KR880002512B1 - 페넴 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

페넴 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

페넴 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은, 최근에 알려진 합성 β-락탐계의 일원으로서 강력한 항균작용을 가지는 일반식(I)의 페넴화합물 및 이의 염 및 에스테르의 신규 제조방법 및 신규의 특정 페넴 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소 또는 유리라디칼이고 G는 하이드록시 저급알킬이며 X는 수소, 약학적으로 허용되는 염 형성그룹(예 : 알칼리금속 양이온), 약학적으로 허용되는 에스테르그룹 또는 카복시보호 그룹이다.
지금까지 페넴 화합물은 시간이 많이 소비되며 까다로운 다단계 공정에 의해 제조되었으며 이 제법은 생성물의 수율이 낮아 비경제적이었다. 본 발명에 따른 일반식(I)의 페넴화합물 및 R이 수소일때 이의 토오토머는 다음과 같은 방법으로 제조한다 :
(a)일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 생성시킨후 보호된 카복시그룹 R1을 제거하여 R이 수소인 토오토머 화합물[(va) 및 (vb)](화합물(va)와 그의 토어토머(vb)는 서로 평형이다)를 얻고, 경우에 따라서는 이 토어토머 화합물에 공지방법으로 유기라디칼 R을 도입시켜 R이 유기라디칼인 일반식(I)의 화합물로 전환시키거나 ;
Figure kpo00002
(상기식에서, R1과 R2는 같거나 다른 보호된 카복시 그룹이고 Met는 친티오성 금속원자이며 Y는 이탈그룹이다)
(b)일반식(VI)의 화합물을 분자내 폐환반응시켜 토오토머 화합물[(va), (vb)]을 얻고, 경우에따라 (a)에서 기술한 대로 R이 유기라디칼인 일반식(I)의 화합물로 전환시키거나 ;
Figure kpo00003
(상기식에서, R2및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.)
(c)R이
Figure kpo00004
[여기서 R10은 트리플루오로 저급알킬이고 R11은 트리플루오로 저급알킬과 디하이드록시 저급알킬 중에서 선택한 것이거나 ; R10은 수소이고 R11은 2-아미노-4-티아졸릴, 5-아미노-2-티아졸릴, 5-니트로-2-티아졸릴, 1-메틸-2-이미다졸릴, 아미노아세틸아미노메틸, N-메틸-카바모일메틸, 디하이드록시 저급알킬,
Figure kpo00005
[여기서 R13및 R14는 각각 수소 또는 저급알킬이고 R15및 R16은 각각 수소 또는 저급알킬이거나, R15와 R15이 그들의 부착되어 있는 질소와 함게 환 원자수 3 내지 6의 헤테로 사이클릭 환을 형성한다)중에서 선택한 것이다.]인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 상기(a)공정에서 정의한 일반식[(va),(vb)]의 토오토머 화합물을 알킬화시켜 -CHR10R11그룹을 도입하거나 ; (d)R이 공정 (c)에서 정의한 대로인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ')의 티올 또는 그들의 반응성 유도체와 반응시커거나 ;
Figure kpo00006
(상기식에서, R'는 목적하는 그룹 R과 다른 유기그룹이고 R은 공정(C)에서 정의한 바와같다.)
(e) R이 공정 (c)에서 정의한 대로인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(IX)의 화합물을 3 가유기인 화합물과 반응시키고 ;
Figure kpo00007
상기 공정(a)에서 (e)중, 반응물내 존재하는 관능기는 보호그룹에 의해 보호시킬 수 있고 공정의 적절한 단게에서 제거시킬 수 있으며, 이렇게 얻어진 일반식(I)의 화합물을 경우에 따라 보호된 카복실그룹 R2(존재하는 경우)를 탈 보호시켜 유리산, 약학적으로 허용된 염 또는 약학적으로 허용된 에스테르로 분리한다.
공정(a), (b) 및 (c)에서 일반식[(va),(vb)]의 토오토머 화합물을 일반식(I)의 또 다른 화합물로 전환시키기 위해 사용되는 방법중에서, 아래와 같은 방법을 사용하는 것이 바람직하다 :
(i)일반식 RZ[여기서 R은 공정(a),(b) 및 (c)에서 정의한 바와 같은 유기 그룹이고 Z는 이탈그룹이다]의 화합물과 반응시킨다. 전형적인 이탈그룹 Z는 염소, 브롬 및 요오드 같은 할라이드, 하이드록실 그리고 트리클로로메틸설포닐 이다.
(ii)예를 들어 1,2-불포화 비치환된 또는 치환된 C2~C6알킬렌을 사용하여 올레핀 부가 반응시킴으로써, R이 비치환된 또는 치환된 C2~C6알킬그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조한다. 이 반응형태는 예를 들어 2-알킬티오 치환된 페넴을 제조하는데 유용하다. 일반식 R3CH=CH2(여기서 R3는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필과 같은 저급알킬이다)의 올레핀을 사용하여 R이 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸인 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
(iii)치환된 또는 비치환된 1,2-에폭시 C2-C6알칸과 반응시켜 R이, 황원자로 부터 2번째 탄소원자에 부착된 하이드록시그룹과 임의로 1또는 그 이상의 치환체를 가지는 C2-C6알킬그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조한다. 이 반응형태는 예를 들어 일반식(I)의 화합물[여기서 R은 예를 들어
Figure kpo00008
(여기서 R13은 하이드록시 저급알킬 또는 카복시 저급알킬〈카복시그룹은 에스테르화 또는 염화될 수 있다〉이다)]을 제조하기 위해 사용된다. 글리시돌을 사용하여 R이 2,3-디하이드록시-프로필인 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 글리시드산과 알칼리금속 글리세데이트로 부터 R이 2-하이드록시-3-카복실프로필인 일반식(I)의 화합물 및 그들의 알칼리 금속염을 각각 얻는다. 그룹 G는 예를 들어 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시프로프-2-일 이다. ; 후술 발명에서는 G가 1-하이드록시에틸인 화합물에 대하여 설명하고 있는데, 1-하이드록시에틸그룹 대신 다른 하이드록시알킬 그룹을 사용할 수도 있다. 토오토머화합물[(va), (vb)]는 간단히 화합물(V)로 지칭된다.
상기 정의된 공정(a)와(b)는 공지 및 신규 페넴을 고수율로 생산할 수 있는 신규방법이다. 일반식(XIII)의 페넴은 상기 정의된 신규 공정(a)와(b) 그리고 또한 공정(c), (d) 및 (e)에 의해 제조되는 신규 화합물이다.
Figure kpo00009
상기식에서 R9은 다음 그룹으로 부터 선택된다.
Figure kpo00010
[여기서 R10은 트리플루오로알킬이고 R11은 트리플루오로알킬 또는 디하이드록시 저급알킬이거나 ; R10은 수소이고 R11은 2-아미노-4-티아졸릴, 5-아미노-2-티아졸릴, 5-니트로-2-티아 끌릴, 1-메틸-2-이미다졸릴, 아미노아세틸아미노메틸, N-메틸-카바모일메틸, 디하이드록시 저급알킬;
Figure kpo00011
(여기서 R13과 R14는 각기 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, R15와 R16은 각기 독립적으로 수소 또는 저급알킬 이거나 그들이 부착되어 있는 질소와 함께 환 원자수 3 내지 6의 헤테로사이클릭 환을 형성한다)중에서 선택된다].
일반식(I)의 특정화합물은 항생제로서 또는 페넴항생제의 제조에 있어서 가치있는 중간체로서 유용하다고 알려져 있다. 일반식(XIII)의 화합물들은 그람양성균과 스타필로코코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 대장균(Escherichia coli) 및 슈도모나스 아에루지노자(Pseudomonas aeruginosa)와 같은 그람음성균에 둘다 유효한 항생제로서 사용된다. 예를 들어 일반식(XIII)의 화합물을 표준미생물학 분석법으로 분석했을 때 0.1 내지 2.0 마이트로그람/ml 수준에서, 스타필로코커스 에피더미스(Staph.epidermis)와 바실루스 서브틸리스(B.subtilis)와 같은 그람양성균과 대장균 및 살모넬라(Salmonella)와 같은 그람음성균에 유효하다고 밝혀졌다. 더우기 이들은 페이실리네이즈 및 세팔로스포리네이즈와 같은 베타락타메이즈(betalactamase)를 생산하는 미생물에 활성을 나타내 이들 효소에 대한 내성을 표시하고 있다. 따라서 본 발명은 일반식(XIII)페넴의 항균유효량과 약학적으로 허용되는 적절한 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명 신규 페넴의 투여용량은 치료받는 동물류의 나이 및 체중, 투여경로, 박테리아 감염의 형태와 경.중에 따라 달라지며, 전형적으로는 1 내지 250mg/kg의 범위내이고 5 내지 20mg/kg의 분할용량이 바람직하다.
본 발명의 신규 페넴은 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며 경구투여가 바람직하다. 경구투여를 위해 본 발명의 항균화합물은 정제, 캅셀, 엘릭서 등과 같은 형태로 제형화 될 수 있다. 또한 사료에 혼합될 수도 있다. 이들은 또한 친수성 및 친유성 연고제, 수용성, 비수용성 로오션제 또는 유제, 크림제, 또는 피부적용과 같은 기계적 전달형태로 국소외용 적용될 수 있다.
일반식(XIII)의 화합물은 용액제, 현탁제 및 안과용제와 귀에 대한 사용에서와 같은 액체 형태로 사용될 수도 있으며 근육내 주사를 통해 비경구적 투여될 수도 있다. 여기서 사용된대로,"약학적으로 허용되는 염"은 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리금속염 ; 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 알칼리토류금속염 ; 지방족, 사이클로알리파틱, (사이클로-알리파틱)알리파틱 또는 아르알리파틱 1 급, 2 급 또는 3 급 모노,-디, 또는 다가아민 아민과 같은 적절한 유기아민 또는 헤테로사이클릭 염기로 부터 형성된 아민염으로서 예를 들면 트리에틸아민, 2-하이드록시에틸아민, 디-(2-하이드록시에틸)아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 4-아미노벤조산-2-디에틸아미노에스테르, 1-에틸피페리딘, 바이사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 피리딘, 콜리딘, 퀴놀린, 프로케인, 디벤질아민, 1-에페나민 및 N-알킬피페리딘으로 부터 유도된 염등이다.
산 부가염은 염산, 브롬산, 요오드산, 인산 또는 황산과 같은 무기산으로 부터 형성되거나 또는 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔설폰산, 말레산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 타타르산, 푸말산, 만델산, 아스코르브산 및 말산과 같은 유기카복실산 또는 설폰산으로 부터 형성된다.
약학적으로 허용되는 적절한 에스테르그룹은 페니실린, 세팔로스포린 및 페넴분야 논문에서는 공지된 것으로 모화합물로 부터 분리되어 상응하는 산을 제공한다. 이러한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 글리사이클록시메틸, 페닐글리사이클록시메틸, 티에닐글리사이클록시메틸, 아세톡시메틸 및 피바록일옥시메틸 등이다. 적절한 카복시보호 그룹은 β-락탐상에 존재하는 다른 작용기, 예를 들어 알릴릭, 시아노 저급알킬, 저급알킬실릴저급알킬, 설폰에스테르, P-니트로벤질 및 트리클로로에틸 등과 반응하지 않고 통상 조건하에서 제거될 수 있는 것들이다.
R2에 있어 바람직한 보호그룹은 알릴이고 ; 화합물(II)의 R1과 R2에 있어서는 각각 저급알킬실릴 저급알킬과 알릴이 바람직하다.
다른 언급이 없는한, 용어"저급알킬"은 탄소수 1 내지 6 바람직하게는 1 내지 4 의 측쇄 및 직쇄 알킬그룹을 나타내며 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어"유리라디칼"은 저급알칼 ; 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시, 시아노, 옥소, 카브(저급)알콕시, 카바모일, N-저급-알킬-치환된-카바모일, N,N-디 저급알킬 치환된 카바모일, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 저급알카노일아미노, 아미노 아실아미노, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭티오,
Figure kpo00012
(여기서 R14와 R13은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고 R15와 R16둘다 저급알킬이거나 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함게 환원자수 3 내지 6 의 헤테르사이클릭 환을 형성한다), 부타놀리딜, 아릴, 헤테로아릴 또는 저급알킬, 하이드록시, 저급-알콕시, 할로겐, 할로-저급알킬, 저급알킬티오, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 카복시저급알킬, 니트로 및 시아노로 부터 각기 독립적으로 선택된 1 개 내지 4 개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 등으로 부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 그 이상의 치환체로 치환된 저급알킬 ; 아릴 또는 저급알킬 하이드록시, 저급알콕시, 할로겐, 할로저급알킬아미노, 카복시 저급알킬, 니트로, 시아노, 아미노알킬 및 카복시로 부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 4 개의 치환체에 의해 치환된 아릴 ; 그리고 헤테로아릴 또는 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 할로겐, 할로저급알킬, 저급알킬티오, 저급알킬설포닐, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 카복시저급알킬, 니트로 및 시아노로 부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 4 개의 치환체로 치환된 헤테로 아릴이다.
용어"할로겐"은 플루오로, 클로로 및 브로모이다. 용어 "저급알카노일아미노"는
Figure kpo00013
(여기서 R17은 저급알킬이다)그룹을 의미한다. 용어"아릴"은 탄소수 6 내지 10의 방향족 그룹을 의미하여 페닐, 나프틸등을 포함한다. 예를 들어"아릴"은 페닐 또는 클로로, 브로머, 플루오로, 저급알킬, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아미노메틸, 저급모노알킬아미노, 저급디알킬아미노, 저급알콕시 및 카복시 등의 치환체 1 개 또는 그 이상에 의해 치환된 페닐일 수 있다. 특히 R2"(하기참조)에 있어서 이와같이 치환된 아릴그룹은 예를 들어, 4-하이드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 4-페닐, 2-플루오로페닐, 4-카복시페닐, 3-니트로페닐, 4-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-아미노메틸페닐 및 4-에톡시페닐 등이다.
