FI80263B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80263B
FI80263B FI841115A FI841115A FI80263B FI 80263 B FI80263 B FI 80263B FI 841115 A FI841115 A FI 841115A FI 841115 A FI841115 A FI 841115A FI 80263 B FI80263 B FI 80263B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
radical
formula
methyl
carbon atoms
compounds
Prior art date
Application number
FI841115A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80263C (fi
FI841115A0 (fi
FI841115A (fi
Inventor
Patrick Carlier
Andre Jean-Claude Monteil
Jacques Aime Louis Simond
Original Assignee
Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerm Cent Europ Rech Mauvernay filed Critical Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Publication of FI841115A0 publication Critical patent/FI841115A0/fi
Publication of FI841115A publication Critical patent/FI841115A/fi
Publication of FI80263B publication Critical patent/FI80263B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80263C publication Critical patent/FI80263C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16Central respiratory analeptics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 80263
MenetelmÀ terapeuttisesti kÀyttökelpoisten aminoetyylipy-ridiini- tai -pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmÀÀ uusien aminoetyylipyri-5 diini-tai -pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmÀllÀ valmistettavat yhdisteet ovat (l-alkoksi-2-amino)etyylipyridiini- tai -pyratsiinijohdan-naisia, joilla on yleinen kaava I
10 CH3t£y (0;-ch-ch2-n 2 i oRl 3 ja niiden farmaseuttisesti hyvÀksyttÀviÀ suoloja, jossa 15 kaavassa X on joko -CH= tai -N=, Rx on 1 - 5 hiiliatomia sisÀltÀvÀ alkyyliradikaali, R2 on vety ja R3 on 1 - 5 hiiliatomia sisÀltÀvÀ alkyyliradikaali tai R2 ja Rj muodostavat yhdessÀ niihin liittyvÀn typpiatomin kanssa hetero-syklisen radikaalin, joka on pyrrolidinyyli, morfolino, 4-20 fenyylipiperatsinyyli, jonka fenyyliradikaali voi olla substituoitu yhdellÀ tai useammalla substituentilla, esim. halogeenilla, 1-5 hiiliatomia sisÀltÀvÀllÀ alkyyli- tai alkoksiradikaalilla tai trifluorimetyyliradikaalilla, tai se on 4-(2-pyrimidinyyli)-piperatsinyyli.
25 Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan (I) mukai sia yhdisteitÀ ja niiden farmaseuttisesti hyvÀksyttÀviÀ suoloja voidaan kÀyttÀÀ farmaseuttisissa valmisteissa erityisesti niiden arvokkaiden keuhkoputkien supistumista estÀvien ominaisuuksien ansiosta.
30 2-alkoksietyyliaminosivuketjun sisÀltÀviÀ yhdisteitÀ
tunnetaan jo FR-patenteista 1 385 772 ja 1 404 442, joissa kuvatuilla tuotteilla on yleinen kaava II
OR
2 80263 jossa Ra on halogeeni, on vety, alempi alkyyli- tai alkoksiradikaali tai halogeeni, R on alempi alkyyliradikaa-li ja R3 on H tai CH3 . NÀiden yhdisteiden on esitetty omaavan tulehdusta estÀviÀ, verenpainetta alentavia, di-5 ureettisia ja salureettisia ominaisuuksia.
YhdisteitÀ, joissa substituoimaton heterosyklinen radikaali korvaa fenyyliradikaalin (joka ei ole sitoutunut typpiatomiin), tunnetaan GB-patentti julkaisusta 1 551 993. NÀillÀ yhdisteillÀ on kaava III
10
ί->Ξ / v 2 TTT
M - CH-CH2-N N—
K
15 jossa Rx on H, OH tai alempi alkoksiradikaali ja R2 on H, alempi alkyyli- tai alkoksiradikaali tai halogeeni. Mainituilla yhdisteillÀ on kuvattu olevan verenpainetta alentavia, histamiinin vaikutusta estÀviÀ ja bradykiniinin vaiku-20 tusta estÀviÀ ominaisuuksia.
Verrattuna nÀihin tekniikan tason tuoteryhmiin tÀmÀn keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillÀ on joukko biologisia vaikutuksia, jotka ovat joko erilaisia tai ovat paljon voimakkaampia, ja niillÀ on tÀstÀ syystÀ paljon 25 edullisempi terapeuttinen indeksi.
