NO126624B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO126624B
NO126624B NO01455/70A NO145570A NO126624B NO 126624 B NO126624 B NO 126624B NO 01455/70 A NO01455/70 A NO 01455/70A NO 145570 A NO145570 A NO 145570A NO 126624 B NO126624 B NO 126624B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nitro
imidazolyl
methyl
carbon atoms
benzimidazole
Prior art date
Application number
NO01455/70A
Other languages
English (en)
Inventor
Clemens Rufer
Eberhard Schroeder
Hans-Joachim Kessler
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO126624B publication Critical patent/NO126624B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/325—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups reduction by other means than indicated in C07C209/34 or C07C209/36
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/36—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av
terapeutisk aktive 2-(5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazoler.
Virksomheten av nitroimidazoler overfor trichoraonader er kjent siden oppfinnelsen av antibioticumet Azamycin (2-nitroimida<y,>ol,
S. Nakamura og H. Uraezawa, J. Antibiotics (Tokyo), £A, 66 (1955)). Denne og andre 2-nitroimidazoler viser seg imidlertid som relativt svakt virksomme (G. C. Lancini, E. Lazzari, R. Pallanea, Il Farmaco Ed. Sc. 21, 278 (1966)). Forst blant 5-nitroimidazolene fart man som det beste av et stort antall syntetiserte forbindelser (C. Cosar, Arzneimittelforschung 16, 23(1966)) handelspreparatet "Metronidazol (5-nitro-2-methyl-l-(2-hydroxyethyl)-imidazol. Jfr. fransk patent-skrift 1.212.028), med en minimal hemningskonsentrasjon på 2, 5 y/ ml mot Trichomonas vaginalis.
Det har nu vist seg at 2-(5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazoler har en langt sterkere aktivitet mot Trichomonas vaginalis enn "Metro-
nidazol".
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-(5-nitro-2-imidazolyl)-benzimida-zoler av den generelle formel: hvor A er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 2-5 carbonatomer, halogenalkyl med 2-5 carbonatomer eller tosyl-oxyalkyl med 2-5 carbonatomer i alkylgruppen, fenyl,
hvor R, og R^, som er like eller forskjellige, er alkyl
med 1-5 carbonatomer eller sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danner .en morfolino- eller pyrrolidinogruppe, som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, og Alk er alkyl med 2-5 carbonatomer, B.-^ og R2 som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, alkyl med 1 - h carbonatomer, alkoxy med 1 - k carbonatomer, nitro, trifluormethyl eller COOH, og X er alkyl med 1-5 carbonatomer som eventuelt i 2-stillingen kan være substituert med en hydroxy- eller acetoxygruppe, og eventuelt deres fysiologisk godtagbare salter med syrer eller baser. De nye forbindelser frem-stilles ifolge oppfinnelsen ved at
a) et diamin av den generelle formel:
hvor A, R-^ og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med en syre av den
generelle formel:
hvor X er som ovenfor angitt, eller med et aktivt derivat av syren, eller b) et diamin av den generelle formel I omsettes med et aldehyd av den generelle formel:
hvor X er som ovenfor angitt,
og at derpå eventuelt en fri OH-gruppe overfores til tosylat-, klorid-eller en aminogruppe, og/eller en estergruppe forsåpes, og/eller eventuelt dannede baser eller syrer overfores i deres fysiologisk godtagbare salter.
Reaksjonen ifolge a) kan utfores uten eller med et opplos-ningsmiddel som f.eks. alkoholisk eller vandig saltsyre, ved værelsetemperatur eller ved hoyere temperatur. Som reaksjonsdyktige derivater av syrene av formel I kommer fortrinnsvis iminocarboxylsyreesteren i betraktning.
Reaksjonen ifolge b) utfores ved hoyere temperatur i nær-vær av et oxydasjonsmiddel, f.eks. luftsurstoff, kvikksolv-(II)-oxyd eller blytetraacetat.