용어"헤테로사이클릭"은 바람직하게는 질소, 황 및 산소로 부터 선택된 1 개 내지 4 개의 환원자를 가지는 5 내지 6 개의 환원자수의 사이클릭 그룹을 의미하여 예를 들어, 피페리딜, 피페리지닐, 피롤리디닐, 티아졸리-디닐, 티오모폴리닐, 모폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 및 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함하여 또한 예를 들어 3-피페리디닐과 4-피페리디닐, 2-피롤리디닐과 3-피로리디닐과 같은 위치 이성체(Positionalisomer)도 포함한다.
용어"헤테로 아릴"은 바람직하게 질소, 황 및 산소중에서 선택된 1 개 내지 3 개의 환원자를 가지는 5 내지 10 환원자수의 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 의미하며 예를 들어 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 푸릴, 티오푸릴, 트리아졸릴 등을 포함한다.
용어"제거할 수 있는 하이드록시 보호그룹"은 이 목적을 위해 통상 사용되는 그룹으로서, 페넴과 β-락탐중간체상의 하이드록시 그룹과의 양립성 그리고 페넴 또는 β-락탐중간체 구조에 악영향을 끼치지 않는 원소 아연 또는 다른 통상의 시약을 사용할 때의 제거용이성 등의 요구조건을 갖춰야 한다. 바람직한 하이드록시 보호그룹은 트리클로로 에톡시카보닐, 디메틸 트리부틸실릴, 트리메틸실릴옥시카보닐 및 트리메틸실릴을 포함한다.
본 발명 과정은 목적하는 입체화학의 페넴을 제조하기 위해 사용된다. 최종 페넴 화합물의 가장 바람직한 입체구조는(5R,6S,8R)이고(5R,6R,8S)는 덜 바람직하다. 목적하는 입체구조의 최종 페넴은 적합한 입체구조를 갖는 출발물질을 서택함으로써 이루어진다. 공정(a)에 있어서 : 금속염(II)은 티온(IV)로의 전환은 적절한 유기용매중에서 전형적으로 수행된다. 금속염(II)가 하기 기술한 반응도식(I), 단계 B에 따라 수득되는 경우, 그것은 반응혼합물로 부터 분리하지 않고 직접 사용될 수 있다. 따라서 전단계에서와 같은 용매가 이 단계에서 사용될 수 있다.
온도는 보통 약 10℃ 내지 약 45℃범위이며 ; 약 25℃가 바람직하다. 티오-카보닐시(Ⅲ)에 있어서 이탈그룹 Y는 전형적으로 클로로, 브로모, 아이오도 또는 아미다졸릴 이다. 1,1-티오카보닐디미다졸이 그것의 결정성과 사용의 용이함 때문에 시약(Ⅲ)으로서 바람직하다.
토오토머[(va), (vb)]을 얻기 위해 티온(Ⅳ)의 3 위치에서 보호된 카복시 보호그룹의 하나를 제거하는 것은 테트라하이드로푸란에틸-에테르 또는 디옥산과 같은 적절한 유기용매중 약 10℃ 약 45℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃에서 전형적으로 진행된다. 제거반응은 플루오라이드 이온의 1 기능적균등물을 첨가함으로써 영향을 받아 오직 하나의 보호된 카복시 그룹만이 제거된다.
발명의 한가지 태양에서 R2는 알릴릭옥시카보닐, 바람직하게는
Figure kpo00014
이고 R1은
Figure kpo00015
(여기서 R1'는 저급알킬실릴 그룹 또는 균등한 작용 그룹이다)이다. 이러한 경우, 특히 R2가
Figure kpo00016
이고 R1이 트리메틸 실릴에톡시카보닐일 때는 플루오라이드 이온처리에 의해 R1이 제거되는 것이 확실하다.
플루오라이드 이온의 1 기능적 균등물을 제공하기 위해 CsF 또는 KF와 같은 다른 적절한 플루오라이드 이온 제공물질도 마찬가지로 사용되지만, 전형적으로, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)가 플루오라이드 이온 제공물질로 사용된다. 예를 들어, 만일, 반응혼합물 중에서 오직 하나의 기능적 균등물로 존재한다면 플루오라이드 이온 제공 물질의 화학양론적 과량을 사용할 수도 있다. 이러한 사실은 특히 TBAF에 적용된다. 더우기, TBAF는 이 용액에서 천천히 해리하고 알릴 보호그룹(R2)에 바람직함)의 분리 보다 느리므로 TBAF 과량(예를 들어 1 당량)은 이 반응단계에서 플루오라이드 이온의 1 기능적 균등물로 작용한다.
일반식(V)의 토오토머화합물은, 아래에서 상세히 기술한 바와 같이 다른 페넴류의 합성을 위해 이 단계에서 분리될 수 있다.
공정(b)에 있어서 : 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(V)의 토오토머 화합물로 폐환반응 시키는 것을 폐환반응에 영향을 미치기 위해 반응계에 가한 비-친양자성 강염기[예 : 리튬 디이소프로필 아마이드(LDA)와 리튬 디-(트리메틸실릴)아민]와 테트라하이드로푸란과 같은 무수 불활성 유기용매 중에서 전형적으로 진행된다. 일반적으로 폐환반응은 약 -50℃에서 -100℃ 사이에서 진행되며 바람직하게는 약 -70℃이고 통상 5분 내지 24시간안에 완결된다. 보통 강염기의 본질적으로 같은 양이 사용된다.
공정(a), (b) 또는 (c)중의 하나에 있어서, 토오토머 화합물(V)를 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 것은, 약 -10℃ 내지 약 45℃의 온도범위(예 : 10℃ 내지 약 45℃)에서 바람직하게는 실온(약 25℃)에서, 테트라하이드로푸란, 에틸에테르 또는 디옥산 같은 무수 불활성 유기용매중에서 전형적으로 진행된다.
공정(a) 또는(b)를 거쳐 얻어진 토오토머 화합물(V)에 있어서 변형이 수행되는 경우, 하기 기술한 대로의 용매와 비슷한 온도범위에서 적절한 시약을 사용하여 8-위치 하이드록시 그룹은 탈 보호가 먼저 수행될 수 있다는 점을 주목해야 한다. 따라서 변형은 이러한 선행 탈 보호단계에 연속하여 즉 토오토머 화합물(V)를 분리함이 없이 수행될 수 있다. 따라서 두단계 모두 같은 용매, 대략 같은 온도가 사용되거나 적어도 상기 언급된 바와 같은 온도가 사용된다. 만일 토오토머를 먼저 분리하면 선행 단계와는 다른 용매와 온도가 사용될 수 있으나, 같은 용매와 온도를 사용하는 것이 바람직하다.
화합물 RZ를 사용하는 변형은 일반적으로 염기 또는 산수용체 존재하에서 수행된다. 이 분야에서 공지의 염기와 산수용체를 사용할 수 있으며 예를 들어 알칼리금속 카보네이트 또는 디카보네이트 같은 무기염기, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기이다. 한 태양에 있어서, 알킬화 단게는, 예를 들어 일반식(X)의 화합물과 일반식(V)의 토오토머 화합물을 반응시킴으로써 수행된다.
Figure kpo00017
상기식에서 R10과 R11은 위에서 정의한 바와 같다. 이 특정반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 유기용매에서 전형적으로 진행된다. 예를 들어 유기카보네이트와 같은 산수용체의 동몰량은 반응을 촉진시킨다. 전형적인 반응온도는 약 -50℃ 내지 약 30℃의 범위이고, 반응은 일반적으로 1 내지 24시간내에 완결된다. 올레핀부가 ABN[2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)]같은 라디칼 기폭제를 사용하여 진행된다.
보호된 카복시그룹 R2로 부터 보호그룹을 제거하는 것은 보호 그룹의 성질에 따라 선택된 통상의 방법에 의해 수행된다. 바람직한 보호그룹은 알릴릭, 바람직하게는 알릴이고 이것의 제거는 유럽특허원공보 제0013663호에 기술된 방법을 사용하여 염기 존재 촉매 상태하에서 수행된다. 따라서 알릴릭 그룹은 테트라하이드로푸란. 디에틸에테르 또는 메틸렌클로라이드와 같은 적당한 비양자성 용매를 사용하면서 알칼리금속 알킬카복실레이트, 바람직하게는 칼륨 또는 나트륨 2-에틸헥사노에이트(직접적으로 알칼리금속 페넴염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 페넴염을 제공하기 위해) 또는 카복실산, 바람직하게는 2-에틸헥사노 산(페넴유리산을 제공하기 위해)과 촉매로서 팔라디움 화합물과 트리페닐포스핀의 혼합물에 의해 바람직하게 이 단계는 알릴 보호그룹의 제거와 페넴의 알칼리금속염의 형성을 동일반응계에서 진행시키는 것이다.
생성물이 쯔비터 이온(Zwitter ion)인 경우 알릴그룹의 탈 보호에는 촉메와 약한 친핵성 물질(예 : H2O 또는 알코올)이 요구된다. 덜 바람직한 태양이지만 또 다른 경우에 있어서, 보호된 카복시그룹 R1과 R2는 둘다 구조식
Figure kpo00018
OCH2CH2R2"이다[여기서 R2"S는 같거나 다르며 시아노, 저급알킬실릴(예 : 트리메틸실릴 또는 3 급-부틸디페닐실릴) 또는 일반식 -SO2Rx(여기서 Rx는 아릴그룹이다)의 설폰에스테르이거나 동등한 작용(전자를 끄는)그룹으로 부터 선택된 것이다.]바람직하게 R2"는 트리메틸실릴, t-부틸디페닐실릴로부터 선택되며 전자가 가장 바람직하다.
R1과 R2가 구조식 -C-OCH2CH2R1"인 상기 방법을 수행할 때 일반식(V)의 토오토머 화합물의 3 위치에서 하나의 카복시그룹을 제거하는 것은 플루오라이드 이온 바람직하게는 TBAF 의 1 기능적 균등물을 사용하는 상기 기술된 방법에 따라 이루어진다. 남아있는 카복시 보호그룹 R2의 후속제거는 보호된 카복시그룹의 선행제거에서 사용된 것과 동일한 반응조건과 시약을 사용하여(변형반응후)시행될 수 있다. 바람직하게, 탈 보호는 플루오라이드 이온 제공물질로서 TBAF를 사용하고 용매로서 테트라-하이드로푸란을 사용하면서 약 25℃에서 진행된다.
이 방법은 대개 페넴생섬물의 유리산을 제공한다. 알칼리금속염과 대사성에스테르의 형성은 통상의 방법에 따라 유리산을 처리함으로써 수행될 수 있다. 예를 들면 유리산을 불활성 용매중에서 적절한 무독염의 화학양론적 양과 반응시키고 동결건조 또는 침전에 의해 목적하는 염을 회수할 수 있다. 또는 대사성 에스테르는 페넴의 알칼리금속염을 목적 에스테르의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 ; 예를 들어 프탈리딜 또는 피바로일옥시메틸 에스테르는, 상응하는 알칼리금속 페넴 염을 클로로프탈라이드 또는 피바로일옥시메틸 클로라이드와 디메틸포름아마이드와 같은 용매중에서 바람직하게는 요오드화 나트륨의 촉매량을 첨가하면서 반응시켜 제조된다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는 예를 들어 하기 기술한 대로 첨부된 반응도표 1 에 의해 제조될 수 있으며 필요한 경우, 중간체의 작용그룹은 보호되어야 한다.
[ 반 응 도 표 1]
Figure kpo00019
상기 반응도표에 있어서 중간체(XVIII)는 아제티디논(XX)[여기서 R"는 설퍼보호그룹이다]을 혼합된 에스테르(XIXa, XIXb)[여기서 R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다]와 반응시켜 A단계에서 수득된다.
A단계에서 반응은 적절한 유기용매중 대략 실온에서 전형적으로 수행된다. 바람직하게, 용매는 디메틸포름아마이드와 같은 극성유기용매이며 ; 다른 용매로는 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸설폭사이드 등이 있다. 혼합된 에스테르는 바람직하게 다음 일반식을 가진다.
Figure kpo00020
상기식에서 R1'는 바람직하게 트리메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 다른 동등한 저급알킬실릴 작용그룹으로 부터 선택된다. 트리메틸실릴과 t -부틸디페닐실릴이 바람직하며 편리한 입수가능성과 사용에의 용이함 때문에 전자가 가장 바람직하다. 따라서, 상기식에 있어서, R1과 R2는 각각 바람직하게
Figure kpo00021
와
Figure kpo00022
이다. 아제티디논(XX)에 있어서, 설퍼보호그룹 R"는 바람직하게 트리페닐메틸, 2-피라닐 또는 저급알킬카보닐이다.
B 단계 즉 화합물(XVIII)의 염소화는 적절한 유기용매중(이것은 전단계에서 사용된 것과 같은 용매일 수 있다) 산수용체 존재하 약 -15℃ 내지 약 10℃의 온도에서 전형적으로 진행된다. 용매가 그 자체로 또는 산수용체를 함유하는 경우는(예 : 피리딘), 추가 산수용체가 필요하지 않다. 산수용체가 아닌 유기용매(예 : 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아마이드 또는 아세토니트릴)가 사용되는 경우는, 별개의 산수용체(유기 또는 무기)가 반응혼합물에 첨가되어야 한다. 적절한 산수용체의 전형은 유기염기(예 : 피리딘 또는 트리에틸아민)와 무기염기(예 : 나트륨 또는 칼륨 카보네이트)이다. 염소화제는 알코올을 클로라이드로 전환시키기 위해 통상 사용되는 것중의 하나일 수 있으며 예를 들어, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스펜타 클로라이드, 포스포러스트리 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드 등이다. 티오닐 클로라이드가 가장 바람직하다.