Kaavan III mukaisiin yhdisteisiin verrattuna kaavan I mukaisille yhdisteille on kemiallisesti tunnusomaista, ettÀ heterosyklisen radikaalin typpiatomi on aina 3-asemas-sa sitovan hiiliatomin suhteen ja ettÀ heterosyklisen 30 radikaalin substituenttina on metyyliradikaali.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitĂ€ ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on -CH=, metyyliradikaali on 4-asemassa, ja 3 80263 /-Ÿ -N on 4-fenyylipiperatsinyyliradikaali, jonka ^«3 fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmÀlle kaavan I mukaisten
yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, ettÀ yhdiste, jolla on kaava IV
CH3 \ X
10 ^Q)-CH-CH2-Hal IV
N 01^
jossa X ja Rj merkitsevÀt samaa kuin edellÀ ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla 15 on kaava V
^R2 ΗΝ'Γ
^ R V
3 jossa R2 ja R3 merkitsevÀt samaa kuin edellÀ, tai sen 20 reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa vety on korvattu metallilla tai metallijohdannaisella. Kaavan V mukaisen yhdisteen vety voi olla korvattu esim. natriumilla tai litiumilla.
Kaavassa IV Hai on edullisesti bromi tai kloori.
25 Edullisesti keksinnön mukainen menetelmÀ jÀlkim mÀisenÀ vaiheena on kaksivaihemenetelmÀ, jossa lÀhdetÀÀn metyyliradikaalilla substituoidusta 3-vinyylipyridiinistÀ tai 2-vinyylipyratsiinistÀ seuraavan kaavion mukaisesti.
30 CH»/~X CH.CONHBr CH,v/—X
^0^CH=CH2 rCH2'Br N — 1 N —> 1 2 0R1 R CH3 35 CHWrV\ /2 Na2c03 /Ÿ \-CH-CH2Br + HN -\ CH-CH^N' ^3 XN—/ I S r3 2 0R1 -3 4 80263
EnsimmÀisessÀ vaiheessa vinyylipyridiini- tai -pyr-atsiinijohdannainen alkoksibromataan N-bromiamidilla tai N-bromi-imidillÀ alkoholin RxOH lÀsnÀollessa, joka vastaa Rx:n mÀÀritelmÀÀ.
5 Toisessa vaiheessa saatu johdannainen kondensoidaan kaavan V (NHR2R3) mukaisen amiinin kanssa orgaanisen liuottimen ja natriumkarbonaatin lÀsnÀollessa kuumentamalla palautusj ÀÀhdyttÀen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 10 hyvÀksyttÀviÀ suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka saadaan vapaan emÀksen ja farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀn orgaanisen tai epÀorgaanisen hapon reaktiossa; tÀllaisista hapoista ovat esimerkkejÀ hydrokloridi, hydrobromidi, etikkahappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, maleiini-15 happo, fumaarihappo, meripihkahappo ja viinihappo.
Rj :n ja R3:n mÀÀritelmÀssÀ 1-5 hiiliatomia sisÀltÀvÀ alkyyliradikaali tarkoittaa esim. metyyliÀ, etyyliÀ, propyyliÀ, tert.-butyyliÀ, sek.-butyyliÀ ja pentyyliÀ.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus ja eri-20 tyisesti keuhkoputkien supistumista ehkÀisevÀ aktiivisuus on osoitettu farmakologisin testein, joiden kuvaus ja tulokset on pÀÀpiirteittÀin esitetty alla.
Keuhkoputkien supistumista ehkÀisevÀ aktiivisuus tutkittiin kolmivÀrimarsuilla Konzett'in ja Rossler'in 25 tekniikan mukaan. ElÀimet anestisoitiin etyylikarbamaatilla ja traketomian jÀlkeen niiden hengitystÀ yllÀpidettiin keinotekoisesti siten, ettÀ tilavuus sÀilyi vakiona. Int-rakeaalinen paine rekisteröitiin jatkuvatoimisesti. Histamiinia (5pg/kg, i.v.) annettiin ennen kÀsittelyÀ tutkitta-30 valla aineella ja vaihtelevin aikavÀlein kÀsittelyn jÀlkeen. MÀÀritettiin laskimoon annetun tuotteen aktiivisuus vertaamalla bronkoplasmien amplitudeja ennen kÀsittelyÀ ja sen jÀlkeen ja laskemalla vaikutuksen prosentuaalinen vaihtelu ja kesto. Tulokset ilmenevÀt taulukosta I.
