JP3251954B2 - アザビシクロ誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なアザビシクロ誘
導体、その薬理学的に許容される酸付加塩および第四級
アンモニウム塩、さらにそれらの製造方法に関する。

【０００２】殊に、本発明は５−ＨＴ₃受容体における
５−ＨＴ（セロトニン）に対する選択的に有効な拮抗物
質である新規なアザビシクロ誘導体ならびにその薬理学
的に許容される酸付加塩および第四級アンモニウム塩に
関する。この本発明の化合物は、中枢神経系の５−ＨＴ
₃受容体に作用し、例えば精神***症、躁病、うつ病、
不安症、痴呆症、認識障害あるいは薬物依存症などの精
神障害の治療に有効であり、また神経系の疾患、例えば
片頭痛の治療に使用される。また、末梢神経系の５−Ｈ
Ｔ₃受容体に作用し、例えば胃遅滞排出、消化不良、鼓
腸、食道逆流などの胃腸機能不全症状、さらに胃炎、消
化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、種々の原因によ
る下痢などの胃腸障害の治療に使用される。また、嘔吐
や吐き気、特に癌化学療法時や放射線治療法時に誘発さ
れる嘔吐ならびに吐き気の治療に有効である。

【０００３】

【従来の技術および本発明が解決しようとする課題】嘔
吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者に高頻度で見られ
る重大な問題であり、嘔吐の管理は十分な抗癌治療を行
うための極めて重要な補助療法である。

【０００４】この嘔吐の抑制にメトクロプラミドの大量
静脈内投与が有効であることが報告されて以来（Grall
a, RJ. et al., N. Engel. J. Med., 305, 905−909（1
981））、完全でないにせよ良好な嘔吐管理を行えるよ
うになった。しかしながら、既存の制吐薬、特にベンズ
アミド構造を有する化合物は、ドーパミン遮断作用並び
に中枢神経抑制作用を有するために、好ましくない副作
用例えば鎮静、失調反応、下痢、静座不能を有すること
が明らかになった。

【０００５】最近、５−ＨＴ₃受容体の特異的拮抗薬
は、癌化学療法時に誘発される嘔吐を抑制することが報
告され（Cunningham, D. et al., The Lancet, １, 146
1−1463（1987））、５−ＨＴ₃拮抗薬は既存制吐薬より
も低用量で嘔吐を抑制しかつ好ましからざる副作用のな
い薬剤となり得ると考えられる。

【０００６】従来の５−ＨＴ₃拮抗薬としては、特開昭5
9−67284号公報、特開昭60−226858号公報、特開昭62−
270583号公報、特開昭64−71874号公報に開示されてい
るようなアザビシクロ環部分構造を有するものか、ある
いは特開昭60−214784号公報に開示されているようなイ
ミダゾール環部分構造を有するものが知られていたが、
５−ＨＴ₃受容体における５−ＨＴに対してより一層選
択的に拮抗し安全性の高い物質の開発が望まれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した課
題を解決するために鋭意研究した結果、新規なアザビシ
クロ誘導体およびこれらの塩を合成し、これらの化合物
が５−ＨＴ₃受容体における５−ＨＴに対して選択的に
拮抗し、かつ副作用が極めて低く安全に使用ができるこ
とを見い出して、本発明を完成させた。

【０００８】すなわち、本発明は、

【化６】 〔式中、Ａは下記の式（II）

【化７】 （式中、Ｒ₁は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基ま
たはベンジル基である）で示される基であり、Ｒは炭素
数１〜４のアルキル基である〕で表わされるアザビシク
ロ誘導体、特に式（Ｉ′）

