6<1->diklorfenylamino)
-2-imidazolin med smeltepunkt 159 - l62°C.
Eksemgel_8
4,26 g (30 mmol) 2-klor-6-metylanilin, 6,40 g
(33 mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on og 60
ml fosforoksyklorid omrøres i 69 timer ved 6o°C. Man går videre fram som beskrevet i eksempel 2. Den oljeaktige resten som man får etter inndampning av metylenkloridfasen, tas opp i 100 ml 50%-ig acetonitril og hensettes i noen timer ved værelsestemperatur, hvoretter krystallisasjonen inntrer. Man filtrerer, tørker og omkrystalliserer fra cycloheksan. Dette gir så
7,87 g (82,5% ifølge teorien). l-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2'-klor-6'-metylfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 112 - 114°C.
Eksemp_el_2
3,57 g (22 mmol) 2,6-dikloranilin, 4,90 g (23,5 mmol) l-(cyclookt-4'-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on og 100 ml fosforoksyklorid omrøres i 20 timer ved 90°C, og man går videre fram som beskrevet i eksempel 2 og omkrystalliserer fra isopropanol over aktivt kull. Dette gir så 3,01 g (37,17% ifølge teorien) l-cyclookt-4"-en-1"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)
— 0— 1 mi ri a >7.nl i n mpfi cmpl t.pniinlft 1 f\ l^R^H.
Utgangsmaterialet tilveiebringes ved at man omsetter i absolutt acetonitril ved værelsestemperatur imidazoli-din-2-on og cyclookt-4-en-l-syreklorid i molforholdet 2:1. 1-(cyclookt-V-en-1'-oyl)-imidazolidin-2-on tilveiebringes som-en seig, ikke krystalliserende olje. Spektrene (IR, UV, NMR)
står i overensstemmelse med den angitte struktur.
Eksempel_10
1,55 g (22 mmol) imidazol oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran, og man tilsetter dråpvis under omrøring en løsning av 1,57 g (11 mmol) cycloheks-3-en-l-karbonsyre-klorid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran og omrører i 4 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte imidazolhydroklorid frafiltreres og vaskes med 5 ml absolutt tetrahydrofuran. Til filtratet tilsettes en løsning av 2,30 g (10 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin i 15 ml absolutt tetrahydrofuran, og man lar blandingen stå i 20 timer ved værelsestemperatur.'Deretter inndampes blandingen i vakuum, .og den oljeaktige. resten tilsettes 50 ml med vann, hvoretter krystallisering inntrer. Blandingen filtreres, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra isopropanol. Dette' gir 3,10 g (91,7% ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-e-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 -162°C. Eksemgel_ll
2,62 g (22 mmol) benztriazol oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. 'Til blandingen tilsettes under om-røring en løsning av 1,57 g (.11 mmol) cycloheks-3_en-karbon-syreklorid i 20 ml absolutt tetrahydrofuran dråpvis. Blandingen omrøres over natten ved' værelsestemperatur og kokes deretter i 3 timer under tilbakeløp, avkjøles og det utfelte benztriazolhydroklorid frafiltreres og vaskes med 15 ml absolutt tetrahydrofuran. Til de sammenslåtte filtrater- tilsettes en løsning av 2,30 g (10 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino )-2-imidazolin i 15 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen hensettes i 25 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndampes blandingen i vakuum, og resten opptas i ca.
70 ml vann, hvoretter krystallisering inntrer. - Man_filtrer_er, _ vasker med vann, tørker og omkrystalliserer fra isopropanol, noe som gir 1,84 g (54,4% ifølge teorien) l-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 - 162°C.
Eksemgel_12
1,52 g (22 mmol) 1, 2, 4-triazol, 1,58 g (11 mmol) cycloheks-3-en-l-karbonsyreklorid og 2,30 g (10 mmol)' 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin omsettes som beskrevet i eksempel 11 og bearbeides. Dette gir 2,60 g (76,9% ifølge teorien) 1- (cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6<1->diklorfenylamino)-2-imi-dazolin med smeltepunkt 159 - l62°C. Eksemp_el_13.
