NL8105892A - Werkwijze om depressies te behandelen met 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5h-dibenzob,e1,4 diazepinen. - Google Patents
Werkwijze om depressies te behandelen met 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5h-dibenzob,e1,4 diazepinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105892A NL8105892A NL8105892A NL8105892A NL8105892A NL 8105892 A NL8105892 A NL 8105892A NL 8105892 A NL8105892 A NL 8105892A NL 8105892 A NL8105892 A NL 8105892A NL 8105892 A NL8105892 A NL 8105892A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- diazepine
- dibenzo
- formula
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
♦- J
•r· 1 ~~ — VO 2538
Werkvijze om depressies te behandelen met 5-(aminoalkyl)-11 —fenyl-5H-dibenzo [b, e] [ 1, U] diazepinen._
De uitvinding heeft betrekking op een verkvijze om depressies bij mensen te behandelen met bepaalde 54aminoalkyl)-1-fenyl-5H-dibenzo [b,e][1j diazepinen. Sommige van deze verbindingen zijn nieuw.
Het Britse octrooischrift 907.6U6 beschrijft de bereiding vac 5 sommige van de volgens de uitvinding gebruikte dibenzodiazepinen: bijvoorbeeld de actieve conponent van de verbinding uit onderstaand voorbeeld I in de vorm van het maleinezuurzout.
Het Britse octrooischrift 959*99^ beschrijft de toepassing van gereduceerde vormen, bijvoorbeeld 5-(aminoalkyl)-11-fenyl 10,11-di- 10 hydro-5H-dibenzo[b,e][l,VJdiazepinen als parasynrpathologica, antihista- minca,spasmolytica, als tranquilizers en als psychische energizers.
In een artiekel in J. Med. Chem. No. 2, bladz. 153 (1971) is een anaphylactische verkzaamheid beschreven van sommige dibenzodiazepine- homologen bij rnuizen in het bijzonder van 2-ehloor-5- (dimethylaminoethyl )- 15 11-fenyl-5E-dibenzo [b,e][1,U]diazepine.
De verbindingen, die verkzaam zijn om depressies te behandelen volgens de uitvinding hebben de algemene formule 1 van het formuleblad, 1 2 vaarin R en R zijn gekozen uit vaterstofatomen of methyl, X een vaterstof-, ehloor-, broom- of fluoratoom voorstellen en de farma- 20 ceutisch aanvaardbare zuuraddities daarvan.
1 2
De verbindingen vaarin R en R elk een vaterstofatoom voorstellen of vaarin 1 een methylgroep is en de andere een vaterstofatoom is, zijn nieuv.
Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten zijn zouten velke 25 fysiologisch aanvaardbaar zijn, velke zouten gevormd vorden door sterke of door zvakke zuren. Representatieve sterke zuren zijn zoutzuur, zvavel-zuur en fosforzuur. Representatieve zvakke zuren zijn fumaarzuur, maleine-zuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, cyclohexaanzuur en dergelijke.
Om de anti-depressieve toepassing van de verbindingen met formule 30 1 aan te tonen verd de methode gebruikt beschreven door Englehardt E.L.
et al, J. Med. Chem. 11(2):325 (1968) velke ook eerder al is toegepast om bruikbaarheid van verbindingen voor behandeling van menselijke depressies aan te tonen. Het aantonen gebeurde als volgt: 20 mg/kg van de te onderzoeken verbindingen verd toegediend aan vijf volvassen vrouvelijke 35 rnuizen (stam ICR-DUB) langs intraperitonale veg, 30 minuten voor de toe-diening van een ptotische dosis (32 mg/kg), I.P.) tetrabenazine (als 8105892 -2- I ‘ methaansulfonaatzout). 30 minuten later werd de aanwezigheid of af- wezigheid van volledige sluiting van het ooglid (ptosis) bij elk dier vastgesteld. Een ED (Mediale effectieve dosis) kan voor elke onder-zochte verbinding worden bepaald voor blokkeren van door tetrabenazine 5 veroorzaakte depressiebij muizen volgens de procedure beschreven door Litchfield et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 96:99-113 (19^9). Het bij voorkeur gebruikte dibenzodiazepine, dat bruikbaar is volgens de uit-vinding is de verbinding uit voorbeeld I namelijk 5-( 3-dimethylamino-propyl)-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e][1,diazepine.
% 10 Een doel van de uitvinding is daarom een methode te verschaffen om depressies te bestrijden en om farmaceutische preparaten te verschaffen voor dit doel.
Andere doelen en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk zijn voor deskundigen en andere zullen blijken uit de volgende besehrij- .
15 ving van de voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding en uit de con-clusies.
Bij de werkvijze volgens de uitvinding worden de gebruikelijke doseringsvormen van werkzame stoffen toegepast, velke vormen bestaan uit de werkzame stof met formule 1 met een geschikte farmaceutische dra-20 ger als oplossingen, stropen, elixers, tabletten, capsules, supposito-ria, poeders en dergelijke.
