NL1005338C2 - Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1005338C2 NL1005338C2 NL1005338A NL1005338A NL1005338C2 NL 1005338 C2 NL1005338 C2 NL 1005338C2 NL 1005338 A NL1005338 A NL 1005338A NL 1005338 A NL1005338 A NL 1005338A NL 1005338 C2 NL1005338 C2 NL 1005338C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optically active
- derived
- hetero
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
- 1 - PN 9106 WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN EEN OPTISCH ACTIEF FENYLGLYCIDYLZUURDERIVAAT 5
De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve trans-verbinding met formule (1) 10 0 0 / \ // R - C - C - C (1) \
OA
15 waarin R staat voor een al dan niet gesubstitueerde fenylgroep en A is afgeleid van een optisch actieve verbinding, waarbij een aldehyde met formule (2), 20
O
// R - C (2) \
25 H
waarin R als boven gedefinieerd is, in aanwezigheid van een base, in contact wordt gebracht met een optisch 30 actieve acetylverbinding met formule 3, 0 // X - CH2 - C - OA (3) 35 waarin X een leaving group voorstelt.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit EP-A-342904 waarin als verbinding met formule 3 (-)-8-fenylmenthyl chlooracetaat wordt toegepast.
40 Een nadeel van de bekende werkwijze is dat de bereikte d.e. (diastereomere overmaat) nog relatief laag is, namelijk ± 60%.
De uitvinding voorziet nu in een werkwijze waarin een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat 45 wordt verkregen met een hogere d.e.
10 0 5338 - 2 -
Dit wordt volgens de uitvinding bereikt wanneer een optisch actieve verbinding met formule 3 wordt toegepast waarin A afgeleid is van een optisch actieve aminoalcohol.
5 Als aldehyde wordt een aldehyde met formule 2 toegepast waarin R een fenylgroep voorstelt die op één of meerdere plaatsen gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld met een alkylgroep of een alkoxygroep met bij voorkeur 1-20 C-atomen, in het bijzonder 1-5 (ΓΙΟ atomen.
Als acetylverbinding wordt een verbinding met formule 3 toegepast waarin X een leaving group voorstelt en waarin A een chirale groep voorstelt afgeleid van een optisch actieve aminoalcohol (AOH).
15 Welke groepen als leaving group kunnen worden toegepast is algemeen bekend uit de literatuur. Zeer geschikte leaving groups zijn bijvoorbeeld halogenides, in het bijzonder Cl" of Br", sulfonaten, bijvoorbeeld p-tolueen- of methaansulfonaat. Aminoalcoholen waarvan A 20 kan zijn afgeleid, zijn bijvoorbeeld (zouten van) een β-aminoalcohol, die bij voorkeur een min of meer starre structuur heeft, bijvoorbeeld doordat de aminoalcohol een ringstructuur bevat. Bijzonder geschikte voorbeelden van aminoalcoholen zijn gesubstitueerde 25 amino-indanolen met formule 4, waarin RL en R2 staan voor een al dan niet gesubstitueerde (hetero-)alkyl of (hetero-)aryl groep met 1-10 C-atomen of RL en R2 samen met de C-atomen waaraan ze gebonden zijn een aromatische of alifatische ring vormen. De beste 30 resultaten werden bereikt wanneer een haloacetylverbinding met formule 3 werd toegepast waarin X staat voor Cl en A is afgeleid van enantiomere zuivere (d.w.z. met een enantiomere overmaat (e.e.) > 95%, in het bijzonder > 99%) cis-aminoindanol met 35 formule 4, waarin RL en R2 elk onafhankelijk methyl, ethyl of isopropyl zijn.
Als base wordt bij voorkeur een niet 1005338 - 3 - nucleofiele base toegepast, bijvoorbeeld een hydride, in het bijzonder een kalium-hydride of een natriumhydride; een alkyllithium, meer in het bijzonder butyllithium, of een alkoxide, bij voorkeur kalium t-5 butoxide. Bij wordt voorkeur kalium t-butoxide, toegepast.
Als oplosmiddel worden bijvoorbeeld, gechloreerde koolwaterstoffen, aromatische koolwaterstoffen of ethers die inert zijn in het 10 reactiesysteem, toegepast, bijvoorbeeld tolueen, xyleen of tetrahydrofuran (THF). Bij voorkeur wordt tolueen of dichloormethaan toegepast.
