DE3149923A1 - 5-(aminoalkyl)-11-phenyl-5h-dibenzo(b,e), (1,4)diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten - Google Patents

5-(aminoalkyl)-11-phenyl-5h-dibenzo(b,e), (1,4)diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten

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DE3149923A1 DE19813149923 DE3149923A DE3149923A1 DE 3149923 A1 DE3149923 A1 DE 3149923A1 DE 19813149923 DE19813149923 DE 19813149923 DE 3149923 A DE3149923 A DE 3149923A DE 3149923 A1 DE3149923 A1 DE 3149923A1
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Description

DR. BE&Q··. fipJ
DIPL.-ING. SCHWABE ·:° Öti. D'R-Z
PATENTANWÄLTE Postfach 86 02 45 · 8000 München
Qr. Befß Dlpl.-Ing. Stapf und Partner, F.O.Dos 860245, SOQD München 06 '
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Your ref.
Unser Zeichen
ourrer. 31
Mauerkircherstraße 45 8000 MÜNCHEN 80
Anwaltsakte-Nr.: 31
A.. H. ROBINS COMPANY, INC. Richmond, Virginia / USA
5-(Aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4!diazepine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
X/Si
© (039) 988272 988273 988274 983310
Case 410
Telegramme:
BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850 (BL/ 7(1020011) Swift Code- HYI1O »Γ MM Bnycc Vercinsbunk München 453100(BLZ 70020270) Postscheck München 6SJ43-R08 (BL/ 70010080)
3U9
Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse 5-(Aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4 !diazepine, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.
In der GB-PS 907 64 6 wird ein Verfahren zur Herstellung gewisser Dibenzodiazepine offenbart, z.B. zur Herstellung des aktiven Bestandteils des weiter untenstehenden Beispiels 1, in Form des Maleatsalzes.
Die GB-PS 959 994 offenbart die Brauchbarkeit von reduzierten Formen, z.B. von 5-(Aminoalkyl)-11-phenyl-IO,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinen als Parasympathologika, Antihistaminika, Spasmolytika", Tranquilizer und Psychoenergizer.
Von M. E. Greig, et al., J. Med. ehem., JM, No. 2r Seite 153 (1971) wird die anaphylaktische Aktivität von gewissen Dibenzodiazepin-Homologen bei der Maus beschrieben, und insbesondere von 2-Chlor-5-(dimethylaminoäthyl)-11-phenyl-5H-diben-- ·zo[b,e] [1,4]diazepin.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche zur Behandlung von Depressionen beim Menschen brauchbar sind, haben die nachstehende allgemeine Formel I
(D
(CHa)3NR1R2
1 7
in welcher R und R Wasserstoff und/oder Methyl bedeutet, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor ist, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben.
1 2 Diejenigen Verbindungen, in welchen beide Reste R und R Wasserstoff sind, oder in welchen ein Rest Methyl und der andere Rest Wasserstoff ist, sind neu.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche Salze, die physiologisch unbedenklich sind, wobei derartige Salze entweder mit starken oder schwachen Säuren gebildet werden. Repräsentative Beispiele von starken Säuren sind Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren. Repräsentative Beispiele von schwachen Säuren sind Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Cyclohexamsäure, und dergleichen.
Um die antidepressive Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu zeigen, wurde das von E. L. Englehardt et al., J0. Med. Chem. 1_H2) » 325 (1968) beschriebene Verfahren ; das früher die Brauchbarkeit von Verbindungen zur Behandlung von Depressionen in der Humanmedizin anzeigte, wie folgt angewandt; 20 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung wurden an 5 ausgewachsene weibliche Mäuse (ICR-DUB-Stamm) intraperitoneal 30 Minuten vor der Verabreichung einer ptotischen Dosis (32 mg/kgy i.p») von Tetrabenazin (als Methansulfonatsalζ) verabreicht. 30 Minuten später wurde bei jedem Tier das Vorhandensein oder NichtVorhandensein eines vollständigen Lidschlusses (Ptosis) bestimmt. Für jede untersuchte Verbindung kann für das Blockieren der durch Tetrabenazin induzierten Depression bei der Maus nach dem Verfahren von Litchfield et al., J. Pharmacol» Exp. Therap. 96_, 99 bis 113 (1949) ein (mittlere wirksame Dosis) festgesetzt werden. Das
3143323
. AO-
bevorzugte Dibenzodiazepin der vorliegenden Erfindung ist das aktive Mittel des Beispiels 1, nämlich 5-(3-Dimethylaminopropyl) -11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.