De verbindingen met formule 1, waarin op de 5-plaats een 3-di-methylaminopropylgroep aanwezig is, worden bereid door cyclodehydratatie van de N-(3-dimethylaminopropyl)-0-benzamidodifenylaminen, evenals in 25 het Britse octrooischrift 901.6k6 onder toepassing van een dehydratatie-condensatiekatalysator; bijvoorbeeld kan men fosforpentoxyde of fosfor-oxyhalogenide gebruiken, bij voorkeur de laatste, in een geschikt oplos-middel, zoals 1.1.2.2 -tetrachloorethaan. De reactievergelijking is die met de· formules 2a en 1a, waarin X de bij formule 1 genoemde betekenis 30 heeft.
De nieuwe verbindingen met formule 5S welke op de 5-plaats een 3_aminopropylgroep bevatten, worden bereid door cyclodehydratatie van nieuwe N-[3-( 1-ftaalimido)propyl]-0-benzamido-difenylaminen (2b) waarna het ftaalimidogedeelte wordt omgezet in een aminogroep (M^) met hydra-35 zine en zuur. De vergelijking is die met de formules 2b, 3 en 1b, waar- * in X weer de bij formule 1 genoemde betekenis heeft. De verbindingen met formule 3 zijn eveneens nieuw.
De nieuwe verbindingen met formule 1, welke op de 5-plaats een 8105892 ...............
« 1 -3- » 3-monomethylaminopropylgroep bevatten worden bereid door verdere omzet-ting van de 3-aminopropylverbindingen met triethylorthoformaat gevolgd door reactie met natriumboorhydride (procedure van Crocket & Blanton, 197¼ (1):55-6 Synthesis). De reactie is die met de formules Tb en 1c.
5 De als uitgangsmateriaal gebruikte benzamidoverbindingen met formule 2 (2a en 2b) worden bereid volgens een modificatie van de procedure uit bet Britse octrooischrift 907.6b6. Eerst wordt o-nitrodi-fenylamine reductief gealkyleerd met een oplossing ran 3-chloorpropyl-dietbylamine of 3-(l-ftaalimido)-1-chloorpropaan en daama -wordt het 10 nitrogedeelte gereduceerd met waterstof en palladium op kool onder vorming van de overeenkomstige o-aminoverbinding. De aminogroep op de ortboplaats wordt dan omgezet met benzoylhalogenide of met een gesub-stitueerd benzoylhalogenide. De reactie verloopt volgens de vergelij-kingen met de formules 6, 5, b en 2.
15 Bereiding 1.
H-(3-dimethylaminopropyl)-0-aminodifenylamine.
Een mengsel van 32,0 g (0,107 mol) N-(3-dimethylaminopropyl)-0-nitrofenylamine (kookpunt 155° bij 0,¼ mm kwikdruk tot 17^°C bij 0,33 mm kwikdruk) 100 ml van "200 proof" ethanol en 1,5 g 10 % palladium-op-20 kool katalysator werd in een waterstof atmosfeer bij kamertemperatuur 1 uur geschud. Nadat ongeveer de theoretische hoeveelheid waterstof was opgenomen werd de katalysator afgefiltreerd door een Celite filterkoek en het oplosmiddel werd onder verminderde druk vervijderd. Het residu werd in hoog vacuum gedestilleerd met de volgende resultaten: 25 Kookpunt °C Gram
Fractie 1 80 - 130°/0,2 mm k,0
Fractie 2 130 - 137°/0,2 mm 7,0
Fractie 3 137 - lb2°/0,2 mm 15,5
Dunnelaagchromatografie met 20 % methanol/80 % benzeen op sili-30 cagel toonde dat fractie 3 zeer zuiver was.
3ereiding 2.
H-(3-dimethylaminopropyl)-0-benzamido-difenylamine.
Aan een oplossing van 15,5 £ (0,0575 mol) N-(3-dimethylaminopropyl )-o-amino-difenylamine in 100 ml pyridine welke was afgekoeld 35 tot ongeveer 5°C werd onder een stikstof atmosfeer 17,8 g (0,063 mol) benzoylehloride toegevoegd. Een kleine hoeveelheid benzeen werd gebruikt om het resterende benzoylehloride in het reactievat te spoelen. Het mengsel werd 1 uur geroerd en daama werd het vat afgesloten en een 8105892 % * -4- weekeind in een koelkast geplaatst. Daarna ward het oplosmiddel verdampt onder verminderde druk. De achterblijvende olie verd opgelost in 100 ml methyleenchloride en de oplossing werd eenmaal gewassen met 150 ml 3 n NaOH oplossing en driemaal met 250 ml water. De methyleenchlorielaag 5 verd gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk droogge-dampt. Daarna verd het resterende pyridine verwijderd gedurende een nacht onder hoog vacuum (0,2 mm kvikdruk). Het gewicht van de achterge-bleven olie, de vrije "base, vas 2^,90 g.
