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Verfahren zur Herstellung einer stabilen und injizierbaren 1 72-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure
enthaltenden Lösung Im Stoffwechsel lebender Organismen spielt 1 ,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure
eine wichtige Rolle, so z.B. bei der oxydativen Decarboxylierung von Brenztraubensäure.
Die erstmals aus Leber in reiner Form isolierte Verbindung wird in der Literatur
auch mit a-Liponsäure oder Thioctsäure bezeichnet. Für Thioctsäure wird im folgenden
die Abkürzung »TS« benutzt.
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Als stoffwechselaktive Substanz besitzt TS eine hohe Reaktionsfähigkeit.
Bei Einwirkung von Licht und Sauerstoff bilden sich - vermutlich über intermediär
entstehende S-Radikale - in schwer übersehbarer Reaktionsfolge Oxydationsprodukte
und Polymere. Die hohe Reaktionsfähigkeit der TS wird auf die Ringspannung innerhalb
des fünfgliedrigen Disulfidringes zurückgeführt.
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Nachdem TS sich in der Behandlung von Lebererkrankungen bewährt hat
und sich Anwendungsmöglichkeiten auch bei anderen Erkrankungen abzeichnen, besteht
großes Interesse an der Herstellung haltbarer injizierbarer TS-Lösungen.
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Wäßrige Lösungen von Salzen der TS sind an sich ohne besondere Schwierigkeiten
herzustellen. Bei genauerer Prüfung zeigt sich jedoch, daß solche Lösungen als Injektionspräparat
aus den folgenden Gründen nicht geeignet sind: 1. Die Lösungen enthalten in wechselnder
Menge feine, oft nur schwer erkennbare amorphe oder kristalline Abscheidungen. Es
liegt nahe, daß dies auf eine schon mehr oder weniger fortgeschrittene Umwandlung
der TS in zum Teil unlösliche Verbindungen hindeutet.
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2. Diese Vermutung wird durch folgende Beobachtungen bestärkt: Bei
der quantitativen Bestimmung von TS in wäßrigen Lösungen ihrer Salze durch spektralfotometrische
Messung der Extinktion bei 3330 Ä werden vielfach trotz gleicher Herstellungsbedingungen
keine reproduzierbaren Ergebnisse gefunden. Wenn man versucht, TS aus solchen Lösungen
zurückzugewinnen, z.B. durch Ausschütteln der angesäuerten Lösung mit geeigneten
organischen Lösungsmitteln, so werden stets weniger als 100 01o gefunden. Die vermutlich
polymerisierten Anteile bleiben als unlösliches Produkt zurück.
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Es ist bereits ein Verfahren beschrieben, nach welchem eine chemisch
stabile und untoxische TS-Inj ektionslösung herstellbar sein soll, indem man TS
in Glykokollpuffer bei PH 9 bis 10 löst. Eine Nachprüfung ergab jedoch, daß Lösungen
gemäß diesem Verfahren deutliche Abscheidungen enthalten. Danach überrascht es nicht,
daß zwischen dem bei direkter spektralfotometrischer Messung von TS in der Originallösung
und dem nach Isolierung der TS erhaltenen Analysenwert ein beträchtlicher Unterschied
besteht. Nach längerer Lagerung
scheint außerdem der Analysenwert abzusinken (s.
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Tabelle 1, Beispiele 1 und 2). Die betreffenden Lösungen müssen darüber
hinaus einen pH-Wert zwischen 9 und 10 aufweisen. Dieses kann sich z. B. bei gemeinsamer
Anwendung mit alkaliempfindlichen Wirkstoffen als ungünstig erweisen.