In den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfin dung werden die üblichen Dosierungsformen der aktiven Substanz verwendet, die aus dem aktiven Bestandteil der allgemeinen Formel I und einem geeigneten pharmazeutischen Träger zur Herstellung von Lösungen, Sirupen, Elixieren, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Pulvern, und dergleichen, bestehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die 5-Stellung durch den 3-Dimethylaminopropyl-Rest substituiert ist, werden durch Cyclodehydrierung der N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-benzamido-diphenylamine gemäß der GB-PS 907 646 unter Verwendung eines Dehydratisierungs-Kondensations-Katalysators hergestellt; beispielsweise Phosphorpentoxid oder Oxyhalogenide von Phosphor, vorzugsweise die letzteren, in einem geeigneten Lösungsmittel,z.B. in 1,1,2,2-Tetrachloräthan. Die Reaktionsgleichung ist folgende:
HW
POCl.
(CH2)3 N(CH3)2
In dieser Gleichung hat der Rest X die oben für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen die 5-Stellung durch den 3-Äminopropylrest substituiert ist, werden durch Cyclodehydratisxerung von neuen N-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-o-benzamido-dipheny!aminen Hb und anschliessende Umwandlung der Phthalimidogruppe in eine Aminogruppe mit Hydrazin und Säure hergestellt. Die Reaktionsgleichung ist folgendes
I)NH2NH2 2) Säure
(III)
(Ib)
In den Verbindungen der vorstehenden Reaktionsgleichung hat der Rest X die gleiche Bedeutung s wie sie für die allgemeine Formel I angegeben wurde» Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neu.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die 5-Stellung durch 3-Monomethylpropylamin substituiert ist, werden durch weitere Umsetzung der 3-Aminopropylverbindung mit Triäthylorthoformiat und anschließender Reaktion mit Natriumborhydrid (Verfahren von Crocket & Blanton), 1974(1) : 55-6 Synthesis) hergestellt. Die Reaktionsgleichung ist folgende :
• - /6 -
-At
1) (EtO)3CH
2) NaBH4
(Ib)
(Ic)
NHCH3
Die Benzamido-Ausgangsverbindungen II (Ha und lib) werden durch ein modifiziertes Verfahren gemäß der GB-PS 907 646
hergestellt. Zunächst wird o-Nitrodiphenylamin mit einer
Lösung von ß-Chlorpropyldimethylamin oder 3-(1-Phthalimido) 1-chlorpropan reduktiv alkyliert und anschließend daran die Nitrogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumauf-Kohle-Katalysators zur entsprechenden o-Aminoverbindung reduziert. Der Aminorest in der ortho-Steilung wird dann in BonzoyLhalogcnld oder oinom substituierton Benzoylhalogenid unigeseLzt. Der Gang der Reaktion wird durch die nachfolgenden Gleichungen wiedergegeben:
O O 6 β
O η « β β
3145923
O2N
(VI)
2) Cl-(CHa)3Q
O2N
(IV)
Pyridin |
(II)
oder 1-Phthalimide
Herstellungsverfahren 1 N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-aminodiphenylamin
Eine Mischung aus 32,0 g (0,107 Mol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-nitrodiphenylamin (Siedepunkts 155°/O,4 bis 174°C/O,33 mm),
-A-
100 ml "200 proof"-Äthylalkohol und 1,5 g 10 % Palladium auf Kohle-Katalysator wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde lang geschüttelt. Nachdem annähernd die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator durch einen Celite-Filterkuchen abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum wie folgt destilliert:
_ , .. Siedepunkt Menge
Fraktion (Og} *
1 8O-13O°/O,2 mm 4,0
2 13O-137°/O,2 mm 7,0
3 137-142°/O,2 mm 15,5
Dünnschxchtchromatographie unter Verwendung von 20 % Methylalkohol/80 % Benzol an Silicagel zeigte, daß die Fraktion 3 völlig rein war.