Oxalaatzout - 10 Aan een hete oplossing van ^,0 g van de vrije "base in isopropanol verd 1,35 g (0,0107 mol) oxaalzuurdihydraat toegevoegd. Het neergeslagen oxalaat van de in de aanhef genoemde verhinding voog 3,5 g en smolt bi«j 162 - 165°C. la 1 uur drogen bij 97 - 98°C (kokende propanol) en een nacht staan bij kamertemperatuur, alles bij 0,1 mm kvikdruk, had het de 15 volgende analyse.
Analyse: Berekend voor C^E^E^O^: C 67,37, Ή 6,31, H 9,06 Gevonden: C 67,^2, H 6,35, N 9,01
Bereiding 3.
Volgens -dezelfde procedure als in bereiding 2 maar met in plaats 20 van benzoylchloride: 2-chloorbenzoylchloride, 3~chloorbenzoylchloride, 2- fluorbenzoylchloride, 3- fluorbenzoylchloride, 25 2-broombenzoylehloride, 3-broombenzoylchloride en ll-chloorbenzoylchloride, verkrijgt men N-(3-dimethylaminopropyl)-0-(2-chloorbenzamido)difenylamine, 30 H-(3-dimethylaminopropyl)-0-(3-chloorbenzamido)-difenylamine, N-( 3-dimethylaminopropyl) -o-( 2-fluorbenzamido) dif enylamine, IT— (3-dimethylaminopropyl) -o- (3-f luorbenzamido) -dif enylamine, I- (3-dimethylaminopropyl )-0-( 2-broombenzamido) dif enylamine, N-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 3-broombenzami do)-dif enylamine, 35· en H- (3-dimethylaminopropyl) -0- (^-chloorb enzamido) -dif enylamine.
8 1 0 5 8 92 - --------- ---------------- -
« I
-5-
Bereiding k.
M—[3—(1 -ftaalimido) -propyl] -o-aminodifenylamine.
o-nitrodifenylamine vordt omgezet met natriumhydroxyde en 3-(1-f taalimido) -1 -chloorpropaan onder vorming van N-3-( 1-ftaalimido)propyl-o-5 nitrodifenylamine, dat daarna vordt gereduceerd met vaterstof en palladium op kool in ethanol onder vorming van de in de aanhef genoemde ver-tinding.
Bereiding 5.
Wanneer men K-3-(1-ftaalimido) -propyl-o-aminodifenylamine omzet 10 met een van de volgende acylchloriden in overmaat op de manier nit bereiding 2.
2- chloorbenzoylchloride, 3- chloorbenzoylchloride, 2-fluorbenzoylchloride, 15 3-fluorbenzoylchloride, 2- broombenzoylchloride, 3- broombenzoylehloride, en li-chloorbenzoylchloride, dan verkrijgt men 20 N- 3-( 1-ftaalimido)propyl-o-(2-chloorbenzamido)difenylamine, K-2-(1-ftaalimido)propyl-o-(3-chloorbenzamido)difenylamine, N-3-(1-ftaa-imido)propyl-o-(2-f luorbenzamido)difenylamine, N-3-( 1-ftaalimido )propyl-o-( 3-flnorbenzamido) difenylamine, 11-3-( 1-ftaalimido }propyl-o-( 2-broombenzamido) dif enylamine, 25 N-3-( 1 -ftaalimi do )propyl-o-( 3-broombenzamido) difenylami ne, en 11-3-( 1 -ftaalimido )propyl-o- (4-chloorbenzamido) dif enylamine.
De verbindingen die bruikbaar tijn bij de werkwijze volgens de uit-vinding vorden verder toegelicht door de volgende niet beperkenae voor-beelden.
30 Voorbeeld I.
5-(3-dimethylaminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e] [1 ,U] diazepine, fumaraat [1:11._
Een geroerd mengsel van 18,9 g (0,05 mol) N-(3-dimethylaminopropyl)- o-benzamidodifenylamine en 32,19 g (0,2 mol) fosforoxychloride in 50 ml 1.1.2.2-tetrachloorethaan verd onder stikstof 1,5 uur verhit op 150°C. Het 35 mengsel werd enigszins afgekoeld en daarna uitgegoten op ongeveer 1000 ml gemalen ijs en daarna verdund met genoeg water om het eindvolume te bren- gen op 1000 ml. De waterige suspensie werd tweemaal geextraheerd met ' 8 1 0 5 8 92 '..... ...... '....... - «»6— ♦ methyleenchlori de en de methyleenchloridelaag werd weggeworpen. De vate-rige laag werd basisch gemaakt met 3b baOH oplossing en geexfcraheerd met drie porties van elk 250 ml methyleenchlori.de. Deze drie porties methyl-eenchloride werden verenigd, gedroogd met magnesiumsulfaat en droogge-5 dampt onder verminderde druk waarbij als residu een olie werd verkregen met een gevicht yan 13-,8 g, de vrije base van de in de aanhef genoemde verbinding. Deze olie werd opgelost in hete isopropanol en omgezet met '1,5 g (0,039 mol) f umaarzuur. ba affiltreren en drogen werd 13 g van bet fumaraat verkregen met smeltpunt 168 — -170OC.