s 80263
Taulukko I
Yhdiste Annos Bronkoplasmin Kesto 5 n:o(* (mg, i.v.) esto, % (min) 1 5 56,5 > 60 2 0,05 85 > 120 3 5 50 >15 10 6 0,025 90 > 120 7 0,25 97 > 60 8 0,1 95 > 15 9 0,25 98 30 10 1 100 > 60 15 11 0,25 100 > 60 12 0,5 91 > 60 14 5 82 45 15 0,05 80 60 16 0,1 79 45 20 - ** Yhdiste n:o tarkoittaa taulukossa II mainittujen yhdisteiden numerointia NÀmÀ tulokset osoittavat, ettÀ keksinnön mukaisilla 25 yhdisteillÀ on mielenkiintoisia keuhkoputkien supistumisen esto-ominaisuuksia. Erityisesti yhdisteillÀ 2, 6, 7, 8, 15 ja 16; erityisesti yhdisteellÀ 6 on erinomainen aktiivisuus sekÀ aktiivisuuden intensiteetin ettÀ vaikutuksen keston vuoksi. Osoittautui, ettÀ tÀssÀ testissÀ jÀlkim-30 mÀisen yhdisteen (yhdiste 6) ED50-arvo oli 0,0019 mg/kg kehonpainoa, ja siten sen vaikutus on erittÀin voimakas.
EsillÀ olevien yhdisteiden keuhkoputkien supistumista ehkÀisevÀt ominaisuudet varmistettiin myös muilla tÀtÀ aktiivisuutta mittaavilla testeillÀ.
6 80263
Farmakologiset tutkimukset osoittavat myös, ettÀ keksinnön mukaiset yhdisteet eivÀt merkittÀvÀssÀ mÀÀrin ole myrkyllisiÀ; LD50-arvo annettaessa hiirelle suun kautta oli 300 - 800 mg/kg.
5 NiinpÀ kaavan I mukaisia yhdisteitÀ ja niiden farma seuttisesti hyvÀksyttÀviÀ suoloja voidaan kÀyttÀÀ esim. hoidettaessa spastista bronkiittia, hengityksen kroonista riittÀmÀttömyyttÀ, hengitysteiden allergioita ja tutkittaessa keuhkojen toimintaa.
10 Keksinnön mukaisia yhdisteitÀ voidaan tavanomaisten farmaseuttisten lisÀaineiden kanssa antaa ihmiselle pÀivittÀisenÀ annoksena 1 - 100 mg, edullisesti 10 - 100 mg, antotavasta riippuen. Suositeltavia antotapoja ovat suun kautta ja ruiskeena. VÀlitysaine ja lisÀaine on tietenkin 15 valittava aiotun antotavan mukaan. Keksinnön mukaisten koostumusten formulointi ei tuota vaikeuksia ja se tapahtuu ammattimiehen tuntemalla tavalla. Selvyyden vuoksi seuraa-vassa on esitetty kaksi esimerkkiÀ galeenisesta formulaa-tista.
20 Sopiva tablettikoostumus muodostuu seuraavista aine osista:
YhdistettÀ n:o 6 4 mg
Laktoosia 80 mg
MaissitÀrkkelystÀ 12,5 mg 25 Polyvidone K 30:À 3 mg
Magnesiumstearaattia 0,5 mg 1000 tabletin erÀn valmistamiseksi sekoitettiin tarvittavat mÀÀrÀt yhdistettÀ n:o 6, laktoosia ja maissi-30 tÀrkkelystÀ ja seos kostutettiin Polyvidone-liuoksella. Kun seos oli saatu homogeeniseksi, siitÀ ekstrudoitiin rakeita ja kuivattiin, lisÀttiin magnesiumstearaatti ja seos puristettiin tableteiksi, joiden keskimÀÀrÀinen kappa-lepaino oli 100 mg.