Herstellungsverfahren 2 N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-benzamidodiphenylamin
Zu einer auf etwa 5°C unter Stickstoffatmosphäre abgekühlten Lösung von 15,5 g (0,0575 Mol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-oaminodiphenylamin in 100 ml Pyridin wurden 17,8 g (0,063 Mol) Benzoylchlorid zugegeben. Eine kleine Menge Benzol wurde zum Einspülen des restlichen Benzoylchlorids in das Reaktionsgefäß verwendet. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, das Reaktionsgefäß verschlossen und im Kühlschrank über das Wochenende abgestellt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem
(ϊ α β
ο 6 <$
Drück abgedampft, das restliche Öl in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung einmal mit 150 ml 3n-Natriumhydroxid und dreimal mit 250 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das restliche Pyridin wurde dann im Hochvakuum (0,2 mm Hg) über Nacht entfernt. Das Gewicht des zurückbleibenden Öls, der freien Base, betrug 24,9 g.
Oxalatsalz
Zu einer heißen Lösung von 4,0 g der freien Base in Isopropylalkohol wurde 1,35 g (0,0107 Mol) Oxalsäuredihydrat zugegeben. Das ausgefällte Oxalatsalz der Titelverbindung wog 3,5 g und hatte einen Schmelzpunkt von 16 2° bis 165°C. Nach 1 stündigem Trocknen bei 97° bis 98°C (Propy!alkohol unter Rückfluß) und über Nacht bei Raumtemperatur, jeweils bei 0,1 mm Hg, erhielt man folgende Analysenwerte.
Analyse für C26H29N3°5:
Berechnet: C 67,37 %, H 6,31 %, N 9,06 %; Gefunden s C 67,42 %, H 6,35 %, N 9,01 %.
Herstellungsverfahren 3
Gemäß der Arbeitsweise des Herstellungsverfahrens 2 und unter Verwendung der nachfolgenden Verbindungen anstelle von Benzoylchlorid, nämlich
2-Chlor-benzoylchlorid,
3-Chlor-benzoylchlorid,
2-Fluor-benzoylchlorid,
3-Fluar-benzoylchlorid,
2-Brom-benzoylchlorid,
3-Brom-benzoylchlorid, und
4-Chlor-benzoy!chlorid
- /10 -
enthielt man die nachfolgenden Verbindungen:
N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(2-chlorbenzamido)-diphenylamin, N- (3-Dimethylaminopropyl)-o-(3-chlorbenzamido)-diphenylamin, N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(2-fluorbenzamido)-diphenylamin, N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(3-fluorbenzamido)-diphenylamin, N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(2-brombenzamido)-diphenylamin, N- (3-Dimethylaminopropyl)-o-(3-brombenzamido)-diphenylamin, und N- (3-Dimethylaminopropyl)-o-(4-chlorbenzamido)-diphenylamin.
Herstellungsverfahren 4 N-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-o-aminodiphenylamin
o-Nitrodiphenylamin wird mit Natriumhydrid und 3-(1-Phthalimido) -1-chlorpropan unter Bildung von N-3-(1-Phthalimido)-propyl -o-nitrodiphenylamin umgesetzt, das dann mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohle in Äthanol zur Bildung hydriert wird.