10 Analyse:.Berekend voor: ^28^29¾¾ ^ »32, H 6,20, b 8,91
Gevonden: C 71,19, H 6,19, IT 8,89 "Voorbeeld II.
Op dezelfde manier als in voorbeeld I maar met in plaats van N-(3-dimethylaminopropyl)-o-benzamidodifenylamine een gelijke molaire 15 hoeveelheid van b- (3-dimethylaminopr opyl) -o- (2-chloorbenzami do) dif enylamine, b-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 3-chloorbenzami do) dif enylamine, b-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 2-fluorbenzami do) dif enylamine, b- (3-dimethylaminopropyl )-0-( 3-fluorbenzamido) dif enylamine, 20 b-( 3-dimethylaminopropyl)-o-( 2-broombenzami do )dif enylamine, b-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 3-broombenzami do) dif enylamine, en b-( 3-dimethylaminopropyl )-0-( 1-chloorbenzamido) dif enylamine, verkreeg men 25 . 11 -.(.2-chloorf enyl) -5- (3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [b, e] [ 1., 1] diazepinefumaraat, 11 - (3-chloorf enyl )-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [b, e] [ 1,1] - diazepinefumaraat, 11 - (2-fluorfenyl )-5-( 3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1,1] · diazepinefumaraat, 30 11-(3-fluorfenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[b,e][1,¾] diazepinefumaraat, 11-(2-broomf enyl )-5-( 3-dimethylaminopropyl )-5H-dibenzo[b,e] [1,4] diazepinefumaraat, 11-( 3-broomf enyl) -5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1, diazepinefumaraat, en 35 -·:11-(l^-chloorfenyl )-5-( 3-dimethylaminopropyl )-5H-dibenzo[b ,e] [1 ,U] diazepinefumaraat.
8 1 0 5 8 9 2 - * -7-
Voorbeeld III.
Wanneer men in de procedure van voorbeeld I vo6r het toevoegen van fumaarzuur de volgende verbindingen gebruikt in plaats van IT—C 3— dimethylaminopropyl)-o-benzamido-difenylamine: 5 N-3-(1-ftaalimido)propyl-o-benzaraidofenylamine, N-3-(-1 -ftaalimido )propyl-o- (2-chloorbenzamido) difenylamine, .
N-3 (1 -ftaalimido )propyl-o-( 3-ehloorbenzamido) dif enylamine, N-3( 1 -ftaalimido )propyl-o- (2-fluorbenzamido) dif enylamine, N-3(1-ftaalimido)propyl-o-(3-fluorbenzamido)difenylamine,.
10 N—3—(1-f taalimido)propyl-o-(2-broombenzamido)difenylamine, N-3-0-ftaalimido)propyl-o-(3-broombenzamido)difenylamine, en N-3( 1-ftaalimido )propyl-o-( lj—chloorbenzami do) dif enylamine, dan verkrijgt men 15 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-fenyl- 5H-dibenzo[b,e][1,h]diazepine, 5-[3-( 1-ftaalimido)propyl]-11 - (2-chloorf enyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1 ,½] diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(3-chloarfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4] diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(2-fluorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,¾] 20 diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(3-fluorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,^] diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(2-broomfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1 ,¾ diazepine, 5-C3-(1-ftaalimido )propyl]-11-(3-broomfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,U] 25 diazepine, 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-(U-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,U] diazepine.
Voorbeeld IV.
5-(3-aminonropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e][1,U1diazepine hydrochloride.
Een mengsel van 0,035 mol 5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-11-fenyl-30 5H-dibenzo[b,e][l,U]diazepine, 0,039 mol hydrazinehydraat en 175 ml "190 proof" .ethanol vordt 2,5 uur gekoeld onder terugvloeikoeling en men laat het mengsel daama enkele uren staan. Een oplossing van 10 ml geconcentreerd zoutzuur in 60 ml water vordt aan het mengsel toegevoegd en het mengsel vordt enkele uren geroerd. Het mengsel vordt gefiltreerd 35 en het filtraat vordt onder verminderde druk drooggedampt. Het hydro- ' chloride vordt gelsoleerd en herkristalliseerd uit een geschikt oplos-middel en gedroogd bij verminderde druk.
'8 1 0 5 892 ---------------------------------------------- - -8- »
Voorbeeld V.
Met dezelfde procedure als in voorbeeld IV maar met equimolaire hoeveelheden van de volgende verbindingen in plaats van ^ 5- [3- (1 -ftaalimidopropyl] -11 -fenyl-5H-dibenzo [b,e] [1, U] diazepine: 5 11-(2-chloorfenyl)-5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-5H-dibenzo[b,e][1 diazepine, 11 - (3-chloorf enyl) -5- [ 3- (1 -ftaalimido) propyl] -5H-dibenzo [b, e] [1,1] diazepine, 11-(2-fluorfenyl)-5-[3-(1-ftaalimi do)propyl]-5H-dibenzo[b,e][1,U] diazepine, u 10 11-(3-f luorfenyl)-5-[3-( 1-ftaalimido)propj^]-5H-dibenzo[b ,e] [1,4] diazepine, 11-(2-broomfenyl)-5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-5E-dibenzo[b,e][1,4] diazepine, 11-(3-broomfenyl)-5-[3-(1-ftaalimido)propyl]-5H-dibenzo[b,e][1,¾ diazepine, 15 en 11-( ^-chloorf enyl )-5-[3-(1 -ftaalimido )propyl] -5H-dibenzo [b, e] [ 1, U] diazepine . » ...
