CH651028A5 - (aminoalkyl)-5 phenyl-11 5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepines utiles comme medicaments antidepresseurs. - Google Patents
(aminoalkyl)-5 phenyl-11 5h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepines utiles comme medicaments antidepresseurs. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne des (aminoalkyl)-5phényl-l 1 5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-diazépines utiles comme médicaments antidépresseurs.
Le brevet britannique N° 907646 décrit la préparation de certaines des dibenzodiazépines utiles comme médicaments selon l'invention, par exemple, l'ingrédient actif du composé de l'exemple 1 ci-après sous la forme du maléate.
Le brevet britannique N° 959994 décrit l'utilité de formes réduites, par exemple des (aminoalkyl)-5 phényl-11 dihydro-10,11 5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-dïazépines commeparasympatholytiques, antihis-taminiques, spasmolytiques, tranquillisants et psychostimulants.
Greig, M.E., et coll., dans «J. Med. Chem.», 14, N° 2, p. 153 (1971), décrivent l'activité anaphylactique de certains homologues de dibenzodiazépines chez la souris, en particulier de la chloro-2 (di-méthylaminoéthyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-diazêpine.
Les composés utiles comme médicaments antidépresseurs de l'invention répondent à la formule:
/—N
Il lff où R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical mé-thyle, et X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.
Les composés où R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène, ou l'un représente un radical méthyle et l'autre un atome d'hydrogène, sont nouveaux.
Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels physiologiquement compatibles, tels que les sels formés avec des acides forts ou faibles. On peut citer comme exemples d'acides forts les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique. On peut citer comme exemples d'acides faibles les acides fumarique, maléique, succinique, oxalique, cyclohexamique et similaires.
Pour mettre en évidence l'activité antidépressive des composés de formule I, on a utilisé de la façon suivante la technique décrite par Englehardt, E.L. et coll., «J. Med. Chem.», 11 (2): 325 (196B) que l'on a déjà utilisée pour indiquer l'utilité de composés pour le traitement de la dépression chez l'homme; on a administré 20 mg/kg du composé à étudier à cinq souris femelles adultes (souche ICR-DUB) par voie intrapéritonéale 30 min avant l'administration d'une dose provoquant un ptosis (32 mg/kg i.p.) de tétrabénazine (sous la forme du méthanesulfonate). 30 min après, la présence ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptosis) a été déterminée sur chaque animal. On peut, pour chaque composé étudié, établir la
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DE5() (dose efficace médiane) relative à l'inhibition de la dépression induite par la tétrabénazine chez la souris, selon la technique indiquée par Litchfield et coll., «J. Pharmacol. Exp. Therap.», 96: 99-113 (1949). La dibenzodiazépine que l'on préfère selon l'invention est l'agent actif de l'exemple 1, c'est-à-dire la (diméthylamino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-diazépine.
Les formes d'administration usuelles sont constituées d'un ingrédient actif de formule I et d'un véhicule pharmaceutique approprié à l'obtention de solutions, de sirops, d'élixirs, de comprimés, de capsules, de suppositoires, de poudres et similaires.
Pour préparer des composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical diméthylamino-3 propyle, on effectue en général une cyclodéshydratation d'une N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine comme dans le brevet britannique N° 907646 précité avec un catalyseur de déshydratation-condensa-tion, par exemple le pentoxyde de phosphore ou, de préférence, des oxyhalogénures de phosphore dans un solvant approprié, par exemple le tétrachloro-1,1,2,2 éthane. L'équation est la suivante: .x ,x
N(ch3)2
où X a la signification indiquée pour la formule I ci-dessus.
On prépare les nouveaux composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical amino-3 propyle par cyclodéshydratation de nouvelles N-[(phtalimido-l)-3 propyl] o-benzamidodiphényl-amines (IIb), puis transformation du radical phtalimido en radical amino (NH:) avec l'hydrazine et un acide. L'équation est la suivante:
so où X a les significations indiquées pour la formule I. Les composés de formule III sont également nouveaux.
