NL9301781A

NL9301781A - Ampul en infuusoplossing van thioctzuur in de vorm van de in water oplosbare zouten van thioctzuur.

Info

Publication number: NL9301781A
Application number: NL9301781A
Authority: NL
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1992-10-15
Filing date: 1993-10-14
Publication date: 1994-05-02
Also published as: PT101388B; DE9213914U1; ES2063713A1; ITTO930761A1; IT1260996B; BE1007420A3; ITTO930761A0; FR2696933A3; PT101388A; FR2696933B3; ES2063713B1

Description

Titel: Ampul en infuusoplossing van thioctzuur in de vorm van de in water oplosbare zouten van thioctzuur.

BESCHRIJVING

Alfa-liponzuur (thioctzuur) is chemisch een 1,2-di-thiacyclopentaan-3-valeriaanzuur:

Thioctzuur is een bestanddeel van de celstofwisseling en wordt derhalve in vele planten'en dierlijke organismen aangetroffen. Het werkt als êén van de coënzymen bij de oxyda-tieve decarboxylering van pyruvaat en andere alfa-ketozuren.

Thioctzuur wordt reeds langere tijd bij verschillende ziekten toegepast, zo o.a. bij leveraandoeningen, bij le-verbeschadiging door schimmelvergiftigingen (Pilzvergiftun-gen) alsook bij diabetische en alcoholische polyneuropathie, een met stofwisselingsziekten gepaard gaande verandering van perifere zenuwen.

Bij de therapie met thioctzuur wordt, voornamelijk in het beginstadium van de behandeling, de injektieoplossing toegepast. De tot nu toe beschikbare oplossingen hadden echter het nadeel, dat zij wat betreft de verdraagbaarheid niet optimaal waren. Zo berichtten patiënten over pijnen bij de injektie ofwel ook branden op de plaats van de injektie.

Gewoonlijk hield men zich zo, dat de in de handel verkrijgbare injektieoplossing door de arts of het verplegend personeel op geschikte wijze werd verdund en de verdun ning vervolgens werd geïnjekteerd.

Zo beschrijft DE-A-38 40 076 een injekteerbare oplossing van thioctzuurzouten met Trometamol als zoutvormend middel, zonder het probleem van de veilige hanteerbaarheid te noemen.

Het is bekend, dat verplegend personeel in ziekenhuizen steeds schaarser wordt en daardoor de eis voor een zo eenvoudig en snel mogelijke hantering van therapeutica bestaat. Aan deze eis wordt door een injektie-/infuusoplos-sing voldaan, die houdbaar en zonder ingewikkelde verdunning direkt bruikbaar is (voor gebruik gerede vorm). Bij haar gebruik wordt enerzijds voorbereidend werk bespaard, anderzijds de veiligheid van het geneesmiddel vergroot: zo komen geen verwisselingen door onvoldoende geëtikeerde oplossingen voor, immers moeten oplossingen tot nu toe na verdunning geschikt opnieuw worden aangeduid. Bovendien is het risico voor contaminatie door onsteriel werken bij het openen van ampullen, opzuigen van de oplossing uit verschillende ampullen en inspuiten in·de verdunningsoplossing, geschikt verminderd. Deze bewerkingstrappen komen te vervallen bij gebruikmaking van de voor het gebruik gerede oplossing.

Als verder voordeel dienen de vereenvoudigde bewaring en de geringere administratieve werkzaamheden in de apotheek te worden vermeld.

Onderwerp van de uitvinding is dus een oplossing van alfa-liponzuur in de vorm van zijn in water oplosbare zouten met een concentratie van 0,4-16 g per 1.

Bij de therapie met thioctzuur wordt, voornamelijk in het beginstadium van de behandeling, de injektieoplossing toegepast. De tot nu toe beschikbare ampullen, die de injektieoplossing bevatten, beschikken over een dosering van maximaal 250 mg thioctzuur. De applicatie per toepassing bedraagt echter 600 mg als éénmalige dosis.

Voor de geneesheer betekent dit, dat hij meerdere am- pullen moet openen, de inhoud moet afmeten en in een pot moet verenigen en eerst dan met de applicatie kan beginnen. Deze hantering is omslachtig, daaruit meerdere ampullen de oplossing met behulp van een canule moet worden öpgezo-gen. Daar de ampullen eerst allen worden geopend en eerst in aansluiting daaraan de oplossing daaruit wordt opgezogen, bestaat het gevaar, dat de reeds geopende ampullen op een plaats is neergezet, door onoplettendheid worden omgegooid en haar inhoud verloren gaat en deze hantering de oorzaak van vervuilingen is.

Daar het bekend is, dat hulppersoneel dat in ziekenhuizen voor deze handelingen beschikbaar kan worden gesteld, steeds schaarser wordt, bestaat de eis voor een zo eenvoudig en snel mogelijke hantering van therapeutica. Aan deze eis komt een toedieningsvorm tegemoet, die de totale te ap-pliceren hoeveelheid injektieoplossing in één vat bevat.

Een verder onderwerp van de uitvinding is dus een ampul of steekflacon, die 300-800 mg thioctzuur bevat. Hierbij verkeert het thioctzuur in de vorm van zijn zouten. Als zout-vormende middelen komen b.v. gebruikelijke basen resp. ka-tionen in aanmerking, die in de zoutvorm fysiologisch ver-draagbaar zijn.

Bij het hanteren van een dergelijke toedieningsvorm zijn aanzienlijk minder manipulaties met de hand noodzakelijk, wat ook het risico van een bacteriële contaminatie met alle daaruit voortvloeiende konsekwenties aanizenlijk vermindert: de ampul wordt geopend, de oplossing wordt eruit genomen en geinjekteerd ofwel ter verdunning in een drager-oplossing gebracht en vervolgens wordt de totale oplossing geïnfundeerd. Het risico van vermenging met andere, gelijktijdig geopende ampullen is 0.