염소화 반응은 분리 없이 A단계 생성물에서 직접 진행될 수 있다(즉, 전단계에서 사용한 바와 같은 용매를 사용할 수 있다). C단계 즉 화합물(XVII)의 탈소염소화는 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드 또는 디메틸포름아마이드와 같은 적절한 유기용매 중에서 진행될 수 있으며 전단계에서 사용된 것과 같은 용매중에서 진행 될 수 있으므로 분리없이 B단계 생성물에서 직접 진행될 수 있다. 약산의 첨가로 조절된 물, 또는 다른 양성자 제공물질이 아연의 활성을 증진시키기 위해 사용된다. 전형적인 반응온도는 약 -15℃ 내지 약 25℃이며 ; 0℃가 바람직하다. 이 단계에서 보호그룹이 아연원소에 의해 제거될 수 있는 경우(바람직하다)에는 보호된 5-하이드록시 그룹은 탈염소화와 동시적으로 탈 보호될 수 있다.
아연에 의해 제거되지 않는 하이드록시 보호그룹이 존재(5 위치)하는 경우는 이것을 제조하기 위해 별도의 제거 단계를 수행해야 한다. 이러한 제거단계는 β-락탐분야에서는 잘 알려져 있으며, 필요한 경우, C단계 다음의 적절한 시기에 행해질 수 있다.
D단계는 극성용매(예 : 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란 또는 물)중에서 수행될 수 있다. 친황금속의 적절한 염은 예를 들어, 구리, 수은, 은, 납, 니켈 그리고 탈리움등이 반응성염으로 이들중의 음이온은 반응을 방해하지 않는다. Cu(II), Ag(I) 그리고 Hg(II)의 사용이 바람직하며 Ag(I)가 가장 바람직하다. 염들은 유기 또는 무기산의 염일 수 있으며 적절한 염들은 예를 들어 질산은, 실버 플루오보-레이트 및 실버아세테이트 등이다. 질산은 이 바람직한 염이다. 전형적인 구리염은 구리(II)아세테이트와 구리(II)나이트레이트이다. 전형적인 적절한 수은 염은 수은 아세테이트이다. 납염의 경우는 반응속도가 매우 느려짐을 관찰 할 수 있다. 은 염은 회수용이성과 상대적 무독성 때문에 가장 바람직하다. 반응은 피리딘 또는 트리에틸 아민 등의 산수용체를 사용하여 촉진될 수 있다. 바람직하게 반응은 불활성(예 : 질소)대기하에서 진행된다.
상기 공정을 진행시킬 때, 각 단계에서 생성된 β-락탐이성체를 분리하지 않고 반응용기에 둔 채로 다음 반응 단게에 따라 처리하는 것이 바람직하다. 이것은 많은 단계 목적생성물의 분리없이 같은 용매중에서 진행할 수 있으므로 공정을 대단히 용이하게 한다. 예를 들어, 반응도표 1 의 순서를 포함하는 공정의 바람직한 태양에서는 일반식(XIXa,XIXb)의 에스테르를 일반식(XX)의 아제티디논에 가해 일반식(XVIII)의 중간체를 형성한다. 다음에 이 중간체를 염소화제(바람직하게 티오닐 클로라이드)로 직접 처리하여 일반식(XVII)의 클로라이드 중간체를 형성한다. 분리하지 않고 이 중간체를 다시 원소 아연으로 직접 처리하여 염소원자를 제거하고 존재하는 경구 5-치환체상의 하이드록시 보호그룹을 동시에 제거하여 일반식(XVI)의 중간체를 얻는다. 따라서 첫단계 A,B,C와 후속 5-위치 하이드록시그룹의 탈보호를 같은 반응용기, 같은 용매중에서 실시할 수 있으며 따라서 중간체의 분리에 의해 야기되는 소모를 경감시킬 수 있다.
매우 바람직한 한 태양에서, 5 위치의 하이드록시그룹이 보호되지 않은 일반식(II)의 화합물은 그것이 형성된 반응혼합물로 부터 분리하지 않고 직접 처리되어 언급된 하이드록시그룹을 보호할 수 있으며 ; 다음에 보호된 생성물을 분리하지 않고 일반식(Ⅲ)의 티오카보닐 화합물과 반응시켜 폐환반응 시킨후, 분리없이, 토오토머 생성물을 처리하여 3 위치 하이드록시 보호그룹을 제거시킨다. 경우에 따라서 앞에서 언급된 하이드록시 보호와 탈 보호 조작을 하지 않을 수도 있으며, 일반식(II)의 화합물을 분리없이 일반식(III)의 티오카보닐과의 폐환반응에 사용한다.
일반식(I)의 다른 화합물을 제조하거나 끝처리할 때, 토오토머 생성물(va, vb)를 분리하지 않는 것이 바람직하며 ; 따라서 다양한 변형공정은, 토오토머 화합물을 그것이 제조된 반응혼합물로 부터 분리하지 않고, 직접 수행될 수 있고, 일반식(I) 의 생성된 화합물을, 마찬가지로 분리하지 않고 R2의 카복시 보호그룹을 제거시킬 수 있다.
[반응도표 2]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
일반식(VI)의 중간체는 예를들어, 첨부된 반응도표 2에 따라 제조될 수 있다. 위에서 기술한 반응도표 1 에서와 마찬가지로 중간체의 모든 작용기는 필요에 따라 보호될 수 있다.
A'단계
아제티디논(XX)와 α-치환된 아세테이트(XXIII)의 반응은, 바람직하게 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도범위에서 산수용체 존재하에 진행시키는 것이 바람직하다.
W는 이탈그룹으로서 바람직하게 토실, 메실, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 트리플루오로메틸 설포닐이고 가장 바람직하게는, 아이오도 또는 브로모이다.
아세테이트에 있어서 R2는 알릴옥시-카보닐이 바람직하며 알릴옥시카보닐이 가장 바람직하다.
용매가 산 수용체인 경우(예 : 피리딘)는, 다른 산 수용체가 필요치 않다. 경우에 따라, 산 수용체가 아닌 유기용매(예 : 아세토니트릴)가 사용될 수도 있는데 이때는 별도의 유기 또는 무기산 수용체가 사용된다. 바람직하게 반응은 산 수용체로서 세시움 카보네이트 또는 수산화 테트라-알킬암모늄을 사용하면서 아세토니트릴 중에서 진행된다.
B'단계는 반응도표 1 의 D단계와 관련되어 위에서 기술한 방법대로 진행될 수 있다.
C'단계는 금속염(II)를 일반식(III)의 티오카보닐을 사용하여 티온(IV)으로 전환시키는 방법과 관련하여 위에서 기술한 방법대로 실시된다. 그러나 이 경우에는 폐환반응(말로네이트 디에스테르를 사용하는 반응도표 1에서는 일어난다)이 일어나지 않으며 티오카보닐 아제티딘중간체(VI)가 수득된다.
일반적으로 일반식(XXI)의 금속염 중간체는 C'단계가 실시되기 전에 처리하여 5위치 하이드록시 그룹을 보호한다(미리 보호되어 있지 않은 경우에 실시됨) 생성된 보호그룹은 일반식(VI)의 화합물을 폐환반응시킨후 탈보호시킬 수 있다. 예를들면 일반식(V)의 화합물상에서 탈보호를 실시할 수 있다. 통상의 하이드록시보호 및 탈보호는 하기 논의한 대로 사용될 수 있다.
이 방법의 바람직한 형태에서, 일반식(XXII)의 중간체는 그것이 형성된(A'단계) 반응혼합물로부터 분리하지 않고 B'단계 반응에서 직접 이용될 수 있고 이렇게 형성된 일반식(XXI)의 화합물은 마찬가지로 분리없이 C'단계 공전에서 처리된다.
B단계에서 형성된 일반식(XXII)의 중간체를 C'단계 처리전에 5위치 하이드록시 그룹을 보호처리하는 경우 보호공정은 일반식(XXI)의 중간체상에서 그것이 형성된 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 직접 수행될 수 있다. 마찬가지로, 이렇게 형성된 보호된 중간체는 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 C'단계에서 처리될 수 있다.
마찬가지로 일반식(VI)의 중간체의 폐환과 생성된 화합물로부터 8위치 하이드록시 보호탄소를 제거하는것은 그들이 형성된 반응 혼합물로부터 폐환된 생성물을 분리하지 않고 중간체상에서 연속적으로 수행할 수 있으며 생성된 폐넴의 보호된 8-하이드록시 그룹을 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 3위치 카복시그룹의 후속 탈보호와 유리산, 염 또는 대사가능한 에스테르의 형성은 위에서 언급한 방법을 사용하여 수행한다.
적절한 하이드록시 보호그룹과 하이드록시 그룹에 그들을 부착시키는 것은 페넴분야에서는 잘 알려져 있다. 특히 바람직한 보호공정은 예를들면, 비보호된 하이드록시 그룹을 가지는 적당한 중간체[예 : 일반식(II)]를 적당한 하이드록시 잔기에서 트리메틸실릴 보호그룹을 쉽게 형성하는 비스-실릴아세트 아마이드와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(II) 및 (XXI)의 화합물에 있어서 5-하이드록시그룹을 보호시키는 것이다. 위에서 언급한 공정에서 아제티논 중간체의 5-하이드록시 잔기의 보호는 포함된 중간체의 분리없이 수행될 수 있다. 따라서 사용되는 분활성용매는 선행단계에서 사용된 것(예 : DMF)과 같은 것일 수 있다. 다른 용매로는 예를들면 클로로포름과 메틸렌클로라이드가 사용될 수 있다. 하이드록시 보호공정의 온도는 전형적으로 약 0℃ 내지 약 30℃이다.
5 또는 8-하이드록시 보호그룹을 제거하는 방법은 분야에서는 잘 알려져 있다. 하이드록시 보호그룹이 트리메틸실릴일때 아세트산과 같은 약산 수용액을 탈보호시킬 중간체의 용액에 가하는 것이 바람직하다. 따라서 8-하이드록시그룹을 탈보호시키기 전에 일반식(IV) 화합물의 보호된 유도체를 분리시킬 필요는 없다.
설폭사이드 치환을 포함하는 공정(d)는 통상 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성용매중에서 진행된다. 반응온도범위는 일반적으로 0℃ 내지 -70℃이다.
티올 화합물(Ⅷ)'가 사용되는 경우, 반응은 일반적으로 디이소프로필 에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 칼륨 하이드록사이드 또는 나트륨메톡사이드와 같은 무기염기 등의 염기 존재하에서 진행된다.
경우에 따라 바람직하게 나트륨 또는 칼륨 알칼리금속염과 같은 반응성유도체를 사용할 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 설폭사이드는, 예를들어 일반식(I)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 불활성용매중 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 약산화제로 -30℃와 20℃사이 예를들어 0℃ 내지 5℃에서 처리하여 수득할 수 있다.
일반식(I)의 이러한 화합물은 여기에 기술된 다른 방법 또는 유럽 특허 공보 제13662호에 기술된 방법에 의해 제조될 수도 있다.
일반식(IX)의 화합물의 폐환반응을 포함하는 공정(C)는 일반적으로 유럽특허원 공개공보 제58317호에 기술된 방법과 유사하게 진행된다.
따라서 이것은 방향족 탄화수소(예 : 톨루엔,벤젠), 지방족 에테르(예 : 디에틸에테르와 디프로필에테르), 사이클릭에테르(예 : 디옥산과 테트라하이드로푸란) 그리고 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드와 클로로포름)과 같은 불활성 용매중에서 통상적으로 진행된다. 일반적으로 폐환반응은 6 내지 24시간 동안 20℃ 내지 80℃ 통상은 40℃ 내지 60℃의 온도범위에서 진행된다.
적절한 3가 유기포스포러스 화합물은 환상 및/또는 비환상 트리알킬포스파이트, 트리아릴포스파이트 및 혼합된 아릴 알킬포스파이트 또는 포스포아마이드이다. 이중 트리알킬 포스파이트가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 트리에틸포스파이트이다.
일반식(IX)의 화합물은 일반식(가)의 화합물을 일반식(나)의 산의 반응성 유도체(예 : 클로라이드)와 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00025
상기식에서 R과 R2는 위에서 정의한 바와같다. 이 반응은 보통의 아실화조건 즉 유기염기, 바람직하게는 3급아민 존재하 불활성 용매중에서 일반적으로 진행된다.
위에서 언급한 방법으로 생성될 수 있는 화합물의 전형은 다음과 같다 :
1) (5R,6S,8R)-2-(벤질티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
2) (5R,6S,8R)-2-(2-메톡시카보닐 메틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실산
3) (5R,6S,8R)-2-(1-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
4) (5R,6S,8R)-2-(N,N-디메틸-카밤이미도일메틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
5) (5R,6S,8R)-2-(2,3-디하이드록시-1-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
6) (5R,6S,8R)-2-(2-아미노-4-티아졸릴메틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
7) (5R,6S,8R)-2-[2-(아미노아세틸-아미노)에틸티오]-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
8) (5R,6S,8R)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴-메틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
9) (5R,6S,8R)-2-(N-메틸카바모일 에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
10) (5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
11) (5R,6S,8R)-2-(2-아미노-4-티아졸릴메틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산, 그리고 그들의 알칼리금속염(특히 나트륨염 칼륨염)과 대사성 에스테르(특히 피바로일옥시메틸과 프탈리딜 에스테르), 상응하는 5R, 6R, 8S 입체이성체 그리고 다이아스트레오머 혼합물 및 에난티오머 혼합물, 그리고 같은 화학적 화합물의 다른 입체이성체 및 입체이성 혼합물.