On prépare les nouveaux composés de formule I dont la position 5 est substituée par le radical monométhylamino-3 propyle par réaction complémentaire du composé de type amino-3 propyle (Ib) avec l'orthoformiate de triéthyle, puis réaction avec le borohydrure de sodium (technique de Crocket et Blanton, 1974 (I): 55-6, «Synthe-sis»). L'équation est la suivante:
on peut préparer les composés de départ de type benzamido II (IIa et IIb) selon une modification du procédé du brevet britannique N° 907646 précité. On effectue tout d'abord l'alkylation par réduction de l'o-nitrodiphénylamine avec une solution de ß-chloropropyl-diméthylamine ou de (phtalimido-1)-3 chloro-1 propane, puis on réduit le radical nitro avec de l'hydrogène sur du charbon palladié pour obtenir le composé o-amino correspondant. On fait ensuite réagir le radical amino en position ortho avec un halogénure de ben-zoyle ou un halogénure de benzoyle substitué. L'équation est la suivante:
(VI)
2) C1-(CH2)3Q
(V)
«Va j. vpa-c
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(IV)
Pyridine i w-
(ii)
Q = —N(CH3)2ouphtalimido-l.
.A -
Préparation 1
N- (diméthylamino-3 propyl) o-aminodiphénylamine.
On agite, sous atmosphère d'azote à la température ordinaire pendant 1 h, un mélange de 32,0 g (0,107 mol) de N-(diméthyl-amino-3 propyl) o-nitrodiphénylamine (éb. 155° C/0,53 mbar à 174° C/0,44 mbar), 100 ml d'alcool éthylique à 100% en volume et 1,5 g de catalyseur constitué de charbon palladié à 10%. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été pratiquement absorbée, on sépare le catalyseur par filtration sur un gâteau de filtre de célite et on chasse le solvant sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé de la façon suivante :
Eb. (°C/mbar)
Quantité (g)
Fraction 1
80-130/0,26
4,0
Fraction 2
130-137/0,26
7,0
Fraction 3
137-142/0,26
15,5
La Chromatographie en couche mince avec un mélange à 20% d'alcool méthylique et 80% de benzène sur gel de silice montre que la fraction 3 est tout à fait pure.
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Préparation 2
N-( diméthylamino-3 propyl j o-benzamidodiphénylamine.
A une solution de 15,5 g (0,0575 mol) de N-(diméthylamino-3 propyl) o-aminodiphénylamine dans 100 ml de pyridine refroidie à environ 5 C sous atmosphère d'azote, on ajoute 17,8 g (0,063 mol) de chlorure de benzoyle. On utilise une petite quantité de benzène pour entraîner dans le réacteur le reste de chlorure de benzoyle. On agite le mélange pendant 1 h et on bouche le récipient, puis on le place au réfrigérateur pendant le week-end. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave une fois la solution avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N et trois fois avec 250 ml d'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On chasse ensuite la pyridine résiduelle sous vide poussé (0,26 mbar) pendant une nuit. Le poids de l'huile résiduelle, sous forme de la base libre, est de 24,9 g-
Oxalate.
A une solution chaude de 4,0 g de la base libre dans l'alcool iso-propylique, on ajoute 1,35 g (0,0107 mol) d'acide oxalique dihy-draté. L'Oxalate précipité du composé désiré pèse 3,5 g et fond à 162-165' C. Le sel, après 1 h de séchage à 97-98" C (alcool propyli-que à reflux) et une nuit à la température ordinaire, dans les deux cas sous 0,13 mbar, a l'analyse suivante:
Analyse pour C26H29N3O5:
Calculé: C 67,37 H 6,31 N 9,06%
Trouvé: C 67,42 H 6,35 N9,01%
Préparation 3
Selon le mode opératoire de la préparation 2, en remplaçant le chlorure de benzoyle par les chlorures suivants :
chlorure de chloro-2 benzoyle chlorure de chloro-3 benzoyle chlorure de fluoro-2 benzoyle chlorure de fluoro-3 benzoyle chlorure de bromo-2 benzoyle chlorure de bromo-3 benzoyle, et chlorure de chloro-4 benzoyle,
on obtient:
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-2 benzamido)diphényl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-3 benzamido)diphényl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-2 benzamido)diphényl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 benzamido)diphényl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-2 benzamido)diphényl-amine,
la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-3 benzamido)diphényl-amine, et la N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-4 benzamido)diphényl-amine.