verkrijgt men : , ' 5-(3-aminopropyl)-11-(2-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,U] diazepine hydrochloride, 20 5-(3-aminopropyl)-11-(3-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b,e] [1 ,U]diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl )-11-( 2-f luorf enyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1,4] diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl )-11-( 3-f luorfenyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1,4] diazepine hydrochloride, 25 5-( 3-aminopropyl )-11-( 2-broomf enyl) -5H-dibenzo [b,e] [1 ,U] diazepine hydrochloride, 5-( 3-aminopropyl )-11-( 3-br oomfenyl) - 5H-dibenzo [b, e] [ 1, V] di azepine hydrochloride, 5- (.3-aminopropyl )-111( 1+-chloorf enyl) -5H-dibenzo [b ,e] [1 ,¼] diazepine hydrochloride.
30 Voorbeeld VI.
N-methyl-11-fenyl-5S-dibenzo[b,e][1,diazepine-5-propaanamine hydro-chloride. _
Het hydrochloride van 5-(3-aminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepine wordt omgezet in de vrije base door het te verdelen tussen een verdunde liaOH oplossing en methyleenchloride, drogen en droog- 35 dampen van de methyleenchloridelaag, toevoegen van droge benzeen en op- nieuw droogdampen om de benzeen te verkrijgen. De verkregen vrije base 8 1 0 5 8 92.................~ ...... ” - m i -9- vordt opgelost in een grote overmaat vers gedestilleerd triethylortho-formaat en enkele uren gekookt onder terugvloeikoeling. Het mengsel vordt in vacuum ingedampt, ethanol vordt toegevoegd en het mengsel vordt opnieuv ingedampt. Het verkregen imidaat vordt opgelost in ethanol en 5 natriumboorhydride vordt toegevoegd onder roeren bij 15 - 20°C, totdat dunnelaagchromatogra.fie aangeeft dat geen noemensvaardige hoeveelheden uitgangsmateriaal meer aanvezig zijn. Het mengsel vordt afgekoeld en ge-leidelijk vordt een overmaat vater toegevoegd, gevolgd door extractie met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag vordt gevassen tot die neutraal 10 is en uitgezouten, gefiltreerd en ingedampt. De ruve vrije base vordt geisoleerd door kolomchromatografie en omgezet met etherisch HC1 en herkristalliseerd vaarbij de in de aanhef genoemde verbinding vordt verkregen.
Voorbeeld VII.
15 Op dezelfde vijze als in voorbeeld VI meer met gebruik van equimo- laire hoeveelheden van de onderstaande verbindingen in plaats van 5-(3_aa2inopropyl)-l 1-fenyl-5H-dibenzoEh»e] [1 ,U]diazepinet 5-(3-aminopropyl)-H-(2-chloorfenyl)-5H-dibenzo [b ,e] [ 1, diazepxne hydrochloride, 5-(3-aminopropyl)-11-(3-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b, e] [1,l]diazepine 20 hydrochloride, 5-(3-aminopropyl)-1_1-(2-fluorfenyl)-5H-dibenzo[b,e] [l ,l]diazepine hydrochloride, 5-( 3-aminopropyl )-11-(3-fluorfenyl)-5H-dibenzo[b,e] [1 ,^]diazepine hydrochloride, 5- (3-aminopropyl )-11-( 2-broomfenyl) -5H-dibenzo [b, e] [ 1, U] diazepine 25 hydrochloride, 5-(3-aminopropyl)-11-(3-broomfenyl)-5H-dibenzo[b ,e][1,4]diazepine hydrochloride, en 5-(3-aminopropyl)-11-(U-chloorfenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,U]diazepine hydrochloride, 30 verkrijgt men 11-(2-chloorfenyl)-N-methyl-5H-dibenzo[b,e] [1 ,U]diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, 11-( 3-chloorfenyl)-N-methyl-5H-dibenzo [b ,e] [1, U] diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, 11-(2-fluori,enyl)-H-methyl-5H-dibenzo[b,e] [l ,k]diazepine-5-propaan-35 amine hydrochloride, 11-(3-fluorfenyl)-5r-methyl-5H-dibenzo[b,e] [1 ,^]diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, 8105892' - η * -ΙΟΙ 1 - (2-broomfenyl) -N-methyl-5H-dihenzo [h ,e,] [1, U] diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, 11-( 3-hroomfenyl) -N-methyl-5H-dihenzo [h, e] [ 1, ^] diazepine-5-propaan-amine hydrochloride, en 11-( U-chloorfenyl)-N-methyl-5H-dihenzo[h ,e] [1, diazepine-5-propaan-5 amine hydrochloride.
Formulering en toediening.