【化８】 で表わされるアザビシクロ誘導体、その薬理学的に許容
される酸付加塩または第四級アンモニウム塩およびそれ
らの製造方法に関する。

【０００９】本明細書中でいうアルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎｅ
ｏ−ペンチル基等が挙げられる。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知の合成反応に基づいて種々の方法で製造するこ
とができる。一例を挙げれば、一般式(III) Ａ−ＣＯＯＨ (III) （式中、Ａは前記一般式(Ｉ)で意味するものと同じ）で
示される芳香族カルボン酸またはその酸の反応性誘導
体、例えば酸ハライド、アルキル、ｐ−ニトロフェニル
エステルなどのエステル、酢酸などとの混合酸無水物な
どと、一般式(IV)

【化９】 （式中、Ｒは前記一般式(Ｉ)で意味するものと同じであ
り、Ｒ₂はＮＨ₂である）で示される３,９−ジアザビシ
クロ〔３.３.１〕ノナン誘導体とを反応させて、一般式
（Ｉ）で示されるアザビシクロ誘導体を製造することが
できる。

【００１１】一般式（III）で示される芳香族カルボン
酸またはその酸の反応性誘導体は、例えば特開昭48−81
858号公報、J. Org. Chem., 23 621(1958)およびChem.
Pharm. Bull., 19, 1696−1699(1971）に開示されてい
る方法によってそれぞれ調製できる。また、一般式（I
V）で示される３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ
ン誘導体は、例えば、Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシ
エチル）メチルアミンを加水分解後アセトンジカルボン
酸、メチルアミンと縮合させて７−オキソ−３,９−ジ
メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンと
し、これをヒドロキシルアミンでオキシムとした後、接
触還元によりアミノ化して３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナン−７−アミンとするよ
うな反応で調製することができる。なお本化合物は文献
未載の新規化合物である。

【００１２】一般式（III）で示される芳香族カルボン
酸の反応性誘導体として、例えば１−メチルインダゾー
ル−３−カルボン酸クロリドのような酸ハライドを使用
する場合には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１,４
−ジオキサンまたはジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどの非水性有機溶媒中で、−７０℃〜溶媒
の沸点の温度範囲で、必要によりトリエチルアミン、ト
リｎ−ブチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、テ
トラメチル尿素、金属マグネシウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミ
ド、水素化ナトリウム、金属ナトリウムなどの無機また
は有機の酸結合剤の存在下に、一般式（IV）で示される
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン誘導体と反
応させる。その後、反応混合物を洗浄し、抽出、精製工
程を経て所望の一般式(Ｉ)のアザビシクロ誘導体を得る
ことができる。

【００１３】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の
うち置換分Ａが式（II）（但しＲ₁は水素原子である）
で示される化合物については別法として次の合成反応に
よっても製造することができる。

【００１４】すなわち、３−インダゾールカルボン酸の
誘導体である次の構造式（Ｖ）

【化１０】 で示されるジインダゾロ〔２,３−ａ，２′,３′−ｄ〕
ピラジン−７,１４−ジオン（以下３−インダゾールカ
ルボン酸二量体と略称する）と、一般式（IV）で示され
る３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン誘導体と
の反応によって所望の置換分Ａが式（II）（但しＲ₁は
水素原子である）で示される一般式（Ｉ）のアザビシク
ロ誘導体を得ることができる。

【００１５】この反応は次の反応式

【化１１】 （但し、式中、Ｒ₂はＮＨ₂であり、Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基である）で表すことができる。

【００１６】この反応は一般に不活性の有機溶媒中で塩
基の存在下に、−２０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で行わ
れる。

【００１７】用いられる有機溶媒の具体例には、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、１,４−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムア
ミド、シメチルアセタミドなどのアミド系溶媒およびジ
メチルスルホキシドなどがある。

【００１８】用いる塩基としては、トリエチルアミン、
トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどがある。また必要により４−
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなアミド化
反応を促進する化合物を加えてもよい。

【００１９】このようにして得られた目的化合物は常法
に従い分離および精製処理に付される。

【００２０】本発明の一般式（Ｉ）で示されるアザビシ
クロ誘導体の酸付加塩とは、一般式（Ｉ）中の３位およ
び／または９位の窒素原子に酸が付加した化合物を意味
する。これらの酸付加塩としては、薬理学的に許容され
る塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩類、およびシ
ュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。