7 80263
Ruiskekoostumus voi muodostua seuraavista aineosista:
YhdistettÀ n:o 6 3 mg
Propaani-1,2-diolia 1,5 mg 5 Glukoosia 250 mg
Deionisoitua vettÀ q.s. 5 ml 2 litran erÀn valmistamiseksi liuotettiin yhdiste n:o 6 propaani-1,2-dioliin ja glukoosi liuotettiin osaan 10 vedestÀ, sitten molemmat liuokset yhdistettiin ja tilavuus sÀÀdettiin 2 litraksi. Sitten nÀin saatu liuos suodatettiin 0,22 pm:n selluloosa-asetaattikalvon lÀpi ja liuos lisÀttiin 5,15 ml:n ampulleihin.
Esimerkki 1 15 1-[2-metoksi-2-(6-metyyli-3-pyridyyli)etyyli]-4- fenyylipiperatsiinl 1. LisÀttiin vÀhitellen ja sekoittaen 154,5 g N-bromi-asetamidia 1 litran metanolia sisÀltÀvÀÀn kolviin samalla pitÀen lÀmpötila 0°C:ssa, ja sitten lisÀttiin 133,2 g 2- 20 metyyli-5-vinyylipyridiiniÀ ja sekoitusta jatkettiin siksi, kunnes lÀmpötila on palautunut huoneen lÀmpötilaan.
Reaktion pÀÀtyttyÀ 2-metyyli-5-(l-metoksi-2-bromi)-etyylipyridiini tislattiin vakuumissa. Sitten saatu öljy puhdistettiin tavalliseen tapaan ja tislattiin uudelleen 25 natriumkarbonaatin pÀÀltÀ. Saatiin 150 g tuotetta; kp.0 5 94° C.
2. JÀÀhdyttimellÀ varustettuun kolviin lisÀttiin 16,1 g (0,07 mol) 2-metyyli-5-( l-metoksi-2-bromi )etyylipyridiiniÀ ja 9,4 g N-fenyylipiperatsiinia liuotettuina 50 ml:aan 30 butanolia. LisÀttiin 9,4 g natriumkarbonaattia ja kuumennettiin palautusjÀÀhdyttÀen 30 tuntia. Reaktion pÀÀttymistÀ tarkkailtiin ohutkerroskromatografiÀllÀ. Kun natriumkarbonaatti oli poistettu suodattamalla, yhdisteen annettiin kiteytyÀ etanolista. UudelleenkiteyttÀmisen jÀlkeen etyyli-35 asetaatista, saatiin 7,2 g otsikkoyhdistettÀ; sp. 93°C.
ÎČ 80263
Esimerkki 2 1- [2-metoksi-2-(6-metyyli-3-pyridyyli)etyyli]-4- (2-metoksifenyyli)piperatsilni ja fumaraattisuola 2- metyyli-5-(l-metoksi-2-bromi )etyylipyridiini 5 valmistettiin esimerkissÀ 1 kuvatulla tavalla ja sitten sen annettiin reagoida 2-metoksifenyylipiperatsiinin kanssa butanoli liuottimena ja natriumkarbonaatin lÀsnÀollessa. LÀhtöaineina kÀytettiin 16,1 g (0,07 mol) bromijohdannaista ja 11,1 g (0,058 mol) 2-metoksifenyylipiperatsiinia 50 10 ml:ssa butanolia, jossa oli 12 g natriumkarbonaattia, kuumennettiin palautusjÀÀhdyttÀen 21 tuntia, jolloin saatiin 10 g otsikkoyhdistettÀ; sp. 88°C.
Vapaa emÀs muutettiin suolaksi fumaarihapon avulla, jolloin saatiin kiteinen tuote; sp. 153°C.
15 Esimerkki 3 1-[2-isobutoksi-2-(6-metyyli-3-pyridyyli)etyyli] - 4-(2-metoksifenyyli)piperatsiini a) LisÀttiin vÀhitellen ja sekoittaen 41,4 g N-bromi-asetamidia kolviin, jossa oli 300 ml isobutanolia, samalla 20 pitÀen lÀmpötila 0°C:ssa, sitten lisÀttiin 35,7 g 2-metyy-li-5-vinyylipyridiiniÀ ja sekoitusta jatkettiin siksi, kunnes lÀmpötila oli palautunut huoneen lÀmpötilaan.