다음에 제조실시예, 실시예 및 설명들은 본 발명의 공정, 출발물질의 제조방법 그리고 본 공정에 의해 생산된 중간체의 사용에 대한 설명등을 상세히 기술하고 있다. 이들 제조실시예 실시예 및 설명에서 "NMR"은 핵자기공명 스펙트럼을 표시하고 ; "회전"은 적절한 용매중에서 화합물의 광학적 회전을 표시하며 ; "MS"는 질량스펙트럼을 표시하고 ; "UV"는 자외선 스펙트럼을 표시하며 ; "IR"은 적외선 스펙트럼을 표시한다 : 크로마토그라피는 다른 언급이 없는 한 실리카겔 상에서 수행된다. 용어 "실온"은 약 18℃ 내지 약 25℃를 지정한다.
출발물질의 제조
[제조실시예 A]
(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로 에톡시카보닐옥시에틸)-4-(트리페닐메틸티오) 아제티딘-2-은
250ml플라스크에 3-(1-트리클로로에톡시 카보닐옥시에틸)-4-아세톡시아제타딘-2-은 7.8그람(0.0223M), 아세토니트릴220ml, 세시움카보네이트 2.6그람(0.252M)그리고 트리페닐메탄티올(트리틸티올) 5.2그람(0.0188M)을 가한다. 5시간 동안 교반한후 트리페닐메탄티올 추가 1.02그람(0.0036M)을 가하고 혼합물을 반시간 동안 교반한다. 밤새 냉각 여과하여 고체를 제거하고 감입하에서 용매를 제거하여 조반응 생성물을 수득한다. 조야한 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드(에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드가 10%와 20%로 변화)로 전개시키면서 크로마토그라피하여(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로 에톡시카보닐옥시 에틸)-4-(트리페닐메틸티오) 아제티딘-2-은 7.89그람을 얻는다.
NMR : 7.7-7.1, 16H ; 5.05, 1H, m ; 4.85, 2H, q(J=18Hz) ; 4.45, 1H, d(J=1.5Hz) ; 3.3, 1H, dd(J=1.5,9Hz) ; 1.5, 3H, d(J=9Hz).
[제조실시예 B]
디(트리메틸실릴)케토말로네이트
(a)메틸렌 클로라이드 100ml중에 2-트리메틸실릴에탄올 22.50그람을 용해시킨다. 이 혼합물에 트리에틸아민 20.00그람을 가하고 약 -20℃로 냉각시킨후 새로 증류시킨 메틸렌 100ml중 말로닐 클로라이드 15g용액을 1시간 반에 걸쳐 천천히 가한다. 첨가가 끝난후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 물 500ml로 2번 세척한뒤 PH가 9를 넘을때까지 5% 중탄산 나트륨용액으로 세척한다. 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 말로산 트리에틸 실릴디에스테르 30.22그람을 얻는다.
(b), (a)에서 제조된 디에스테를 벤젠 300ml에 용해시킨다. 이 용매에 벤조산 140mg벤즈알데하이드 17ml 그리고 충분한 피페리딘을 가하여 PH를 약 9로 조절한다. 딘-스타크튜브를 사용하여 8시간 동안 환류시키고 감압하에서 용매를 증발시켜 생성물로서 디(트리메틸실릴에틸)벤질리딘 말로네이트를 얻는다.
(c), (d)에서 기술한 대로 제조된 디(트리메틸실릴에틸)벤질리덴 말로네이트를 메틸렌 클로라이드 500ml에 용해시키고 약 0℃로 냉각시킨다. 용액이 뚜렷한 청색에서 청녹색이 지속될때까지 오존을 침투시킨다. 오존 투입을 그치고 용액을 5 내지 10분간 세워 방치한다. 과량의 오존이 완전히 제거될때까지 반응 용기에 질소를 통과시킨다. 디메틸설파이드 75밀리리터를 가하고 반응 혼합물을 방치하여 실온이 되도록 한다. 용매를 증발시키고 겔과 오일을 개방된 접시에 방치시켜 과량의 벤즈알데하이드가 옥사이드가 되도록 한다. 밤새 방치한후 반 결정성 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 먼저 포화중탄산 나트륨용액으로 세척한뒤 다음에 물로 세척한다. 세척한 메틸렌 클로라이드 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거한다. 생성된 오일/결정성 물질을 석유에테르로 재결정하여 디(트리에틸실릴에틸)케토 말로네이트를 얻는다.
[제조실시예 C]
알릴 트리메틸실릴에틸케토 말로네이트의 제조
500ml플라스크에 케토말론산 1 1/2물 25mg, P-톨루엔 설폰산 250mg, 알릴알코올 58mg, 그리고 벤젠 200ml를 가한다. 딘-스타크 튜브를 사용하여 6 1/2시간 동안 환류시킨다. 진공하에서 증발시켜 과량의 알릴알코올과 벤젠을 제거한다. 잔사를 H2O로 세척한뒤 2mmHg에서 증류시키고 황색오일상 디알릴케토말로네이트를 포집한다. (비등점 : 89-92℃/수율 : 25mg)
이렇게 생성된 디알릴케토말로네이트 25mg을 (CH3)3SiCH2CH2OH에 가하고 1,5-디아자비사이클로-[4,3,0]논-5-엔(DBN)1/2ml를 가한다. 24시간후 생성된 혼합물을 냉각된 10% 인산으로 세척하고 다시 물로 세척한다. 생성물을 건조시키고 0.4mmHg에서 증류시켜 알릴트리메틸실릴에틸케토말로네이트(비등점 : 91-100℃, 수율 12mg)을 얻는다.
NMR=0.05, (9H,S), 1.05(2H,T,J-9Hz) ; 4.35(2H,T,9Hz) ; 4.70(2H,D,J=6Hz) ; 5.25, (2H,M) ; 5.80(1H,M)
[제조실시예 D]
1-메틸-2-클로로메틸-이미다졸
1-메틸이미다졸 10그람과 37% 포름알데하이드수용액 100ml를 파르(Parr) 봄브 150ml에 주입시키고 유욕상에서 125℃로 가열한다. 물을 제거하고 잔사를 겔상으로 증발시킨다. 용액중의 겔을 메탄올로 추출한다. 메탄올을 제거하거 조실리카 컬럼으로부터 생성물인 1-메틸-2-하이드록시-메틸-이미다졸을 분리하여 CCL4로 재결정 한다. 1-메틸-2-하이드록시메틸-이미다졸 4.4그람을 CHCl350ml중의 SOCl25.7ml에 반응 플라스크 속에서 혼합시킨다. 18시간 동안 교반하고 진공하에서 용매와 과량 SOCl2를 제거한다. 증발 건조시켜 생성물, 1-메틸-2-클로로메틸 이미다졸을 회수한다.
[제조실시예 E]
알릴-(5R,6S,8R,2'RS)-(에탄설피닐)-6-(1-하이드록시에틸) 페넴-3-카복실레이트
에틸아세테이트(200ml)와 디클로로메탄(100ml)중의 알릴-(5R,6S,8R,2'RS)-2-(에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸) 페넴-3-카복실레이트(31.5g)의 용액을 0℃-5℃에서 교반한다. 에틸 아세테이트(120ml)중 m-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% ; 22g)의 용액을 반시간에 걸쳐 가한다. 추가 0.5시간후 용액을 에틸아세테이트(150ml) 물(125ml)그리고 중산탄나트륨(15g)의 교반 혼합물에 가하고 15분간 빠르게 교반한다. MgSO4로 유기상을 건조시키고 증발시킨후 1 : 1 헥산-에틸 아세테이트 다음에는 순수한 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 빠르게 크로마토그라피한다. 생성물 분획을 증발시키고 고진공하에서 잔사를 펌프시켜 후층 황색 오일로서 명칭 화합물을 얻는다. PMR(CDCl3) : δ1.2-1.6(m,6H), 3.0-3.35(m,2H), 3.38(브로드,S,1H,D2O로 교환가능), 3.38(m,1H), 4,18(m,1H), 4.75(브로드,d,J=6.5Hz), 5.2-5.6(m,2H), 5.73 및 5.86(둘다 d,J=1.5Hz,총 1H) 및 5.8-6.2(m,1H)
수득된 화합물은 산화된 황에서 다이아스트레오머 이성체 혼합물이고 이 혼합물을 각 이성체가 모두 반응하는 다음 실시예에서 사용된다.
[제조실시예 F]
2-(N-알릴옥시카보닐글리실아미노)-에탄티올
CH2Cl2(10ml)중 피바로일클로리이드(2.4ml)를 건조 CH1Cl2(50ml)중 N-알릴옥시카보닐글리신(3.18g)과 트리에틸아민(2.8ml)의 냉각된 (0~5℃)교반용액에 가한다. 혼합액을 0°내지 5℃에서 15분간 교반하고 에탄올(15ml)과 CH2Cl2(40ml)중의 2-아미노에탄티올 하이드로클로라이드(2.4g)과 트리에틸아민(2.8ml)의 용액을 가한다. 실온에서 1시간 교반하고 혼합물을 2N-H2SO4와 수용성 NaHCO3로 세척하고 건조 증발시킨다. 생성된 고체를 에테르로 연마하고 여과 건조시켜 명칭화합물을 얻는다. PMR(CDCl3) : δ1.42(t,J=8Hz,D2O로 교환가능 1H), 2.61(m,2H), 3.50(q,J=7Hz,2H), 3.88(d,J=7Hz,2H), 4.57(m,2H), 5.1-5.5(m,2H), 5.6-6.2(m,2H ; 1H D2O로 교환가능) 및 7.0(브로드,S,1H,D2O로 교환가능).
[실시예 1]
(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산
A. 디메틸포름 아마이드 6ml중에(3S,4R,5R)-3[1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)]-4-(트리페닐메틸티오)-아제티딘-2-온(제조실시예 A에서 기술된 대로 제조됨)을 용해시킨다. 이 용액에 디(트리메틸실릴에틸)케토말로네이트(실시예 B에서 기술된 대로 제조됨) 2.0그람과 분자체를 가한다. 2일간 실온에서 방치한후, 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에서 분배시킨다. 유기층을 분리하고 회전 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게 얻어진 조 반응 생성물을 메틸렌 클로라이드→2% 에틸아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여(3S,4R,5R)-1-[1-하이드록시-1,1-디(트리메틸실릴에톡시카보닐)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)]-4-트리페닐메틸티오)아제티딘-2-온 4.26그람을 얻는다.
NMR : δ=7.5-7.1, 15H ; 5.05, 1H, m ; 4.65, 2H, S ; 4.5, 1H, d(J=1.5Hz) ; 4.2, 4H, m ; 3.45, 1H, dd(J=1.5, 7Hz) ; 1.05, 3H, d(J=7Hz) ; 0.9, 4H, m ; 0.05, 18H.
B. 메틸렌 클로라이드 10ml, 피리딘 2ml 그리고 탄산칼슘 1.0g의 용액에(3S,4R,5R)-1-[1-하이드록시-1,1-디(트리메틸실릴에톡시카보닐)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)에틸]-4-(트리페닐메틸티오)-아제티딘-2-온 4.26그람을 가한다. 혼합물을 얼음욕조에 넣고 티오닐클로라이드 1.5ml를 천천히 가한다. 반시간후 반응이 완결된다. 반응 혼합물을 PH 8이하의 중탄산 나트륨용액으로 세척하고 감압하에서 용매를 제거한다. 용출제로 메틸렌 클로라이드를 사용하면서 실시카겔 상에서 크로마토그라피하여 생성물(3S,4R,5R)-1-[1-클로로-1,1-디(트리-메틸실릴에톡시카보닐옥시)메틸]-3[1-(2,2,2-트리-클로로에톡시카보닐옥시에틸]-4-(트리페닐메틸티오)아제티딘-2-온 3.48g을 얻는다.
C. (3S,4R,5R)-1-[1-클로로-1,1-디-(트리메틸실릴에톡시카보닐)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리-클로로에톡시카보닐옥시에틸]-4-트리페닐-메틸티오)아제티딘-2-온 3.48그람을 테트라하이드로푸란 50ml중에 용해시킨다. 이 용액에 물 15ml과 아연 분말 8그람을 가한다. 혼합물을 얼음 욕조에 넣고 염화 암모늄 16g을 1시간에 걸쳐 조금씩 가한다. 2시간후 100% 아세트산 4ml를 가하고 다음에 추가 아연 분말을 조금씩 가한다. 1시간후 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 용매를 제거한다. 조 생성물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에서 분배시킨다. 용출제로 1% 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드→25% 아틸아세테이트/메틸렌 클로라이드를 사용하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적 생성물 (3S,4R,5R)-1-[1,1-디(트리메틸실릴에톡시카보닐)메틸]-3-(1-하이드록시에틸)-4-(트리페닐메틸티오)아제티딘-2-온 1.644g을 얻는다.
NMP=7.5-7.15H ; 4.15, 5H ; 3.9, 1H, S ; 3.4, 1H, dd(J=1.5,6Hz) ; 1.05, 3H, d(J=6Hz) ; 0.95, 4H, m ; 0.5, 18H.
D. 질소대기하에서 25ml플라스크에 메탄올 1ml와 (3S,4R,5R)-1-[1,1-디(트리메틸실릴에톡시카보닐)메틸]-3-(1-하이드록시에틸)-4-(트리페닐메틸티오)아제티딘-2-온 200mg(0.000289몰)을 가한다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고 피리딘 0.025ml(25mg,0.000317몰) 그리고 메탄올 1ml중의 질산은 54mg(0.000317몰)을 가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 교반한다. 24시간후 고진공하에서 메탄올을 제거하여 온(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-[디(β-트리메틸실릴에틸)-2-말로네이트]-아제티딘-2-온-4-티올레이트를 얻는다.