2,30 g (10 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin og 2,37 g (10,5 mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-benzimidazol oppvarmes i 100 ml absolutt toluol i 2 timer under tilbakeløp. Blandingen inndampes i .vakuum, og- resten tas opp i ca. 100 ml vann, hvoretter krystallisering inntrer. Man filtrerer, vasker med vann og omkrystalliserer.fra isopropanol, noe som gir 2,52 g (74,5% ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl )-2-(2', 6 '-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 -l62°C.
Eksemgel_l4
1,15 g (5 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid, 0,97 g (5,5 mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-imidazol tilsettes, og blandingen omrøres i 2\ time ved 50°C. Blandingen inndampes i vakuum, og den oljeaktige resten tas opp i 50 ml vann, hvoretter krystallisering inntrer. Man filtrerer, vasker med vann, tørker og omkrystalliserer fra isopropanol, noe som gir 1,51. g (89,2% ifølge teorien) l-(cycloheks-3"-én-l"-oyl)-2- (2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 - 162°C.
Éksemgel_15.
1,15 g (5 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin og 0,97 g (5,5 mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1<1->oyl)-
imidazol oppløses i 30 ml absolutt metylenklorid og kokes under tilbakeløp i 2\ time. Man går videre fram som beskrevet i eksempel l4og omkrystalliserer, noe som gir 1,545 g (91,4% ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 - l62°C. Eksemp_el_l6
1,15. g ( 5 mmol)' 2-( 2 ' , 6'-diklorfenylamino)2-imi-dazalin og 0,97 g (5,5 mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-imidazol oppløses i 30 ml absolutt acetonitril, og man lar blandingen stå i.22 timer ved værelsestemperatur. Man går videre fram som beskrevet i eksempel 14 og omkrystalliserer, noe som gir 1,568 g (92,7% ifølge teorien) l-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 162°C. Eksemp_el_r7_
3.4,65 g (0,275 mol) cycloheks-3-en-l-karbonsyre oppløses i 500 ml absolutt tetrahydrofuran, 44,55 g (0,275
mol) N, N'-karbonyldiimidazol tilføres, og blandingen omrøres
i 30 minutter ved værelsestemperatur. Til den klare oppløs-ning tilsettes deretter 57,5 g (0,25 mol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, og blandingen hensettes over natten ved værelsestemperatur. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum, og den o.ljeaktige resten tas opp i ca. 400 ml vann, hvoretter krystallisering inntrer. Man filtrerer, vasker med vann, tørker og omkrystalliserer fra isopropanol, noe som gir 8l,0 g (95,5% ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-dilorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 - 162°C. Eksemgel_l8
1,69 g (5 mmol) 2-[N-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-. N-(2', 6'-diklorfenyl)-aminoj-2-imidazolin og 115 mg (0,5 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin oppvarmes i -50 ml absolutt toluol i 144 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet i vakuum, og resten omkrystalliseres fra isopropanol, noe som gir 1,306 g (77,2% ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imida-dazolin med smeltepunkt 159 - l62°C.
Utgangs.materialet fremstilles på følgende måte:.
0,54 g (2 mmol) tetra-n-butylammoniumklorid opp-løses i 30 ml vann, 40 ml 1 n natronlut tilsettes, og blandingen tilsettes en oppløsning av 9,20 g (40 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin i 40 ml metylenklorid. Blandingen av-kjøles til 0°C og.tilsettes dråpvis under heftig omrøring en løsning av 5,73 g (40 mmol) cycloheks-3-en-l-karbonsyreklorid i 30'ml metylenklorid og omrøres etter avsluttet tilsats i ytterligere 4 timer ved 0°C. Derved utfelles et krystallisat som frafiltreres , vaskes med metylenklorid/vann og tørkes. Dette gir 7)75 g av det første krystallisat.
Etter filtrering skilles fasen, vannfasen ekstraheres ytterligere 2 ganger med metylenklorid, metylenklorid-fasene slås sammen, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Dette gir 5,70 g av et annet krystallisat, som slås sammen med det første og omkrystalliseres fra isopropanol. Dette gir 10,80 g (80,0% ifølge teorien) 2-[N-(cyclo-heks-3"-en-l"-oyl)-N-2', 6'-diklorfenyl)-amino]-2-imidazolin med smeltepunkt 218 - 220°C. Eksempel_12
1,15 g (5 mmol) 2-(2', 3'-diklorfenylamino)-2-imidazolin og 0,97 g (5,5 mmol) 1-(cycloheks-3''-en-1'-oyl)-imidazol oppløses i absolutt kloroform og hensettes i 7 timer ved værelsestemperatur. Man går fram som beskrevet i eksempel 14, og det urensede produktet omkrystalliseres fra isopropanol, noe som gir 1,511 g' (91,7% ifølge teorien) l-(cyclo-heks-3"-en-l"-oyl )-2-( 2 ' , 3 '-diklorf enylamino. )-2-imidazolin med smeltepunkt 147 - l49°C.