Werkzame hoeveelheden van de hovengenoem.de farmacologisch werk-zame verhindingen met formule 1 kunnen am mensen worden toegediend voor 10 therapeutische doeleinden met gehruikelijke toedieningsmethoden en in gehruikelijke toedieningsvormen hijvoorbeeld oraal in de vorm. van op-lossingen, emulsies, suspensies, pillen, tahletten en capsules, in far-maceutisch aanvaardhare dragers of parenteraal in de vorm van steriele oplossingen.
15 Voorheelden van vaste dragers voor orale toediening zijn hijvoor- heeld lactose, magnesiumstearaat, terra alba, sucrose, talk, stearine-zuur, gelatine, agar, pectine of acacia.
Voorheelden van vloeihare dragers voor orale toediening zijn plantaardige olien en water. · 20 Voor intramusculaire toediening kan de drager of het excipiehs hestaan uit een steriele, parenteraal aanvaardhare vloeistof, hijvoor-heeld water of een parenteraal aanvaardhare olie, bijvoorbeeld arachifle-:. olie in ampullen.
Hoewel zeer kleine hoeveelheden van de werkzame stoffen volgens 25 de uitvinding werkzaam zijn, wanneer het gaat om een lichte therapie of in gevallen van toediening aan patienten met een hetrekkelijk klein lichaamsgewicht is de eenheidsdosis gewoonlijk 5 nig of meer en hij voorkeur 10, 25, 50.of 100 mg of zelfs meer, bij voorkeur 3 of b maal per dag toegediend, afhankelijk uiteraard van de hehoefte van de situatie, 30 de gehruikte verhinding en het gewenste resultaat. 25 - 200 mg lijkt optimaal per eenheidsdosis en een gebruikelijk ruim gehied lijkt te zijn ' ongeveer 10 - 500 mg per eenheidsdosis. De gewoonlijk nodige dagelijkse dosis zal varieren van ongeveer 0,5 - 20 mg/kg/dag en hij voorkeur 0,5 -10 mg/kg/dag. De werkzame stof volgens de uitvinding kan worden gecomhi-35 neerd met andere farmacologisch werkzame verhindingen zoals reeds gezegd is. Het is slechts nodig dat de actieve stof een werkzame hoeveelheid omvat, dat wil zeggen dat een geschikte effectieve dosering zal worden 8 1 0 5 8 92 ~ ' ' Γ' ' * ψ -11- verkregen, die consistent is met de gebruikte doseringsvorm. Uiteraard kunnen verschillende doseringseenheden ongeveer tegelijk vorden toege-diend. De juiste individueie doseringen en dagelijkse doseringen zullen uiteraard vorden volgens gebruikelijke medische principes en onder aam-5 vijzingen van een arts of veearts.
De volgende formuleringen zijn representatief voor de farmacolo-gisch verkzame verbindingen volgens de uitvinding.
1. Capsules.
Capsules met 10 mg en 50 mg actieve stof per capsule vorden 10 klaargemaakt. Bij grotere hoeveelheden actieve stof kan de hoeveelheid lactose vorden verminderd.
Sypisck. mengsel voor capsules: 10 mg per cap- 50 mg per cap-sule_ sule_ 15 actieve stof, als zout 10 50 - lactose 259 219 zetmeel 126 126 magnesiumstearaat U 4 totaal 399 399 20 ' '
Andere capsuleformuleringen bevatten bij voorkeur een grotere dosis actieve stof en zijn als volgt:
Componenten 100 mg per cap- 250 mg per cap- 500 mg per _sule_sule_capsule actieve stof als zout 100 250 500 lactose 21U 163 - 95 zetmeel 8j 81 ...... kj magnesiumstearaat ·_k _6 ' _8 30 totaal ' 1*05 500 650
In elk van de gevallen vordt de gekozen verkzame stof gelijkmatig gemengd met de lactose, het zetmeel en het magnesiumstearaat, vaama het mengsel in de capsules vordt afgevuld. ‘ 35 2. Tabletten.
Een typiscbe formulering voor een tablet van 5,0 mg verkzame stof per tablet volgt hieronder. Deze formulering kan eveneens vorden gebruikt voor andere sterkten aan verkzame stof door bijregelen van de hoeveel-beid dicalciumfosfaat.
8 1 0 5 8 9 2 ; ...... “ : - -12-
Per tablet, mg 1. actieve stof 1Q,0 2. maiszetmeel 15 »0 3. maiszetmeel (pasta) 12s0 5 k. lactose 35»0 5. dicalciumfosfaat 132,0 6. calciumstearaat 2,0 totaal 206,0 10 Meng de componenten 1, 2, 4 en 5 gelijkmatig. Bereid 3 als een 10 % pasta in -water. Granuleer het mengsel met de zetmeelpasta en vrijf de natte massa door een zeef met openingen van 2,¼ mm. De ge-droogde granules vorden gemengd met het calciumstearaat en daarna tot tahletten geslagen.
15 3. Steriele 2 % in,iectie oolossing.
