NO762659L

NO762659L -

Info

Publication number: NO762659L
Application number: NO762659A
Authority: NO
Inventors: G R White
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1975-07-31
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1977-02-01
Also published as: NL7608505A; PT65377B; BE843840A; AT356668B; ES450309A1; SU655310A3; RO72312B; LU75495A1; JPS5219663A; FR2319341B1; HU174068B; ZA763686B; OA05405A; PH13417A; FR2319341A1; AR213100A1; AU1644776A; ATA552376A; GB1565647A; DK316376A

Description

FARMAKOLOGISK AKTIVE FORBINDELSER.

Den foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser og farmasoytiske midler som inneholder disse forbindelser. Forbindelsene, frem-stilt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, er nyttige som histamin ^-antagonister og kan eksistere som syreaddisjons-.salter, men av bekvemmelighetsgrunner vil stamforbindelsene bli omtalt i den foreliggende beskrivelse. Histamin ^-antagonister kan defineres som forbindelser, som blokkerer histamin B.^-reseptorer. Histamin ^-reseptorer blokkeres ikke av mepyramin og typiske "antihistaminer", men blokkeres av burimamid (se Black med flere Nature 236, 385 (1972)). Histamin ^-antagonister er nyttige som inhibitorer for mavesyresekresjon som antiinflam-matoriske midler og som midler, som virker på det kardiovaskulære system.

Fremgangsmåteproduktene ifolge oppfinnelsen representeres ved formelen 1:

Formel 1.

hvor n er 2 eller 3, Z er svovel eller metylen, X er svovel, CHNC>2eller NCN, Y er hydrogen, lavere alkyl eller HetCH2Zr(CH2)n,, Z' er svovel.eller metylen, ri' er 2 eller 3 og Het er 5-hydroksymetyl-4-imidazolyl, en imidazolring, som eventuelt er substituert med metyl eller brom, en pyridinring, som eventuelt er substituert

med hydroksy, metoksy, klor eller brom, en tiazolring eller en isotiazolring.

Overalt i den foreliggende beskrivelse forstår man ved uttrykket "lavere alkyl", en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbon-atomer.

En foretrukken gruppe forbindelser med formelen 1 er den, hvori

Y er lavere alkyl, især metyl. En annen foretrukken gruppe er den, hvori Z er svovel og n er 2. X ér fortrinnsvis CHNO^eller NCN, Z<1>er fortrinnsvis svovel, n<1>er fortrinnsvis 2 og Het er fortrinnsvis 5-metyl-4-imidazolyl, 5-brom-4-imidazolyl, 3-hydroksy-2-pyridyl, 3-metoksy-2-pyridyl, 3-klor-2-pyridyl, 3-brom-2-pyridyl, 2-tiazolyl eller 3-isotiazolyl.

Forbindelsene med formelen 1, hvor X er CHNO^eller NCN kan fremstilles ved en fremgangsmåte, som omfatter trinnet

I formelene 2, 3 og 4 er Het, Z og n som definert i formel 1, X er CHN02eller NCN, Q er lavere alkyl, B er SQ', OQ' (hvor Q' er lavere alkyl) eller NHY, hvor Y er som det er definert i formel 1, og A er svovel, oksygen eller, når X er CHN02og B er SQ<1>, SO.

Noen foretrukkene fremgangsmåter, som faller innenfor dette almene skj erna er: 1) r Når QA og B begge er metyltio og X er NCN i formel 3. Dirnetyl-N-cyanoditioimidokarbonat behandles med en opplosning av en ekvivalent av et amin med formelen 2 ved romtemperatur og det frekomne N-cyanoisotiourinstoff behandles med et overskudd av et

amin INt^Y, hvor Y er som definert i formel 1.