Herstellungsverfahren 5
Wenn man bei der Arbeitsweise des Herstellungsverfahrens 2 N-3-(1-Phthalimido)-propyl-o-aminodiphenylamin mit jeweils einem der nachfolgenden Acrylchloride 2-Chlor-benzoylchlorid,
S-Chlor-benzoylchlorid,
2-Fluor-benzoylchlorid,
3-Fluor-benzoylchlorid,
2-Brom-benzoylchlorid,
3-Brom-benzoylchlorid, und 4-Chlor-ben2oylchlorid
im Überschuß gemäß der Arbeitsweise des Herstellungsverfahrens 2 umsetzt, erhält man die nachstehenden Verbindungen:
- /11 -
-A -. /IJ-
N-3-(1-Phthalimido)-propyl-o-(2-chlorbenzamido)-diphenylamin, N-3-(1-Phthalimido) -propyl-o- (3-chlorbenzamido) -diphenylamin, N-3-(1-Phthalimide) -propyl-o- (2-fluorbenzamido) -diphenylamin, N-3- (1-Phthalimido)-propyl-o-(3-fluorbenzamido)-diphenylamin, N-3-(1-Phthalimide) -propyl-o- (2-brombcnzainido) -diplionylamin, N-3- (1-Phthalimido)-propyl-o-(3-brombenzamido)-diphenylamin, und
N-3-(1-Phthalimido)-propyl-o-(4-chlorbenzamido)-diphenylamin.
Die nachfolgenden Beispiele, welche die Erfindung jedoch nicht beschränken sollen, dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
5- (3-Dimethylaminopropyl) -11 -phenyl-5H-dibenzo[b,e] L1,4 jdiazepin.fumarat [1:1]
Eine gerührte Mischung von 18,9 g (0,05 Mol) N-(3-Dimethylaminopropyl) -o-benzamidodiphenylamin und 32,19 g (0,2 Mol) Phosphoroxychlorid in 50 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Mischung wurde etwas abgekühlt, auf etwa 1000 ml gestoßenes Eis gegossen und anschließend mit ausreichendem Wasser auf ein Endvolumen von 1000 ml verdünnt. Die wässerige Suspension wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Schicht verworfen. Die wässerige Schicht wurde mit 3n-Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dreimal mit 250 ml-Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Diese drei Methylenchlorid-Waschfraktionen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl im Gewicht von 13,8 g, nämlich die freie Base der Titelverbindung. Das öl wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst und mit 4,5 g (0,039 Mol) Fumarsäure umgesetzt. Das
- /12 -
Fumaratsalz wurde durch Filtration gesammelt und man erhielt nach dem Trocknen 13g mit einem Schmelzpunkt von 168° bis
Analyse für Cj^H^N^O,:
Berechnet: C 71,32 %, H 6,20 %, N 8,91 I; Gefunden : C 71,19%, H 6,19%, N 8,89%.