Per cc.
actieve stof 20 mg preservatief hijvoorheeld chloor-butanol v/vol % 0,5 20 water per injecte q.s.
Bereid de oplossing, klaar deze door filtreren, vul de oplos-sing af in ampullen, sluit die en steriliseer ze in een autoclaaf.
Voor deskundigen zullen diverse modificaties en equivalenten 25 duidelijk zijn en deze kunnen worden toegepast in de verhindingen, preparaten en de werkwijze volgens de uitvinding zonder af te wi.jken van de geest of de omvang daarvan en de uitvinding is dan ook alleen heperkt door de omvang van de hieronder volgende conclusies.
8105892..... ' 7 ~~ '
Claims (7)
1. Diazepinederivaat met formule 1 van. het formuleblad, waarin R^ en R zijn gekozen uit een waterstofatoom of een methylgroep, X is gekozen uit een waterstof-, chloor-, "broom- of fluoratoom en farma-ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Diazepinederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding 5-(3-dimethylaminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e][1,¼] diazepine is.
3. Diazepinederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding 5-(3-dimethylaminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e][l,b] 10 diazepine fumaraat is. If·. Verbinding gekozen uit de bovengenoemde verbindingen met de formule 1 waarin X is gekozen uit waterstof-, chloor-, broom- of fluor- 12 ..1 atomen en waarin R en R beide een waterstofatoom zijn ofwel R een 2 waterstofatoom en R een methylgroep xs en hun farmaceutisch aanvaard-15 bare zuuradditiezouten.
5· Farmaceutisch preparaat in doseringseenheidsvorm om depressies te behaadelen, met het kenmerk, dat het bevat (a) een werkzame hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1 2 .. 1 van het formuleblad, waarxn R en R zijn gekozen uit een water-20 stofatoom of een methylgroep, X een waterstof-, chloor-, broom- of fluoratoom is en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en (b) een farmaceutisehe drager daarvoor.
6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5* met het kenmerk, dat de verbinding bestaat uit 5-(3-dimethylaminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo 25 [b,e][1,4]diazepine.
7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat de verbinding bestaat uit 5-(3-dimethylaminopropyl)-11-fenyl-5H-dibenzo [b,e][1,41diazepine fumaraat.
8. Werkvij ze om een diazepinederivaat met formule 1 te bereiden, 30 waarin de substituenten de bovengenoemde betekenis hebben, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, welke werkwijze omvat de volgende trappen: 8105892 —lit— (a) reductief alkyleren van o-nitrodifenylamine met een oplossing van 3-(1-ftaalimido)-1-chloorpropaan onder vorming van N-[3-(1-ftaal-imi do)-propyl]-o-nitrodi fenylamine, (b) reduceren van de in trap' (a) bereide verbinding tot N-[3-( 1-ftaal- 5 imi do)propyl]o-aminodifenylamine, (c) omzetten van het in trap 2 verkregen produkt met een benzoylchloride, dat in de kern is gesubstitueerd door een groep X onder vorming van een R-[3-( ftaalimido)propyl]-o-benzamiaodifenylamine met formule 2b, (d) cycliseren onder onttrekken van water van de verbinding, verkregen 10 in trap (c) onder vorming van 5-(3-ftaalimidopropyl)-11-fenyl-5H- dibenzo[b,e] [1 jVjdiazepine met formule 3, (e) omzetten van de verbinding met formule 3 met hydrazine en een zuur onder vorming van een 5-(3-aminopropyl)-1-fenyl-5H-dibenzo[b ,e][1 ,V| 1 2 diazepine met formule 1, waarm R en R elk een waterstofatoom voor-15 stellen, (f) desgewenst de in trap (e) verkregen verbinding omzetten met tri-ethylformaat of met RaBR^ onder vorming van het N-methyl-11-fenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine-5-propaanamine en (g) desgewenst omzetten in een zuuradditiezout. 8 1 0 5 8 92.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30507681A | 1981-09-24 | 1981-09-24 | |
| US30507681 | 1981-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105892A true NL8105892A (nl) | 1983-04-18 |
Family
ID=23179221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105892A NL8105892A (nl) | 1981-09-24 | 1981-12-29 | Werkwijze om depressies te behandelen met 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5h-dibenzob,e1,4 diazepinen. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5865280A (nl) |
| KR (1) | KR880001866B1 (nl) |
| AT (1) | AT383121B (nl) |
| AU (2) | AU549806B2 (nl) |
| BE (1) | BE891535A (nl) |
| CA (1) | CA1199325A (nl) |
| CH (2) | CH651028A5 (nl) |
| DE (1) | DE3149923A1 (nl) |
| DK (1) | DK531281A (nl) |
| ES (1) | ES8207157A1 (nl) |
| FI (1) | FI813975L (nl) |
| FR (1) | FR2513249B1 (nl) |
| GB (1) | GB2106894B (nl) |
| GR (1) | GR75123B (nl) |
| HK (1) | HK85785A (nl) |
| HU (1) | HU187394B (nl) |
| IE (1) | IE51880B1 (nl) |
| IL (1) | IL64257A (nl) |
| IN (1) | IN155657B (nl) |
