JPH06135852A - ウリナスタチン注射液 - Google Patents
ウリナスタチン注射液Info
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- JPH06135852A JPH06135852A JP4325888A JP32588892A JPH06135852A JP H06135852 A JPH06135852 A JP H06135852A JP 4325888 A JP4325888 A JP 4325888A JP 32588892 A JP32588892 A JP 32588892A JP H06135852 A JPH06135852 A JP H06135852A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ウリナスタチン約５０単位／ｍｌ〜１００，
０００単位／ｍｌを含有し、且つ塩化ナトリウムおよび
塩化カリウムから選ばれる１種以上とプドウ糖、麦芽
糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトー
ル、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アル
ギニン、Ｌ−リジンおよひＬ−ヒスチジンから選ばれた
１種以上とを含有し、ｐＨが３．５〜５．５である室温
で安定なウリナスタチン注射液。 【効果】 従来、凍結乾燥粉末の形態でのみ提供されて
いたウリナスタチンの注射用製剤に対して、室温で安定
な注射液が提供される。
０００単位／ｍｌを含有し、且つ塩化ナトリウムおよび
塩化カリウムから選ばれる１種以上とプドウ糖、麦芽
糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトー
ル、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アル
ギニン、Ｌ−リジンおよひＬ−ヒスチジンから選ばれた
１種以上とを含有し、ｐＨが３．５〜５．５である室温
で安定なウリナスタチン注射液。 【効果】 従来、凍結乾燥粉末の形態でのみ提供されて
いたウリナスタチンの注射用製剤に対して、室温で安定
な注射液が提供される。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は、安定なウリナスタチンの注射液
に関するものである。
に関するものである。
【０００２】
【背景技術】ウリナスタチンは、ヒト尿中トリプシンイ
ンヒビターで分子量約６７，０００の糖タンパク質であ
り、トリプシン、α−キモトリプシン、ヒアルロニダー
ゼ、顆粒球エラスターゼ、プラスミンなどの多種の酵素
に対する阻害活性を有し、臨床的には、急性循環不全
（出血性ショック、細菌性ショック、外傷性ショック）
ならびに急性膵炎・慢性再発性膵炎の急性増悪期の治療
薬として用いられている（本圧一夫他：医学のあゆみ１
２９ ７０〜８３（１９８４）、山村秀夫他：医学のあ
ゆみ１２９ ７３０〜７３８（１９８４））
ンヒビターで分子量約６７，０００の糖タンパク質であ
り、トリプシン、α−キモトリプシン、ヒアルロニダー
ゼ、顆粒球エラスターゼ、プラスミンなどの多種の酵素
に対する阻害活性を有し、臨床的には、急性循環不全
（出血性ショック、細菌性ショック、外傷性ショック）
ならびに急性膵炎・慢性再発性膵炎の急性増悪期の治療
薬として用いられている（本圧一夫他：医学のあゆみ１
２９ ７０〜８３（１９８４）、山村秀夫他：医学のあ
ゆみ１２９ ７３０〜７３８（１９８４））
【０００３】急性膵炎．慢性再発性膵炎の急性増悪期に
用いる場合、１回２５，０００〜５０，０００単位を５
００ｍｌの輸液に溶かし、１回当り１〜２時間かけて１
日１〜３回点滴静注する。また、急性循環不全に用いる
場合、１回１００，０００単位を５００ｍｌの輸液に溶
かし、１回当り１〜２時間かけて１日１〜３回点滴静注
するか、又は１回１００，０００単位を２ｍｌの輸液に
溶かし、１日１〜３回緩徐に静注する。ところで、現在
上市している製剤品はすべて凍結乾燥品であり、これま
でに溶液状の注射剤は提供されていない。この凍結乾燥
品製剤は投与の際、一旦少量の輸液を注射器で取り、そ
れをバイアル内に注入してバイアル内の凍結乾燥粉末を
溶解し、この溶解液を、再び注射器に取った後、患者に
投与するか、あるいは、点滴静注の場合には、さらに、
注射器を使って輸液に移して、混合希釈した後、投与す
るなどのように煩わしい操作を必要とし、特に、緊急の
急性循環不全に使用する場合などにおいて極めて不便で
あるという欠点が存在する。また、溶解するにあたっ
て、微生物汚染について厳重な注意を必要とする。
用いる場合、１回２５，０００〜５０，０００単位を５
００ｍｌの輸液に溶かし、１回当り１〜２時間かけて１
日１〜３回点滴静注する。また、急性循環不全に用いる
場合、１回１００，０００単位を５００ｍｌの輸液に溶
かし、１回当り１〜２時間かけて１日１〜３回点滴静注
するか、又は１回１００，０００単位を２ｍｌの輸液に