Sitten reaktioseosta seisotettiin 48 tuntia huoneen lÀmpötilassa ja muodostunut bromijohdannainen tislattiin.
25 Saatiin 87,4 g tuotetta, jota kÀytettiin seuraavassa vaiheessa.
b) 23,6 g (0,1 mol) edellÀ saatua bromijohdannaista ja 15 g (0,08 mol) 2-metoksifenyylipiperatsiinia saatettiin reagoimaan 100 ml:ssa butanolia, jossa oli 15 g natriumkar- 30 bonaattia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjÀÀhdyttÀen 10 tuntia ja reaktion pÀÀttymistÀ tarkkailtiin ohutker-roskromatografiÀllÀ. Kun karbonaatti oli poistettu suodattamalla ja butanoli haihduttamalla, lisÀttiin fumaarihap-poa, jolloin saatiin 2,2 g otsikkoyhdisteen difumaraattia; 35 sp. 144°C.
9 80263
Esimerkki 4 N-[2-metoksi-2-(6-metyyli-3-pyridyyli)etyyli]-tert. -butyyliamiini
Kondensoitiin 23 g asianmukaista bromijohdannaista 5 ja 21,9 g tert.-butyyliamiinia 200 ml:ssa butanolia, jossa oli 50 g kaliumkarbonaattia, sitten nÀin saatu vapaa emÀs muutettiin fumaarihapolla ja saatiin otsikkoyhdiste fuma-raattisuolana (1:1,5); sp. 221,6°C.
Esimerkki 5 10 1- [2-metoksi-2-(3-metyyli-2-pyratsinyyli )etyyli]- 4-fenyylipiperatslinin fumaraattisuola LisÀttiin 12,7 g N-bromiasetamidia seokseen, jossa oli 90 ml metanolia ja 11 g 2-roetyyli-3-vinmyylipyratsiinia pitÀen lÀmpötila 0°C:n ja -5°C:n vÀlillÀ. Sitten reaktio- 15 seoksen annettiin palautua huoneen lÀmpötilaan. Bromijohdannainen uutettiin ja puhdistettiin, jolloin saatiin 10 g asianmukaista bromijohdannaista; sp. 99°C (0,4 mm).
Toisessa vaiheessa 2-metyyli-3-(l-metoksi-2-bromi)-etyylipyratsiini kondensoitiin fenyylipiperatsiinin kanssa.
20 LÀhtöaineina kÀytettiin 10 g edellÀ saatua bromijohdannaista, 7 g fenyylipiperatsiinia, 100 ml butanolia ja 10 g kaliumkarbonaattia; jolloin saatiin esimerkissÀ 1 kuvatun menetelmÀn avulla 10 g otsikkoyhdistettÀ, joka kiteytettiin fumaraattina; sp. 157°C.
25 Seuraavassa taulukossa II esitetyt yhdisteet valmis tettiin esimerkissÀ 1 kuvatulla tavalla.
ÎŻÎż 80263
Taulukko II
CH T V D
/ 2 (Γ )>—CH-CH0-tr i 2 xr2 CR1 '“irf'1Âź-! 1-Ÿ b:r [» 1 CH -CH 2 -N j fumaraatti 159 , «,-(5)- ...