Préparation 4
N-[ (phtalimido-1 )-3 propyl] o-aminodiphénylamine.
On fait réagir l'o-nitrodiphénylamine avec l'hydrure de sodium et le (phtalimido-1)-3 chloro-1 propane pour obtenir la N-(phtal-imido-l)-3 propyl o-nitrodiphénylamine que l'on réduit ensuite par l'hydrogène sur du charbon palladié dans l'éthanol pour obtenir le composé désiré.
Préparation 5
Lorsque, selon le mode opératoire de la préparation 2, on fait réagir la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-aminodiphénylamine avec chacun des chlorures d'acyle suivants en excès:
chlorure de chloro-2 benzoyle,
chlorure de chloro-3 benzoyle,
chlorure de fluoro-2 benzoyle,
chlorure de fluoro-3 benzoyle,
chlorure de bromo-2 benzoyle,
chlorure de bromo-3 benzoyle, et chlorure de chloro-4 benzoyle,
on obtient:
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-2 benzamido)diphényl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 benzamido)diphényl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-2 benzamido)diphényl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-3 benzamido)diphényl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-2 benzamido)diphényl-amine,
la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido)diphényl-amine, et la N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-4 benzamido)diphényl-amine.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent, de plus, les composés de l'invention utiles comme médicaments.
Exemple 1
Fumarate de (diméthylamino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][ 1,4 ]-diazêpine-[ljl ].
On chauffe à 150° C sous atmosphère d'azote pendant 1,5 h un mélange agité de 18,9 g (0,05 mol) de N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine et 32,19 g (0,2 mol) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane. On refroidit quelque peu le mélange et on le verse sur environ 1000 ml de glace pilée, puis on dilue avec suffisamment d'eau pour obtenir un volume final de 1000 ml. On extrait deux fois la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène et on rejette la couche de chlorure de méthylène. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on extrait avec trois portions de 250 ml de chlorure de méthylène. On combine ces trois portions de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile résiduelle pesant 13,8 g constituée du composé désiré sous la forme de la base libre. On dissout l'huile dans l'alcool isopropylique chaud et on fait réagir avec 4,5 g (0,039 mol) d'acide fumarique. On recueille le fumarate par filtration; rendement 13 g après séchage; F. 168-170° C.
Analyse pour C28H29N3O4:
Calculé: C 71,32 H 6,20 N8,91%
Trouvé: C 71,19 H 6,19 N8,89%
Exemple 2
Selon le mode opératoire de l'exemple 1 et en remplaçant la N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine par des quantités équimoléculaires des composés suivants:
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-2 benzamido)diphényl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-3 benzamido)diphényl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-2 benzamido)diphényl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(fluoro-3 benzamido)diphényl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-2 benzamido)diphényl-amine,
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(bromo-3 benzamido)diphényl-amine, et
N-(diméthylamino-3 propyl) o-(chloro-4 benzamido)diphényl-amine.
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on obtient:
le fumarate de (chloro-2 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
le fumarate de (chloro-3 phênyl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
le fumarate de (fluoro-2 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
le fumarate de (fluoro-3 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
le fumarate de (bromo-2 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
le fumarate de (bromo-3 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine, et le fumarate de (chloro-4 phényl)-l 1 (diméthylamino-3 propyl)-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine.
Exemple 3
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 1, avant l'addition de l'acide fumarique, on remplace la N-(diméthylamino-3 propyl) o-benzamidodiphénylamine par les composés suivants : N-(phtalimido-l)-3 propyl o-benzamidodiphénylamine, N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-2 benzamido)diphényl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(chloro-3 benzamido)diphényl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-2 benzamido)diphényl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(fluoro-3 benzamido)diphényl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-2 benzamido)diphényl-amine,
N-(phtalimido-l)-3 propyl o-(bromo-3 benzamido)diphényl-amine, et
N-(phtalimido-~l)-3 propyl o-(chloro-4 benzamido)diphényl-amine,
on obtient:
la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 (chloro-2 phényl)-l 1 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (chloro-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 (fluoro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 (fluoro-3 phényl)-l 1 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][ 1,4]-diazépine,
la [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, et la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 (bromo-3 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine.