Eksemp_el_20
1,15 g (5 mmol) 2-.(2', 3 '-diklorf enylamino )-2-imidåzolin og 0,97 g (5,5 mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1'oyl)-imidazol oppløses i 30 ml absolutt benzen og kokes under til-bakeløp i 30 minutter. Man går fram som i eksempel 14 og omkrystalliserer, noe som gir 1,557 g (92,1% ifølge teorien) l-(.cycloheks-3"-en-l".-oyl)-2-(2' ,. 3 '-diklorf enylamino )-2-
imidazolin med smeltepunkt 147 - 149°C.
Eksemp.el_21
1,15 g (5 mmol) 2-(2', 3'-diklorfenylamino)-2-imidazolin og 0,97 g (5,5. mmol) 1-(cycloheks-3'-en-1'-oyl)-imidazol oppløses i 30 ml absolutt etylacetat og hensettes i 7 timer ved værelsestemperatur. Man går fram som beskrevet i eksempel 14 og omkrystalliserer, noe som gir 1,55 g (91,7% . ifølgé teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 3'-diklorfenylamino )-2-imidazolin med smeltepunkt 147 - l49°C.
Eksempel_22
1,39 g (11 mmol) cycloheks-3-en-l-karbonsyre opp-løses i 40 ml absolutt benzen, 1,79 g (11 mmol) N, N'-karbonyl-diimidazol tilføres, og blandingen hensettes i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes en oppløsning av 2,10 g (10 mmol) 2-(2'-klor-6'-metylfenylamino)-2-imidazolin i:30 ml absolutt benzen, og man koker blandingen i 45 minutter under tilbakeløp..Benzenet fjernes i vakuum, og den oljeaktige resten opptas i vann, hvoretter krystallisering inntrer. Man filtrerer, vasker med vann, tørker og omkrystalliserer fra cycloheksan,
noe som gir 2,62 g (82,44% ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2'-klor-6'-metylfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 112 - 114°C.
Ekgemp_el_23_
1,39 g (11 mmol) cycloheks-3-en-l-karbonsyre opp-løses i 30 ml vannfri metylenklorid, 1,79 g (11 mmol) N, Nf-karbonyldiimidazol tilføres, og blandingen hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes en løsning av 2,10 g (10 mmol) 2-(2'-metyl-3'-klorfenylamino)-2-imidazo-lin.i 20 ml vannfri metylenklorid, og man koker i 3,5 timer under tilbakeløp. Metylenkloriden fjernes i vakuum, og den oljeaktige resten opptas i vann, hvoretter krystallisering inntrer. Man filtrerer, vasker med vann, tørker og omkrystalliserer fra isopropanol, noe som gir 2,30 g (72,37% ifølge teorien) l-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2'-metyl-3'-klorfenyl-amino )-2-imidazolin med smeltepunkt 112- 115°C.