2) Når QA er. metylsulfinyl. B er metyltio og X er CHN02i formel 3. 1-metyltio-l-metylsulfinyl-2-nitroetylen behandles med en opplosning av en ekvivalent av et amin med formelen 2 ved ca. romtemperatur, og den fremkomne substituerte l-metyltio-2-nitroetylen behandles med et overskudd av et amin NH2Y, hvor Y

er som definert i formel 1. Når X er CHNO^. foretrekkes, det i alminnelig "het at QA er metyltio og B er metylsulf inyl eller

NHY.

3) Når QA og B begge er metyltio og X er CHN02 eller NCN i formel 3. N-cyano-dimetylditioimidokarbonat eller 1,1-bis-metyltio-2-nitroetylen behandles med minst to ekvivalenter av et amin med formel 2 og blandingen oppvarmes i pyridin for å danne en forbindelse med formel 1, hvor X er CHN02 eller NCN og Y er HetCH2Z'(CHj) ,, hvor Het er 5-hydroksymetyl-4-imidazolyl og Z<1>og n' er identiske med Z og n.

Forbindelser med formelen 1, hvor X er svovel, kan fremstilles ved å.:behandle en forbindelse med formelen L-E, hvor L er benzoyl, lavere alkyl eller Het-CH^1 (CH^, - og E er NCS eller NHCS,SMe med et amin med formelen 2 eller når L er (5-hydroksymetyl-4-imi-dazolyl)CH2Z(CH2)nmed et lavere alkylamin.

Forbindelser med formelen 1, hvor X er svovel, Het er 5-hydroksy-metyl-4-imidazolyl og Z' og n<1>er identiske med Z og N, kan fremstilles ved å behandle svovelkarbonstoff med to ekvivalenter av et amin med formelen 2.

Aminene med formelen 2 kan fremstilles ifolge det almene skjema.

Fremstilling av aminet med formelen 2, hvor Z er metylen kan begynne med en forbindelse med formelen 6:

Formel 6

hvor n har samme betydning som i formel 1 og E=N er en passende beskyttet'amingruppe, f.eks. ftalimido. Reaksjon med denne forbindelse med formel 6 med acetylen i et egnet opplosningsmiddel og i nærvær av en Lewis syre, f.eks. AlCl^gir forbindelsen

med formelen 7:

E=N(CH2)n+2COCH=CHCl

Formel 7

som ved behandling med trifenylfosfin gir forbindelsen med formelen 8:

E=N(CH2)n+2COCH=CHPPh3Cl

Formel 8

Når denne forbindelse bringes til å reagere med S-metylisotio-urinstoff er produktet imidazolderivatet med formelen 9:

Formel 9

og når denne behandles med natriummetoksyd (jfr. den fremgangsmåte, som er beskrevet i Lewis' og Webb's amerikanske patentansokning, inngitt 29. oktober 1975) er produktet forbindelsen med formelen 10:

Formel 10

Desulfurisering av forbindelsen med formelen 10 med Raney nikkel for å fjerne 2-metyltiogruppen og å behandle med konsentrert salt syre til omdannelse av metoksymetyl til en hydroksymetylgruppe og for å fjerne aminbeskyttelsesgruppen, gir aminet med formelen 2, hvor Z er metylen.

Histamin H^-antagonistvirkningen av forbindelsene med formelen 1 demonstreres ved hemningen av histaminstimulert sekresjon av mavesyre fra lysbestrålte (lumenperfuserte) maver av rotter, anestetisert med uretan i doser fra 0, 5 - 256 |i mol pr. kg intra-venost. Farmasoytiske midler, som har anvendelighet som histamin<H>2_antagonister kan fremstilles ved å blande en forbindelse med

den forste formel i krav 1 i grunnformen eller i form av et syre-addisjonssalt med en farmasoytisk anvendelig syre med et farmasoytisk anvendelig fortynningsmiddel eller bærestoff.

Oppfinnelsen illustreres, men begrenses ikke, av folgende eksempler, hvori alle temperaturer er i grader celcius.