De temperatuur waarbij de reactie wordt uitgevoerd is niet bijzonder kritisch en ligt bij 15 voorkeur tussen -30 en 50°C, in het bijzonder tussen 10 en 40°C.
De molaire verhouding aldehyde tot acetylverbinding is evenmin kritisch en ligt in de praktijk bij voorkeur tussen 1:2 en 2:1, in het 20 bijzonder tussen 1:1,1 en 1,1:1, waarbij een nagenoeg equimolaire verhouding optimaal lijkt.
Bij voorkeur wordt een lichte overmaat base toegepast t.o.v. acetylverbinding, bijvoorbeeld een molaire verhouding base tot acetyl verbinding tussen 25 1:1 en 1,5:1, bij voorkeur tussen 1:1 en 1,1:1. Het zal duidelijk zijn dat wanneer A is afgeleid van een zout van een optisch actieve aminoalcohol, bijvoorbeeld het HCl-zout, een extra equivalent van de base zal moeten worden toegepast.
30 Optisch actieve fenylglycidylzuurderivaten verkregen met de werkwijze volgens de uitvinding kunnen bijzonder goed worden toegepast in de bereiding van farmaceutica, in het bijzonder benzothiazepines bijvoorbeeld diltiazem en clenthiazem. De uitvinding 35 heeft tevens betrekking op optisch actieve fenylglycidylzuurderivaten met formule 1 en op de toepassing ervan in de bereiding van dergelijke 1005338 - 4 - farmaceutica.
In het bijzonder heeft de uitvinding tevens betrekking op de nieuwe optisch actieve verbindingen met formule 1 waarin R een al dan niet gesubstitueerde 5 fenylgroep voorstelt als boven gedefinieerd en A is afgeleid van een optisch actieve cis-aminoindanol (AOH) volgens formule 4 waarin R1 en R2 staan voor een al dan niet gesubstitueerde (hetero-)alkyl of (hetero-)aryl groep met 1-10 C-atomen of Rx en R2 samen met de C-10 atomen waaraan ze gebonden zijn een aromatische of alifatische ring vormen, waarbij bij voorkeur Rx en R2, elk onafhankelijk gelijk zijn aan methyl, ethyl of isopropyl; en op de optisch actieve acetylverbindingen met formule 3 waarin X staat voor een leaving group en 15 A als boven gedefinieerd is.
De optisch actieve verbindingen met formule 1 kunnen als zodanig direct worden toegepast in de bereiding van farmaceutica of eerst worden omgezet tot een overeenkomstige fenylglycidylzure ester, 20 bijvoorbeeld de methyl, ethyl of t-butylester, die op zijn beurt op bekende wijze kan worden omgezet in farmaceutica, bijvoorbeeld door koppeling met een eventueel gesubstitueerde 2-aminothiofenol en cyclisatie tot een benzothiazepine. Dergelijke 25 benzothiazepines zijn tussenprodukten in de bereiding van bekende farmaceutica, bijvoorbeeld diltiazem en clenthiazem. Voor de bereiding van diltiazem wordt bijvoorbeeld de (2R,3S)-verbinding met formule 1 waarin R staat voor p-methoxyfenyl en A is afgeleid van (IS, 30 2R)-aminoindanol, of een daaruit verkregen overeenkomstige p-methoxyfenylglycidylzure ester eerst in contact gebracht met bijvoorbeeld een 2-aminothiofenol, waarna het verkregen reactieproduct wordt onderworpen aan een cyclisatiereactie, eventueel 35 nog gevolgd door een alkylerings- en acyleringsreactie.
De uitvinding zal nu verder worden toegelicht aan de hand van de voorbeelden, zonder evenwel daartoe ιί G :: - 5 - te worden beperkt.