Eksempel_24
1)54 g' (11 mmol) 4-metyl-cycloheks-3_en-l-karbon-syre oppløses i 35 ml absolutt tetrahydrofuran, 1,78 g (11 mmol) N, N'-karbonyldiimidazol tilsettes, og man hensetter blandingen i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes en opp-løsning av 2,30 g 2-( 2 ', 6<1->diklorfenylamino)-2-imidazolin i 15 ml absolutt tetrahydrofuran, og man hensetter blandingen
i 18. timer ved værelsestemperatur. Blandingen inndampes, og den oljeaktige resten tas opp i 50 ml vann, hvoretter krystallisering inntrer. Man filtrerer, vasker med vann, tørker og omkrystalliserer fra isopropanol. Dette gir 2,80 g (79355%. ifølge teorien) 1-(4"-metyl-cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 152 - 154°C. Eksempel<_>25_
2,30 g (10 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin oppløses i 50 ml metylenklorid, og til blandingen tilsettes en oppløsning av 925 mg (11 mmol) natriumbikarbonat
i 50 ml vann, og dråpvis under heftig omrøring ved værelsestemperatur en oppløsning av 2,34 g (10 mmol) cycloheks-3~en-1- karbonsyreanhydrid (KpQ^= 126 - 127°G) i 30 ml metylenklorid i løpet av 45 minutter. Man omrører i ytterligere 6 timer,
fasene skilles, den organiske fase vaskes ytterligere 2 ganger med 20 ml 3%-ig natriumbikarbonatoppløsning og 2 ganger med vann, man tørker over natriumsulfat og inndamper. Den krystallinske resten omkrystalliseres fra isopropanol, noe som gir 3,06 g (90,5% ifølge teorien) 1-(cycloheks-3"-en-l"-oyl)-2- (2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159"162°C.
Eksempel_26
2,30 g (10 mmol) 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin oppløses i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. 1,01 g (10 mmol) vannfri trietylamin tilsettes, og deretter tilsettes under omrøring og dråpvis ved værelsestemperatur langsomt en oppløsning av 2,34 g (10 mmol) cycloheks-3-en-l-karbonsyrean-hydrid (Kpn , = 126 - 127°C) i 50 ml vannfri tetrahydrofuran,
og man omrører over natten ved værelsestemperatur. Den klare oppløsning inndampes i vakuum, resten tas opp i ca. 50 ml metylenklorid, vaskes to ganger med 20 ml 3%-ig natriumbikarbonatopp-løsning og to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den krystallinske resten omkrystalliseres fra isopropanol, og dette gir 3,12 g (92,3% ifølge teorien) l-.(cyclo-heks-3"-en-l"-oyl)-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 159 162°C.
På tilsvarende måte som i eksemplene 1 til 26 får man: l-(cycloheks-3"-en-1"-oyl)-2-(2'-klor-4'-metylfenyl-amino )-2-imidazolin med smeltepunkt 124 126°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye arylaminoimi-dazolinderivater med den generelle formel
hvor R og R2er hallogenatomer eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og hvor R^er et hydrogenatom eller en alkyl-rest med 1 til 4 karbonatomer, og hvor n og m hver er et helt tall fra 1 til 3 med det tillegg at summen n + m er et tall fra 2 til og med 5 eller forbindelsens syreaddisjonssalter,karakterisert vedat man a) omsetter et anilinderivat med den generelle formel hvor R-^og R2er som definert ovenfor med et 1-acyl-imidazo- lin-2-on med den generelle formel hvor Rj, n og m er definert som i formel I i nærvær av minst 2 ekvivalenter fosforoksyklorid og hydrolyserer minst det tilveiebrakte reaksjonsprodukt etter fraskilling av overskudd av fosforoksyklorid eller ved at man b) omsetter 2-arylamino-2-imidazolin med den generelle formel
■ hvor R1 og R2 er definert som' ovenfor med et syrederivat med formelen hvor. Rj, n og m er som definert ovenfor, og hvor X er resten av en heteroaromatisk, femleddet ring med minst to nitrogen-atomer, en heteroaromatisk, femleddet ring med minst to nitro-genatomer som er kondensert med en benzenkjerne, en rest med formelen hvor R og R2er som definert ovenfor eller en syrerest med. formelen hvor R , n og m er som definert ovenfor, og ved at man isolerer de tilveiebrakte forbindelser med formel I som frie baser eller som syreaddisjonssalter.