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Ein anderes Verfahren beschreibt die Herstellung einer TS-Injektionslösung
in der Weise, daß TS als Ammoniumsalz bei PH 7,7 bis 7,8 in Wasser gelöst wird und
sodann der Lösung Thioharnstoff, Phenol und Phosphatpuffer zugesetzt werden. Auch
die nach diesem Verfahren hergestellte Injektionslösung enthält feine Abscheidungen;
außerdem können die zugesetzten Stabilisatoren zum Teil nicht als physiologisch
indifferent bezeichnet werden.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen
injizierbaren Lösung der TS, welche frei von Abscheidungen ist und bei welcher die
spektralfotometrische Bestimmung der TS bei direkter Messung der Salzlösung innerhalb
der normalen Fehlergrenze das gleiche Ergebnis liefert, wie die spektralfotometrische
Bestimmung der aus der Lösung isolierten TS. Diese zahlenmäßige Übereinstimmung
beweist, daß die Lösung unveränderte TS enthält (s. Tabelle 1, Beispiele 3 bis 11).
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Die Lösungen können auf neutralen bis schwach alkalischen pu-Wert
eingestellt und bei Bedarf mit einem
der gebräuchlichen Konservierungsmittel
versehen werden.
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Beispiele hierfür sind p-Oxybenzoesäureester oder Sorbinsäure.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird TS zunächst in einem physiologisch
verträglichen und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und die
erhaltene TS-Lösung sodann mit Wasser aufgefüllt, das physiologisch verträgliche
organische Basen bzw. ein alkali- und erdalkalifreies Pnffergemisch in der Menge
bzw. Zusammensetzung enthält, daß der pH-Wert der fertigen Lösung im neutralen bis
schwach alkalischen Bereich liegt.
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Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise ein-oder mehrwertige
Alkohole oder deren Derivate oder Polymere bzw. Gemische hiervon verwendet. Beispiele
hierfür sind Äthanol, 1,2-Propylenglykol u. a. m. Je nach Lösungsmittel ist davon
mindestens etwa die fünffache Gewichtsmenge der zu lösenden TS notwendig; nach oben
wird die zugesetzte Menge durch die Verträglichkeit des jeweiligen Lösungsmittels
begrenzt. Der Lösungsvorgang
kann durch vorsichtiges Erwärmen beschleunigt werden.
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Als organische Basen sind Amine, wie Äthylendiamin, Alkylolamine u.
dgl., oder Mischungen solcher Amine bzw. diese Amine enthaltende Puffergemische
besonders geeignet. Als Puffergemische geeignet sind also Mischungen dieser Amine
mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.
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Den Lösungen können neben TS weitere für den gewünschten therapeutischen
Zweck geeignete Substanzen zugesetzt werden. Beispiele sind Organextrakte oder -hydrolysate,
Aminosäuren, Vitamine, Purinverbindungen usw.
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Die Herstellung der Lösungen erfolgt vorzugsweise unter Stickstoffschutz
mit sauerstofffreiem Wasser und vor Licht geschützt. Nach einer in bekannter Weise
vorgenommenen Filtration wird die Lösung vorzugsweise unter Stickstoff als Schutzgas
in Ampullen abgefüllt.
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Die erfindungsgemäße Lösung ist heiß sterilisierbar, bei lichtgeschützter
Lagerung beständig (s. Tabelle 2) und ohne jegliche lokale oder allgemeine Nebenwirkungen
sowohl intramuskulär als auch intravenös injizierbar.
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Tabelle 1
| Spektralfotometrische |
| Gehalt an Organische Zusatz Analyse von Thioctsäure |
| Beispiel Thioctsäure Organische Zusatz |
| Nr Lösungsmittel (% der Theorie) |
| Thioctsäure Direkt- |
| (%) (olO) isoliert messung |
| 1 0,2 - - Glykol-NaOH 9 bis 10 74 92 |
| 2*) 0,2 - - desgl. 9 bis 10 66 83,5 |
| 3 0,5 Äthanol 3 Äthylendiamin 8,4 93,5 92 |
| 4 0,5 desgl. 10 desgl. 8,8 97,5 97 |
| 5 0,5 1,2-Propylenglykol 5 desgl. 8,6 91,5 94 |
| 6 0,5 desgl. 10 Diäthanolamin 8,5 94 94 |
| 7 0,5 desgl. 10 Äthylendiamin 7,8 94,5 96 |
| 8 0,5 desgl. 10 desgl. 8,3 94 96 |
| 9 0,75 desgl. 12,5 Triäthanolamin 7,5 97,5 95 |
| 10**) 0,75 desgl. 12,5 Triäthanolamin- 7,5 87 1 91 |
| Citronensäure |
| 11**) 0,75 desgl. 12,5 Triäthanolamin- 7,5 89 92,5 |
| Salzsäure |
*) Lösung in Ampullen bei Zimmertemperatur etwa 19 Monate gelagert.