3 _CH3 -N_P fumaraatti 152 4 CH..-(OV -CH -CH 3-N ^N —^((ξ') di- (Esim.3) 3 V/ 2 Nth_ v_/ 144 3 -jC fumaraatti ______OC2H5 5 CH3<S)_ 'CH3 O-(^ di' 155 N fumaraatti
CF
_______21Ä__ ,,1^,^-^)- -ch3 -O-© emas 7 CH^-/q\- -CH3 _Îč/ n-V^SN emĂ€s 86 (Esim. 2) 3V^/ >—/ ___^CH3___ 8 CH3V^ 'CH3 -Ξ'© ^ 71 _______ -CH3 -N^_N emĂ€s 63 (jatkuu...) li 80263
Taulukko II (jatkoa)
Yhdisti ~_χR
37SOV_ „ 2 Kiteinen o„
n:o \KJ/~ Ri "N ^ Sp. C
N—' muoto
· - -O
11 _C2H5 -/ N-^Q^> emÀs 73 ____OCH3___
12 CH Ί> -CH3 -N_N emÀs 79,5 I
13 / ! CH, „„ //-> \ XTTT ~ ^ 3 fumaraatti , CH3\0/ -ch3 -nh-c—ch (Esim.4) N—/ J \CH (1:1,5) U~Y>— -CH, -N fumaraatti 157 (Esim. 51 3 \^/ ___^3_____ .—. \ / v trihydro- 15 Ch/OV -CH-, ~15_,N\0/“0CH3 kloraat~ 226 3 3 '—' )—' ti-mono- OCH^ hydraatti 16 “CH3 ** ~~\Q/ trihydro- 2Q4 ^ kloraatti __CH3 17 “CH, "N~nestemĂ€i" 3 J \—/ \__/ nen emĂ€s /—S. (1 m /Λ^\ nestemĂ€i- 18 CH^Y -CHj nen einĂ€s N—f 19 c„.^5y -c„3 O-^1 nesterfi' J N^y J '—' '—' nen emĂ€s

Claims (5)

12 80263
1. MenetelmĂ€ terapeuttisesti kĂ€yttökelpoisten amino-etyylipyridiini- tai -pyratsiinijohdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava I N oi^ 3 10 ja niiden farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on -CH= tai -N=, Rx on 1 - 5 hiiliatomia sisĂ€ltĂ€vĂ€ alkyyliradikaali, R2 on vety ja R3 on 1 - 5 hiiliatomia sisĂ€ltĂ€vĂ€ alkyyliradikaali tai R2 ja 15 R3 muodostavat yhdessĂ€ niihin liittyvĂ€n typpiatomin kanssa heterosyklisen radikaalin, joka on pyrrolidinyyli, morfo-lino, 4-fenyylipiperatsinyyli, jonka fenyyliradikaali voi olla substituoitu yhdellĂ€ tai useammalla substituentilla, esim. halogeeniatomilla, 1-5 hiiliatomia sisĂ€ltĂ€vĂ€llĂ€ 20 alkyyli- tai alkoksiradikaalilla tai trifluorimetyyliradi-kaalilla, tai se on 4-(2-pyrimidinyyli)piperatsinyyli, tunnettu siitĂ€, ettĂ€ annetaan yhdisteen, jolla on kaava C"3 'Yiöy. 25 )~CH-CH2-Hal N — ^ jossa X ja Rj merkitsevĂ€t samaa kuin edellĂ€ ja Hai on halogeeni, reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava 30 ^R, HN^ R3 jossa R2 ja R3 merkitsevĂ€t samaa kuin edellĂ€ tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa metalli tai metallijoh-35 dannainen korvaa vedyn, minkĂ€ jĂ€lkeen nĂ€in saatu yhdiste i3 80263 haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyvĂ€ksyttĂ€vĂ€ksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ X on -O ja metyyliradikaali 5 liittyy pyridyyliradikaaliin 4-asemassa sitovan hiiliatomin suhteen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ -NR2R3 on mahdollisesti subs-tituoitu 4-fenyylipiperatsinyyliradikaali.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ R3 on metyyli ja -NR2R3 on 4-fenyylipiperatsinyyliradikaali.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmÀ, tunnettu siitÀ, ettÀ R3 on metyyli ja -NR2R3 on 15 4-(2-metoksi)fenyylipiperatsinyyliradikaali. i4 80263
FI841115A 1983-03-22 1984-03-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat. FI80263C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8304690 1983-03-22
FR8304690A FR2543139B1 (fr) 1983-03-22 1983-03-22 Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841115A0 FI841115A0 (fi) 1984-03-20
FI841115A FI841115A (fi) 1984-09-23
FI80263B true FI80263B (fi) 1990-01-31
FI80263C FI80263C (fi) 1990-05-10

Family

ID=9287109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841115A FI80263C (fi) 1983-03-22 1984-03-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4668679A (fi)
EP (1) EP0120770B1 (fi)
JP (1) JPS59231070A (fi)
KR (1) KR840008012A (fi)
AT (1) ATE33134T1 (fi)
AU (1) AU560543B2 (fi)
CA (1) CA1230878A (fi)
DE (1) DE3470039D1 (fi)
DK (1) DK163584A (fi)
ES (1) ES8505345A1 (fi)
FI (1) FI80263C (fi)
FR (1) FR2543139B1 (fi)
GR (1) GR81806B (fi)