【００２１】また、一般式(Ｉ)で示されるアザビシクロ
誘導体の第四級アンモニウム塩としては、例えばメチル
ヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチルブ
ロミドのような低級アルキルハロゲニド、メチルメタン
スルホネート、エチルメタンスルホネートのような低級
アルキルスルホネート、メチルｐ−トルエンスルホネー
トのような低級アルキルアリールスルホネートなどが一
般式（Ｉ）（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基であ
り、Ａは前記した意味と同じ）中の３位および／または
９位の窒素原子に付加した第四級アンモニウム塩が挙げ
られる。

【００２２】この第四級アンモニウム塩化反応は種々の
反応条件下において実施することができる。例えばジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、−２０℃
〜溶媒の沸点の範囲の温度で一般式（Ｉ）のアザビシク
ロ誘導体とメチルヨージド、メチルブロミド、エチルヨ
ージド、エチルブロミドのような低級アルキルハライ
ド、メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネ
ートのような低級アルキルスルホネート、メチルｐ−ト
ルエンスルホネートのような低級アルキルアリールスル
ホネートなどを反応させることにより、所望の第四級ア
ンモニウム塩を生成することができる。また、ジエチル
エーテルなどの低沸点の溶媒を使用する場合、あるいは
塩化メチルなどの低沸点反応剤を使用する場合は、ステ
ンレス製封管中で加圧下に行なうことが好ましい。また
上記反応は無溶媒でも行なうことができる。

【００２３】一般式（Ｉ）で示されるアザビシクロ誘導
体ならびにその酸付加塩および第四級アンモニウム塩
は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるの
で、これらの水和物および溶媒和物もまた本発明の化合
物に包含される。

【００２４】さらに、一般式（Ｉ）で示されるアザビシ
クロ誘導体にはその化学構造から明らかなとおり立体異
性体およびその化合物も包含される。

【００２５】本発明の一般式（Ｉ）で示されるアザビシ
クロ誘導体としては、例えば次のような化合物を挙げる
ことができる。

【００２６】３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−メチルインダゾール
−３−カルボキサミド、３,９−ジメチル−３,９−ジア
ザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミド、３,９−ジメチル−３,９
−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−エ
チルインダゾール−３−カルボキサミド、３,９−ジメ
チル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−
イル １−（２−プロピル）インダゾール−３−カルボ
キサミド、３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−ベンジルインダゾー
ル−３−カルボキサミド。

【００２７】本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態
で経口的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の
形態としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロッ
プ剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他
の薬剤とともに二重層錠、多層錠とすることができる。
さらに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすること
もできる。

【００２８】固体製剤とする場合は、固体の添加剤、例
えば乳糖、白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カル
ボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等が用いられる。

【００２９】半固体製剤とする場合は、植物性または合
成ロウまたは脂肪等が用いられる。

【００３０】液体製剤とする場合は、液体添加剤、例え
ば塩化ナトリウム水溶液、ソルビトール、グリセリン、
オリーブ油、アーモンド油、プロピレングリコール、エ
チルアルコール等が用いられる。

【００３１】これらの製剤の有効成分の量は製剤の０.
００１〜１００重量％であり、適当には経口投与のため
の製剤の場合には０.０１〜５０重量％であり、そして
注射用製剤の場合には０.００１〜１０重量％である。

【００３２】本発明の化合物の投与方法および投与量に
は特に制限はなく、各種製剤形態、疾患の程度、患者の
年齢、性別などにより適宜選択されるが、有効成分の１
日当りの投与量は０.０１mg〜１０００mgである。

【００３３】本発明の化合物はラットによる急性毒性試
験において格別の問題が認められなかった。

【００３４】以下に、本発明の化合物の具体的な合成法
を実施例として示す。

【００３５】実施例１ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−メチルインダゾール−
３−カルボキサミド