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**) Die niedrig liegenden Analysenwerte sind, da es sich um Kleinstansätze
handelt, auf Filtrationsverluste u. dgl. zurückzuführen.
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Tabelle 2 Die Lösungen in den Beispielenl und 2 enthalten 0,5 % Thioctsäure,
10 % 1,2-Propylenglykol undÄthylendiamin als Base.
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Lösung I: PH = 8,7; Lösung II: pH = 7,8
| Lagerung der Ampullen |
| Beispiel Temperatur Zeit Spektralfotometrische Analyse |
| ( C) (Monate) Thioctsäure isoliert Direktmessung |
| 1 Bei Herstellung - - 92,5 95 |
| +20 2 96 95 |
| + 4 2 - 95 |
| +45 2 l - 93,5 |
| +20 6 93 96,5 |
| 2 Bei Herstellung ~ ~ 91,5 |
| +20 4 94,5 96 |
| + 4 4 - 98 |
| +45 4 - 96 |
| +20 1 9 94 98 |
Beispiel 1 7,5 g TS werden unter Umrühren und Erwärmen auf etwa
50° C in 125 ml 1,2-Propylenglykol gelöst (Lösung I).
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6,4 ml Äthylendiamin werden in 500 ml sauerstofffreiem Wasser für
Injektionen gelöst (Lösung II).
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Die Lösungen I und II werden vereinigt, mit sauerstofffreiem Wasser
für Injektionen zu 1000 ml aufgefüllt, durch ein Entkeimungsfilter filtriert und
in Ampullen aus braunem Glas abgefüllt.
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1 ml Injektionslösung = 7,5 mg TS. pH-Wert der Lösung, gemessen mit
Glaselektrode = 7,5. Die Lösung muß während Herstellung und Lagerung vor Licht und
durch Überleiten eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, vor Sauerstoff geschützt
werden.
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Bei Verwendung anderer organischer Lösungsmittel, Basen oder Puffergemische
geschieht die Herstellung sinngemäß in der gleichen Weise.
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Beispiel 2 5 g TS werden wie im Beispiel 1 in 100 ml l ,2-Propylenglykol
gelöst (Lösung I).
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4,2 g ml Triäthanolamin werden in 250 ml sauerstofffreiem Wasser
für Injektionen gelöst (Lösung II).
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100 g Acetalmethionin werden zusammen mit 63,5 g Cholin in 500 ml
sauerstofffreiem Wasser für Injektionen gelöst (Lösung III).
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Die Lösungen I, II und III werden vereinigt und wie im Beispiel 1
zu 1000 ml Injektionslösung weiterverarbeitet. 5 ml Injektionslösung enthalten 25
mg TS und 817,5 mg Acetylmethionin-Cholin. pH-Wert der Lösung = 7,5.
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PATENTANSPRUCNE: 1. Verfahren zur Herstellung einer stabilen 1 ,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure
enthaltenden Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 ,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansäure
unter Ausschluß von Licht und Sauerstoff in physiologisch verträglichen, mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmitteln, insbesondere ein- oder mehrwertigen Alkoholen,
löst und die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung physiologisch verträglicher
organischer Amine bzw. alkali- und erdalkalifreier Puffergemische in solchen Mengen
vermischt, daß der pE-Wert des Gemisches im neutralen bis schwach alkalischen Bereich
liegt.