Beispiel
Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels.1 erhält man, wenn man anstelle von N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-benzamidodiphenylamin gleiche molare Mengen der nachfolgenden Verbindungen, nämlich N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(2-chlorbenzamido)-diphenylamin, N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(3-chlorbenzamido)-diphenylamin, N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(2-fluorbenzamido)-diphenylamin, N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(3-fluorbenzamido)-diphenylamin, N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(2-brombenzamido)-diphenylamin, N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(3-brombenzamido)-diphenylamin,
N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-(4-chlorbenzamido)-diphenylamin einsetzt, die nachfolgend aufgeführten Verbindungen:
11-(2-Chlorphenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin.fumarat,
11-(3-Chlorphenyl)-5- (3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[b,e]C1,4]diazepin.fumarat,
11-(2-Fluorphenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin.fumarat,
11-(3-Fluorphenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin.fumarat,
11-(2-Bromphenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin.fumarat,
11-(3-Bromphenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin.fumarat, und
11-(4-Chlorphenyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-
[b,e][1,4]diazepin.fumarat. - /13 -
Beispiel 3
Wenn man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 vor der Zugabe der Fumarsäure anstelle von N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-benzamidodiphenylamin die nachfolgenden Verbindungen, nämlich N-3-(1-Phthalimido)-propyl-o-benzamidodphenylamin, N-3-,'(1-Phthalimido) -propyl-o- (2-chlorbenzamido) -diphenylamin, N-3-(1-Phthalimido)-propyl-o-(3-chlorbenzamido)-diphenylamin, N-3-(1-Phthalimido)-propyl-o-(2-fluorbenzamido)-diphenylamin, N-3- (1-Phthalimido)-propyl-o-(3-fluorbenzamido)-diphenylamin, N-3-(1-Phthalimido)-propyl-o-(2-brombenzamido)-diphenylamin, N-3-(1-Phthalimido)-propyl-o-(3-brombenzamido)-diphenylamin, und
N-3- (1-Phthalimido)-propyl-o-(4-chlorbenzamido)-diphenylamin, einsetzt, erhält man die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
5-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin,
5-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-11-(2-chlorphenyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
5-[ 3- (1 -Phthalimido) -propyl J-11 - (3-chlorphcnyl) -511-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
5-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-11-(2-fluorphenyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
5-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-11-(3-fluorphenyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
5-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-11-(2-bromphenyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
5-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-11-(3-bromphenyl)-5H-dibenzotb,e][1,4]diazepin,
5-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-11-(4-chlorphenyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin.
- /14 -
Beispiel 4
5-(3-Aminopropyl)-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e3[1,4]diazepin.hydrochlorld
Eine Mischung von 0,035 Mol 5-[3-(1-Phthalimido) -propyl}-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1r4]diazepin, 0,039 Mol Hydrazinhydrat und 175 ml "190 proof"-Äthylalkohol wird 2,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und mehre Stunden lang stehengelassen. Eine Lösung von 10.ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Wasser wird zu der Mischung zugegeben und die Mischung mehrere Stunden lang gerührt. Die Mischung wird filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Das Hydrochloridsalz wird durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet.
Beispiel 5
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 4 arbeitet und anstelle von 5-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin gleiche molare Mengen der nachfolgenden Verbindungen, nämlich
11-(2-Chlorphenyl)-5-[3-(1-phthalimido)-propyl]-5H-dibenzo-[b,e]L1,4]diazepin,
11-(3-Chlorphenyl)-5-[3-(1-phthalimido)-propyl]-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
11- (2-Fluorphcnyl)-5-[3-(1-phthalimide)^propyl]-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
11-(3-Fluorphenyl)-5-[3-(1-phthalimido)-propyl]-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
11 - (2-Bromphenyl) -5-[3- (1 -phthalimido) -propyl]-r5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin,
11-(3-Bromphenyl)-5-[3-(1-phthalimido)-propyl]-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin, und
- /15 -
11-(4-Chlorphenyl)-5-[3-(1-phthalimido)-propyl]-SH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin einsetzt, erhält man die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
5-(3-Aminopropyl)-11-(2-chlorphenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.hydrochlorid, 5-(3-Aminopropyl)-11 -(3-chlorphenyl)-5H-dibenzo[b,e ] [ 1,4 ] diazepin.hydrochlorid, 5-(3-Aminopropyl)-11-(2-fluorphenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.hydrochlorid, 5-(3-Aminopropyl)-11- (3-fluorphenyl)-5H-dibonzoIb,e3 L1,4J-diazepin.hydrochlorid, 5- (3-Aminopropyl) -11 - (2-bromphenyl) -5H-dibenzol.b,c j L1 ,4]-diazepin.hydrochlorid, 5-(3-Aminopropyl)-11 -(3-bromphenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.hydrochlorid, 5-(3-Aminopropyl)-11 -(4-chlorphenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin.hydrochlorid.