Voorbeeld I
(IS.2R)-1-(Diëthvlamino)-2-indanol 5 Een suspensie van 15,09 gram (101 mmol)
(lS,2R)-l-amino-2-indanol, 33,72 gram (244 mmol) kalium carbonaat en 38,8 gram (249 mmol) ethyl jodide in 100 ml acetonitril werd gedurende 3 uur gerefluxt. Na afkoelen werd de vaste stof afgefiltreerd en het 10 filtraat ingedampt. Het residu werd opgelost in 4N
zoutzuur en drie maal gewassen met dichloromethaan. De waterlaag werd basisch gemaakt met 50%-ige natronloog en geëxtraheerd met dichloromethaan (3*25 ml). Na drogen (Na2S04) en indampen werd het product als olie 15 geïsoleerd. Deze olie werd opgenomen in diëthyl ether en afgekoeld waardoor het product uitkristalliseerd. Opbrengst: 16,7 gram (81%) witte vaste stof. Smeltpunt: 60-61°C. [a]20o+l,l (c=l, MeOH). XH NMR (200 MHz, CDCL3): 1,02 (t, 6H), 2,24-2,57 (2*m,4H), 2,65 (dd, 20 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,29 (q, 1H), 4,7 (br S, 1H) en 7,10-7,27 (m, 4H). 13C NMR (50,31 MHz, CDCL3) : 13,63 (q), 41,42 (t), 45,60 (t), 66,97 (d), 68,95 (d), 125,44 (d), 126,17 (d) , 126,45 (d), 128,28 (d), 139,65(s) en 141,98 (s).
25
Voorbeeld II
(IS,2R)-N-Methvl.N-i-propvl-l-amino-2-indanol
Een oplossing van 4,0 gram (lS,2R)-l-(i-propylamino)-2-indanol (20,9 mmol), 30 ml mierezuur en 30 15g formaline werd 24 uur gerefluxt. Na afkoelen werd het reactiemengsel ingedampt en opgenomen in 50 ml 4N natronloog. De basische oplossing werd geëxtraheerd met dichloromethaan (2*50 ml). Na drogen (Na2S04) en indampen werd de olie gechromatografeerd op Silicagel 35 60 (eluent: EtAc/petr. ether (40-70) 3:1).
Opbrengst: 3,4 gram (79%) kleurloze olie. [a]20D+8,6 (C=l, MeOH). lK NMR (200 MHz, CDCL3): 0,95 (d, 6H), 1,67 1005338 -βίε, 3Η), 2,48 (dd, J=8,3 en 3,5 Hz, 1H), 2,83 (septet, 1H), 3,02 (dd, J=8,3 en 3,9 Hz, 1H), 3,98-4,12 (m, 2H), 4,9 (br s, 1H) en 6,94-7,08 (m, 4H). 13C NMR (50,31 MHz, CDCL3): 21,40 (q), 21,76 (q), 35,67 (q), 42,86 (t), 5 56,51 (d), 66,70 (d), 70,70 (d), 126,99 (d), 127,81 (d), 128,40 (d), 129,66 (d), 140,63 (s) en 143,67 (s).
Voorbeeld III
(IS, 2R)-1-(Diëthvlamino)-2-indanvl chloroacetaat 10 Aan een oplossing van 2,65 gram (13 mmol) (IS,2R)-l-(diëthylamino)-2-indanol in 40 ml dichloromethaan op kamertemperatuur werd in 5 minuten 1,70 gram (17 mmol) chloroactyl chloride toegedruppeld. De temperatuur loopt op naar 30°C. De reactie werd 15 gedurende 15 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na indampen van de oplossing werd 4,15 gram (91%) HCl-zout als gele schuim verkregen. 1H NMR (200 MHz, CDCL3): 1,27 (t, 3H), 1,49 (t, 3H), 2,80 (septet, 1H), 2,96-3,39 (m, 5H), 4,16 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J=7,8 Hz, 1H), 20 5,04 (br d, 1H), 5,78 (q, 1H), 7,15-7,37 (m, 3H), 7,55 (d, 1H) en 11,5 (br s, 1H).
Het HCl-zout kan quantitatief worden vrijgemaakt via extractie met dichloromethaan/5%-ige K2C03 oplossing tot een kleurloze olie. lH NMR (200 MHz, CDCL3): 0,97 (t, 25 6H), 2,40-2,71 (m, 4H), 2,93 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,96 (s, 2H), 4,50 (d,lH), 5,56 (ddd, 1H) en 7,15-7,30 (m, 4H).13C NMR (50,31 MHz, CDCL3): 14,74 (q), 37,51 (t), 41,25 (t), 45,25 (t), 66,64 (d), 77,89 (d), 124,92 (d), 125,26 (d), 126,89 (d), 127,76 (d), 139,07 (s), 30 141,20 (s) en 167,03 (s).