溶かし、１日１〜３回緩徐に静注する。ところで、現在
上市している製剤品はすべて凍結乾燥品であり、これま
でに溶液状の注射剤は提供されていない。この凍結乾燥
品製剤は投与の際、一旦少量の輸液を注射器で取り、そ
れをバイアル内に注入してバイアル内の凍結乾燥粉末を
溶解し、この溶解液を、再び注射器に取った後、患者に
投与するか、あるいは、点滴静注の場合には、さらに、
注射器を使って輸液に移して、混合希釈した後、投与す
るなどのように煩わしい操作を必要とし、特に、緊急の
急性循環不全に使用する場合などにおいて極めて不便で
あるという欠点が存在する。また、溶解するにあたっ
て、微生物汚染について厳重な注意を必要とする。
【０００４】これまで、いくつかの文献においてウリナ
スタチン溶液の安定性が報告されている。例えば、ウリ
ナスタチンは、ｐＨ２〜４の範囲において、１００℃で
３０分間煮沸した後にもその活性がほとんど低下しなか
ったとの報告がなされている（前原進：日泌尿会誌７４
（９）、１６２７〜１６４０（１９８３））。また、ｐ
Ｈ２〜８、好ましくはｐＨ３〜７の範囲であれば６０℃
で１０時間加熱処理後、室温で３日間放置した後にも活
性はほとんど低下しなかったとの報告もなされている
（特開昭６１−３７７３６）。しかし、いずれの報告も
ウリナスタチンの精製や製造時における短期間の安定性
の維持や、除菌．除ウイルスなどを目的とした加熱処理
における安定性の維持に関するものであり、長期間の安
定性を充分に維持するためのものではない。
スタチン溶液の安定性が報告されている。例えば、ウリ
ナスタチンは、ｐＨ２〜４の範囲において、１００℃で
３０分間煮沸した後にもその活性がほとんど低下しなか
ったとの報告がなされている（前原進：日泌尿会誌７４
（９）、１６２７〜１６４０（１９８３））。また、ｐ
Ｈ２〜８、好ましくはｐＨ３〜７の範囲であれば６０℃
で１０時間加熱処理後、室温で３日間放置した後にも活
性はほとんど低下しなかったとの報告もなされている
（特開昭６１−３７７３６）。しかし、いずれの報告も
ウリナスタチンの精製や製造時における短期間の安定性
の維持や、除菌．除ウイルスなどを目的とした加熱処理
における安定性の維持に関するものであり、長期間の安
定性を充分に維持するためのものではない。
【０００５】本発明者らは、ウリナスタチンの液状注射
剤に関し、室温での長期安定性を充分維持できる手段を
確立するため、種々の研究を行った結果、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウムから選ばれる１種以上とブドウ糖、麦
芽糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニト
ール、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ア
ルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジンから選ばれた１
種以上とを添加し、ｐＨを３．５〜５．５の範囲に調整
することにより長期間にわたって、室温で安定な注射液
が製造できることを見出した。
剤に関し、室温での長期安定性を充分維持できる手段を
確立するため、種々の研究を行った結果、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウムから選ばれる１種以上とブドウ糖、麦
芽糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニト
ール、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ア
ルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジンから選ばれた１
種以上とを添加し、ｐＨを３．５〜５．５の範囲に調整
することにより長期間にわたって、室温で安定な注射液
が製造できることを見出した。
【０００６】
【発明の開示】本発明は、ウリナスタチン約５０単位／
ｍｌ〜１００，０００単位／ｍｌを含有し、且つ塩化ナ
トリウムおよび塩化カリウムから選ばれる１種以上とブ
ドウ糖、麦芽糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ
−マンニトール、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン
酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジンおよびＬ−ヒスチジン
から選ばれた１種以上とを含有し、ｐＨが３．５〜５．
５である室温で安定なウリナスタチン注射液を提供する
ものである。
ｍｌ〜１００，０００単位／ｍｌを含有し、且つ塩化ナ
トリウムおよび塩化カリウムから選ばれる１種以上とブ
ドウ糖、麦芽糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ
−マンニトール、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン
酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジンおよびＬ−ヒスチジン
から選ばれた１種以上とを含有し、ｐＨが３．５〜５．
５である室温で安定なウリナスタチン注射液を提供する
ものである。
【０００７】以下に本発明を詳細に説明する。本発明の
注射液は、ウリナスタチン約５０〜１００，０００単位
／ｍｌを含有する。
注射液は、ウリナスタチン約５０〜１００，０００単位
／ｍｌを含有する。
【０００８】本発明の注射液には、塩化ナトリウムおよ
び塩化カリウムから選ばれる１種以上とプドウ糖、麦芽
糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトー
ル、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アル
ギニン、Ｌ−リジンおよびＬ−ヒスチジンから選ばれた
１種以上とを含有する。
び塩化カリウムから選ばれる１種以上とプドウ糖、麦芽
糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトー
ル、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アル
ギニン、Ｌ−リジンおよびＬ−ヒスチジンから選ばれた
１種以上とを含有する。
【０００９】本発明の注射液のｐＨは３．５〜５．５に
調整されている。このｐＨ調整には注射液薬剤の成分と
して許容される塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムの他、クエン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸など
の有機酸、リン酸あるいはこれらのカリウム塩、ナトリ
ウム塩などの酸性物質あるいはアルカリ性物質が使用さ
れる。
調整されている。このｐＨ調整には注射液薬剤の成分と
して許容される塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムの他、クエン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸など
の有機酸、リン酸あるいはこれらのカリウム塩、ナトリ
ウム塩などの酸性物質あるいはアルカリ性物質が使用さ
れる。
【００１０】本発明の注射液においてウリナスタチンと
ともに含有せしめる各種成分の使用量については、ウリ
ナスタチンの濃度約５０単位／ｍｌ〜１００，０００単
位／ｍｌに対し、塩化ナトリウム、塩化カリウムの濃度
は０．４ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％が好ましく、プドウ糖、
麦芽糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニ
トール、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−
アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジンの濃度は０．
４ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％が好ましい。上記濃度範囲の
下限未満ではウリナスタチンの充分な安定化効果は見ら
れず、上限を超える量では添加量の増加に見合う効果の
増大は得られないので、経済性、安定性の面から好まし
くない。
ともに含有せしめる各種成分の使用量については、ウリ
ナスタチンの濃度約５０単位／ｍｌ〜１００，０００単
位／ｍｌに対し、塩化ナトリウム、塩化カリウムの濃度
は０．４ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％が好ましく、プドウ糖、
麦芽糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニ
トール、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−
アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジンの濃度は０．
４ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％が好ましい。上記濃度範囲の
下限未満ではウリナスタチンの充分な安定化効果は見ら
れず、上限を超える量では添加量の増加に見合う効果の
増大は得られないので、経済性、安定性の面から好まし
くない。
【００１１】本発明の注射液において用いられるウリナ
スタチンとしては、例えば、ＤＥＡＥ−セルロースを用
いるＰｒｏｋｓｈの方法（Ｐｒｏｋｓｈ．Ｇ．Ｊ．：
Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．７９ ４９１（１９７
２））で精製した、比活性２，４００単位／ｍｇ（タン
パク質）のものを用いることができるが、この例に限定