De nye forbindelser viser god antimikrobiell aktivitet, særlig mot Trichomonas vaginalis. Tabellen viser den overlegne virk-ning av de nye forbindelser mot Trichomonas vaginalis i sammenligning med "Metronidazol". Toksisiteten av de nye forbindelser er meget liten. Holdbarheten er over 200 mg/kg. De nye forbindelser kan med godt resultat anvendes ved behandling av Trichomonas vaginalis-infeksjoner og administreres i de farma^oytisk vanlige anvendelsesformer som piller, dragéer, kapsler, safter, opplbsninger osv. De nye forbindelser skal anvendes i mengder fra ca. 0,1 til 2,0 g pr. pasient og dag.
Eksempel 1
135 mg o-fenylendiamin i 5 ml methanol ble hensatt med 2h8 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-iminocarboxylsyre'-ethylester og 0,1 ml 12,5 N methanolisk saltsyre i 5 timer ved 20°. Det ble avkjolt til -70°C, bunnfallet ble frasuget og vasket med kold methanol.
Utbytte: 190 mg 2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 257°C.
Eksempel 2
135 mg o-fenylendiamin i 5 ml methanol og 0,085 ml vann ble behandlet som beskrevet i Eksempel 1. Utbytte: 6h mg 2-( 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 257°C.
Eksempel 3
32^ mg o-fenylendiamin i 10 ml ethanol ble kokt med !+65 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-a dehyd i li. timer under innledning av luft.-Det ble avkjolt til 20°C, avsuget og vasket med kold ethanol. Utbytte: l<*>+5 mg ?-( 5~nitro-l-methyl--2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 257°C. ;Eksempel }+ ;32<!>+ mg o-f enylendiamin i 10 ethanol ble kokt med <>>i-65 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-aldehyd i 2 timor. Det ble avkjolt til 20°C, avsuget og bunnfallet ble suspendert i h ml eddiksyre. 700 mg bly-IV~acetat i L0/varm eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble omrort i 15 minutter ved 50-60°C. Efter avkjoling til 20°C ble det fortynnet med 50 ml vann, avsuget og bunnfallet vasket med vann. Utbytte: 75 mg 2-( 5~nitro-l-methyl-2~imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 257°C. Med 5-nitro-l-ethyl-2-imida/.o.lyl-aldehyd fikk man analogt 2-(5-nltro-l-ethyl-2-imidazolyl)-bonximida/ol. ;Eksempel 5 ;191 mg 2"( 2-hydroxyethyl-amino) -anilin ble behandlet, som i Eksempel 1. Utbytte: 185 mg l-( 2-hydroxyothyl) - ?■•( 5•-nitro-l-methyl-2-imidazolyl) •• bon/,.j midazol med smeltepunkt 176°C. ;Eksempel 6 ;22k mg 2-( ,°--dirriethylam.ino--othyl-ami.no)-an ilin ble behandlet som i Eksempel 1. Kiir avkjoling og avsugning blo opp.I6sni.ngen Innd;j.rripct til 2 ml. Utbytte: 276 mg !■•■( 2-dimethylami no-othyl)-2-( 5-ni tro~l~ methyl-2--.imidazolyl)--benzimidazol som hydroklorjd mod smeltepunkt 250°C. ;Eksempel 7 ;220 mg o-amino-difenylamin ble behandlet som beskrevet, i Eksempel 1, men reaksjons bl arid ingen ble hensatt 1 2h timer ved 20°C. Råproduktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. Utbytte: 129 mg l-fenyl-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 182°C. ;Eksempel 8 ;178 mg V-klor-l,2-diamino-benzen behandles som besk rovet i Eksempel 1. Råproduktet omkrystalliseres fra dimothylformamid. Utbytte: 2kh mg 5-klor«2-( 5-fitro-l-tne thyl-2-i mi dazolyl)- benzimidazol med smeltepunkt. 