Exemple 4
Chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-diben:o-[b,e][ 1,4]-diazêpine.
On porte à reflux pendant 2,5 h un mélange de 0,035 mol de [(phtalimido-l)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazé-pine, 0,039 mol d'hydrate d'hydrazine et 175 ml d'alcool éthylique à 95% en volume et on laisse reposer pendant plusieurs heures. On ajoute au mélange une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'eau et on agite pendant plusieurs heures. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite. On isole le chlorhydrate par recristallisation dans un solvant approprié et on sèche sous pression réduite.
Exemple 5
Selon le mode opératoire de l'exemple 4 et en remplaçant la [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazé-pine par des quantités équimoléculaires des composés suivants :
(chloro-2 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
(chloro-3 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
(fluoro-2 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
(fluoro-3 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
(bromo-2 phényl)-ll [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
(bromo-3 phényl)-il [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, et
(chloro-4 phényl)-11 [(phtalimido-1)-3 propyl]-5 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
on obtient:
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-2 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (fluoro-2 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (fluoro-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (bromo-2 phényl)-l 1 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (bromo-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, et le chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-4 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine.
Exemple 6
Chlorhydrate de N-méthylphényl-11 5H-dibenzo-[b,eJ[ 1,4]-diazépi-ne-5-propanamine.
On transforme le chlorhydrate de l'(amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine en la base libre par partage entre de l'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène, séchage et concentration à sec de la couche de chlorure de méthylène, addition de benzène anhydre, puis à nouveau concentration pour chasser le benzène. On dissout la base libre obtenue dans un grand excès d'or-thoformiate de triéthyle fraîchement distillé avec reflux pendant plusieurs heures. On concentre le mélange sous vide, on ajoute de l'éthanol et on concentre à nouveau le mélange. On dissout l'imidate obtenu dans l'éthanol et on ajoute du borohydrure de sodium en agitant à 15-20° C jusqu'à ce que la Chromatographie en couche mince indique pratiquement l'absence de la matière de départ. On refroidit le mélange, on lui ajoute progressivement de l'eau, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle jusqu'à neutralité, on ajoute du sel, on filtre et on évapore. On isole la base libre brute par Chromatographie sur colonne, on la fait réagir avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther et on recristallise pour obtenir le composé désiré.
Exemple 7
Selon le mode opératoire de l'exemple 6 et en remplaçant l'(amino-3 propyl)-5 phényl-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine par des quantités équimoléculaires des composés suivants:
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (fluoro-2 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
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chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (fluoro-3 phênyl)-l 1 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (bromo-2 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (bromo-3 phényl)-11 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine, et chlorhydrate d'(amino-3 propyl)-5 (chloro-4 phényl)-ll 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine,
on obtient:
le chlorhydrate de (chloro-2 phényl)-11 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l 1 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (fluoro-2 phényl)-l 1 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (fluoro-3 phényl)-11 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (bromo-2 phényl)-11 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine,
le chlorhydrate de (bromo-3 phényl)-ll N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l ,4]-diazépine-5-propanamine, et le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-l 1 N-méthyl 5H-dibenzo-[b,e][l,4]-diazépine-5-propanamine.
On peut administrer à l'homme à des fins thérapeutiques des quantités efficaces des composés à activité pharmacologique de formule I selon les modes usuels d'administration et sous des formes habituelles, par exemple par voie orale, sous forme de solutions, émulsions, suspensions, pilules, comprimés et capsules, dans des véhicules convenant en pharmacie, et par voie parentérale sous forme de solutions stériles.
On peut citer comme exemples de véhicules solides convenant à l'administration orale le lactose, le stéarate de magnésium, le gypse, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine ou la gomme arabique.
On peut citer comme exemples de véhicules liquides pour l'administration orale les huiles végétales et l'eau.