されるものではない。ウリナスタチンの活性は、Ｋａｓ
ｓｅｌの方法（Ｋａｓｓｅｌ．Ｂ．：Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９ ８４４〜８５２
（１９７０））に準じ、ウシトリプシン（２８００ＵＳ
Ｐ単位／ｍｇ、ＢＭＹ社）２μｇを５０％阻害するウリ
ナスタチンの量をもって１単位とされている。
スタチンとしては、例えば、ＤＥＡＥ−セルロースを用
いるＰｒｏｋｓｈの方法（Ｐｒｏｋｓｈ．Ｇ．Ｊ．：
Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．７９ ４９１（１９７
２））で精製した、比活性２，４００単位／ｍｇ（タン
パク質）のものを用いることができるが、この例に限定
されるものではない。ウリナスタチンの活性は、Ｋａｓ
ｓｅｌの方法（Ｋａｓｓｅｌ．Ｂ．：Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９ ８４４〜８５２
（１９７０））に準じ、ウシトリプシン（２８００ＵＳ
Ｐ単位／ｍｇ、ＢＭＹ社）２μｇを５０％阻害するウリ
ナスタチンの量をもって１単位とされている。
【００１２】以下に本発明について実施例および実験例
を掲げ、本発明をさらに具体例をもって説明する。
を掲げ、本発明をさらに具体例をもって説明する。
【００１３】
実施例１ 下記の処方により注射液を調製した。 （処方） ウリナスタチン ２００，０００単位 （日本薬局方）塩化ナトリウム ８．８ｇ （日本薬局方）Ｄ−ソルビトール １０．０ｇ （日本薬局方）クエン酸 ２１．０ｇ （日本薬局方）水酸化ナトリウム 適 量 （日本薬局方）注射用水 適 量 全 量 １，０００ｍｌ （調製方法） 塩化ナトリウム８．８ｇ、Ｄ−ソルビト
ール１０．０ｇおよびクエン酸２１．０ｇを注射用水８
００ｍｌに溶解し、これにウリナスタチン２００，００
０単位を加え、撹拌後、水酸化ナトリウム溶液（８ｇを
注射用水１００ｍｌに溶解したもの）を滴下してｐＨを
４に調整し、注射用水を加えて１，０００ｍｌとした。
この溶液をろ過滅菌した後、無菌操作により５００ｍｌ
容量のバイアルに分注し、施栓し、１００℃で３０分
間、加熱処理を行い、点滴静注用注射剤を調製した。
ール１０．０ｇおよびクエン酸２１．０ｇを注射用水８
００ｍｌに溶解し、これにウリナスタチン２００，００
０単位を加え、撹拌後、水酸化ナトリウム溶液（８ｇを
注射用水１００ｍｌに溶解したもの）を滴下してｐＨを
４に調整し、注射用水を加えて１，０００ｍｌとした。
この溶液をろ過滅菌した後、無菌操作により５００ｍｌ
容量のバイアルに分注し、施栓し、１００℃で３０分
間、加熱処理を行い、点滴静注用注射剤を調製した。
【００１４】実施例２ 下記の処方により注射液を調製した。 （処方） ウリナスタチン １，０００，０００単位 （日本薬局方）塩化ナトリウム ８．８ｇ （日本薬局方）キシリトール ５０．０ｇ （日本薬局方）希塩酸 適 量 （日本薬局方）注射用水 適 量 全 量 １，０００ｍｌ （調製方法） 塩化ナトリウム８．８ｇおよびキシリト
ール５０．０ｇを注射用水８００ｍｌに溶解し、これに
ウリナスタチン１，０００，０００単位を加え、撹拌
後、希塩酸を滴下してｐＨを５に調整し、注射用水を加
えて１，０００ｍｌとした。この溶液をろ過滅菌した
後、無菌操作により１００ｍｌ容量のポリエチレン製ボ
トルに分注し、施栓し、点滴静注用注射剤を調製した。
ール５０．０ｇを注射用水８００ｍｌに溶解し、これに
ウリナスタチン１，０００，０００単位を加え、撹拌
後、希塩酸を滴下してｐＨを５に調整し、注射用水を加
えて１，０００ｍｌとした。この溶液をろ過滅菌した
後、無菌操作により１００ｍｌ容量のポリエチレン製ボ
トルに分注し、施栓し、点滴静注用注射剤を調製した。
【００１５】実施例３ 下記の処方により注射液を調製した。 （処方） ウリナスタチン ２５，０００，０００ （日本薬局方）塩化ナトリウム ８．８ｇ （日本薬局方）塩酸Ｌ−リジン １８．３ｇ （日本薬局方）乳酸 ４．５ｇ （日本薬局方）水酸化ナトリウム 適 量 （日本薬局方）注射用水 適 量 全 量 １，０００ｍｌ （調製方法） 塩化ナトリウム８．８ｇ、塩酸Ｌ−リジ
ン１８．３ｇおよび乳酸４．５ｇを注射用水６００ｍｌ
に溶解し、これにウリナスタチン２５，０００，０００
単位を加え、撹拌後、水酸化ナトリウム溶液（８ｇを注
射用水１００ｍｌに溶解したもの）を滴下してｐＨを４
に調整し、注射用水を加えて１，０００ｍｌとした。こ
の溶液をろ過滅菌した後、無菌操作により２ｍｌ容量の
アンプルに分注し、熔閉し、注射剤を調製した。
ン１８．３ｇおよび乳酸４．５ｇを注射用水６００ｍｌ
に溶解し、これにウリナスタチン２５，０００，０００
単位を加え、撹拌後、水酸化ナトリウム溶液（８ｇを注
射用水１００ｍｌに溶解したもの）を滴下してｐＨを４
に調整し、注射用水を加えて１，０００ｍｌとした。こ
の溶液をろ過滅菌した後、無菌操作により２ｍｌ容量の
アンプルに分注し、熔閉し、注射剤を調製した。