27<1>t°C. ;Eksempel 9 ;22h mg k,5-diklor-l,2-diamlno-benzen behandles som i Eksempel ;1. Utbytte: 266 mg 5,6-diklor-2-(5-nitro-l -methyl~2~imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 298°C. ;Eksempel 10 ;152 mg 3,^-diamino-toluen behandles som beskrevet i Eksempel 1. Råproduktet omkrystalliseres fra aceton. Utbytte: 177 mg 5-methyl~ 2-(5-nitro-l-methyl~2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 237°C. ;Eksempel 11 ;170 mg h,5-dimethyl-l,2-fenylendiamin behandles som beskrevet i Eksempel 1. Råproduktet omkrystalliseres fra ethanol. Utbytte: 250 mg 5,6-dimethyl-2-(5-nitro-l-methyl~2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 27^°C. ;Eksempel 12 ;^96 mg 2-nitro-U-methoxy-anilIn hydreres i 10 ml methanol med 75 mg Raney-nikkel i autoklav ved 120 atmosfærershydrogentrykk.Under nitrogenbeskyttelse filtreres så i et kar som inneholder 585 mg 5" nitro-l-methyl-2-imidazolyl-iminocarboxylsyre-ethylester i 5 ml methanol med 0,25 ml 11,8 N methanolisk saltsyre. Efter 2h timer ved 20°C avsuges og omkrystalliseres fra ethanol. Utbytte: 5<>>40 mg 5-methoxy-2-(5-nitro~l~methyl-2~imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 202°C. ;Eksempel 1^ ;3 g 1,2-dinitro-^,5-diethoxybenzen hydreres i h0 ml methanol med 500 mg Raney-nikkel i autoklav ved 120 atmosfærers hydrogentrykk. Der filtreres så under nitrogenbeskyttelse i et kar som inneholder 2,3^ g 5-nitro-l»methyl~2-imidazolyl"iminocarboxylsyre-ethylester i 20 ml methanol med 1,3 ml 12,5 N methanolisk saltsyre. Efter 16 timer ved ^-°C avk.joles til -70°C, avsuges og vaskes med kold ethanol. Utbytte: 2,6 g 5,6-diethoxy-2-( 5-nitro-l-methyl-2--imidazolyl) -benzimidazol med smeltepunkt 198°C. ;Eksempel lh ;190 mg ^--nitro-l,2~fenylendiamin behandles som beskrevet i Eksempel 1. Råproduktet omkrystalliseres fra ethanol. Utbytte: 62 mg 5-nitro-2-( 5--nitro-l--methyl-2-imidazolyl) -benzimidazol med smeltepunkt 235°C. ;Eksempel 15 ;182 mg 3,^-diaminobenzoesyre behandles som beskrevet i Eksempel 1. Reaksjonsblandingen hensettes •••• : •: lor Lid 2h timer ved 20°C, Utbytte: 290 mg 2-( 5-nitro-l-methylimidazolyl)-5-benzimidazol-carboxylsyre med smeltepunkt 310°C. Natriumsaltet fåes ved å sus-pendere syren i vann og tilsette <!h ekvivalent natronlut og så inn-dampe opplosnirigen„ ;Eksempel 16 ;286 mg 5-trit'luormethyl-2-( 2-hydroxy-ethyl-amino) -anilin behandles som beskrevet i Eksempel 1. Rc ak s,jons blandingen hensettes imidlertid i 20 timer ved 20°C. Råproduktet omkrystalliseres .fra en bland-ing av ethanol og aceton. Utbytte: ' 80 mg 5-trifluormethyl-L-( 2-hydroxyethyl) -2-( 5-nitro-l-methy 1 ■• i rnidazolyl) - benzimidazol. med smeltepunkt 17^°C. ;Eksempel 17 ;7,8 g 2-niLro-N-methylanilin k-kcs med h50 mg 10%-ig palladium-kull og 15,9 g 100$-ig hydrazinhydr..!