E. 은(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-[디(β-트리메틸실릴에틸)-2-말로네이트]-아제티딘-2-온-4-티올레이트를 메틸렌클로라이드 2ml에 용해시키고 여기에 1,1-티오카보닐디이미다졸 68mg를 가한다. 1.5시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 직접 실리카겔 상에서 크로마토그라피 한다. 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 목적 생성물, (5R,6S,8R)-2-티온-3,3-디(트리메틸실릴에톡시카보닐)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴을 얻는다.
NMR : =5.7, 1H, d(J=1Hz) ; 4.2, 5H, m ; 3.65 1H, dd(J=1.8Hz) ; 1.3, 3H, d(J=8.Hz) ; 0.95, 4H, m ; 0.05, 18H.
F. 테트라하이드로푸란 5ml중 (5R,6S,8R)-2-티온-3,3-디(트리메틸실릴에톡시카보닐)-6-(1-하이드록시에틸)-페남 61밀리그람의 용액과 테트라하이드로푸란 10ml중 3급 부틸암늄플루오라이드 2당량을 실온에서 천천히 가한다. 박층 크로마토그라피(실리카, 10% 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드)에 의해 탈카복실화 화합물(5R,6S,8R)-2-티온-3-(트리메틸실릴에톡시카보닐)-6-(1-하이드록시에틸)-페남 이(5R,6S,8R)-2-티올-3-(트리메틸실릴에톡시카보닐)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴과 평형상태로 존재함에 밝혀졌다.
G. (5R,6S,8R)-2-티온-3-(트리메틸실릴에톡시카보닐)-6-(1-하이드록시에틸)페남과 F단계에서 생성된 (5R,6S,8R)2-티올-3-(트리에틸실릴에톡시카보닐)-6-(1-하이드록시에틸)페넴의 용액에 에틸아이오다이드 2ml을 가한다. 실온에서 약 15분간 교반하고 물과 에틸아세테이트 사이에서 분배한다. 유기층을 분리하고 회전 증발기로 용매를 제거하여 목적 생성물, (5R,6S,8R)-β-(트리메틸실릴)에틸-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트를 얻는다.
NMR : =5.7, 1H, d(J=1.5Hz) ; 4.2, 5H, m ; 3.7, 1H, dd(J=1.5,7Hz) ; 3.2H, m ; 1.4=0.9, 8H ; 0.05, 9H.
H. (5R,6S,8R)-β-(트리메틸실릴)에틸-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 40밀리그람을 테트라하이드로푸란 1ml에 용해시키고 실온에서 테트라하이드로푸란 2ml중 테트라 부틸암모늄 플루오라이드 1당량의 용액을 천천히 가한다. 15분후 반응의 완결이 박층크로마토그라피에 나타난다. 인산으로 PH를 2미만은 안되게 산성화시키고 정제하여 목적 생성물(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산을 얻는데 이것은 스펙트럼과 바이오오토그램에 의해 진(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실산과 동일함이 밝혀졌다.
[실시예 2]
실시예 1에서 설명된 방법을 A에서 M단계까지 되풀이하고 G단계에서 에틸아이오다이드 대신 메틸아이오다이드 사용하여(5R,6S,8R)-2-메틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실산을 얻는다.
[실시예 3]
G단계에서 에틸아이오다이드 대신 n-프로필아이오다이드를 사용하면서 실시예 1의 순서를 되풀이 하여(5R,6S,8R)-2-n-프로필티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실산을 얻는다.
[실시예 4]
G단계에서 에틸아이오다이드 대신 이소 프로필아이오다이드를 사용하면서 실시예 1의 단계를 되풀이 하여(5R,6S,8R)-2-이소프로필티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실산을 얻는다.
[실시예 5]
G에틸렌과 G단계에서 라디칼 기폭제로 에틸아이오다이드 대신 AIBN[2,2'-아조비스(2-메틸-프로피오니트릴)]을 사용하면서 실시예 1에서 기술된 방법을 반복하여(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실산을 얻는다.
[실시예 6]
에틸렌 대신 메틸비닐케톤을 사용하면서 실시예 5의 방법을 반복하여(5R,6S,8R)-2-(2-옥소-4-부틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)페넴 카복실산을 얻는다.
[실시예 7]
알릴-(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴3-카복실레이트의 제조
A) (3S,4R,5R)-1-[1-하이드록시-1-알릴옥시-카보닐-1-트리메틸실릴에톡시카보닐-메틸]-3-[1-(2,2,2-트리클로로 에톡시 카보닐옥시에틸)]-4-(트리페닐메틸티오)아제티딘-2-온의 제조
(3S,4R,5R)-3-[1-(2,2,2-트리클로로 에톡시 카보닐옥시에틸-4-(트리페닐메틸티오)아제티딘-2-은(실시예 A에서 기술한 대로 제조됨) 100mg과 디메틸포름 아마이드 0.2ml를 건조 바이알에 가한다. 알릴트리메틸실릴에틸케토말로네이트 45mg(실시예 C에서 기술한 대로 제조됨) 피리딘 0.014ml, 그리고 트리에틸아민 0.0014ml를 가한다. 실온에서 50분간 세워둔후 용매를 제거하여 명칭 생성물을 얻는다.
B) (3S,4R,5R)-1-[1-아릴옥시-카보닐-1-클로로-1-트리메틸실릴에특시카보닐메틸]-3-[1-(2,2,2-트리클로로 에톡시 카보닐옥시)에틸]-4-(트리페닐메틸티오)-아제티딘-2-온의 제조
(3S,4R,5R)-1-[1-하이드록시-1-알릴옥시카보닐-1-트리메틸실릴에톡시카보닐-메틸]-3-[1-(2,2,2-트리클로로 에톡시 카보닐옥시)에틸]-4-(트리페닐메틸티오)-아제티딘-2-온 4.26mg을 메틸렌 클로라이드 10ml, 피리딘 2ml 그리고 탄산칼슘 1밀리그람의 용액에 가한다. 반응계를 얼음욕조에 넣어 0°-5℃로 냉각시킨다. 냉각후 티오닐클로라이드 1.5ml를 천천히 가한다. 25분후 반응이 완결된다. 반응혼합물을 중탄산나트륨으로 세척하고 PH를 8이하로 하고 용매를 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 명칭 화합물 3.48gm을 얻는다.
C) (3S,4R,5R)-1-[1-알릴옥시카보닐-1-트리에틸실릴에톡시카보닐-메틸]-3-[1-하이드록시-에틸)-4-(트리페닐메틸티오)-아제티딘-2-온의 제조
(3S,4R,5R)-1-[1-알릴옥시카보닐-1-클로로-1-트리메틸실릴에톡시카보닐-메틸]-3-[1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)에틸]-4-(트리페닐-메틸티오)-아제티딘-2-온 3.48gm을 테트라히이드로푸란 50ml에 용해시킨다. 여기에 물 15ml와 아연 분말 8gm을 가한다. 반응계를 얼음 욕조에 넣고 염화암모늄 16gm을 1시간에 걸쳐 조금씩 가한다. 0-5℃에서 용액을 2시간 동안 교반한다. 빙초산 4ml를 조금씩 가한뒤 아연 분말 추가 6gm을 가한다. 반응을 1시간 동안 계속하고 여과후 용매를 증발 제거한다. 조 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고 유기용액을 물로 세척한다. 조 생성물을 1% 에틸아세테이트(메틸렌클로라이드→25% 에틸아세테이트)로 용출시면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피 정제하여 명칭 화합물 1.64gm을 얻는다.
NMR : =0.5, (5,9H) ; 1.05, (m,2H) ; 1.15, (D,3H,J=6) ; 2.2, (5,1H)3.38, (DD, 1H), ; 3.7, (m) ; 4.2, (m) ; 4.5, (m) ; 5.2, (m,2H) ; 5.8, (m,1H).
D) 온-(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시-에틸)-1-알릴옥시카보닐-1-트리메틸 실릴에톡시-카보닐-매틸-아제티딘-2-은-4-티올레이트의 제조
질소 대기하 50ml플라스크에 메탄올 5ml와 (3S,4R,5R)-1-1-알릴옥시카보닐-1-트리메틸실릴에톡시카보닐메틸]-3(1-하이드록시-에틸)-4-트리페닐메틸티오아제티딘-2-온 1gm(0.00158몰)을 가한다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고 피리딘 0.14ml와 질산은 294mg(0.00173몰)을 함유하는 메탄올 1.74ml을 가한다. 반응계를 약 0℃에서 1시간동안 교반하고 실온까지 따뜻해지도록 방치한다. 실온에서 2시간 교반후 질산은 34mg(0.0002몰)을 함유하는 메탄올 0.2ml를 가하고 추가로 1시간 더 반응시킨다. 반응을 정지시키고 메탄올을 증발 제거시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기층을 물로 2번 세척한뒤 염수로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한뒤 메틸렌 클로라이드를 증발 제거시켜 명칭화합물을 얻는다.
D') 질산은 대신 1)질산탈리움 2)질산 제2구리를 사용하면서 D단계 방법을 반복하여 각각 탈리움(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시-에틸)-1-알릴옥시카보닐-1-트리메틸실릴에톡시카보닐-메틸-아제티딘-2-은-티올레이트 ; 및 구리(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-알릴옥시카보닐-1-트리메틸실릴에톡시카보닐-메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트를 얻는다.
[제조 실시예 D]
Figure kpo00026
질소 대기하에서 50ml플라스크에 메탄올 10ml중 화합물(I) 3.98g(0.00631M)을 가하고 0℃로 냉각시킨다. 메탄올중 Hg(NO3)2·H2O 2.16g(0.0631M)과 피리딘 0.545g(0.0069M)의 용액을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압하에서 메탄올을 제거한다. 잔사를 메틸렌클로라이드에 용해시키고 유기용액을 물로 2번 이후 염수로 세척한다. 유기용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한뒤 감압하에서 메틸렌을 제거하여 화합물(II)을 얻는다.
E) 은(3S,4R,5R)-3-(1-트리메틸-실릴윽시에틸)-1-알릴옥시카보닐-1-트리메틸실릴-에톡시카보닐-메틸아제티딘-2-온-4-티올레이트의 제조
D단계에서 얻은 은(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-알릴옥시카보닐-1-트리-메틸실릴에톡시카보닐-메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트의 총량을 무수메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨다. 반응계에 비스-트리메틸실릴 아세트아마이드 0.783ml(0.00316몰)을 가한다. 반응계를 15분간 실온에서 교반하여 명칭 화합물을 얻는다.
E') 은 염 대신 D'와 D"단계에서 얻은 구리 및 수은 아제티돈 염을 사용하면서 E단계의 방법을 반복하여 각각 탈리움(3S,4R,5R)-3-(1-트리메틸실릴옥시에틸)-1-알릴옥시카보닐-1-트리메틸실릴에톡시카보닐-메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트 , 구리(3S,4R,5R)-3-(1-트리메틸실릴옥시-에틸)-1-알릴-옥시카보닐-1-트리메틸 실릴에톡시카보닐-메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트 그리고 수은(3S,4R,5R)-3-(1-트리메틸실릴옥시에틸)-1-알릴옥시카보닐-1-트리메틸실릴에톡시카보닐-메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트를 얻는다.
F) (5R,6S,8R)-2-티온-3-알릴옥시-카보닐-3-트리메틸실릴에톡시카보닐-6-(1-트리-메틸실릴옥시에틸)페남의 제조
E단계를 완결시킨후 용액에 90% 티오카보닐-디아미다졸 619mg(0.00316몰)을 가한다. 실온에서 반응계를 20시간 동안 교반하고 여과한다. 증발시켜 메틸렌 클로라이드를 제거한다. 조 생성물을 30% 사이클로헥산/메틸렌 클로라이드→메틸렌클로라이드로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 명칭 화합물 704mg을 얻는다.
F') E'단계에서 얻는 반응용액을 사용하면서 F단계를 반복하여 명칭 화합물을 얻는다.
NMR : =6.2-5.6, m, 1H ; 5.65, d(J=1.5Hz), 1H ; 5.5-5.1(m), 2H ; 4.7, d(J=5.5Hz), 2H ; 4.5-4.1, m, 3H ; 3.62, d, d(J=1.5,4Hz), 1H ; 1.28, d(J=6Hzs), 3H ; 1.2-0.85, m, 2H ; 0.2-0, m, 18H.
G) (5R,6S,8R)-2-티온-3-알릴옥시-카보닐-3-트리메틸실릴에톡시카보닐-6-(1-하이드록시)페남의 제조
25ml플라스크에(5R,6S,8R)-2-티온-3-아릴옥시카보닐-3-트리메틸실릴에톡시-카보닐-6-(1-트리메틸실릴옥시에틸)페남 100mg테트라하이드로 푸란 1ml 물 0.05ml그리고 아세트산 0.05ml를 가한다. 반응계를 12시간 동안 실온에서 교반한다. 에틸아세테이트를 용액에 가하고 유기층을 중탄산나트륨 용액, 물 그리고 염수로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과후 용매를 제거하여 명칭 화합물을 얻는다.
NMR : =6.15-5.6, m, 1H ; 5.69, d(J-2Hz), 1H ; 5.55-5.12, m, 2H ; 4.8-4.6, M, 2H ; 4.5-4.0, m, 3H ; 3.67, d, d(J=2.7Hz), 1H ; 2.8=2.3, m, 1H ; 1.37, d(J=6Hz,Hz), 3H ; 1.2-0.8, m, 2H ; 0.3-0, m, 9H.