E ksempel 1

N- metyl- N'-\ 2-(( 5- hydroks ymetyl-4- imida zolyl) metyltio)- etyl] tio-urins toff.

(i) 24,8 g etyi-a-oksimino-(3-okso-y-etoksybutyrat ble langsomt

i lopet av 30 min. satt til en avkjolt (15°) godt omrort opplosning/suspensjon av 58,5 g stannokloriddihydrat i 97 ml konsentrert saltsyre, og deretter ble det tilsatt 1,2 g pulver-isert tinn. Etter to timer ble blandingen fortynnet med 300 ml vann, avkjolt til 0° og hydrogen-sulfid ble så ledet inn i opp-løsningen, som deretter ble filtrert. Oppløsningens pH-verdi ble innstilt til ca. 1,0 med natriumhydroksyd og en vandig opplosning av 10,3 g ammoniumticyanat ble tilsatt sammen med ytterligere natriumhydroksyd for å innstille pH-verdien til ca. 2,0. Etter oppvarming under omroring til 95° i 15 min. ble reaksjonsblandingen o

avkjolt til 0 og etter henstand fremkom et sandfarvet bunnfall, som etter omkrystallisasjon fra vann gav 11,9 g 4-etoksykarbonyl--5-etoksymetyl-2-merkaptoimidazol,

smp. 162,5-163°.

(ii) Til en omrort opplosning ved 40° av 11,9 g 4-etoksykarbonyl-5-etoksymetyl-2-merkaptoimidazol i 700 ml etanol ble det satt 55 g Raney nikkel, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 2 1/2 time. Etter avkjoling, filtrering og inndampning av filtratet ble resten omkrystallisert fra vann for å gi 6,1 g 4-etoksy-karbonyl-5-etoksymetylimidazol, smp. 143-144°.(iii) 6,0 g 4-etoksykarbonyl-5-etoksymetylimidazol ble opplost i 48% vandig bromhydrogensyre (650 ml) og oppvarmet under tilbakelop med 3,4 g cysteaminhydroklorid i 17 timer. Inndampning av reaksjonsblandingen til torrhet og omkrystallisasjon av butanol/ eter (15:85) gav 10,9 g 4-karboksy-5-[2-(aminoetyltio)metylJimida-zoldihydrobrorriid,

smp. 219-220°.

(iv) En opplosning av 1,0.g 4-karboksy-5-[2-(aminoetyltio)metyl] imidazol dihydrobromid i 10 volum % svovelsyre (24 ml) ble elektrolysert i tre timer ved konstant strom (1,0 amp.) og 8-10 volt over en omrort kvikksolvkatode og platinaanode adskilt med en poros skive.

Innstilling av pH-verdien til 9-10 med 8,3 g kaliumkarbonat og inndampning til torrhet gav en rest, som ble ekstrahert med varm isopropanol, og denne ekstrakt ble inndampet for å danne 0,4 g 5-hydroksymetyl-4-[2-(aminoetyltio)-metyl]-imidazol. (v) En vandig etanolisk opplosning (1:5, 6 ml) av 0,4 g 5-hydroksymetyl-4-[2-(aminoetyltio)metylJimidazol ble oppvarmet under tilbakelop med 0,2 g metyltiocyanat i 1/2 time. Etter avkjoling utskilte et bunnfallseg ved henstand og den overliggende væske ble inndampet for å danne en olje, som ble omkrystallisert fra acetonitril for å danne et hvitt fast stoff av 0,1 g N-metyl-N'-[2-((5-hydroksy-metyl-4-imidazolyl)-metyltio)etyl]tiourinstoff, smp. 138,5-139,5°.

Funn: C, 41,59, H, 6,37, N, 21,38%, C H N OS_

9 16 4 2

Beregnet: C, 41,51, H, 6,19, N, 21,52%.