-, i 120 ml 95%- ig ethanol i 60 timer. Ef ter av sug n ing over kiseler inndampes i vakuum og residuet destilleres ved oljepumpetrykk. V-.d y'9~8l°C og 0,5 mm Hg-fcrykk går hjlh g N--methyl-o-fenylendiamin ov.r. 152 mg av dorme forbindelse behandles som i Eksempel 1. Utbyt. ),'■■: l8h mg 1-rne thyl--2-( 5-n iro-l-metbyl-2~im.idazol.yl)-benzimida/.o • med smeltepunkt 163°C. ;Eksempel 18 ;277 mg 2-(2-morfolinoethyla:nitii<) -anilin behandles som bo nkr evet ;1 Eksempel 1. Utbytte: 31<>->f mg l-( ■morf olinoethyl)-2-( 5-ni tro-1 - methyl-2-imida:-'.' I ,y 1) - benzimidazol .. ,»i hydroklor id med smeltepunkt, 237°C. ;Eksempel 19 ;79 g 5-nlt'ro-l-methyl-2-imida. > < l y laldehyd-oxim innfores por-sjonsvis i W 3 ml fosforoxyklorid '■[■pvarmet til 100°C, slik at reaksjonsblandingen koker svakt. Eftor ytterligere 1,5 timor ved 100°C helles i isvann ng det utfelte 5-r, i t.ro-l-methyl-2-im.ida.zolyL-carboxylsyreni tr i 1 (62 g) avsugo.:„ Smeltepunkt 81i-85°C 1,5? g ;tv dette nitril oppvarmes med l,8l g f enylendiamin-dihydroklorid i 2 timer ved 200°C. Preparativ tynn;.'k iktskromatograf i av reaksjons-produktet med bom-enaceton <>>+:l ga }20 mg 2-( 5-nitro-l--methyl-2-imidazolyl)--ben;, imidazol med sm< 1 tepunkt 257UC. ;Eksempel 20 ;0,68 g 5-nitro-l-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolyl-aldehyd og 0,32g o-fenylendiamin kokes i 9 ml ethanol i h timer under gjennomledning av lu'ft. Avkjoling, avsugning og digrering av bunnfallet med ethanol ga 0,10 g 2-[5-nitro-l-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolyl]-benzimidazol med smeltepunkt 230°C. ;Eksempel 21 ;2,86 g l-(2-hydroxyethyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol ble omrbrt i k0 ml pyridin med 1,91 g p-toluensulfo-klorid i 6 timer. Efter tilsetning av vann ble det faste stoff avsuget og omkrystallisert fra ethanol. Man fikk 1,55 g l-(2-p-tosyl-oxyethyl)-2-(5-nltro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 210°C. ;Eksempel 22 ;2,86 g l-(2-hydroxyethyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol ble omrbrt i 10 ml thionylklorid i 60 minutter. Efter inndampnlng til tbrrhet ble der omkrystallisert fra ethanol hvorved man fikk 2,3 g l-(2-klorethyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2~imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt over 250°C. ;Eksempel 2 3 ;0,31 g l-(2-klorethyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol ble kokt med 0,18 g morfolin i 50 ml dioxan i 12 timer. Inndampnlng og preparativ tynnskiktskromatografi av blandingen ga 50 mg l-(2-morfolinoethyl) -2-( 5-n.itro-l-methyl-2-imidazolyl) -benzimidazol hvis hydroklorid hadde et smeltepunkt på 237°C. ;Eksempel 2k ;0, kh g l-(2-tosyloxyethyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol ble behandlet med morfolin som i Eksempel 23 beskrevet. Utbytte efter preparativ tynnskiktskromatografi: 70 mg l-(2-morfo-linoethyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol. ;Eksempel 25 ;11 g (78 mMol) 5-nitro~l-ethyl-imidazol ble oppvarmet med 11,7g paraformaldehyd i 57 ml dimethylsulfoxyd i h8 timer ved 110°C i et lukket ror. Efter avdestillering av de flyktige bestanddeler ved 1 mm Hg og 100°C badtemperatur ble residuet omkrystallisert to ganger fra benzen. Man fikk 5,1 g 5-nitro-l-ethyl-2-hydroxymethyl-imidazol