【００１６】実施例４ 下記の処方により注射液を調製した。 （処方） ウリナスタチン ５０，０００，０００単位 （日本薬局方）塩化ナトリウム ８．８ｇ （局外規）Ｌ−グルタミン酸ナトリウムー水和物 １８．７ｇ （局外規）結晶リン酸二水素ナトリウム ３．９ｇ （日本薬局方）希塩酸 適 量 （日本薬局方）注射用水 適 量 全 量 １，０００ｍｌ （調整方法） 塩化ナトリウム８．８ｇ、Ｌ−グルタミ
ン酸ナトリウム一水和物１８．７ｇおよび結晶リン酸二
水素ナトリウム３．９ｇを注射用水６００ｍｌに溶解
し、これにウリナスタチン５０，０００，０００単位を
加え、撹拌後、希塩酸を滴下してｐＨを４に調整し、注
射用水を加えて１，０００ｍｌとした。この溶液をろ過
滅菌した後、無菌操作により２ｍｌ容量のアンプルに分
注し、熔閉し、注射剤とした。
ン酸ナトリウム一水和物１８．７ｇおよび結晶リン酸二
水素ナトリウム３．９ｇを注射用水６００ｍｌに溶解
し、これにウリナスタチン５０，０００，０００単位を
加え、撹拌後、希塩酸を滴下してｐＨを４に調整し、注
射用水を加えて１，０００ｍｌとした。この溶液をろ過
滅菌した後、無菌操作により２ｍｌ容量のアンプルに分
注し、熔閉し、注射剤とした。
【００１７】実施例５ 下記の処方により注射液を調製した。 （処方） ウリナスタチン ５０，０００，０００単位 （日本薬局方）塩化カリウム １０．０ｇ （日本薬局方）塩酸Ｌ−アルギニン ２１．１ｇ （局外規）結晶リン酸二水素ナトリウム ３．９ｇ （日本薬局方）希塩酸 適 量 （日本薬局方）注射用水 適 量 全 量 １，０００ｍｌ （調製方法） 塩化カリウム１０．０ｇ、塩酸Ｌ−アル
ギニン２１．１ｇおよび結晶リン酸二水素ナトリウム
３．９ｇを注射用水６００ｍｌに溶解し、これにウリナ
スタチン５０，０００，０００単位を加え、撹拌後、希
塩酸を滴下してｐＨを４に調整し、注射用水を加えて
１，０００ｍｌとした。この溶液をろ過滅菌した後、無
菌操作により注射器に２ｍｌずつ分注し、施栓し、注射
剤（プレフィルドシリンジ）を調製した。
ギニン２１．１ｇおよび結晶リン酸二水素ナトリウム
３．９ｇを注射用水６００ｍｌに溶解し、これにウリナ
スタチン５０，０００，０００単位を加え、撹拌後、希
塩酸を滴下してｐＨを４に調整し、注射用水を加えて
１，０００ｍｌとした。この溶液をろ過滅菌した後、無
菌操作により注射器に２ｍｌずつ分注し、施栓し、注射
剤（プレフィルドシリンジ）を調製した。
【００１８】実施例６ 下記の処方により注射液を調製した。 （処方） ウリナスタチン １，０００，０００単位 （日本薬局方）塩化カリウム １０．０ｇ （日本薬局方）ブドウ糖 ５０．０ｇ （日本薬局方）クエン酸 １０．５ｇ （日本薬局方）水酸化ナトリウム 適 量 （日本薬局方）注射用水 適 量 全 量 １，０００ｍｌ （調製方法） 塩化カリウム１０．０ｇ、ブドウ糖５
０．０ｇ、クエン酸１０．５ｇを注射用水８００ｍｌに
溶解し、これにウリナスタチン１，０００，０００単位
を加え、撹拌後、水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリ
ウム８ｇを注射用水１００ｍｌに溶解したもの）を滴下
してｐＨを４に調整し、注射用水を加えて１，０００ｍ
ｌとした。この溶液をろ過滅菌した後、無菌操作により
５００ｍｌ容量のバイアルに分注し、施栓し、点滴静注
用注射剤を調製した。
０．０ｇ、クエン酸１０．５ｇを注射用水８００ｍｌに
溶解し、これにウリナスタチン１，０００，０００単位
を加え、撹拌後、水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリ
ウム８ｇを注射用水１００ｍｌに溶解したもの）を滴下
してｐＨを４に調整し、注射用水を加えて１，０００ｍ
ｌとした。この溶液をろ過滅菌した後、無菌操作により
５００ｍｌ容量のバイアルに分注し、施栓し、点滴静注
用注射剤を調製した。
【００１９】比較例 下記の処方により比較試験用液を調製した。 （処方） ウリナスタチン １，０００，０００単位 （日本薬局方）注射用水 適 量 全 量 １，０００ｍｌ （調製方法） ウリナスタチン１，０００，０００単位
を注射用水８００ｍｌに加え、撹拌後、注射用水を加え
て１，０００ｍｌとした。この溶液をろ過滅菌した後、
無菌操作により５００ｍｌ容量のバイアルに分注し、施
栓した。
を注射用水８００ｍｌに加え、撹拌後、注射用水を加え
て１，０００ｍｌとした。この溶液をろ過滅菌した後、
無菌操作により５００ｍｌ容量のバイアルに分注し、施
栓した。
【００２０】実験例 実施例１〜６で調製された注射液および比較例で調製し
た比較試験用液について各例の製剤中のウリナスタチン
の安定性を確認するために下記の実験を行った。
た比較試験用液について各例の製剤中のウリナスタチン
の安定性を確認するために下記の実験を行った。
【００２１】１）試験方法 ｉ）保存条件 ６０℃の恒温槽で２０日間放置 ５０℃の恒温槽で２０日間放置 ４０℃の恒温槽で３箇月間放置 ｉｉ）活性測定法 Ｋａｓｓｅｌの方法（Ｋａｓｓｅｌ．Ｂ．：Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９ ８４４〜８