' Beispiel
N-Methy 1-11 -phe'nyl-5H-dibenzo[.b,cJ [1,4 JdiazcpJn-5-propanamin.hydrochlorid
Das Hydrochloridsalz von 5-(3-Aminopropyl)-11-phenyl-SH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin wird durch Verteilung zwischen verdünntem Natriumhydroxid und Methylenchlorid in die freie Base umgewandelt, getrocknet, die Methylenchlorid-Schicht bis zur Trockene eingeengt, trockenes Benzol zugegeben und erneut zum Abtreiben des Benzols eingeengt. Die erhaltene freie Base wird in einem großen Überschuß von frisch destilliertem Triäthylorthoformiat unter Rückfluß während eines Zeitraums von mehreren Stunden gelöst. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, Äthanol zugesetzt und die Mischung erneut eingeengt. Das erhaltene Imidat
- /16 -
3Η9923
wird in Äthanol gelöst und Natriumborhydrid unter Rühren bei 15° bis 200C zugesetzt, bis die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von wesentlichen Mengen Ausgangsmaterial· anzeigt. Die Mischung wird gekühlt und allmählich Wasser zugesetzt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Schicht wird bis zur Neutralität gewaschen und ausgesalzen, filtriert und eingedampft. Die freie Rohbase wird durch Säulenchromatographie isoliert, mit ätherischem Chlorwasserstoff umgesetzt und liefert nach UmkristaiMsation die Titelverbindung.
Beispiel· 7
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel· 6 arbeitet und anstehe von 5- (3-Aitiinopropyl) -11-phenyl-5H-dibenzo[b,e] [1,4]-diazepin die nachfoigenden Verbindungen, nämlich 5-(3-Aminopropyl·)-11-(2-chl·orphenyl·)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.hydrochiorid,
5-(3-Aminopropyl·)-11-(3-chlorphenyl)~5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.hydrochiorid,
5-(3-Aminopropyl)-11-(2-fluorphenyl·)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.hydrochiorid,
5- (3-Aminopropyl·) -11-(3-^uOrphenyl·) -5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin.hydrochiorid,
5-(3-Aminopropyl·)-11-(2-bromphenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.hydrochiorid,
5-(3-Aminopropyl·)-11-(3-bromphenyi)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.hydrochiorid, und
5-(3-Aminopropyl·)-11-(4-chiorphenyl·)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.hydrochiorid
einsetzt, erhäit man die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
- /17 -
• ο«« t
• · . a
3H9923
- /rf -- 53.
11- (2-Chlorphenyl)-N-methyl-SH-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-5-propanamin.hydrochlorid,
■ 11-(3-Chlorphenyl)-N-methyl-SH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-propanamin.hydrochlorid,
11-(2-Fluorphenyl)-N-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-propanamin.hydrochlorid,
H-O-FluorphenyD-N-xnethyl-SH-dibenzoCb^eJCI^ldiazepin-S-propanamin.hydrochlorid,
11-(2-Bromphenyl)-N-methyl-SH-dibenzo[b,eJL1,4Jdiazopin-5-propanaitiin. hydrochlorid,
11 - (3-Bromphenyl)-N-methyl-SH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-propanamin.hydrochlorid, und
11 - (4-Chlorphenyl) -N-methyl-511-dibenzo [b, e ] L1,4 ] diazepin-5-propanamin.hydrochlorid.
Formulierung und Verabreichung
Es können wirksame Mengen der vorstehenden pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I an Patienten für therapeutische Zwecke auf dem üblichen Verabreichungsweg und den üblichen Formen, wie oral in Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln, in pharmazeutisch verträglichen Trägern und parenteral in Form von sterilen Lösungen, verabreicht werden.
Beispiele von festen Trägern für orale Verabreichung sind solche wie Lactose, Magnesiumstearat, Terra alba. Rohrzucker, Talkum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin oder Gummi arabicum.
Beispiele für flüssige Träger für orale Verabreichung sind Pflanzenöle und Wasser.