med smeltepunkt 101°C. 3,^2 g av denne forbindelse ble kokt i 113 ml benzen med 15 g bly-IV-acetat i 8 timer. Avkjoling, filtrering, noytralvaskning og torring av benzenopplbsningen ga efter inndampning i vakuum 2,37 g 5-nitro-l-ethyl-2-imidazolyl-aldehyd som olje. 5,08 g av aldehydet ble opplost i 60 ml varm ethanol og tilsatt en varm opplbsning av 2,37 g hydroxylamin-hydroklorid i 12 ml ethanol og h, 8 ml pyridin. Efter 3 minutters kokning ble 1,2 g vann tilsatt, der ble omrbrt 1 time ved 0°C og avsuget. Man fikk h, k9 g av oximet med smeltepunkt 232°C. ^,30 g av dette oxim ble omrort med 1,1^ ml fosforoxyklorid i 3 timer ved 100°C. Helling i vann ga 3,2^+ g 5-nitro-l~ethyl-2-imidazolyl-carboxylsyre-nitril med smeltepunkt 78°C. 3 g av dette nitril ble omrort med 0,61 g kalium-t-butanolat i % ml ethanol i h timer ved værelsetemperatur. Avsugning, inndampning av morluten og fornyet avsugning ga tilsammen 1,95 g 5-nitro-l-ethyl-2-imidazolyl-iminocarboxylsyre-. ethylester med smeltepunkt 5l°C. Denne ble behandlet med 1,66 g 2-(2-dimethylamino-ethylamino)-anilin som beskrevet i Eksempel 1, idet oppløsningen for avkjblingen og avsugningen ble inndampet noe. Man fikk 15, g l-( 2-dimethylaminoethyl)-2-( 5-nitro-l--ethyl-2-imidazolyl)-benzimidazol som hydroklorid med smeltepunkt 2h^ °C. ;Eksempel 26 ;•+,0 g 5-nitro-l-butyl-2-hydroxymethyl-imidazol ble behandlet med bly-IV-acetat og opparbeidet som beskrevet i Eksempel 25. Man fikk 3,03 g 5-nitro~l-butyl-2-imidazolylaldehyd som olje. Omsetning med hydroxylamin.til det tilsvarende oxim (smeltepunkt 230°C), vann-avspaltning med fosforoxyklorid til nitrilet (olje) og fremstilling av 5-nitro-l-butyl-2-imidazolyl-'iminocarboxylsyre-ethyiesteren ;(smeltepunkt 60°C) forlop analogt med de i Eksempel 25 beskrevne reaksjoner. Omsetning av 225 mg av denne forbindelse med 168 mg 2-(2-dimethylaminoethylamino)-anilin som i Eksempel 25 ga 86 mg l-(2-dimethylaminoethyl)-2-(5-nitro-l-butyl-2-imidazolyl)-benzimidazol som hydroklorid med smeltepunkt 221°C. ;Eksempel 27 ;15 g o-nitro~br-ombenzen og 13 g 3-dibutylaminopropylamin ble omrbrt med 15 g vannfritt natriumacetat i 7 timer ved 135°C. Opptag-else i 70 ml 6N saltsyre og 80 ml vann, vanndampdestillasjon av det ikke reagerte o-nitrobrombenzen, alkalisering av destillasjonsresiduet med kalilut og ekstraksjon med ether ga efter destillasjon av residuet av etherekstraktet 12 g 2-(3-dibutylaminopropylamino)-nitrobenzen med smeltepunkt l<1>+0-l60°C ved 0,1 mm Hg. ;6,15 g av denne forbindelse ble kokt i <l>f0 ml ethanol med l*f0 mg 10%- ig palladium på kull og 3 ml 80#-ig hydrazinhydrat i 2k timer. Filtrering og inndampning ga 5,65 g 2-(3-dibutylaminopropylamino)-anilin som olje. 2 g av dette diamin ble omsatt med 1,^5 g 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-iminocarboxylsyre-ethylester som i Eksempel 1 beskrevet, men det dannede bunnfall viste seg imidlertid å være sterkt forurenset. Morluten ga derimot ved tilsetning av 10%- ig kalilut 563 mg l-(3-dibutylaminopropyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 79°C.