HU (1) HU191600B (fi)
PT (1) PT78281B (fi)
ZA (1) ZA841907B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8530602D0 (en) * 1985-12-12 1986-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
DE3615293A1 (de) * 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung
US5181105A (en) * 1986-05-30 1993-01-19 Canon Kabushiki Kaisha Color image correction based on characteristics of a highlights or other predetermined image portion
AU2006292598B2 (en) * 2005-09-16 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1385772A (fr) * 1963-01-23 1965-01-15 Ciba Geigy Procédé de préparation de composés pipéraziniques, entre autres de la 1-[2-(4-chlorophényl)-2-éthoxy-éthyl]-4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine
NL143925C (fi) * 1965-03-09
US3952101A (en) * 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols
GB1551993A (en) * 1976-09-21 1979-09-05 Malesci Sas Pharmacologiclly active derivatives of 1 alkyl 4-phenylpiperazines and the preparation thereof
AT344180B (de) * 1976-09-29 1978-07-10 Malesci Sas Verfahren zum herstellen von neuen 1-alkyl-4-phenyl-piperazinen
FI791727A (fi) * 1978-06-05 1979-12-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer
US4358455A (en) * 1980-12-23 1982-11-09 Merck & Co., Inc. Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
IT1200928B (it) * 1983-07-11 1989-01-27 Malesci Sas Procedimento per la preparazione di 1-piridil-alchil-4-aril piperazine utili per la loro attivita' antiipertensiva,lloro separazione nei relativi antipodi ottici e composti stereoisomeri cosi' ottenuti

Also Published As

Publication number Publication date
DE3470039D1 (en) 1988-04-28
CA1230878A (en) 1987-12-29
EP0120770A1 (fr) 1984-10-03
DK163584A (da) 1984-09-23
PT78281B (en) 1986-04-21
US4668679A (en) 1987-05-26
EP0120770B1 (fr) 1988-03-23
KR840008012A (ko) 1984-12-12
JPS59231070A (ja) 1984-12-25
FI80263C (fi) 1990-05-10
AU2593984A (en) 1984-09-27
ES530878A0 (es) 1985-05-16
ATE33134T1 (de) 1988-04-15
HU191600B (en) 1987-03-30
FI841115A0 (fi) 1984-03-20
DK163584D0 (da) 1984-03-22
PT78281A (en) 1984-04-01
FR2543139A1 (fr) 1984-09-28
FR2543139B1 (fr) 1985-08-16
AU560543B2 (en) 1987-04-09
FI841115A (fi) 1984-09-23
ES8505345A1 (es) 1985-05-16
GR81806B (fi) 1984-12-12
ZA841907B (en) 1984-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US3299067A (en) 2-[1&#39;-(benzyl and phenyl)-4&#39;-piperazinyl]-pyrimidine derivatives
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N&#39;- thiazolyl piperazines
JPH0524917B2 (fi)
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ÎČ-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
US6552018B1 (en) Pyrazole derivatives
US4305944A (en) N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US2794804A (en) Substituted piperazines and method of preparing the same
US3806509A (en) 6-acylaminophenyl-4,5-dihydropyridazones
FI80263B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoetylpyridin- och pyrazinderivat.
US4578465A (en) Phenyliperazine derivatives
US3865828A (en) Pyridine derivatives having antidepressant activity
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
US3647794A (en) S-triazine compounds
CS244656B2 (en) Production method of new derivatives of urea and aminodirivatives
JPS62252780A (ja) 新芏ăȘă‚€ăƒłăƒ‡ăƒŽăƒă‚ąă‚Ÿâˆ’ăƒ«èȘ˜ć°Žäœ“ćŠăłăăźèŁœé€ æł•
US3250769A (en) 4:6-dialkyl-pyrazolo [3:4-b] pyridines
US3953467A (en) Pyrazole derivatives and process for preparing the same
US3988456A (en) 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
US3898230A (en) Sydnone imine compounds
US5500423A (en) 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
US4022779A (en) Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: RIOM LABORATOIRES - C.E.R.M.