【化１２】 参考例３で得られたアミン（１.４０ｇ，８.２８mmol）
をピリジン（３０ml）に溶解し、触媒量のジメチルアミ
ノピリジンを加え、続いて１−メチルインダゾール−３
−カルボン酸クロリド（１.６０ｇ，８.２２mmol）を加
えた。室温にて、１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。
希塩酸にてｐＨ１にした水層を酢酸エチル（５０ml×
２）で洗浄した。水層を水酸化ナトリウムでｐＨ１１以
上にし、クロロホルム（１００ml×３）で抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂：クロロホル
ム−エタノール）で分離精製した。得られた粗生成物を
クロロホルム−ヘキサン混合溶媒より再結晶化し、１.
１１ｇの標題化合物を得た。

【００３６】m.p. １６６〜１６７℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.48（d,J＝15Hz,2H）, 2.32−2.92
(m,8H), 2.50(s,3H),2.53（s,3H）, 4.07（s,3H）, 4.5
0−4.72（m,1H）, 7.16−7.30（m,1H）, 7.30−7.42
（m,2H）, 8.41（d,J＝8Hz,1H）, 11.26（d,J＝10Hz,1
H）。IR（KBr） 2926, 2802, 1644, 1522, 1495, 1274,
1213, 788, 752cm^-1。

【００３７】実施例２ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１Ｈ−インダゾール−３−
カルボキサミド

【化１３】 参考例３で得られたアミン（１.４０ｇ，８.２８mmol）
をピリジン（４０ml）に溶解し、触媒量のジメチルアミ
ノピリジンを加え、続いて１Ｈ−インダゾール−３−カ
ルボン酸クロリド２.２０ｇ，１２.２mmol）を加えた。
室温にて、１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。希塩酸
にてｐＨ１にした水層を酢酸エチル（５０ml×２）で洗
浄した。水層を水酸化ナトリウムでｐＨ１１以上にし、
クロロホルム（１００ml×３）で抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂：クロロホルム−エタ
ノール）で分離精製した。得られた粗生成物をクロロホ
ルム−ヘキサン混合溶媒より再結晶化し、０.４０ｇの標
題化合物を得た。

【００３８】m.p. ２５６〜２５７℃¹ H−NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ 1.50（d,J＝15Hz,2H）, 2.
35−3.00（m,8H）, 2.44（s,3H）, 2.52（s,3H）, 4.48
−4.66（m,1H）, 7.14−7.56（m,3H）, 8.30（d,J＝8H
z,1H）, 11.35−11.55（m,1H），12.63（br.s,1H）。IR
（KBr）2924, 2810, 1642, 1505, 1476, 757 cm^-1。

【００３９】実施例３ この実施例では実施例２の化合物すなわちエンド−３,
９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノ
ナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドを、３−インダゾールカルボン酸二量体と参考例３で
得られたアミンすなわちエンド−３,９−ジメチル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−アミンとの
反応によって製造した。

【００４０】すなわち、参考例３で得られたアミン
（８.５９ｇ，５０.８mmol）をジメチルホルムアミド
（２７３ml）に溶解し、氷冷下に塩基として炭酸カリウ
ム（１０.５８ｇ）を加えた。次いで４−ジメチルアミ
ノピリジン（０.３１４ｇ）と３−インダゾールカルボ
ン酸二量体（７.３４ｇ，２５.５mmol）を加えた。反応
混合物を室温に戻し、２４時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、続いて水を加えて析出した結晶を濾過
して取り出した。得られた粗製の目的化合物の結晶をカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨＣｌ₃：Ｅｔ
ＯＨ＝２０：１）で精製し目的化合物（９.５４ｇ；収
率６０％）を得た。この化合物は常法により塩酸塩に変
換された。

【００４１】実施例４ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−エチルインダゾール−
３−カルボキサミド