Voorbeeld IV
(IS.2R)-N-Methvl.N-i-propvl-l-amino-2-indanvl chloroacetaat 35 Aan een oplossing van 3,00 gram (14,6 mmol) (lS,2R)-N-methyl,N-i-propyl-l-araino-2-indanol in 40 ml dichloromethaan op kamertemperatuur werd in 5 minuten 1005338 - 7 - 2,00 gram (17,5 mmol) chloroacetyl chloride toegedruppeld. De temperatuur loopt op naar 35°C. De reactie werd gedurende 15 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 50 ml 5%-ige K2C03 oplossing 5 toegevoegd en geëxtraheerd. De basische waterlaag werd nogmaals geëxtraheerd met 30 ml dichloromethaan. Na wassen van de verzamelde organische lagen met water, drogen op Na2S04 en indampen werd 3,96 gram (85%) product als gele olie geïsoleerd. lH NMR (200 MHz, 10 CDCL3): 1,05 (2*d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,96 (dd, J« 8,6 and 3,5 Hz +septet, 2H), 3,14 (dd, J= 8,6 and 3,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,47 (d, J=3,l Hz, 1H), 5,47 (dt, J=3,1 and 3,5 Hz, 1H) en 7,10-7,25 (m, 4H).
13C NMR (50,31 MHz, CDCL3): 20,59 (g), 33,00 (q), 37,06 15 (t), 41,10 (t), 53,61 (d), 66,08 (d), 78,47 (d), 124,84 (d), 125,81 (d), 126,62 (d), 127,61 (d), 138,96 (s), 140,46 (s) en 166,85 (s).
Voorbeeld V
20 (2R,3S)-3-(4-Methoxvphenvl)oxiraan-2-carbonzuur (IS.2R)-l-(diëthvlaminoï-2-indanvl ester
Aan een oplossing van 2,05 gram (7,3 mmol) (lS,2R)-l-(diëthylamino)-2-indanyl chloroacetaat en 1,0 gram (7,3 mmol) p-anijsaldehyde in 40 ml tolueen op 20 25 °C werd in 5-10 min. 0,95 gram (8,5 mmol) kalium tert.-butoxide in kleine porties toegevoegd. De temperatuur loopt hierbij op to 25 °C. Na 30 minuten roeren werd de reactie gequenched met verdunde NaHC03 oplossing. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met 30 water, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Opbrengst: 2,75 gram (90%) gele olie. Deze olie is een mengsel van (2R,3S)-3-(4-methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur (IS,2R)-l-(diëthylamino)-2-indanyl ester (diastereomere overmaat 78%) en (2R,3S)-3-(4-methoxyphenyl)oxiraan-2-35 carbonzuur tert.-butyl ester (enantiomere overmaat 80%). Via chromatografie op silicagel zijn deze esters gescheiden, echter met aanzienlijk verlies door 10 0 53 3 - 8 - ontleding tot l-(diëthylamino)-2-indanol en p-methoxyphenylacetaldehyde. De diastereomeren konden niet woeden gescheiden.
lH NMR (200 MHz, CDCL3) : 1,02 (2*t, 6H), 2,48-2,78 5 (m,4H), 2,95-3,27 (m, 2H), 3,44 (d, J = 2,0 Hz) en 3,48 (d, J = 2,0 Hz, samen 1H voor resp. major en minor diastereomeer), 3,80 (s, 3H), 4,02 (d, J = 2,0 Hz) en 4,07 (d, J = 2,0 Hz, samen 1H voor resp. minor en major diastereomeer), 4,60 (d, 1H), 5,62-5,75 (m, 1H), 6,85 10 (d, 2H) en 7,15-7,38 (d+m, 6H). l3C NMR (50,31 MHz, CDCL3): 14,71 (q), 37,58 (t), 45,35 (t), 55,30 (q), 56,85 (d), 57,97 (d), 66,51 (d), 77,02 (d), 113,49 (d), 114,10 (d), 124,93 (d), 125,32 (d), 126,81 (d), 127,12 (d), 127,27 (d), 127,74 (s), 139,16 (s), 160,18 (s) en 15 168,16 (s).
(2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur tert.-butyl ester: XH NMR (200 MHz, CDCL3): 1,43 (s, 9H), 3,33 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, 3H), 6,81 (d, 2H) en 7,14 (d, 2H).
20
Voorbeeld VI
(2R.3S)-3-(4-Methoxvphenvl)oxiraan-2-carbonzuur (lS.2R)-l-(diëthvlamino)-2-indanvl ester
Aan een oplossing van 4,9 gram (12,5 mmol) 25 (lS,2R)-l-(diëthylamino)-2-indanyl chloroacetaat HC1 zout en 1,70 gram (12,5 mmol) p-anijsaldehyde in 50 ml dichloromethaan op 20 °C werd in 5-10 min. 3,50 gram (31 mmol) kalium tert.-butoxide in kleine porties toegevoegd. De temperatuur loopt hierbij op tot 30 °C.