５２（１９７０））に準じ、ウシトリプシン（２８００
ＵＳＰ単位／ｍｇ、ＢＭＹ社）２μを５０％阻害するウ
リナスタチンの量を１単位とし、上記の保存条件、
、の期間の放置後の各製剤中に残存しているウリナ
スタチンの単位を測定し、各製剤の最初の調製時のウリ
ナスタチンの単位を１００として、残存ウリナスタチン
単位の残存率（％）を算出した。
ｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９ ８４４〜８
５２（１９７０））に準じ、ウシトリプシン（２８００
ＵＳＰ単位／ｍｇ、ＢＭＹ社）２μを５０％阻害するウ
リナスタチンの量を１単位とし、上記の保存条件、
、の期間の放置後の各製剤中に残存しているウリナ
スタチンの単位を測定し、各製剤の最初の調製時のウリ
ナスタチンの単位を１００として、残存ウリナスタチン
単位の残存率（％）を算出した。
【００２２】２） 試験結果を表１に示す。
【表１】 ＊（注） ２５℃で３年間の残存率については、上記の
、、についてのデータから、擬１次反応の反応式
により各反応速度定数を算出し、それらの数値を用いて
アレニウスの式により２５℃における反応定数を算出
し、その値を擬１次反応の反応式に代入し、３年間経過
後の残存率の値を算出した。
、、についてのデータから、擬１次反応の反応式
により各反応速度定数を算出し、それらの数値を用いて
アレニウスの式により２５℃における反応定数を算出
し、その値を擬１次反応の反応式に代入し、３年間経過
後の残存率の値を算出した。
【００２３】以上の実験により、本発明のウリナスタチ
ン注射液はそのウリナスタチンの安定性において優れた
ものであることが認められた。
ン注射液はそのウリナスタチンの安定性において優れた
ものであることが認められた。
【００２４】
【発明の効果】本発明の注射液においては、ウリナスタ
チン約５０単位／ｍｌ〜１００，０００単位／ｍｌの範
囲で室温で充分安定性を維持することができる。かくし
て、ウリナスタチン薬剤として、静注用のアンプル、プ
レフィルドシリンジ、あるいは点滴静注用のバイアル、
ポリボトル等に充填された注射剤として、直接患者に施
用することができ、凍結乾燥粉末の再溶解、混合等投与
時の煩わしい操作を全く必要としないので、緊急の場合
においても、使用上の不便が全くなく、微生物汚染のな
い治療上極めて有用な製剤が提供される。
チン約５０単位／ｍｌ〜１００，０００単位／ｍｌの範
囲で室温で充分安定性を維持することができる。かくし
て、ウリナスタチン薬剤として、静注用のアンプル、プ
レフィルドシリンジ、あるいは点滴静注用のバイアル、
ポリボトル等に充填された注射剤として、直接患者に施
用することができ、凍結乾燥粉末の再溶解、混合等投与
時の煩わしい操作を全く必要としないので、緊急の場合
においても、使用上の不便が全くなく、微生物汚染のな
い治療上極めて有用な製剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｊ 7433−4Ｃ
Claims (3)
- 【請求項１】 ウリナスタチン約５０単位／ｍｌ〜１０
０，０００単位／ｍｌを含有し、且つ塩化ナトリウムお
よび塩化カリウムから選ばれる１種以上とブドウ糖、麦
芽糖、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニト
ール、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ア
ルギニン、Ｌ−リジンおよびＬ−ヒスチジンから選ばれ
た１種以上とを含有し、ｐＨが３．５〜５．５である室
温で安定なウリナスタチン注射液。 - 【請求項２】 塩化ナトリウム、塩化カリウムの濃度が
０．４ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％である請求項１に記載のウ
リナスタチン注射液。 - 【請求項３】 ブドウ糖、麦芽糖、キシリトール、Ｄ−
ソルビトール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−アスパラギン
酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、
Ｌ−ヒスチジンの濃度が０．４ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％
である請求項１に記載のウリナスタチン注射液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4325888A JPH06135852A (ja) | 1992-10-23 | 1992-10-23 | ウリナスタチン注射液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4325888A JPH06135852A (ja) | 1992-10-23 | 1992-10-23 | ウリナスタチン注射液 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06135852A true JPH06135852A (ja) | 1994-05-17 |