Eksempel 2

N-metyl- N' - cyano- KP-f2-(( 5- hydroksvmetvl- 4- imida zolyl)- metyltio) etylIquanidin

Til en opplosning av 0,4 g 5-hydroksymetyl-4-(2-aminoetyltio)metyl-imidazol i 3 ml etanol ble det satt en etanolisk opplosning av dimetylcyanoditioimidokarbonat (0,3 g), og det ble omrort ved 15° i 2 timer. Avdampning av opplosningsmiddelet gav som en olje

• S-metyl-N-cyano-N1-[2-((5-hydroksymetyl-4-imidazolylmetyltio)etyl ] isotiourinstoff, hvortil det ble satt et overskudd av en etanolisk opplosning av metylamin (7 g). Etter omroring i 70 timer ble reaksjonsblandingen renset ved preparativ tyntlagskromatografi for å danne tittelproduktet som en olje (0,1 g). Produktets struk-tur, ble bekreftet ved NMR-spektrum i D20 som viste folgende resonanser:

Claims

. 1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor n er 2 eller 3, Z er svovel eller metylen, X er CHNC^ eller NCN, Y er hydrogen, lavere alkyl eller HetCH 7' (CHj -, Z' er svovel eller metylen, n' er 2 eller 3, og Het er 5- hydroksymetyl-4-imidazolyl, en imidazolring, som eventué.lt ér substituert med metyl' eller brom, en pyridinring, som eventuelt er substituert med hydroksy, metoksy, klor eller brom, en tiazolring eller en isotiazolring, karakterisert ved behandling av en forbindel se med formelen

hvor X er NCN eller CHNC^, Q er lavere alkyl, B er SQ', OQ' (hvor Q' er lavere alkyl) eller NHY (hvor Y har den ovennevnte betydning) og A er svovel, oksygen eller når X er CHNO^ og B er SQ <1> , SO, med en forbindelse med formelen

hvor Z er svovel eller metylen og n er 2 eller 3.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved. at QA og B begge er metyltio og X er NCN, og at dimetyl-N-cyanoditioimidokarbonat behandles med opplosning av en ekvivalent av et amin med formelen

ved ca. romtemperatur og det fremkomne N-cyano-isotiourinstoff behandles med et overskudd av et amin NH^Y,\ hvor Y har den overnevnte betydning.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, hvor QA er metylsulfinyl, B er metyltio og X er CHNO2 , karakterisert ved at 1-metyltio-l-metylsulfinyl-2-nitroetylen behandles med en opplosning av en ekvivalent av et amin med formelen

ved ca. romtemperatur og den fremkomne substituerte l-metyltio-2-nitroetylen behandles med et overskudd av et amin NE^/ hvor Y har den overnevnte betydning.
4. Fremgangsmåte ifolge kravl, hvor QA og B begge er metyltio, karakterisert ved at N-cyanodi-metylditioimidokarbonat eller 1,1-bis-metyltio-2-nitroetylen behandles med minst to ekvivalenter av et amin med formelen
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor n er 2 eller 3, Z er svovel eller metylen, X er svovel, Y er hydrogen, lavere alkyl eller HetCE^Z'(CK^)n,, hvor Z <1> er svovel eller metylen, h' er 2 eller 3 og Het er 5- hydroksymetyl-4-imida-zolyl, en imidazolring, isom eventuelt er substituert med metyl eller brom, en pyridinring, som eventuelt er substituert med hydroksy, metoksy, klor eller brom eller en tiazolring eller en isotiazolring, karakterisert ved behandling av en forbindelse med formelen L-E, hvor L er benzoyl, lavere alkyl eller Het-CHjZ'(CH2) , og E er NCS eller NHCS,SMe med et amin med formelen

eller når L er (5-hydroksymetyl-4-imidazolyl)CH2Z(CH2) med et lavere alkylamin.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den forste formel i krav 5, hvor Het er 5-hydroksy-metyl-4-imida-zolyl og Z <*> og n' er identisk med Zogn, karakterisert ved behandling av svovelkarbon med et amin med formelen