- /18
.At-
Für intramuskuläre Verabreichung können die Träger oder der Exzipient eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit sein, z.B. Wasser oder ein parenteral verträgliches Öl, z.B. Erdnußöl in Ampullen.
Obwohl sehr kleine Mengen der aktiven Materialien der vorliegenden Erfindung wirksam sind, wenn eine Therapie kleineren ümfangs angestrebt wird oder in Fällen der Verabreichung an Patienten mit einem relativ niedrigen Körpergewicht, liegen die Einheitsdosen gewöhnlich bei 5 mg oder darüber, und vorzugsweise bei 10, 25, 50 oder 100 mg oder auch höher, und werden vorzugsweise dreimal oder viermal pro Tag verabreicht, selbstverständlich in Abhängigkeit von der jeweiligen Krankheitssituation, der verwendeten Verbindung und dem besonderen gewünschten Ergebnis. 25 bis 200 mg erscheinen für eine Einheitsdosis optimal oder es scheinen übliche breitere Bereiche 10 bis 500 mg pro Einheitsdosis zu sein. Üblicherweise erforderliche Tagesdosen sollten im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 20 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 10 mg/kg, liegen. Die aktiven Bestandteile der Erfindung können mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, wie oben angegeben, kombiniert werden. Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge ausmacht, d.h. eine solche Menge, daß eine geeignete wirksame Dosis erhalten wird, die.mit der verwendeten Dosierungsform verträglich ist. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosis-Formen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die exakten individuellen Dosierungen, als auch die Tagesdosen, werden selbstverständlich gemäß den üblichen medizinischen Prinzipien unter der Aufsicht eines Arztes oder Veterinärmediziners festgelegt werden.
Die folgenden Formulierungen sind für die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung repräsentativ.
- /19 -
Formulierungen
1. Kapseln
Es wurden Kapseln mit 10 mg und 50 mg aktivem Bestandteil pro Kapsel hergestellt. Bei den höheren Mengen an aktivem Bestand teil kann die Menge an Lactose herabgesetzt werden.
Typische Mischung zum Einkapseln
Aktiver Bestandteil, als Salz Lactose
Stärke
Magnesiumstearat
Gesamt:
10 mg
Pro Kapsel		 50 mg
Pro Kapsel
10 50
259 219
126 126
4 4
399 399
Weitere Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosis an aktivem Bestandteil wie folgt:
Bestandteile ·" 10° mg 25° mg 50° mg
aesranarexxe prQ Kapsel Pro KapSei Pro Kapsel
Aktiver Bestandteil, 25Q
als Salz
Lactose
Stärke
Magnesiumstearat		 Gesamt: 208
87
4		 163
81
6		 - 95
47
8
399 500 650
- /20
- 2O -
In jedem Fall wird der ausgewählte aktive Bestandteil gleichmäßig mit Lactose, Stärke und Magnesxumstearat gemischt und die Mischung eingekapselt.
2. Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette, die 5,0 mg an aktivem Bestandteil pro Tablette enthält, folgt. Die Formulierung kann für andere Gehalte an aktivem Bestandteil durch Einstellen des Gewichts von Dicalciumphosphat verwendet werden.
Pro Tablette, mg
1. Aktiver Bestandteil 10,0
2. Maisstärke .-..«..- -15,0
3. Maisstärke (Paste) 12,0
4 . Lactose 35,0
5. Dicalciumphosphat 132,0
6 . Calciumstcarat 2,0
Gesamt: 206,0
Man mischt die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 gleichmäßig und stellt den Bestandteil 3 als i0%ige Paste in Wasser her. Das Gemisch wird mit der Stärkepaste granuliert und die feuchte Masse durch ein 8 mesh-Sieb (Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,4 mm) durchgedrückt. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein 12 mesh-Sieb (Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm) klassiert. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gemischt und verpreßt.