30 Na 60 min. roeren werd de reactie gequenched met 0,5M KH2P04 oplossing. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met water, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Opbrengst: 5,10 gram (99%) bruine olie (mengsel van (2R,3S)-3-(4-methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur 35 (lS,2R)-l-(diëthylamino)-2-indanyl ester (diastereomere overmaat 77%) en (2R,3S)-3-(4-methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur tert.-butyl ester (enantiomere overmaat 1005338 - 9 - 75%)). Zie verder voorbeeld V.
Voorbeeld VII
(2R,3S)-3-<4-Methoxvphenvl)oxiraan-2-carbonzuur 5 (lS,2R)-N-methvl.N-i-propvl-l-amino-2-indanvl ester
Aan een oplossing van 3,82 gram (12,0 mmol) (IS,2R)-N-methyl,N-i-propyl-l-amino-2-indanyl chloroacetaat en 1,63 gram (12,0 mmol) p-anijsaldehyde in 50 ml tolueen op 20 °C werd in 5 min. 1,50 gram 10 (13,4 mmol) kalium tert.-butoxide in kleine porties toegevoegd. De temperatuur loopt hierbij op tot 33 °C. Na 30 min. roeren werd de reactie gequenched met 1M NaHC03 oplossing. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met water, gedroogd op Na2S04 en ingedampt. 15 Opbrengst: 4,90 gram (98%) gele olie (77:23 mengsel van (2R,3S)-3-(4-methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur (IS,2R)-N-methyl,N-i-propyl-l-amino-2-indanyl ester (diastereomere overmaat 96%) en (2R,3S)-3-(4-methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur tert.-butyl ester). 20 lH NMR (200 MHz, CDCL3): 1,12 (2*d, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,05-3,38 (m, 3H), 3,52 (d, J = 2,0 Hz, 0,95H), 3,56 (d, J = 2,0 Hz, 0,05H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (d, J =2,0 Hz, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,63 (m, 1H), 6,91 (d, 2H) en 7,18-7,37 (d+m, 6H). 13C NMR (50,31 MHz, CDCL3): 20,53 25 (q), 20,80 (q), 33,35 (q), 37,17 (t), 53,34 (d), 55,23 (q), 56,76 (d), 57,83 (d), 66,22 (d), 78,16 (d), 114,02 (d), 124,89 (d), 125,81 (d), 126,62 (d), 127,02 (d), 127,56 (d), 127,91 (s), 139,06 (s), 141,0 (s), 160,08 (s) en 167,90 (s).
30
Voorbeeld VIII
(2S.3S)-2.3-Dihvdro-3-hvdroxv-2-(4-methoxvphenvl1-1.5-benzothiazepin-4(,5H)-one 2,0 gram (4,8 mmol) van het mengsel van (2R,3S)-3-(4-35 methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur (1S,2R)-1- (diëthylamino)-2-indanyl ester (diastereomere overmaat 78%) en (2R,3S)-3-(4-methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur 1005338 - 10 - tert.-butyl ester (enantiomere overmaat 80%) uit voorbeeld V werd opgelost in 20 ml xyleen + 1 ml methanol. Deze oplossing werd verwarmd op 120 °C en 600 mg (5,0 mmol) 2-aminothiophenol werd toegedruppeld in 5 5 min. Na 6 uur verwarmen op 120 °C werd de oplossing afgekoeld tot 20 °C en werd 1,1 gram (6,0 mmol) p-tolueensulfonzuur monohydraat toegevoegd. Vervolgens werd 6 uur verwarmd op reflix, waarbij de 1-2 ml xyleen werd afgedestilleerd. De bruine oplossing werd na 10 afkoelen opgenomen in dichloromethaan en gewassen met 5% Na2C03 oplossing en 0,5M KH2P04 oplossing. Na drogen op Na2S04 en indampen werd het chemisch zuivere product verkregen na chromatografie op silicagel (eluent: tolueen/EtAc 2:1). Enantiomere overmaat 85% (Bepaald 15 uit anisochrony in ^ NMR, zie C. Giordano et. al.; J. Org. Chem. 1991, (59), 2270.). De enantiomere overmaat kon worden verhoogd tot >95% door herkristallisatie uit tolueen. Witte naaltjes. Smeltpunt: 200-202 °C. [a]20D +109 (c=0,4, MeOH). lH NMR (200 MHz, CDCL3): 2,93 (d, 20 1H), 3,71 (s, 3H), 4,41 (dd, 1H), 5,02 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,03-7,21 (m, 2H), 7,29-7,44 (d+m, 3H), 7,61 (d, 1H) en 8,47 (br s, 1H).