H) (5R,6S,8R)알릴-2-티올-6-(1-하이드록시-에틸)페넴-3-카복실레이트의 제조
테트라하이드로푸란 1ml중(5R,6S,8R)-2-티온-3-알릴-옥시카보닐-3-트리메틸-실릴에톡시카보닐-6-(1-하이드록시에틸)페남 7.7mg에 테트라하이드로푸란 40ml중 테트라부틸 암모늄-플루오라이드 2당량을 가한다. 박층크로마토그라피(실리카겔, 10% 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드)에 의해 탈카복실화 화합물(5R,6S,8R)-알릴-2-티온-6-(1-하이드록시-에틸)페남-3-카복실레이트가(5R,6S,8R)-알릴-2-티온-6-(1-하이드록시-에틸)페남-3-카복실레이트와 평형 상태로 존재함에 밝혀졌다.
NMR : =d5.85, d(J=1Hz), 1H ; 5.8, m, 1H ; 5, 1H ; 5.4-5.1, m, 2H ; 4.7, 2H ; 4.25, M, 1H ; 3.65, d, d(J=1,1Hz), 1H ; 2.1, 1H ; 1.35, d(J=7Hz)3H.
I) 알릴-(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트의 제조
상기 H단계에서 생성된 평형 혼합물 용액에 물 0.5ml중에 에틸 아이오다이드 0.016ml와 중탄산나트륨16mg을 가한다. 반응계를 실온에서 15분간 교반하고 에틸아세테이트 25ml를 가한다. 유기용액을 물로 세척하고 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨후 여과하고 용매를 증발 제거시켜 명칭 화합물을 얻는다.
[실시예 8]
알릴-(5R,6S,8R)-2-티올-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이와 알릴(5R,6S,8R)-2-티온-6-(1-하이드록시에틸)페님--3-카복실레이트의 제조
A) (3S,4R,5R)-1-알릴옥시카보닐메틸-3-(1-하이드록시에틸)-4-(트리페닐메틸티오)아제티딘-2-온의 제조
(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-4-(트리페닐메틸티오)아제티딘-2-온 3gm을 세슘카보네이트 0.286gm을 함유하는 아세토니트릴 10ml에 가한다. α-아이오도 알릴아세테이트 0.2gm을 반응계에 가한다. 반응계를 실온에서 16시간 동안 교반한다. 예테르(50ml)로 희석하고 여과한후 에테르층을 1%인산 수용액과 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨후 거품상 고체를 얻는다.
NMR : 8.4,1H,S : 7.65,1H,d(J=1HZ) : 7.05,1H d(J=1HZ) : 5.95,1H, d(J=2HZ) : 5.8,1H,m : 5.45-5.1,2H,m : 4.3, 1Hm : 4.1,2H,Q(J=16HZ) : 3.5,dd(J=2.6) : 1.35 : 3H,d(J=6HZ).
B)은 (3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-알릴옥시카보닐메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트의 제조
50ml플라스크에 질소대기하에서 메타올 10ml와 (3S,4R,5R)-1-(알릴옥시카보닐)-3-(1-하이드록시에틸)-4-(트리페닐메틸티오)아제티딘-2-온을 가한다. 이 반응계에 질산은 160mg과 피리딘 0.15ml를 가한다. 반응계를 20℃에서 1시간 교반한다. 반응을 정지시키고 메탄올을 증발제거시켜 명칭 화합물을 얻는다.
B')질산은 대신 1)탈리움 질산염, 2)질산 제2 구리 그리고 3)Hg(NO3)2·H2O동량을 사용하면서 B단계를 반복하여 각기 탈리움(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-알릴옥시카보닐메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트, 구리(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-알릴옥시카보닐-메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트, 그리고 수은(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-알릴옥시카보닐-메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트를 얻는다.
C)은 (3S,4R,5R)-3-(1-트리메틸실릴옥시에틸)-1-알릴옥시카보닐메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트의 제조
B단계에서 생성된 은(3S,4R,5R)-3-(1-하이드록시에틸)-1-알릴옥시카보닐-메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트 전량을 메틸렌 클로라이드 25ml에 가한다. 이 반응계에 비스-실릴아세트아마이드 1.1ml를 가한다. 실온에서 15분간 교반하여 명칭 화합물을 얻는다.
C')은 염 대신 각각 B'단계에서 수득한 탈리움, 구리 및 수은염을 사용하면서 C단계를 반복하여 각각 탈리움(3S,4R,5R)-3-(1-트리메틸실릴옥시에틸)-1-알릴옥시카보닐메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트, 구리(3S,4R,5R)-3-(1-트리메틸 실릴옥시에틸)-1-알릴-옥시카보닐메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트, 및 수은(3S,4R,5R)-3-(6-트리메틸실릴옥시에틸)-1-알릴 옥시카보닐 메틸-아제티딘-2-온-4-티올레이트를 얻는다.
D)(3S,4R,5R)-1-(알릴옥시카보닐메틸)-3-(1-트리메틸실릴옥시메틸)-4-(1'-이미다졸릴티오카보닐티오)아제티딘-2-온의 제조
상기 (C)단계 완결후에 용액에 티오카보닐 디이미다졸 350mg을 가한다. 실온에서 3시간교반한다. 용액을 여과하고 침전물을 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여과물로 포집하고 메틸렌 클로라이드를 증발 제거시킨다. 잔사를 20%에틸아세테이트/메틸렌클로라이드로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 명칭 화합물 335mg을 얻는다.
D')C'단계에서 수득한 탈리움, 구리 및 수은염을 사용하여 D단계 과정을 반복한다.
E)(5R,6S,8R)알릴-2-티올-6-(1-트리메틸실릴옥시메틸)페넴-3-카복실레이트 및 (5R,6S,8R)알릴-2-티온-6-(1-트리메틸실릴옥시메틸)페남 평형혼합물의 제조
(3S,4R,5R)-1-(알릴옥시카보닐메틸)-3-(1-트리메틸실릴옥시메틸)-4-(1'-이미다졸릴-티오카보닐티오)아제티딘-2-온 170mg을 질소 대기하에서 무수 테트하아이드로푸란 40ml에 가한다. 반응계를 -78℃로 냉각하고 헥산중 1M 리튬 디-(트리메틸실릴)아민 0.6ml을 반응계에 빙초산 0.2ml를 가한다. 메틸렌클로라이드를 사용하여 반응계를 200ml까지 희석시킨다. 유기용액을 물, 수용성 중탄산나트륨 용액 그리고 다시 물로 세척한다. 생성물을 5% 에탈아세테이트/메틸렌클로라이드로 용출시키면서 고속 크로마토그라피하여 목적 생성물 125mg과 탈실릴화 생성물을 얻는다.
F)(5R,6S,8R)알릴-2-티올-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트와 (5R,6S,8R)알릴-2-티온-6-(1-하이드록시에틸)페남 평형 혼합물의 제조
25ml플라스크에 E단계에서 생성된 전 혼합물을 물 1ml와 아세트산 1ml와 함께 가한다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반한다.
[실시예 9]
(5R,6S,8R)알릴-2-(2',2',2',-트리플루오로에틸)-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트의 제조
1. 무수톨루엔 25ml중에 티리딘 0.735ml를 용해시키고 질소하에서 -20℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 1.45ml를 가하고 2,2,2-트리플루오로에탄올 0.703ml를 가한후 방치시켜 실온이 되도록 한다. 생성된 잔사를 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨뒤 비등점 100℃이하의 분획을 모아, 트리플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로에틸설포네이트를 얻는다.
2. (5R,6S,8R)알릴-2-티올-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트, (5R,6S,8R)알릴-2-티온-6-(1-하이드록시에틸)페남-3-카복실레이트 평형 생성물(실시예 7의 H단계까지에서 생성됨)을 테트라하이드로푸란 3ml과 트리플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로에틸설포네이트 5ml에 가한다. 반응계에 탄산칼륨(분말)1당량을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 1/2시간동안 유지시키고 용액을 냉장고에서 밤새 정치한다. 냉장고에서 용액을 꺼내 실온에서 1시간 교반한다. 용액을 여과하고 메틸렌 클로라이드/2%인산으로 세척한다. 용액을 증발 제거시킨다. 잔사를 따뜻한 1 : 1 클로로포름 : 석유에테르에 용해시키고 냉각한다. 용액으로 부터 결정화하여 명칭 화합물 168mg을 얻는다.
[실시예 10]
나트륨-(5R,6S,8R)-2-(2,3-디하이드록시-1-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
Figure kpo00027
100ml플라스크에 티온(1)의 평형 혼합물 400mg(0.000696M)과 그의 상응하는 티올토오토머(실시예 7, H단계), 증류시킨 테트라하이드로푸란 10ml, 글리시돌 154mg(0.00208M)(30g) 그리고 탄산칼륨 25mg을 가한다. 박층크로마토그라피에 의해 출발물질이 나타나지 않을 때까지 교반한다. 10%인산으로 pH 7까지 산성화 하고 회전 증발기에서 테트라하이드로푸란을 제거한뒤 100%에틸아세테이트로 용출시키면서 조 실리카겔 컬럼상에서 잔사를 크로마토그라피하고 분리하여 화합물(II)(수율 61%)160mg을 얻는다.
B. 50ml플라스크에 질소 대기하에서 2ml에틸아세테이트중 A단계에서 얻어진 화합물(II)160mg의 용액, 나트륨-에틸-2-헥사노에이트 73mg(0.000442M), 트리페닐포스핀 10mg 그리고 Pd(Ph3)P45mg을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 밤새 냉장 시킨후 물을 가하고 생성물을 HPLC칼럼 상에서 100% H2O로 추출하고 분리하여 명칭 화합물 32mg을 흰색 무정형 고체로 얻는다.
[실시예 11]
나트륨(5R,6S,8R)-2-(2,3-디하이드록시-1-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
A. (3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐 옥시에틸)-4-[(2,3-디하이드록시-1-프로필티오)카본티올티오]-아제티딘-2-온, 1-N 수산화나트륨(20ml)과 2,3-디하이드록시프로판티올(2g)을 함유하는 에탄올 용액(50ml)에 이황화탄소(4ml)를 적가하고 10분간 교반한뒤 에탄올 중(3S,4R,5R)-4-[1-(2-메톡시-1,2-디옥소에틸)]-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-클로로아제티딘-2-온(4.1g)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 t,l,c에 의해 출발물질이 존재하지 않음이 밝혀질때까지(약 4시간)교반하고 에틸아세테이트로 희석한뒤 포화염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘에서 용액을 건조시킨뒤 증발시키고 잔사를 30%에테르헥산으로 용출시키면서 실리카겔(40g)상에서 크로마토그라피한다. t,l,c에 의해 같다고 밝혀진 용출물을 결합하고 증발시켜 명칭 화합물 잔사를 얻는다.
I,R=5.65μ : NMR : 5.5ppm(1H,d,J=2cps), 3.4ppm(1H,g,J=8 및 2cps)
B. 알릴-(5R,6S,8R)-6-(1-트리클로로에톡시-카보닐옥시에틸)-2-(2,3-디하이드록시-1-프로필티오)-페넴-3-카복실레이트
메틸렌클로라이드 6ml중(3S,4R,5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[카보노티오닐티오]-아제티딘-2-온(0.7g)의 용액을 10℃로 냉각시키고, 교반하면서 탄산칼슘 10.6g을 가하고 다시 알릴옥살릴 클로라이드(0.263g,1.2당량)을 가한다. 메틸렌 클로라이드 (1ml)중 디이소프로필 에틸아민(0.32ml,1.2당량)의 용액을 적가하고 5분간 온도를 10°내지 15℃로 유지시킨다. 15℃에서 출발 화합물이 TLC에 나타나지 않게된후 혼합물을 에탄올이 없는 클로로포름을 사용하면서 분액깔대기에 옮긴다. 얼음/물로 두번 세척한후 여과하여 과량의 탄산칼슘을 제거하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨뒤 100ml 3-구 플라스크에 옮긴다. 클로로포름으로 용액의 부피를 약 50ml로 조절한뒤 클로로포름(20ml)중 트리에틸포스파이트(0.6ml,2당량)의 용액을 3시간에 걸쳐 가하면서 환류 온도로 가열한다. 혼합물을 추가 18시간 동안 환류시키고 증발시킨뒤 25% 에테르-헥산으로 용출시키면서 실리카겔 14g상에서 크로마토그라피한다. 이후 증발시키고, 같은 용출물을 결합하여 명칭 화합물 잔사(420mg)을 얻는다. 에테르-헥산으로 결정화 함으로써 정제하여 명칭 화합물을 결정형태로 얻는다.
C. 알릴(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2,3-디하이드록시-1-프로필티오)-2-페넴-3-카복실레이트
B단계에서 제조된 생성물 약 1.6g을 테트라하이드로푸란 15ml, 물 1.5ml 및 빙초산 1.5ml에 0°내지 5℃로 교반하면서 가하고 아연 분말 2.0g을 가한뒤 박층크로마토그라프에 의해 오직 미량의 출발물질이 나타날때까지 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에틸아세테이트로 세척한뒤 유기용매를 결합시키고 10%수성 타타르산 물 그리고 수성 중탄산 나트륨용액으로 연속 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 잔사로 농축시킨다. 에테르-헥산으로 잔사를 결정화한다.
D. 나트륨-(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-2,3-디하이드록시-1-프로필티오)-페넴-3-카복실레이트
A-C단계에서 제조된 생성물 약 6.4g을 메틸렌 클로라이드 190ml에 용해시키고 에틸아세테이트 190ml중 나트륨 2-에틸헥사노에이트 5.32g을 가한다. 트리페닐포스핀 0.46gm과 테라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 0.46g의 혼합물을 가한다. 1.5시간 동안 교반하고 원심분리한다. 침전물을 에틸아세테이트로 세척하고 고진공하에서 건조시켜 흰색 무정형 고체로서의 명칭 화합물을 얻는다.