De oplossingen volgens de uitvinding zijn door toepassing van een overmaat aan basische component, dus van een grotere dan equimolaire hoeveelheid, op een basische pH-waarde van 7,6 tot ca. 8,8 ingesteld.

Voorbeelden hiervan zijn: alkali- en aardalkalimetalen, ammoniumhydroxyde, basische aminozuren zoals arginine en lysine, aminen met de formule NR^I^R^, waarin de resten ï^, R2 en R3 al of niet aan elkaar gelijk zijn en waterstof, C^-C^-alkyl of C-^-C^-oxyalkyl voorstellen, zoals b.v. mono- en diethanolamine, 1-amino-2-propanol, 3-amino-l-proapnolj alkyleendiaminen met een alkyleenketen van 2 tot 6 C-atomen zoals ethyleen-diamine of hexamethyleentetramine, verzadigde cyclische ami-noverbindignen met 4-6 ringkoolstofatomen zoals piperidine, piperazine, pyrrolidine-morfoline; N-methylglucamine, creatine , Tr ome tamo 1.

De oplossingen kunnen eventueel door toevoeging van verdere stoffen op dezelfde osmotische druk als bloed worden ingesteld. Hiervoor kunnen b.v. de volgende stoffen worden gebruikt: natriumchloride, suikeralcoholen zoals sorbitol, xy-litol of mannitol of glucose. Zoveel van de genoemde stoffen wordt toegevoegd, dat de vriespuntsverlaging van de oplossing equivalent is met de vriespuntsverlaging van lichaamsvloeistoffen (0,52 tot 0,56°C).

De concentratie van het thioctzuur (in de vorm van zijn in water oplosbare zouten) bedraagt 0,4 tot 16 g/1, bij voorkeur 1,6 tot 10 g/1, in het bijzonder 2,4 tot 6 g/1.

De hoeveelheid thioctzuur in êên ampul ligt tussen 300 mg en 800 mg.

Voorbeeld 1

Thioctzuur-infuusoplossing met 2,4 g thioctzuur per liter.

0,6 kg thioctzuur wordt in 100 1 water voor injektie-doeleinden gesuspendeerd, dat intensief met stikstof wordt begast. Aan deze suspensie wordt 0,21 kg ethyleendiaminehy- draat toegevoegd. Vervolgens wordt onder verdere begassing met stikstof geroerd tot het thioctzuur is opgelost. Aan deze oplossing wordt 2,0 kg natriumchloride toegevoegd, onder roeren opgelost en met water voor injektiedoeleinden onder verdere begassing met stikstof tot 250 1 aangevuld. De oplossing wordt via een membraanfilter met een poriënwijdte van 0,22 yum gefiltreerd en onder aseptische omstandigheden worden infuusflessen met 250 ml gevuld. Bij het vullen wordt met stikstof vooraf en achteraf begast. Ieder vat bevat 600 mg thioctzuur als ethyleendiaminezout.

Voorbeeld 2

Thioctzuur-infuusoplossing met 12 g thioctzuur per liter.

0,6 kg thioctzuur wordt in 40 1 water voor injektiedoeleinden gesuspendeerd, dat intensief met stikstof wordt begast. Aan deze suspensie wordt 0,21 kg ethyleendiamine-hydraat toegevoegd. Vervolgens wordt onder verder begassen met stikstof geroerd tot het thioctzuur is opgelost. Aan deze oplossing wordt 0,13 kg natriumchloride toegevoegd, onder roeren opgelost en met water voor injektiedoeleinden wordt onder verdere begassing met stikstof tot 50 1 aangevuld. De oplossing wordt via een membraanfilter met een poriënwijdte van 0,22 yam gefiltreerd en onder aseptische omstandigheden worden infusieflessen tot 50 ml met de oplossing gevuld. Bij het vullen wordt met stikstof vooraf en achteraf begast. Ieder vat bevat 600 mg thioctzuur als ethyleendiaminezout .

Voorbeeld 3

Thioctzuur-ampul.

10 kg thioctzuur wordt in 330 1 water voor injektiedoeleinden gesuspendeerd, dat intensief met stikstof wordt begast. Aan deze suspensie wordt 3,53 kg ethyelendiaminehy-draat toegevoegd en de ontstane oplossing wordt onder verde- re begassing met stikstof tot 400 1 aangevuld. Na intensief mengen wordt de oplossing via een membraanfilter met een poriënwijdte van 0,2 yam gefiltreerd en onder aseptische omstandigheden in porties van 24 ml in ampullen of steekfla-cons ondergebracht. Bij het vullen wordt vooraf en achteraf met stikstof begast. Ieder vat bevat 600 mg thioctzuur als ethyleendiaminezout.

Claims

1. Infuusoplossing voor parenterale toepassing, met het kenmerk, dat zij thioctzuur in de vorm van zijn in water oplosbare zouten in een concentratie van 0,4 g/1 tot 16 g/1 bevat.

2. Ampul voor parenterale toepassing, met het kenmerk, dat zij thioctzuur in de vorm van zijn in water oplosbare zouten in een hoeveelheid van 300 tot 800 mg bevat.

3. Toepassing van thioctzuur-infuusoplossingen voor de bereiding van geneesmiddelen.

4. Geneesmiddel in de vorm van een infuusoplossing, met het kenmerk, dat het thioctzuur of in water oplosbare zouten van thioctzuur in een concentratie van 0,4 g/1 tot 16 g/1 bevat.

5. Geneesmiddel in de vorm'van een ampul, met het kenmerk, dat het thioctzuur of in water oplosbare zouten van thioctzuur in een hoeveelheid van 300 tot 800 mg bevat.