【化１４】 実施例３で得られた化合物（０.８００ｇ，２.５５mmo
l）をＤＭＦ（２４ml）に溶解し、氷冷下で６０％水素
化ナトリウム（０.１５３ｇ，３.８３mmol）を加え、３
０分間撹拌した。その後、氷冷下にてヨウ化エチル
（０.５９７ｇ，３.８３mmol）を加えて、３０分間撹拌
した。更に室温下で６時間撹拌した後、水（４０ml）を
加え、クロロホルム（５０ml×３）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮し、残留物(１.０ｇ）をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；クロロホルム：エタノー
ル）で分離精製し、０.７９ｇの標題化合物を得た。

【００４２】m.p. １４５.５〜１４６.５℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ 1.38−1.62（m,5H），2.30−2.96
(m,8H），2.48(s,3H)，2.53（s,3H），4.43（d,J=7Hz,2
H），4.50−4.70（m,1H），7.14−7.30（d,J=7Hz,1
H），11.1（d,J=10Hz,1H）。 IR（KBr）2930, 1648, 1526, 1467, 1267, 1205, 754 c
m^-1。

【００４３】実施例５ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−プロピル）イン
ダゾール−３−カルボキサミド

【化１５】 実施例４の方法にしたがってエンド−３,９−ジメチル
−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドとイソプロピ
ルブロマイドとを反応させて標題化合物を調製した。

【００４４】m.p. １７９〜１８０℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ1.50（d,J=15Hz,2H），1.58（s,3
H），1.61(s,3H），2.30−2.96（m,8H），2.48（s,3
H），2.53（s,3H），4.56−4.76（m,1H），4.76−4.96
（m,1H），7.14−7.28（m,1H），7.28−7.48（m,2H），
8.44（d,J=8Hz,1H），10.8（d,J=10Hz,1H）。 IR（KBr）2930, 2798, 1641, 1521, 1489, 1454, 1267,
1194, 750 cm^-1。

【００４５】実施例６ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−ベンジルインダゾール
−３−カルボキサミド

【化１６】 実施例４の方法にしたがってエンド−３,９−ジメチル
−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドとベンジルブ
ロマイドとを反応させて標題化合物を調製した。

【００４６】m.p. １５３.５〜１５４.５℃ IR（KBr）2924, 2804, 1649, 1525, 1490, 1175, 753 c
m^-1。

【００４７】次に実施例１〜３において使用した出発物
質のエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナン−７−アミンの製造例を参考例１〜
３として示す。

【００４８】参考例１ Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）メチルアミン

【化１７】 水酸化カリウム（１６６ｇ, ２.９６mol）をエチレング
リコール（５００g）に溶解し、水冷下にてメチルアミ
ン・塩酸塩（５０.０g, ０.７４mol）およびブロムアセ
トアルデヒドジメチルアセタール（３００g，１.７８mo
l）を加えた。その後、３時間、加熱還流した。反応終
了後、水（５００ml）を加え、クロロホルム（５００ml
×３）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（フロ
リジル、ヘキサン）で分離し、標題化合物（６１g）を
得た。

【００４９】b.p.：８０〜８５℃（３mmHg）¹ H−NMR（CDCl₃)：δ 2.39（s,3H）, 2.63（d,J＝5Hz,4
H）, 3.37（s,12H）,4.50（t,J＝5Hz）。