- /21 -
β » β · » β
η β η «. ο
3ο Injizierbare 2%ige sterile Lösung
Pro ml
Aktiver Bestandteil mg 20
Konservierungsmittel, z.B. Chlorbutanol,
Gew./Vol. Prozent 0,5
Wasser zur Injektion q.s.
Man stellt die Lösung her, klärt sie durch Filtration, füllt sie in Ampullen, verschließt diese und behandelt im Autoklaven .

Claims (1)

  1. DR. BER<5": f
    DIPL.-ING. SCHWABE '*" *£>*&. DK. SXNDMAIR
    PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München 86
    * Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf und Partner, P.O.Box 860245,8000 München 8« *
    Ihr Zeichen Your raf.
    Unser Zeichen
    Ourref. 31
    MauerkircherslreDc 45 WXW MÜNCIIKN 80
    Anwaltsakte-Nr.: 31 A.H. Robins Company, Inc.
    Patentansprüche
    1. Verbindung der allgemeinen Formel I
    in welcher X Wasserstoff., Chlor, Brom oder Fluor ist und die
    1 2
    Reste R und R entweder beide Wasserstoff sind oder einer Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe ist, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen .
    X/Si
    - 12 -
    «■(IDS3S9S8272 988273 988274 983310
    AHR Gasp "
    Telegramme:
    BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d
    Bankkonten: Hypo-Bank München 4410I2285O (BLZ 70O20011) Swift Code: HYPO DE MM Boyec Vereinsbank München 453 lOO (BL7 70020270) Posischeck München 65343-808 (BLZ 'MlOOKO)
    • · · β
    2. Verbindung der allgemeinen Formel
    in welcher X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor ist.
    3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) o-Nitrodiphenylamin mit einer Lösung von 3-(1-Phthalimido)-1-chlorpropan unter Bildung von N-[3-(1-Phthalimido) ■ propylj-o-nitrodiphenylamin der nachfolgenden Formel
    O2N
    reduzierend alkyliert,
    (b) die in Stufe (a) erhaltene Verbindung unter Bildung von N-[3-(1-Phthalimido)-propyl]-o-aininodiphenylamin der nachstehenden Formel
    H2N
    reduziert,
    (c) die in Stufe (b) hergestellte Verbindung mit einem Benzoylchlorid der nachfolgenden allgemeinen Formel
    :—Cl
    in welcher X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt unter Bildung eines N-[3- (Phthalimide)) -propyl]-o-benzamidodiphenylamins der nachfolgenden allgemeinen Formel
    -A-
    in welcher X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt,
    (d) die in Stufe (c) hergestellte Verbindung unter Bildung eines 5-(3-Phthalimidopropyl)-11-phenyl-SH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepins der nachfolgenden allgemeinen Formel
    in welcher X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, cyclodehydratxsiert,
    (e) die in Stufe (d) hergestellte Verbindung mit Hydrazin und einer Säure unter Bildung eines 5-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1r4]diazepins der nachfolgenden allgemeinen Formel
    NR1R2
    |M F" 1-L
    3H9923
    worin X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R
    und R beide Wasserstoff bedeuten, umsetzt, und
    gegebenenfalls
    (f) die in Stufe (e) hergestellte Verbindung mit
    (1) Triäthylorthoformiat, und
    (2) NaBH4
    unter Bildung eines N-Methyl-11-phenyl-5H-dibenzo-[b,e] [1 ,,4]diazepin-5-propanamins der nachstehenden allgemeinen Formel
    (afc).
    NR1R2
    in welcher X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und
    1 2
    R Wasserstoff und R Methyl bedeutet, umsetzt.
    ο Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Depressionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
    1 2
    in welcher R und R aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind und X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes derselben, und gegebenenfalls pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthält.
    5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5- (3-Dimethylaminopropyl·)-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin ist.
    6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5-(3-Dimethylaminopropyl)-11-phenyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin.fumarat [1:1] ist.
    7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
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