| IT (1) | IT1146729B (nl) |
| LU (1) | LU83798A1 (nl) |
| NL (1) | NL8105892A (nl) |
| NO (1) | NO813838L (nl) |
| NZ (1) | NZ198986A (nl) |
| PH (1) | PH16696A (nl) |
| PL (1) | PL234420A1 (nl) |
| PT (1) | PT74285B (nl) |
| SE (1) | SE448453B (nl) |
| SG (1) | SG65485G (nl) |
| YU (1) | YU43070B (nl) |
| ZA (1) | ZA818481B (nl) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB907646A (en) * | 1959-01-23 | 1962-10-10 | Wander S A A | Method of production of new derivatives of diazepin |
| AT228215B (de) * | 1959-01-23 | 1963-07-10 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepin-Derivaten |
| NL256051A (nl) * | 1959-09-22 | |||
| AT226721B (de) * | 1959-09-22 | 1963-04-10 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von neuen, 5-substituierten Diazepinen |
-
1981
- 1981-11-06 SE SE8106594A patent/SE448453B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 IL IL64257A patent/IL64257A/xx unknown
- 1981-11-12 NO NO813838A patent/NO813838L/no unknown
- 1981-11-13 IN IN1260/CAL/81A patent/IN155657B/en unknown
- 1981-11-16 GB GB08134501A patent/GB2106894B/en not_active Expired
- 1981-11-17 GR GR66552A patent/GR75123B/el unknown
- 1981-11-17 NZ NZ198986A patent/NZ198986A/en unknown
- 1981-11-25 IE IE2770/81A patent/IE51880B1/en unknown
- 1981-11-25 PH PH26538A patent/PH16696A/en unknown
- 1981-11-27 LU LU83798A patent/LU83798A1/fr unknown
- 1981-11-27 CH CH7633/81A patent/CH651028A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 FR FR8122288A patent/FR2513249B1/fr not_active Expired
- 1981-11-27 CH CH65/85A patent/CH657126A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-30 DK DK531281A patent/DK531281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 ZA ZA818481A patent/ZA818481B/xx unknown
- 1981-12-09 AT AT0526981A patent/AT383121B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 FI FI813975A patent/FI813975L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-10 IT IT68607/81A patent/IT1146729B/it active
- 1981-12-15 HU HU813778A patent/HU187394B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 AU AU78513/81A patent/AU549806B2/en not_active Ceased
- 1981-12-15 ES ES507970A patent/ES8207157A1/es not_active Expired
- 1981-12-16 DE DE19813149923 patent/DE3149923A1/de not_active Ceased
- 1981-12-18 BE BE0/206880A patent/BE891535A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 PL PL23442081A patent/PL234420A1/xx unknown
- 1981-12-29 NL NL8105892A patent/NL8105892A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-29 JP JP56215952A patent/JPS5865280A/ja active Granted
-
1982
- 1982-01-14 CA CA000394124A patent/CA1199325A/en not_active Expired
- 1982-01-15 PT PT74285A patent/PT74285B/pt unknown
- 1982-02-02 KR KR8200419A patent/KR880001866B1/ko active
- 1982-03-23 YU YU624/82A patent/YU43070B/xx unknown
-
1985
- 1985-09-09 SG SG654/85A patent/SG65485G/en unknown
- 1985-10-18 AU AU48905/85A patent/AU576010B2/en not_active Ceased
- 1985-10-31 HK HK857/85A patent/HK85785A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat | |
| GB2214181A (en) | 1,2-ethylene diamine compounds | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| NL8105892A (nl) | Werkwijze om depressies te behandelen met 5-(aminoalkyl)-11-fenyl-5h-dibenzob,e1,4 diazepinen. | |
| US4267185A (en) | Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| IL26724A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for the manufacture thereof | |
| KR850000452B1 (ko) | 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| JP2815150B2 (ja) | 置換されたジベンゾシクロヘプテンイミン | |
| JPS6137249B2 (nl) | ||
| KR870000279B1 (ko) | 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법 | |
| JP3251954B2 (ja) | アザビシクロ誘導体 | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US4694003A (en) | Method of treating depression with 5-(aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo(b,e)(1,4) diazepines | |
| Corral et al. | N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| US3947447A (en) | 5H-aminoacetamido-10,11-dihydrodibenz-[b,f]azepines and immediate precursors | |
| NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| AU662730B2 (en) | Neuroprotectant agents | |
| JPS6212222B2 (nl) | ||
| CA1184493A (en) | Anti-depressant compositions | |
| LU83865A1 (fr) | Pyrido(1,4)benzodiazepines phenyl-substituees et leurs intermediaires,utiles comme medicaments antidepresseurs | |
| JPS634545B2 (nl) | ||
| JPH0378397B2 (nl) | ||
| DE2347757A1 (de) | Derivate von 1,4-benzodioxanen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltene arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: AHP SUBSIDIARY (9) CORPORATION |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ROBINS COMPANY, INCORPORATED. A.H. - |
|
| BV | The patent application has lapsed |