【００５０】参考例２ ７−オキソ−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナン

【化１８】 参考例１で得られたＮ,Ｎ−ビス（2,2−ジメトキシエチ
ル）メチルアミン（６１ｇ, ０.３０mol）に蒸留水（６
３０ml）および濃塩酸（１０１ml, １.２１mol）を加
え、１時間加熱還流した。その後、氷冷下で水酸化ナト
リウム水溶液（水酸化ナトリウム：４８.５ｇ；水：２
００ml）を加えた(これをＡ液とする）。一方別途調製
したリン酸二ナトリウム・１２水和物（１１４.４ｇ）
およびクエン酸（５４.１ｇ）の水（７０９ml）溶液
に、室温下、撹拌しながらＡ液を加えた。更にアセトン
ジカルボン酸(８５.８ｇ, ０.５９mol)およびメチルア
ミン・塩酸塩(３５.９ｇ, ０.５３ｇ）を加えた。次い
で水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ５に調整した
後、１５時間反応させた。この反応液に氷冷下で濃塩酸
（１７５ml）を滴下し、酢酸エチル（１０００ml×２）
で水層を洗浄後、水層に水酸化ナトリウム（１２６ｇ）
を加え、クロロホルム（１０００ml×３）で抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた
残留物（２３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（フロリ
ジル、 酢酸エチル）で分離し、粗生成物を得た。このも
のをヘキサンより再結晶化し、標題化合物（６.２ｇ）
を得た。

【００５１】m.p．７２〜７３℃¹ H−NMR（CDCl₃）:δ 2.02（d,J＝13Hz,1H）, 2.20（s,
3H）, 2.29（s,1H）,2.43（dd,J＝2Hz, J′＝11Hz,2
H）, 2.48−2.63（m,2H）, 2.58（s,3H）, 2.63−2.82
（m,2H）, 3.13−3.22（m,2H）。 IR（KBr)：2950, 2920, 2790, 2760, 1719, 1702, 146
2, 1343，1264, 1203,1182, 1078, 820 cm^-1。

【００５２】参考例３ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナン−７−アミン

【化１９】 参考例２で得られた７−オキソ−３,９−ジメチル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン（１１.３ｇ,
６７.２mmol）のエタノール（１３０ml）溶液にピリジ
ン（１２ml）と塩酸ヒドロキシルアミン（４.８１g, ６
９.２mmol）を加えて、３０分間加熱還流した。反応終
了後、炭酸カリウム（２５.５ｇ）と水（１２.６ml）を
加えて、２時間撹拌した。エタノールを留去した後、ク
ロロホルム（１００ml×３）抽出し、減圧濃縮してオキ
シム（１０.８ｇ）を結晶として得た。

【００５３】次いで、得られたオキシム（２.７９ｇ,
１５.２mmol）をエタノール（３０ml）に溶解し、酢酸
アンモニウム（１５ｇ）の存在下に、７０℃、５０kg／
cm²で２４時間ラネー・ニッケルで水素添加した。反応
混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、油状物として標
題化合物（２.２７ｇ）を得た。

【００５４】オキシム¹ H−NMR（CDCl₃）:δ 2.16（s,3H）, 2.20−2.46（m,5
H）, 2.51（s,3H）, 2.55−2.73（m,2H）, 2.92−3.07
（m,3H）, 7.30−7.80（br,1H）。 IR（KBr)：2940，2800, 1455, 1175, 1080，950, 760 c
m^-1。

【００５５】標題化合物¹ H−NMR（CDCｌ₃）:δ 1.34（d,J＝15Hz,2H）, 2.25
（s,3H）, 2.46（s,3H）,2.20−2.50（m,5H）, 2.58
（d,J＝11Hz,2H）, 2.73−2.86（m,2H）, 2.70−3.20
（br,2H）, 3.08（t,J＝7Hz,1H）。

【００５６】５−ＨＴ₃拮抗作用に関する薬理試験 上記の実施例１〜６によって製造した化合物について、
５−ＨＴ₃受容体における５−ＨＴに対する拮抗作用を
試験した。