Family
ID=18181723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4325888A Pending JPH06135852A (ja) | 1992-10-23 | 1992-10-23 | ウリナスタチン注射液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06135852A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07278015A (ja) * | 1994-04-12 | 1995-10-24 | Green Cross Corp:The | ヒト尿性トリプシンインヒビター含有液状製剤 |
| WO1996020726A1 (fr) * | 1994-12-29 | 1996-07-11 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Suppositoire contenant de l'urinastatine |
| AU754537B2 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-21 | Chaoying Zhao | Novel pharmaceutical composition for use in emergency treatment and preparation method thereof |
| CN105535951A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-05-04 | 广东天普生化医药股份有限公司 | 一种乌司他丁注射液及其制备方法 |
| CN105596302A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-05-25 | 广东天普生化医药股份有限公司 | 一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法 |
| CN114010774A (zh) * | 2021-12-01 | 2022-02-08 | 江苏艾迪药业股份有限公司 | 一种用于抗炎的药物组合物及其制备方法 |
-
1992
- 1992-10-23 JP JP4325888A patent/JPH06135852A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07278015A (ja) * | 1994-04-12 | 1995-10-24 | Green Cross Corp:The | ヒト尿性トリプシンインヒビター含有液状製剤 |
| WO1996020726A1 (fr) * | 1994-12-29 | 1996-07-11 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Suppositoire contenant de l'urinastatine |
| US5783555A (en) * | 1994-12-29 | 1998-07-21 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Ulinastatin-containing suppository |
| AU754537B2 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-21 | Chaoying Zhao | Novel pharmaceutical composition for use in emergency treatment and preparation method thereof |
| CN105535951A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-05-04 | 广东天普生化医药股份有限公司 | 一种乌司他丁注射液及其制备方法 |
| CN105596302A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-05-25 | 广东天普生化医药股份有限公司 | 一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法 |
| CN105535951B (zh) * | 2016-02-02 | 2017-04-12 | 广东天普生化医药股份有限公司 | 一种乌司他丁注射液及其制备方法 |
| CN114010774A (zh) * | 2021-12-01 | 2022-02-08 | 江苏艾迪药业股份有限公司 | 一种用于抗炎的药物组合物及其制备方法 |
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