NO784423A 1978-03-17 1978-12-29 Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater NO784423L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782811847 DE2811847A1 (de) 1978-03-17 1978-03-17 Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO784423L true NO784423L (no) 1979-09-18

Family

ID=6034806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784423A NO784423L (no) 1978-03-17 1978-12-29 Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4142051A (no)
EP (1) EP0004529B1 (no)
JP (1) JPS54128570A (no)
AU (1) AU521523B2 (no)
CA (2) CA1107285A (no)
CS (2) CS200160B2 (no)
DD (2) DD141157A1 (no)
DE (2) DE2811847A1 (no)
DK (1) DK569078A (no)
ES (2) ES476354A1 (no)
FI (1) FI784017A (no)
GR (2) GR64429B (no)
HU (1) HU179219B (no)
IL (1) IL56075A (no)
NO (1) NO784423L (no)
NZ (1) NZ189279A (no)
PT (2) PT68988A (no)
ZA (1) ZA787312B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MTP837B (en) * 1977-11-07 1979-10-22 Hoffman La Roche And Co Aktien Derivatives 2 finino-imidazolidire
DE3200258A1 (de) * 1982-01-07 1983-07-21 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5922715U (ja) * 1982-08-04 1984-02-13 藤徳紙器株式会社 紙製容器
JPS5922714U (ja) * 1982-08-04 1984-02-13 藤徳紙器株式会社 紙製容器
JPS5935321U (ja) * 1982-08-30 1984-03-05 株式会社岡田 紙製容器の側板構造
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE741947A (en) 1969-11-19 1970-05-04 N-acyl-2-arylamino-imidazoline
DE2041732A1 (de) * 1970-08-22 1972-02-24 Bayer Ag Acylierte Arylhydrazino-2-imidazoline,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasitizide
BE787683A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Boehringer Sohn Ingelheim 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer
DE2316377C3 (de) * 1973-04-02 1978-11-02 Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen
AT330769B (de) 1974-04-05 1976-07-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 2-arylamino- 2-imidazolin-derivaten und ihren salzen
AT333749B (de) 1974-07-03 1976-12-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten
DE2542702C2 (de) 1975-09-25 1983-11-10 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin
AT339897B (de) * 1975-09-25 1977-11-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung des neuen 1-benzoyl-2- (2',6'-dichlorphenylamino) -2-imidazolins und von dessen salzen

Also Published As

Publication number Publication date
CA1100513A (en) 1981-05-05
CS200160B2 (en) 1980-08-29
ES476355A1 (es) 1979-07-01
DK569078A (da) 1979-09-18
IL56075A (en) 1982-01-31
NZ189279A (en) 1980-08-26
PT68989A (de) 1979-01-01
CA1107285A (en) 1981-08-18
AU4294578A (en) 1979-09-20
GR64428B (en) 1980-03-21
CS203026B2 (en) 1981-02-27
JPS5755716B2 (no) 1982-11-25
HU179219B (en) 1982-09-28
GR64429B (en) 1980-03-21
EP0004529B1 (de) 1981-06-17
ZA787312B (en) 1979-12-27
IL56075A0 (en) 1979-01-31
DD141157A1 (de) 1980-04-16
JPS54128570A (en) 1979-10-05
FI784017A (fi) 1979-09-18
AU521523B2 (en) 1982-04-08
DE2811847A1 (de) 1979-09-20
DD141158A1 (de) 1980-04-16
EP0004529A2 (de) 1979-10-17
ES476354A1 (es) 1979-05-16
PT68988A (de) 1979-01-01
EP0004529A3 (en) 1979-11-14
US4142051A (en) 1979-02-27
DE2860796D1 (en) 1981-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3250554B1 (en) A carboxamide derivative and its diastereomers in stable crystalline form
FR2488890A1 (fr) Derives tricycliques de l&#39;imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
NO151876B (no) Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr
HU195775B (en) Process for production of derivatives of glycerin and medical compositions containing them as active substance
WO2015124764A1 (en) Synthesis process of dabigatran etexilate mesylate, intermediates of the process and novel polymorph of dabigatran etexilate
EP0268229B1 (en) Imidazolidinone compounds, processes for preparation thereof, compositions comprising such compounds, and the use of such compounds for the manufacture of medicaments having therapeutic value
CH641757A5 (en) O-Alkylated hydroxylamines and process for the preparation thereof
NO135751B (no)
NO784423L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater
NO136360B (no)
CA1103245A (en) Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
FI81339B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
DE4316117C2 (de) Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel
US20040039045A1 (en) (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP0040332B1 (en) Antihypertensive lactams
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines
NO128570B (no)
FI88292C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
NO164352B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive, antivirale, substituerte isoksazolderivater.
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
SE455502B (sv) Forfarande for deacylering av 1-acyl-2-imidazolin
FI85585C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon.
FI65428C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-fenylamino-imidazolin(2) derivat
US4477677A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
KR880001105B1 (ko) 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법