Uit de 0,5M KH2P04 extractieoplossing werd het (1S,2R)-1-(diëthylamino)-2-indanol teruggewonnen.
25
Voorbeeld IX
(2R.3S)-3-(4-Methoxvphenvl>oxiraan-2-carbonzuur methvl ester
Een oplossing van 2,5 gram (6,3 mmol) reactieproduct 30 uit voorbeeld VII in 15 ml 0,35M natrium methoxide in methanol werd 1 uur geroerd op kamertemperatuur. De oplossing werd geneutraliseerd met 40 ml 0,5M KH2P04 oplossing en geëxtraheerd met 2*30 ml chloroform. De chloroform oplossing werd gewassen met 2*30 ml 0,5M 35 KH2P04 oplossing. Na drogen (Na2S04) en indampen werd 1,24 gram (95%) (2R,3S)-3-(4-methoxyphenyl)oxiraan-2-carbonzuur methyl ester verkregen. NMR (200 MHz, 1005338 - 11 - CDCLj): 3,47 (d, 1H), 3,73 (s) en 3,76 (s, samen 6H), 4,01 (d, 1H), 6,85 (d, 1H) en 7,18 (d, 2H). 13C NMR (50,31 MHz, CDCL3): 52,00 (q), 54,78 (q), 55,99 (d), 57,40 (d), 113,59 (d), 126,17 (s), 126,66 (d), 159,73 5 (s) en 168,28 (s).
Uit de zure waterlagen werd na neutraliseren met 50%-ige natronloog en extractie met chloroform 1,30 gram (100%) (IS,2R)-N-methyl,N-i-propyl-l-amino-2-indanol teruggewonnen.
10 10 0 5338
Claims (16)
1. Werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve trans-verbinding met formule (1) 5 0 0 / \ // R - C - C - C (1) \
2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin R staat voor een p-methoxyfenyl groep.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 waarin A is afgeleid van een aminoalcohol met een starre structuur.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, waarin A een 10053?r - 13 - ringstructuur heeft.
5. Werkwijze volgens conclusie 4 waarin A is afgeleid van een aminoindanol-verbinding met formule 4 (Qj^}- 0 - H (4) N / \
6. Werkwijze volgens één der conclusies 1-6 waarin als base kalium t-butoxide wordt toegepast.
7. Werkwijze volgens conclusie 5 of 6 waarin Rx en R2 20 elk onafhankelijk van elkaar methyl, ethyl of isopropyl voorstellen.
8. Optisch actieve verbinding met formule 3 waarin X een leaving group voorstelt, A is afgeleid van een aminoalcohol met formule 4, en Rj. en R2 staan voor 25 een al dan niet gesubstitueerde (hetero-) alkyl of (hetero-)aryl groep met 1-10 C-atomen of Rx en R2 samen met de C-atomen waaraan ze gebonden zijn een aromatische of alifatische ring vormen.
9. Optisch actieve verbinding volgens conclusie 8 30 waarin X staat voor Cl of Br.
10. Optisch actieve verbinding met formule 1, waarin R is als bovengedefinieerd en A is afgeleid van een aminoalcohol met formule 4 waarin Rx en R2 staan voor een al dan niet gesubstitueerde (hetero-) 35 alkyl of (hetero-)aryl groep met 1-10 C-atomen of Rl en R2 samen met de C-atomen waaraan ze gebonden zijn een aromatische of alifatische ring vormen.
10 Ri R2 waarin RL en R2 staan voor een al dan niet gesubstitueerde (hetero-) alkyl of (hetero-)aryl groep met 1-10 C-atomen of Rx en R2 samen met de C-15 atomen waaraan ze gebonden zijn een aromatische of alifatische ring vormen.