【００５７】麻酔したラットの頸静脈に５−ＨＴ（セロ
トニン）を投与すると本反射（一過性の徐脈）が生じる
（von Bezold Jarisch Reflex）（Paintal, AS., Physi
ol.Rev, 53,159−210（1973)）。そして、５−ＨＴによ
る本反射は、５−ＨＴ₃受容体を介して生じることがRic
hardsonらによって証明されている（Nature，316, 126
−131（1985)）。したがって、本発明の化合物による５
−ＨＴ₃受容体における５−ＨＴの有効かつ選択的な拮
抗作用は、本反射における阻害効果によって立証でき
る。すなわち、ラットをウレタン（１ｇ／kg，i.p）で
麻酔し、血圧、心拍数を左大腿動脈から記録した。５−
ＨＴ（３０μg／kg)を頸静脈内投与した時に生ずる徐脈
と、本発明化合物を頸静脈内投与した５分後の５−ＨＴ
投与による徐脈から阻害率を算出した。なおこの試験に
おいては、すべて塩酸塩の形で試験した。

【００５８】試験に供した化合物の試験結果を次の表１
に示す。

【表１】

【００５９】最後に、本発明の化合物（すべて塩酸付加
塩）を有効成分とする薬学的製剤の具体的な形態を以下
に示す。

【００６０】製剤例１ 各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これをロー
タリー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型
する。

【００６１】製剤例２ Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥
する。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μm〜１４６０μmに
ふるい分けたものを顆粒剤する。１分包量を２００mgと
する。

【００６２】製剤例３ シロップ剤 実施例２の化合物 ０.１００ｇ 白 糖 ３０.０００ｇ Ｄ−ソルビトール７０w／v％ ２５.９００ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０.０３０ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１５ｇ 香 味 料 ０.２００ｇ グリセリン ０.１５０ｇ ９６％エタノール ０.５００ｇ 蒸 留 水 適 量 全 量 １００ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノー
ルに溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合物
に水を加えて１００mlにする。

【００６３】製剤例４ 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を１.０mlとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/12 Ａ６１Ｐ 1/12 1/14 1/14 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１４ 43/00 １１４ //(Ｃ０７Ｄ 471/08 (Ｃ０７Ｄ 471/08 221:00 221:00 241:00） 241:00） (31)優先権主張番号 特願平3−84473 (32)優先日 平成３年３月26日(1991．3．26) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 萩原 幸一郎 埼玉県入間郡三芳町大字藤久保247番８ キャッスルメジュール第２三芳408号 (72)発明者 早川 亨 埼玉県川越市末広町３丁目４番地８ (72)発明者 美濃 節子 埼玉県富士見市鶴瀬西２丁目７番２−８ 号 (72)発明者 谷内 誠 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社内 (56)参考文献 欧州特許出願公開377967（ＥＰ，Ａ ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/08 A61K 31/4995 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａは下記の式（II） 【化２】 （式中、Ｒ₁は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基ま
   たはベンジル基である）で示される基であり、Ｒは炭素
   数１〜４のアルキル基である〕で示されるアザビシクロ
   誘導体、その薬理学的に許容される酸付加塩または第四
   級アンモニウム塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）で表わされる化合物が式 【化３】 で表わされる請求項１記載のアザビシクロ誘導体、その
   薬理的に許容される酸付加塩または第四級アンモニウム
   塩。
3. 【請求項３】 一般式（IV） 【化４】 （式中、Ｒは前記一般式(Ｉ)で意味するものと同じであ
   り、Ｒ₂はＮＨ₂である）で示される３,９−ジアザビシ
   クロ〔３.３.１〕ノナン誘導体と、一般式(III) Ａ−ＣＯＯＨ (III) （式中、Ａは前記一般式(Ｉ)で意味するものと同じ）で
   示される芳香族カルボン酸またはその酸の反応性誘導体
   とを反応させることからなる、請求項１記載のアザビシ
   クロ誘導体、その薬理的に許容される酸付加塩または第
   四級アンモニウム塩の製造方法。
4. 【請求項４】 式（Ｖ） 【化５】 で示される３−インダゾールカルボン酸二量体と、一般
   式（IV）で表わされる３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
   １〕ノナン誘導体とを反応させることからなる、請求項
   １記載のアザビシクロ誘導体、その薬理的に許容される
   酸付加塩または第四級アンモニウム塩の製造方法。