[실시예 12]
나트륨-(5R,6S,8R)-2-(2,3-디하아드록시프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
A. 무수아세토니트릴(4mι)중의 디이소프로필에틸아민(0.15g)과 알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-2-티온 및 알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-티올-페넴-3-카복실이트 평형 혼합물 0.20g 용액에 2,3-디하이드록시 -1-브로모프로판(0.2g)을 가한다. 1시간후 25℃에서 수성 타타르산으로 희석시킨뒤 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 증발시키고 잔사를 디클로로 메탄으로 분리시켜 알릴(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2,3-디하이드록시프로필티오)-페넴-3-카복실레이트를 얻는다.
B. A단계의 생성 화합물 160mg을 실시예 10B와 같은 방법으로 처리하여 분리한후 명칭화합물 32mg을 얻는다.
[실시예 13]
A.제조실시예 E의 방법에 따라 알릴-(5R, 6S, 8R, 2' RS)-2(에탄설피닐)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트를 제조한다.
B.디클로로메탄중 2.3-디하이드록시프로필티올(0.30g)과 A단계의 생성물(0.50g)용액을 0°내지 5℃에서 교반하고 디이소프로필에틸아민(0.2g)을 가한다. 5분후 용액을 타타르산 회 수용액으로 세척하고 건조후 증발 시키고 잔사는 제조용 TLC로 정제하여 알릴-(5R, 6S, 8R)-2-1,2,3-디히드록시-1-프로필티오)-6-(1-히드록시에틸)-페넴-3-카복실산을 얻는다.
C. B단계 생성물 160mg을 실시예 10의 B단계에서 기술한 대로 처리하여 나트륨 (5R, 6S, 8R)-2-(2,3,-디히드록시-1-프로필티오-6-(1-히드록시에틸)-페넴-3-카복실산을 얻는다.
[실시예 14]
(5R, 6S, 8R)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴메틸티오)-6-(1-히드록시에틸)-페넴-3-카복실산
A. (5R, 6S, 8R)-알릴-2-(1-메틸-2-이미다졸릴-메틸리오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트
250mg 플라스크에 실시예 7 H단계의 티온-티올 평형 혼합물 1.38g, 테트라하이드로푸단(THF) 50mι 그리고 1-메틸-2-클로로-메틸-이미다졸)제조실시예 D) 1.2g을 가하고 0℃로 냉각시킨다. NaHCO310%수용액을 3분에 걸쳐 적가하고 45분간 교반한뒤 0℃에서 1시간 세워 방치한다. THF 용매를 제거하고 실리카겔 상에서 명칭 생성물을 회수한다.
NMR-(CDCl3)δ=6.95, 1H, S ; 6.86, 1H, Si 5.9. 1H, m ; 5.73, 1H, d ; 5.32, 2H, m ; 4.7, 2H, m ; 4.3, 2H, S ; 4.2, 1H, m ; 3.7 1H, dd(J=1.5, 6hz) ; 3.68, 3H, S ; 1.3, 3H, d(J=6Hz)
B. A단계 생성물 1.05그람을 에틸아세테이트 40mι에 용해시킨다. 실온에서 Pd°시약 200mg, 트리페닐포스핀 200mg 그리고 헥사노산 1.5mι와 반응시킨다. 생성된 명칭 화합물을 물로 추출한다. 미반응 출발 물질을 CH2Cl2, 헥사노산 1mι, 피리딘 0.3mι, 트리페닐포스핀 1.50mg그리고 Pd°약 100mg에 1/2 시간동안 용해시킴으로써 수율을 증가시킨다. 생선된 명칭 화합물을 물로 추출하고 앞에서 추출한 추출물과 결합시킨다.
NMR-(D2O)=7.3, 1H, S ; 7.27, 1H, S ; 5.6, 1H, d(J=1.6HZ) ; 4.4, 1H, m ; 3.85, 1H, d(J=1.5, 6Hz) ; 3.81, 3H, S ; 1.24, 3H, d(J=6HZ).
[실시예 15]
A. 제조실시예 E에서 기술한 방법에 따라 알릴-(5R, 6S, 8R, 2'RS)-2-(에탄설피닐)-6-(1-하이록시에틸)-페넴-3-카복실레이트를 제조한다.
B. A단계 생성물(0.50g)용액과 2-메틸티오-N-메틸이미다졸(0.40g)을 디클로로메탄중 0°내지 5℃에서 교반하고, 디이소프로필아민(0.2g)을 가한다. 5분후 용액을 10%수성 타타르산으로 세척하고 건조 증발 시킨후 잔사를 TLC로 정제하여 알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴-메틸티오)-페넴-3-카복실레이트를 얻는다.
C. 실시예 14 B단계에서 기술한 방법대로 B단계 생성물을 처리하여(5R, 6S, 8R)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴메틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산을 얻는다.
[실시예 16]
(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴-메틸티오)-페넴-3 카복실산
A. (3S, 4R, 5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(1-메틸-2-이미다졸릴메틸티오)-카보노티오닐티오]-아제티딘-2-온 1-N수산화 나트륨(20mι)과 2-메틸티오 N-메틸이미다졸(2.5g)을 함유하는 에탄올용액(50mι)에 이황화탄소(4mι)를 적가하고 10분간 교반한다음 메탄을중(3S, 4R, 5R)-4-[1-(2-메톡시-1,2-디옥소에틸)]-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-클로로아제티딘-2-온(4.1g)용액에 가한다. TLC분석상 출발물질이 나타나지 않을때까지(약 4시간)반응 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트로 희석한뒤 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨뒤 증발 시키고 잔사를 30에테르 헥산으로 용출시키면서 실리카겔 (40%)상에서 크로마토그라피 한다. TLC에 의해 같다고 밝혀진 용출물을 결합하고 증발시켜 잔사를 얻는다.
IR=5.65 U
NMR : 5.5ppm(1H, d, J=2 cps)
3.4ppm(1H, 1, J=8 및 2 cps).
B. 알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-트리클로로에특시카보닐옥시에틸)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴 메틸티오)-페넴-3-카복실레이드
10℃로 냉각시킨 메틸렌클로라이드(6mι)중(3S, 4R, 5R)-3-(트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(1-메틸-2-이미다졸릴 메틸티오)-카보노티오닐티오]-아제티딘-2-온(0.73g)의 용액에 교반하면서 탄산칼슘(0.6g)을 가하고 다시 알릴옥살릴 클로라이드(0.263g, 1.2.당량)을 가한다. 온도를 10°내지 15℃로 유지시키면서 5분간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드(1mι)중 디이소프로필에틸아민(0.32mι 1.2당량)의 용액을 적가한다. 15℃에서 TLC상에 출발물질이 나타나지 않은 다음(15분후)혼합물을 에탄올이 없는 클로로포름을 사용하면서 분액깔대기에 옮긴다.
물/얼음으로 두번 세척하고 여과하여 과량의 탄산칼슘을 제거한뒤 황산나트륨을 건조시키고 100mι 3-구플라스크에 옮긴다. 용액의 부피를 클로로포름 50mι로 조절하고 3시간에 걸쳐 클로로포롬(20mι)중 트리에틸포스파이트(0.6mι, 2 당량)용액을 가하면서 환류 온도로 가열한다.
추가 18시간 동안 혼합물을 환류시키고 25%에테르-헥산으로 용출시키면서 실리카겔 14g 상에서 크로마토그라피 한뒤 결합시킨 용출물을 증발시켜 명칭 화합물 잔사를 얻는다.
에테르-헥산으로 결정화 하여 정제함으로써 명칭 화합물을 결정 형태로 얻는다.
C. 알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴메틸티오)-2-페넴-3-카복실레이트
B단계에 따라 제조된 생성물 약 1.6g을 테트라하이드로푸란 15mι,물 1.5mι 그리고 빙초산 1.5mι에 교반하면서 용해시킨다. 아연분말 2.0g을 가하고 박층크로마토그라피에 의해 오직 미량의 출발물질이 나타날때까지 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸아세테이트로 고체를 세척한뒤 유기용매를 결합시키고 10% 수성 타타르산 물 그리고 탄산나트륨 수용액으로 연속하여 세척한다. 용매층을 황산마그네슘으로 건조시키고 잔사를 농축시킨다. 잔사를 에테르-헥산으로 결정화 시킨다.
D. (5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴 메틸티오)-페넴-3-카복실산
실시예 14B에서 기술된 방법에의해 C단계 생성물을 처리하여 명칭 화합물을 얻는다.
[실시예 17]
(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-글리실아미노 에틸티오)-페넴-3-카복실산
A. 알릴-(5R, 6S, 8R)-6(1-하이드록시에틸)-2-(2-N-[알릴옥시카보닐글리실아미노]에틸티오)-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 E의 생성물과 제조실시예 F의 생성물 용액을 0°내지 5℃ 에서 교반하고 여기에 디이소프로필 에틸아민(0.2g)을 가한다. 5분후 용액을 10% 수성타타르산으로 세척하고 건조시킨후 증발시키고 제조용 TLC(EtOAc로 용출 : 생성물 Rf=0.4)로 잔사를 정제시켜 명칭 화합물을 담황색 거품물질로서 수득한다.
PMR(CDCl3) : 1.35 (d, J=7HZ, 3H), 3.16(m, 2H), 3.4-4.0(m, 6H), 4.24(m, 1H), 4.60(d, J=7.5 Hz, 2H), 4.63(m, 2H), 5.2-5.6(m, 4H), 5.75(d, J=1.5Hz, 1H),5.7-6.2(m, 3H)및 7.20(브로드, t, J=7Hz).
B. 제조실시예 C의 생성물(0.225 g), 2-에틸헥사노산(0.20g)그리고 트리페닐포스핀(0.05g)의 혼합물을 30°내지 35℃에서 질소하 CH2Cl2(20mι)중에서 교반하고 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라튬(0.03g)을 가한다. 1.5시간후 에테르(15mι)를 가하여 원심 분리시킴으로써 침전물을 모으고 에테르 : CH2Cl24 : 1로 3×10mι로 세척한뒤 질소하에서 건조시켜 명칭 화합물을 크림색 분말로 얻는다.
IR(뉴졸) : 3400, 1770, 1650 및 1590cm-1
[실시예 18]
Figure kpo00028
알릴(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-티온-페남-3-카복실레이트 및 알릴(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시-에틸)-2-티올-페넴-3-카복실레이트의 평형혼합물 0.20g과 디이소프로필에틸아민(0.15g)의 무수아세토니트릴(4mι)용액을 1-아이오도, 2-(N-알릴옥시카보닐글리실아미노)-에탄(0.23g)을 가한다. 1시간후 실온에서 수성 타타르산으로 희석하고 황산마그네숨으로 건조시킨다.
증발시키고 디클로로메탄으로 잔사를 분리하고 알릴(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2[N-알릴옥시 카보닐글리실 아미노]에틸티오 페넴-3-카복실레이트를 담황색 거품상 물질로 수득한다.
B. 실시예 17 B단계에서 기술한 방법대로 A단계 생성물을 처리하여 (5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(글리실아미노 에틸티오)-페넴-3-카복실산을 얻는다.
[실시예 19]
(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-[2-글리실아미노) 에틸티오]-페넴 3-카복실산
A. (3S, 4R, 5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(2-알릴옥시카보닐글리실아미노-에틸티오)카보노티오닐티오]-아제티딘-2-온
1-N 수산화나트륨(20mι)과 2-(N-알릴옥시카보닐글리실아미노)-에탄 티올을 함유하는 에탄을(50mι)용액에 이황화탄소(4mι)를 적가한다. 10분간 교반한 다음 에탄올증 (3S, 4R, 5R)[1-(2-메톡시-1,2-디옥소에틸)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-클로로아제티딘-2-온 (4.1 g)을 가한다. TLC분석에의해 출발 물질이 나타나지 않을때까지 반응 혼합물을 교반하고 (약 4시간)에틸 아세테이트로 희석한 후 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시키고 생성된 잔사를 30%에테르-헥산으로 용출시키면서 실리카겔(40g)상에서 크로마토그라피한다. TLC에의해 같다고 판별된 용출물을 결합하고 증발시켜 이 단계의 명칭화합물을 얻는다.
B. 알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-[(2-N-알릴옥시카보닐글리실아미노)-에틸티오]-페넴-3-카복실산
(3s, 4R, 5R)-3-(트리클로로 에톡시카보닐-4-[2-N-알릴옥시 카보닐글리실아미노)-에틸티오]카보노티오닐티오]-아제티딘-2-온 (0.85g)의 약 10℃로 냉각시킨 메틸렌클로라이드(6mι)용액을 탄산칼슘을 교반하면서 가하고 온도를 메틸렌 클로라이드 중의 알릴옥살릴클로라이드(0.263g, 1.2 당량)을 가한다. TLC에의해 출발 화합물이 더이상 나타나지 않을 때 에탄올이 없는 클로로포름을 사용하여 혼합물을 분액 깔대기에 옮긴다. 얼음/물로 두번 세척하고 여과하여 과량의 탄산칼슘을 제거하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한후 100mι 3구 플라스크에 옮긴다. 클로로포름으로 용액의 부피를 약 50mι로 조절한뒤 클로로포름(20mι)중 트리에틸포스파이트(0.6mι, 2당량)를 3 시간에 걸쳐 가하면서 환류 온도로 가열한다.
추가 18시간 동안 혼합물을 환류 시키고 증발시킨 후 14g 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고(25% 에테르-헥산으로 용출시킴)결합된 같은 용출물을 증발시켜 명칭 화합물을 함유하는 잔사를 얻는다.
에테르-헥산으로 결정화 함으로써 정제시켜 명칭 화합물을 얻는다.
C. 알릴-(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-[(2-N-알릴옥시글리실아미노)에틸티오]-페넴-3-카복실산
B 단계에서 얻은 생성물 1.8g을 테트라하이드로푸란 15mι 물1.5mι 그리고 아세트산 1.5mι에 0°내지 5℃에서 교반하면서 용해시킨다.