Eksempel 28
15 g o-nitro-brombenzen ble omsatt som i Eksempel 27 med 11 g 3-morfolinopropylamin til 9 523 g 2-(3-morfolinopropylamin)-nitro-benzen med kokepunkt 177° - 187°C ved 0,1 mm Hg, som storknet i kolben (smeltepunkt <l>+l-^-3°C). Reduksjon av 5, 7 g av nitroforbindelsen med hydrazin-palladium som i Eksempel 27, ga k, 7 g 2-(3-morfolino-propylamino)-anilin som olje. 2,95 g av dette diamin ble omsatt med 2,5 g 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-iminocarboxylsyre-ethylester som beskrevet i Eksempel 1. Man fikk 3 g l.-(3-morfolinopropyl)-2-(5-nltro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol merkverdig nok som den frie base, med smeltepunkt lk2°C.
Eksempel 29
315 mg 2-[ 5-nitro-l-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolyl]-benzimidazol ble kokt i 8 ml ethanol med k ml konsentrert vandig saltsyre. Efter inndampning til torrhet ble residuet digrert med methanol. Efter avsugning fikk man 226 mg 2-[5-nitro-l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolyl]-benzimidazol med kokepunkt 217-219°C.
Eksempel 30
500 mg 5_nitro-l-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolyl-carbonitril ble hensatt med 500 mg o-fenylendiamin-hydroklorid i 3 timer ved 165°C
i skyteror. Preparativ tynnskiktskromatografi av produktet med methanol-kloroform 1:1 ga 80 mg 2-[5-nitro-l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolyl]-benzimidazol med smeltepunkt 217-219°C.
Eksempel 31
10,1 g o-nitro-brombenzen ble analogt med Eksempel 27 omsatt med 5,1 g 3-dimethylaminopropylamin til 6 g 2-(3-dimethylaminopropyl-
amino) -nitrobenzen med kokepunkt 138-l<L>fl°C ved 0,1 mm Hg. Reduksjon av 3)5 g av denne forbindelse med hydrazin-palladium ga 2,9 g 2-(3-dimethylaminopropylamino)-anilin som olje. h- 00 mg av dette diamin ble omsatt med 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-iminocarboxylsyre-ethylester som i Eksempel 1 beskrevet, til U- 07 mg l-( 3-dimethylamino-propyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2~imidazolyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt 250°C.
Eksempel 32
■+,15 g 2-(2-pyrrolidino-ethylamino)-anilin ble omsatt med h g 5-nitro-l-methyl-2-in>idazolyl-iminocarboxylsyreester som beskrevet i Eksempel 1, men efter omroring ved værelsetemperatur ble imidlertid reaksjonsblandingen gjort alkalisk med vandig kalilut. Der ble opplost i methanolisk saltsyre og igjen utfelt med vandig natronlut. Derved fikk man 1,15 g l-(2-pyrrolidinoethyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2- imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 120-121°C.