Pour l'administration intramusculaire, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile convenant à la voie parentérale, par exemple l'eau ou une huile convenant à la voie parentérale telle que de l'huile d'arachide contenue dans des ampoules.
Bien que de très petites quantités des produits actifs de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement mineur ou dans le cas d'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus, et de préférence de 10, 25, 50 ou 100 mg ou même plus, et on les administre de préférence trois ou quatre fois par jour, selon bien entendu l'urgence de la situation, le composé utilisé et le résultat particulier désiré. Une dose unitaire optimale semble être de 25 à 200 mg et une gamme plus étendue semble être de 10 à 500 mg. Généralement, la posologie journalière doit être comprise entre environ 0,5 et environ 20 mg/kg et de préférence entre 0,5 et 10 mg/kg. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique comme précédemment indiqué. Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une posologie efficace en accord avec la forme d'administration employée. Bien entendu on peut administrer plusieurs doses unitaires à peu près en même temps. La posologie individuelle précise et les doses jounalières doivent être établies selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire.
Des compositions caractéristiques des composés à activité pharmacologique de l'invention figurent ci-après.
COMPOSITIONS 1. Capsules
On prépare des capsules contenant 10 ou 50 mg d'ingrédient actif. Pour des quantités plus importantes d'ingrédient actif, on doit réduire la quantité de lactose.
Mélange typique pour capsules
10 mg par capsule
50 mg par capsule
Ingrédient actif, sous la forme d'un sel
Lactose
Amidon
Stéarate de magnésium
Total
10 259 126 4 399
50 219 126 4 399
D'autres compositions pour capsules contiennent une quantité plus importante d'ingrédient actif et sont les suivantes:
Ingrédients
100 mg par capsule
250 mg par capsule
500 mg par capsule
Ingrédient actif,
sous la forme d'un sel Lactose Amidon
Stéarate de magnésium Total
100 214 87 4 399
250 163 81 6
500
500 95 47 8
650
Dans tous les cas on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on introduit le mélange dans des capsules.
2. Comprimés
Une composition typique pour un comprimé contenant 50 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut utiliser la composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif par ajustement du poids du phosphate dicalcique.
Par comprimé (mg)
1. ingrédient actif
10,0
2. amidon de maïs
15,0
3. amidon de maïs (empois)
12,0
4. lactose
35,0
5. phosphate dicalcique
132,0
6. stéarate de calcium
2,0
Total
202,0
Mélanger uniformément 1, 2, 4 et 5. Préparer 3 sous forme d'un empois à 10% dans l'eau. Granuler le mélange avec l'empois d'amidon et faire passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés secs avec le stéarate de calcium et on comprime.
3. Solution stérile injectable à 2%
par cm3
ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple le chlorobutanol, % p/v 0,5
eau injectable q.s.
Préparer la solution, clarifier par filtration, conditionner dans des flacons, boucher et passer à l'autoclave.
Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R
Claims (2)
- 651 028REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I):où X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, et R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou R, représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical mé-thyle, et leurs sels d'addition d'acides.2. Médicaments utiles notamment comme antidépresseurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un composé répondant à la formule (I):où R' et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical mé-thyle et X représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.3. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que le produit acif est la (dimêthylamino-3-propyl)-5-phényl-l 1-5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-diazépine et/ou le fumarate de (diméthylamino-3-propyl)-5-phényl-l l-5H-dibenzo-[b,e] [l,4]-diazépine-[l/l],4. Médicaments selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 5 à 500 mg du produit actif par voie orale ou parentérale.5. Procédé pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle R' et R2 sont de l'hydrogène et X a la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule (IIb):(CH,)3v"v <°>à une cyclodéshydratation et on transforme ensuite le radical phtal-imido en radical amino avec l'hydrazine et un acide.6. Procédé pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente de l'hydrogène et R2 représente un radical mé-thyle, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule (Ib):(ch.).KH.
- 2d'après le procédé selon la revendication 5, et on fait réagir ce composé avec l'orthoformiate de triéthyle et ensuite avec le borohydrure de sodium.
Applications Claiming Priority (1)
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