10 OA waarin R staat voor een al dan niet gesubstitueerde fenylgroep en A is afgeleid van 15 een optisch actieve verbinding, waarbij een aldehyde met formule (2), 0 //
20 R - C (2) \ H 25 waarin R als boven gedefinieerd is, in aanwezigheid van een base, in contact wordt gebracht met een optisch actieve acetylverbinding met formule 3, O 30 // X - CH2 - C - OA (3) waarin X een leaving group voorstelt, met het 35 kenmerk, dat een optisch actieve verbinding met formule 3 wordt toegepast waarin A is afgeleid van een aminoalcohol.
11. Optische actieve verbinding volgens één der 100533? - 14 - conclusies 8-10, waarin Rj. en R2 elk onafhankelijk van elkaar methyl, ethyl of isopropyl voorstellen.
12. Werkwijze voor de bereiding van een benzothiazepine waarin eerst een verbinding met 5 formule 1 wordt gemaakt volgens een der conclusies 1-7, vervolgens deze verbinding wordt onderworpen aan een reactie met een aminothiofenol gevolgd door cyclisatie van het verkregen reactieproduct waarna de verkregen verbinding desgewenst wordt 10 gealkyleerd en/of geacyleerd.
13. Werkwijze volgens conlusie 12 waarin de verbinding met formule 1 eerst wordt omgezet in een fenylglycidylzure ester voordat de reactie met de aminothiofenol plaatsvindt.
14. Werkwijze volgens conclusie 12 of 13, waarin als benzothiazepine diltiazem wordt verkregen.
15. Toepassing van een verbinding volgens een der conclusies 8-11 in de bereiding van farmaceutica.
16. Werkwijze voor de bereiding van een optisch 20 actieve verbindingen, optisch actieve verbindingen en toepassing van dergelijke verbindingen zoals beschreven en toegelicht aan de hand van de voorbeelden. 10 0 5? Λ " SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFIKATIE VAN DE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van de aanvrager ol van de gemachtigde 9106NL Nederiandte aanvrage nr. Indieningsdatum 1005338 21 februari 1997 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) DSM N.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek ven internationaal type Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan het verzoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. SN 28843 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties,alle dassificatiesymbolen opgeven) Volgens de Internationale classificatie (IPC) Int. Cl.6: C 07 D 303/48, C 07 D 281/10, C 07 C 219/14 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK _ Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem Classificatiesymbolen Int. Cl.6 C 07 D, C 07 C Onderzoen» andere documentatie den de minimum documentatie voor zover dergetijka documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen » III. | 1 GEEN ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) ^ IV- | 1 GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) Form PCT/ISA/201 (·) 07.1979
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL1005338A NL1005338C2 (nl) | 1997-02-21 | 1997-02-21 | Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. |
CA002228196A CA2228196A1 (en) | 1997-02-21 | 1998-01-29 | Process for preparing an optically active phenylglycidyl acid derivative |
AT98200484T ATE202094T1 (de) | 1997-02-21 | 1998-02-16 | Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven phenylglycidylsäurederivates |
EP98200484A EP0860439B1 (en) | 1997-02-21 | 1998-02-16 | Process for preparing an optically active phenylglycidyl acid derivative |
DE69800900T DE69800900D1 (de) | 1997-02-21 | 1998-02-16 | Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Phenylglycidylsäurederivates |
IL12339198A IL123391A0 (en) | 1997-02-21 | 1998-02-19 | Process for preparing an optically active phenylglycidyl acid derivative |
JP10076391A JPH10279572A (ja) | 1997-02-21 | 1998-02-19 | 光学活性なフェニルグリシジル酸誘導体の製造法 |
CN98107076A CN1197070A (zh) | 1997-02-21 | 1998-02-20 | 旋光苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法 |
HU9800372A HUP9800372A3 (en) | 1997-02-21 | 1998-02-20 | Process for producing trans-phenyl-glycidyl-acid derivatives |
US09/027,619 US6025506A (en) | 1997-02-21 | 1998-02-23 | Process for preparing an optically active phenylglycidyl acid derivative |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL1005338A NL1005338C2 (nl) | 1997-02-21 | 1997-02-21 | Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. |
NL1005338 | 1997-02-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL1005338C2 true NL1005338C2 (nl) | 1998-08-24 |
Family
ID=19764467
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1005338A NL1005338C2 (nl) | 1997-02-21 | 1997-02-21 | Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0860439B1 (nl) |
JP (1) | JPH10279572A (nl) |
CN (1) | CN1197070A (nl) |
AT (1) | ATE202094T1 (nl) |
CA (1) | CA2228196A1 (nl) |
DE (1) | DE69800900D1 (nl) |
HU (1) | HUP9800372A3 (nl) |
IL (1) | IL123391A0 (nl) |
NL (1) | NL1005338C2 (nl) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1302261B1 (it) * | 1998-09-24 | 2000-09-05 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli |
US7060471B2 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | Stereoselective chemoenzymatic process for the preparation of optically enriched phenylglycidates as precursors of taxol side chain |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0342904A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
-
1997
- 1997-02-21 NL NL1005338A patent/NL1005338C2/nl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-29 CA CA002228196A patent/CA2228196A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-16 AT AT98200484T patent/ATE202094T1/de active
- 1998-02-16 EP EP98200484A patent/EP0860439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 DE DE69800900T patent/DE69800900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 IL IL12339198A patent/IL123391A0/xx unknown
- 1998-02-19 JP JP10076391A patent/JPH10279572A/ja active Pending
- 1998-02-20 HU HU9800372A patent/HUP9800372A3/hu unknown
- 1998-02-20 CN CN98107076A patent/CN1197070A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0342904A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
A. SCHWARTZ ET AL.: "Enantioselective synthesis of calcium channel blockers of the diltiazem group", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 57, no. 3, 1992, WASHINGTON DC, US, pages 851 - 6, XP002042991 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL123391A0 (en) | 1998-09-24 |
EP0860439B1 (en) | 2001-06-13 |
HUP9800372A3 (en) | 2001-02-28 |
CA2228196A1 (en) | 1998-08-21 |
HU9800372D0 (en) | 1998-04-28 |
DE69800900D1 (de) | 2001-07-19 |
CN1197070A (zh) | 1998-10-28 |
ATE202094T1 (de) | 2001-06-15 |
HUP9800372A2 (hu) | 1999-09-28 |
EP0860439A1 (en) | 1998-08-26 |
JPH10279572A (ja) | 1998-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ61493A3 (en) | Synthesis process of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetate | |
NL1005338C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. | |
KR0157610B1 (ko) | (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트 아미드의 제법 | |
FI82035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. | |
Carella et al. | Betti's base for crystallization-induced deracemization of substituted aldehydes: synthesis of enantiopure amorolfine and fenpropimorph | |
US6025506A (en) | Process for preparing an optically active phenylglycidyl acid derivative | |
NL9100854A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van tussenprodukten bruikbaar voor de synthese van benzodiazepinen. | |
US5102999A (en) | Process for the preparation of an intermediate of diltiazem | |
US20110295005A1 (en) | Process for preparing pyrimidine derivatives | |
Schrader | Stereoselective Umpolung Reactions with Metalated P‐Chiral Cyanohydrin Phosphates—Enantioselective Synthesis of Tertiary Cyanohydrins | |
US5198557A (en) | Process for the resolution of 3-(4-substituted-phenyl)-glycidic acid derivatives | |
CZ211594A3 (en) | Process for preparing derivatives of gamma-mercaptocarboxylic acid | |
KR20070002020A (ko) | 광학 활성 알파-할로-카르보닐 화합물의 접촉식 비대칭합성 | |
GB2272436A (en) | Preparation of amide derivatives used as antagonists | |
KR20010031267A (ko) | 딜티아젬 합성의 폐기물을 재순환시키는 방법 | |
HU213631B (en) | Processes for producing benzo[b]thiophene-5-yl derivatives | |
EP0248434B1 (en) | Thiadiazolylacetamide derivatives, process for the preparation thereof and their use | |
NL8100068A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een furanderivaat. | |
Ito et al. | Facile syntheses of homothiacalixarenes | |
CA2210337C (en) | Resolution of racemates of 2-aryl-2-alkyl-.omega.-alkylaminoalkane-nitriles | |
Otto et al. | Synthesis of optically active hydroxyalkylbenzothiazepinones by ring transformation of 2‐alkylidenelactons with o‐aminothiophenol | |
KR100684081B1 (ko) | 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
RU2040526C1 (ru) | Бициклические 1-аза-циклоалканы, смесь их изомеров или индивидуальные изомеры, или их фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли | |
WO2010064212A1 (en) | Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative | |
KR20030080075A (ko) | 디아릴메틸피페라진 유도체의 신규한 비대칭 제조 방법 및중간체로서의 신규한 비대칭 디아릴메틸아민 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD2B | A search report has been drawn up | ||
VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20010901 |