Eksempel 33
17,2 g ^-klor-3-nitrotoluen, 9 g 2-dimethylaminoethylamin og 21,5 g vannfritt natriumcarbonat ble omrørt i 7 timer ved 135°c. Overskudd av utgangsmateriale blo fjernet ved vanndampdestillasjon. Destillasjonsresiduet ble ekstrahert med kloroform, kloroformoppløs-ningen ble torret, filtrert og inndampet i vakuum. Destillasjon av residuet ved 0,05 mm Hg og 133-137°C ga 10,5 g 3--n.itro-'-i-( 2--d i.m. •, !■-ethylamino)-toluen med smeltepunkt 59°C. 3 5 5 g av denne l'o'-bj riuo I.;;-.-ble redusert som beskrevet i Eksempel 27, hvorved man fikk 3 c;"' 3- amino-'+-(2-dimethylaminoethylamino)-toluen. '+00 mg av denne for--bindelse ble omsatt med ^-00 mg 5-nitro-l-methyl-2-imidazoly.l-jmi iiu-carboxylsyre-ethylester som beskrevet i Eksempel 1. Man fikk 172 g l-(2-dlmethylaminoethyl)-5-methyl-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt 2<1>+9-251°C.
Eksempel 3^
1,7 g 5-nitro-l-methyl-2"imi.dazolyl-carboxylsyre og 1,08 g o-fenylendiamin ble oppvarmet i 10 ml 25^-ig saltsyre i '+0 minutter i skyteror ved 180°C. Efter inndampning til torrhet og sbylekromato-grafi på 100 mg silikagel med methanol-kloroform 1:1 fikk man 120
mg 2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol med smeltepunkt 257°C

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-(5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazoler av den generelle formel: hvor A er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 2-5 carbonatomer, halogenalkyl med 2-5 carbonatomer eller tosyl-oxyalkyl med 2-5 carbonatomer i alkylgruppen, fenyl, hvor R^ og R^, som er like eller forskjellige,, er alkyl med 1-5 carbonatomer eller sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, danner en morfolino- eller pyrrolidinogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, og Alk er alkyl med 2-5 carbonatomer, R-^ og R2, som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, alkyl med 1 - h carbonatomer, alkoxy med 1 - k carbonatomer, nitro, trifluormethyl eller COOH, og X er alkyl med 1-5 carbonatomer, som eventuelt i 2-stillingen kan være substituert med en hydroxy- eller en acetoxygruppe, og fysiologisk godtagbare salter med syrer og baser, karakter d sert ved at a) et diamin av den generelle formel: hvor A, R, og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med en syre av den generelle formel: hvor X er som ovenfor angitt, eller et aktivt derivat av syren, eller b) et diamin av den generelle formel I omsettes med et aldehyd av den generelle formel: hvor X er som ovenfor angitt, og at derpå eventuelt en fri hydroxyl-gruppe overfores til tosylat-, klorid- eller en aminogruppe, og/eller en estergruppe forsåpes, og/eller eventuelt dannede baser resp. syrer overfores i deres fysiologisk godtagbare salter.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av l-( 2-divaethyl-amino-ethyl)-2«(5"nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol-hydro--klorid, karakterisert ved at 5--nitro-l~methyl-2-imidazolyl-iminocarboxylsyre-ethylester omsettes med 2-(2-dimethyl-amino-ethyl-amino)-anilin.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av l-(2-pyrro-lidino-ethyl)-2-(5~nitro-l--methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol, karakterisert ved at 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl--iminocarboxylsyre-ethylester omsettes med 2-(2-pyrrolidino-ethylamino)-anilin. h. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av l-(3-morfo-linopropyl)-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-benzimidazol, karakterisert ved at 5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl-iminocarboxylsyre-ethylester omsettes med 2-(3-morfolinopropylamino)-anilin.