아연분말 2.0g을 가하고 박층크로마토그라피에의해 오직 미량의 출발물질이 나타날때까지 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 고체를 에틸아세테이트로 세척하고 유기 용매를 결합시킨 후 10% 수성타타르산, 물 그리고 수성 중탄산 나트륨 용액으로 연속 세척한다. 용매상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 잔사를 얻는다. 잔사를 에테르-헥산으로 분리하여 명칭 화합물을 얻는다.
D. C단계에서 수득한 화합물 0.225g을 실시예 17B 단계에서 기술한 방법대로 처리하여 이 실시예의 명칭 화합물을 크림색분말로서 얻는다.
[실시예 20]
나트륨-(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-에틸카바모일에틸티오)-페넴-3-카복실레이트
A. 알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-메틸카바모일에틸티오)-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 E에서 제조된 페넴알릴에스테르 설폭사이드(2.55g)의 CH2Cl2(40mι)용액을 3-머캅토-N-메틸프로필은 아마이드(1.92g)과 함께 교반하고 -10℃로 냉각시킨다.
디이소프로필에틸아민(0.6mι)을 가하고 -10℃에서 0.5시간 계속 교반한다. 에테르(50mι)를 가하고 침전물을 모은후 에테르로 세척한다. 생선된 고체를 CH2Cl2(20mι)와 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하고 포집건조시켜 명칭 화합물을 흰색 분말로서 얻는다.
(융점 : 176°내지 178℃)
IR(뉴졸 현탁액) : max 3400, 3300, 1775, 1695, 1635, 1560 및 1510 cm-1
b. 나트륨-(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-[메틸카바모일]-에틸티오)-페넴-3-카복실레이트
나트륨2-에틸-헥사노에이트(0.305g)와 트리페닐포스핀(0.12g)을 함유하는 무수 THF(50mι)중 실시예 A의 화합물(0.66g)의 현탁액/용액을 질소하 25℃에서 교반하고 Pd(PPh3)4(0.08g)을 가한다. 1.5 시간후 헥산(50mι)를 가하고 원심 분리하여 조 생성물을 포집한후 에틸아세테이트 2×20mι로 세척하고 H2O(50mι)-에텔아세테이트(50mι)에 분배한다. 수층을 N2로 처리하여 용해된 유기물질을 제거하고 C-18역전상 실리카겔 5g을 통해 여과한뒤 H2O로 세척한다. 여과물을 DARCO활성탄 5g으로 처리한뒤 여과물을 0.5 시간 교반하고 동결 건조시켜 담황색을 분말을 얻는다.
PMR(D2O) : 1.30(d, J=7hz; 3H). 2.63(m, 2H), 2.72(s, 3H), 3.14(m, 2H), 3.91(dd, J=1.5. 및 8Hz, 1H), 4.25 (5 중선 J=8Hz, 1H) 및 5.69(d, J=1.5 Hz, 1H)
[실시예 21]
나트륨-(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-메틸카바모일에틸티오)-페넴-3-카복실레이트
A. (3S, 4R, 5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시 에틸)-4-[(-2-메틸카바모일에틸티오)카보노티오닐티오]-아제티딘-2-온
1-N 수산화나트륨(20mι)과 3-머캅토-N-메틸-프로피온 아마이드(2.6g)를 함유하는 에탄올(50mι)용액을 이황화탄소(4 mι)를 적가한다. 10분간 교반한후 에탄올중(3S, 4R, 5R)-[1-(-2-메톡시-1,2-디옥소에틸)-3-(-1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-클로로아제티딘-2-온 (4.1g)의 용액에 가한다. TLC분석에서 출발물질이 나타나지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하고 (약 4시간)에틸아세테이트로 희석한후 포화염화 나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘으로 용액을 건조시킨 후 용매를 증발시키고(40g)상에서 잔사를 크로마토그라피한다. TLC에의해 같다고 판별된 분획을 모아 이 단계의 명칭 화합물을 얻는다.
B. 알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-(2-메틸카바모일에틸티오)-페넴-3-카복실레이트
약 10℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(6mι)중 A단계에서 수득한 아제티디논 용액에 교반하면서 탄산칼슘(0.6g)을 가하고 온도를 10°내지 15℃로 유지시키면서 5분에 걸쳐 메틸렌클로라이드(1mι)중 알릴옥살릴클로라이드(0.263g, 1.2 당량)을 가한다. TLC에의해 출발물질이 나타나지 않을때 혼합물을 에탄올이 없는 클로로포름을 사용하면서 분액 깔대기에 옮긴다. 얼음/물로 두번 세척하고 여과하여 과량의 탄산칼슘을 제거하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨후 100mι3-구플라스크에 옮긴다.
클로로로름으로 용액의 부피를 약 50mι로 조절한뒤 클로로포름중(20mι)트리에틸포스파이트(0.6mι, 2 당량)를 3시간에 걸쳐 가하면서 환류온도로 가열한다. 혼합물을 추가 18시간 동안 환류시키고 증발후 25% 에테르-헥산으로 용출시키면서 실리카겔 14g 상에서 크로마토그라피하고 같은 용출물을 결합증발시켜 명칭 화합물을 함유하는 잔사를 얻는다.
메틸렌클로라이드로 결정화 정제하여 명칭 화합물을 얻는다.
C.알릴-(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-메틸카바모일에틸티오)-2-페넴-3-카복실레이트
B단계 생성물 약 1.6g을 테트라 하이드로푸란 15mι, 물 1.5mι 그리고 아세트산 1.5mι에 0 내지 5℃에서 교반하면서 용해시키고 아연분말 2.0g을 가한뒤 박층크로마토그라프에 오직 미량의 출발물질이 나타날때까지 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에틸아세테이트로 세척하고 유기 용매를 결합시킨뒤 타타르산, 물 그리고 중탄산나트륨 수용액으로 연속 세척한다. 황산 마그네슘 상에서 용매를 건조시키고 잔사를 모은다. 잔사를 에테르-헥산으로 결정화 한다.
D. 나트륨-(5R. 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸-2-(2-[메틸카바모일]-에틸티오)-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 C의 생성물 0.66g을 실시예 20 B단계에서 기술한 순서대로 처리하여 명칭 화합물을 담황색 분말로서 얻는다.
[실시예 22]
알릴-(5R. 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-[2-메틸카바모일 에틸티오]-페넴-3-카복실레이트
Figure kpo00029
알릴(5R. 6S, 8R)6-(1-하이드록시에틸)-2-티온-페넴-3-카복실레이트와 알릴(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-티올-페넴-3-카복실레이트의 평형 혼합물 0.20g과 무수아세토니트릴(4mι)중 디이소프로필 에틸아민 (0.15g)의 용액에 N-메틸-3-아이오도프로피온아마이드(0.2g)을 가한다. 25℃에서 1시간후 에틸아세테이트(25mι)로 희석하고 수성 타타르산으로 세척한후 건조시킨다. (MgSO4)증발 시키고 잔사를 디클로로메탄으로 결정화 하여 명칭 화합물을 얻는다.
상기 실시예에서 수득한(5R. 6S, 8R)화합물에 상응하는 (5R. 6S, 8R)이성체는 적절한 특이적 입체구조 출발물질 즉(3R, 4R, 5S)-3-(1-트리클로로카복실옥시에틸)-4-(트리페닐메틸티오)-아제티딘-2-온을 사용함으로써 아래와 비슷한 방법으로 수득할수 있다.
(5R. 6S, 8R)-알릴-2-치환된티오-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트는 유럽 특허원 공개공보 제 0013663 호에 기술된 방법에의해 상응하는 알킬리 금속염으로 쉽게 전환 된다.
이 방법에서는 적절한 비양자성 용매(테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 메틸렌 클로라이드)중 칼륨 또는 나트륨 2-에틸 헥사노 에이트와 촉매로서 팔라듐 화합물 및 트리페닐포스핀을 사용하여 알릴 그룹을 제거함으로써 상응하는 페넴 나트륨 또는 칼륨염을 직접 얻을 수 있다.
적절한 출발물질을 사용하여 상기에서 기술된 실험적 방법에 따라 다음 화합물을 제조할수 있다.
Figure kpo00030
[여기서 M=수소 또는 알칼리금속(바람직하게는 나트륨 또는 칼륨)염이다.]
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
본 발명의 몇몇 대표적인 신규 페넴의 그람양성 및 그람음성 박테리아에 대한 생체의 활성에 대한 연구가 아래표에 나타나 있다. 연구는 뮐러 힌튼 아가(Muller Hinton agar)를 사용하면서 마이크로리터로 수행된다. 미생물 각그룹의 번호는 왼쪽컬럼에 나타나 있다. 수치는 각그룹의 개개 균주에 데해 얻어진 다양한 최소 저해농도치의 기하학적 평균값이다.
화합물
1 (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-[2-(아미노아세틸아미노)-에틸티오]-페넴-3-카복실산.
2 (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-[2-(N-메틸카바모일)-에틸티오]-페넴-3-카복실산
3 (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2,3-디하이드록시프로필티오)-페넴-3-카복실산.
4 (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴메틸티오)-페넴-3-카복실산.
5 (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(N,N-디메틸-카밤이미도일메틸티오)-페넴-3-카복실산.
위에서 언급한 화합물 1 에서 5는 유리산, 염 또는 대사성에스테르를 막론하고 인체혈장 중에서 낮은 단백결합과 높은 안정성을 나타내며 그들의 대사체는 불쾌한 냄새가 아주 약간 있거나 없다.
기하학적 평균치 24시간
Figure kpo00043

Claims (16)

  1. 일반식(XII)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
    Figure kpo00044
    상기식에서, G는 하이드록시저급알킬이고, R9는그룹
    Figure kpo00045
    중에서 선택되며, R10은 수소이고, R11은 2-글리실아미노메틸, 2-아미노-4-티아졸릴, 1-메틸-2-이미다졸릴, N-메틸-카바모일메틸, 디하이드록시저급알킬, 및
    Figure kpo00046
    중에서 선택되며, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, R15및 R16는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, G가 1-하이드록시에틸이며, 입체구조가(5R,6S,8R) 또는 (5R,6R,8S)인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, (5R,6S,8R)-2-[N,N-디메틸카밤이미도일메틸티오]-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산, (5R,6S,8R)-2-(2,3-디하이드록시-1-프로필티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산, (5R,6S,8R)-2-[2-(아미노아세틸아미노)에틸티오]-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산, (5R,6S,8R)-2-(1-메틸-2-이미다졸릴메틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산, (5R,6S,8R)-2-(N-메틸카바모일에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실산, 또는 이들의 약제학적으로 혀용되는 염 또는 에스테르인 화합물.
  4. 일반식(II)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시킨 후, 보호된 카복시그룹 R1을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    상기식에서, R은 수소이거나,그룹
    Figure kpo00048
    중에서 선택되며, R10은 수소이고, R11은 2-글리실아미노메틸, 2-아미노-4-티아졸릴, 1-메틸-2-이미다졸릴, N-메틸-카바모일메틸, 디하이드록시저급알킬,및
    Figure kpo00049
    중에서 선택되며, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며, G는 하이드록시저급알킬이고 ; X는 수소, 약제학적으로 허용되는 염 형성그룹, 약제학적으로 허용되는 에스테르그룹 또는 카복시보호그룹이며, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있는 보호된 카복시그룹이며, Met는 친티오성(thiophilic)금속원자이고, Y는 이탈그룹이다.
  5. 제 4 항에 있어서, R1이그룹
    Figure kpo00050
    (여기서 R'1는 트리메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴이다)이고, R2가 R1에서 정의된그룹으로부터 선택되거나, 알릴옥시카보닐임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, Met가 은, 구리 또는 수은임을 특징으로 하는 방법.
  7. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 분자내 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
    상기식에서, R은 수소이거나, 그룹
    Figure kpo00052
    중에서 선택되며, R10은 수소이고, R11은 2-글리실아미노메틸, 2-아미노-4-티아졸릴, 5-아미노-2-티아졸릴, 1-메틸-2-이미다졸릴, N-메틸-카바모일메틸, 디하이드록시저급알킬,
    Figure kpo00053
    및
    Figure kpo00054
    중에서 선택되며, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며, G는 하이드록시저급알킬이고, X는 수소, 약제학적으로 허용되는 에스테르그룹 또는 카복시보호그룹이며, R2은 보호된 카복시그룹이고, Y는 이탈그룹이다.
  8. 제 7 항에 있어서, R2가 알릴옥시카보닐임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 4 항에 있어서, 생성된 R이 수소인 화합물을,그룹 -CHR10R11(여기에서, R10및 R11은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)을 도입하기 위한 화합물과 반응시킴으로써, R이 그룹 -CHR10R11인 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 생성된 R이 수소인 화합물을,그룹 -CHR10R11(여기에서, R10및 R11은 제16항에서 정의한 바와 같다)을 도입하기 위한 화합물과 반응시킴으로써, R이 그룹 -CHR10R11인 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 제 1 항에서 정의한 화합물을 함유하는 항생조성물.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 제 2 항에서 정의한 화합물을 함유하는 항생조성물.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 제 3 항에서 정의한 화합물을 함유하는 항생조성물.
  14. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00055
    상기식에서, G는 하이드록시저급알킬이고, 여기에서 하이드록시그룹은 보호될 수 있으며, R2는 보호된 카복시그룹이며, R1는 수소 또는 R2와 동일하거나 상이한 보호된 카복시그룹이고, Met는 친티오성(thiophilic)금속원자이다.
  15. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00056
    상기식에서, G는 하이드록시저급알킬이고, 여기에서 하이드록시그룹은 보호될 수 있으며, Y는 이탈그룹이고, R2는 보호된 카복시그룹이다.
  16. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00057
    상기식에서, G는 하이드록시저급알킬이고, 여기에서 하이드록시그룹은 보호될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있는 카복시 보호그룹이다.
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