NO01455/70A 1969-04-19 1970-04-17 NO126624B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1920635A DE1920635C3 (de) 1969-04-19 1969-04-19 2-(l-MethyI-5-nitro-2-imidazolyl)benzimidazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO126624B true NO126624B (no) 1973-03-05

Family

ID=5732064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO01455/70A NO126624B (no) 1969-04-19 1970-04-17

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS4914231B1 (no)
AT (1) AT294075B (no)
BE (1) BE749102A (no)
CH (2) CH546774A (no)
CS (1) CS167896B2 (no)
DE (1) DE1920635C3 (no)
DK (1) DK137758B (no)
ES (1) ES378368A1 (no)
FI (1) FI52861C (no)
FR (1) FR2042351B1 (no)
GB (1) GB1312056A (no)
NL (1) NL7005703A (no)
NO (1) NO126624B (no)
SE (1) SE364962B (no)
ZA (1) ZA702577B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053472A (en) * 1969-04-19 1977-10-11 Schering Aktiengesellschaft 2-(5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazoles
IT1043840B (it) * 1971-05-08 1980-02-29 Poli Ind Chimica Spa Pirimidine 2 5 disostituite e processo per la loro preparazione
US3996238A (en) * 1972-02-08 1976-12-07 Ciba-Geigy Corporation 4- or 5-Nitroimidazoles and processes for their manufacture
BE795636A (fr) * 1972-02-19 1973-08-20 Schering Ag Nitroimidazolylpyrimidines, et leur procede de preparation
PT78358B (en) * 1983-04-07 1986-05-30 Smith Kline French Lab Chemical process
DE69525418T2 (de) * 1994-05-31 2002-10-17 Mitsui Chemicals Inc Benzimidazol-derivate
US5968933A (en) * 1994-08-26 1999-10-19 Auckland Division Cancer Society Of New Zealand Inc. DNA-targeted alkylating agents

Also Published As

Publication number Publication date
NL7005703A (no) 1970-10-21
DE1920635B2 (de) 1978-11-02
ES378368A1 (es) 1972-06-16
FR2042351A1 (no) 1971-02-12
DE1920635A1 (de) 1970-10-29
CS167896B2 (no) 1976-05-28
AT294075B (de) 1971-11-10
FI52861C (fi) 1977-12-12
SE364962B (no) 1974-03-11
BE749102A (fr) 1970-10-19
GB1312056A (en) 1973-04-04
DK137758B (da) 1978-05-01
CH546768A (de) 1974-03-15
JPS4914231B1 (no) 1974-04-05
FR2042351B1 (no) 1973-07-13
DE1920635C3 (de) 1979-06-28
FI52861B (no) 1977-08-31
ZA702577B (en) 1971-01-27
CH546774A (de) 1974-03-15
DK137758C (no) 1978-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008304439B2 (en) (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate
CN103059003B (zh) 具有抗真菌活性的苯并咪唑-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法
CZ2005679A3 (cs) Zpusob odstranování trifenylmethanové chránící skupiny u prekursoru antihypertensních léciv
NO146335B (no) Boelgegenerator av stempeltype
CA2627477A1 (en) Novel beta-agonists, process for their preparation and their use as medicaments
KR20110052741A (ko) 신규한 벤즈이미다졸 유도체
KR0183028B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법
AU2011342039B2 (en) Continuous arycyclic compound
CN106317025B (zh) 一种含三氟甲基吡唑的***类化合物及其制备方法和其应用
NO126624B (no)
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
KR20100046026A (ko) 4-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘-기재화합물의 제조 방법
JP6149104B2 (ja) トリアゾール化合物の調製方法
US3147270A (en) Substituted 2-imidazolines
DE69208490T2 (de) 1,2,4-Oxadiazolderivate mit einer Monoamino-Oxidase-B-Enzymhemmenden Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4436913A (en) 1H- and 2H- indazole derivatives
CZ62193A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
NO742345L (no)
US6156907A (en) Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles
JPS5826885A (ja) ６−｛５−〔ω−（１−イミダゾリル）−アルキル〕−チエン−２−イル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラビドロ−ピリタジン化合物
CH505097A (de) Verfahren zur Herstellung heteroaromatischer Sulfone
SU1033003A3 (ru) Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
DK154295B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazol-derivater
JPS6025428B2 (ja) ４‐（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物の製法
US4053472A (en) 2-(5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazoles