HU187394B - Process for preparing 5-/aminoalkyl/-11-phenyl-5h-dibenzo/b,a//1,4/diazepines and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substanes - Google Patents

Process for preparing 5-/aminoalkyl/-11-phenyl-5h-dibenzo/b,a//1,4/diazepines and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substanes Download PDF

Info

Publication number
HU187394B
HU187394B HU813778A HU377881A HU187394B HU 187394 B HU187394 B HU 187394B HU 813778 A HU813778 A HU 813778A HU 377881 A HU377881 A HU 377881A HU 187394 B HU187394 B HU 187394B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dibenzo
propyl
phthalimido
diazepine
Prior art date
Application number
HU813778A
Other languages
English (en)
Inventor
Jr Chandler R Taylor
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of HU187394B publication Critical patent/HU187394B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű 5-(amino-alkil)-11 -fenil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepinek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A képletben
X hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy R1 hidrogénatomot és R2 metil-csoportot jelent.
A találmány tárgyát képezi továbbá az I általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó antidepressziós hatású gyógyászati készítmények előállítási eljárása.
A 907 646 számú brit szabadalmi leírásban Wander A. egy dibenzodiazepin-származék, az 5-(3-dimetilaminopropil)-ll-fenil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin előállítási eljárását ismerteti. A vegyületet maleát alakjában állította elő.
Ugyancsak Wander A. a 959 994 számú brit szabadalmi leírásban arról tájékoztat, hogy e vegyületek redukált alakjai, így például az 5-(aminoalkil)11 -fenil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepinek paraszimpatológikus, antihisztamin, szpazmolitikus, trankvilláns és pszichikai erősítő hatással rendelkeznek.
Greig Μ. E. és mtsai egyes dibenzodiazepin homológok, nevezetesen a 2-klór-5-(dimetilaminöe-, til)-l l-tenil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin egéren tapasztalt anafilaxiás hatásáról számolnak be. [J. Med. Chem. 14, 2, 153. lap (1971)].
Vizsgálataink során azt találtuk, hógy a fent meghatározott I általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói jó eredménnyel használhatók a depreszszió kezelésére.
Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókon az I általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető sóit értjük. Ilyenek például az erős savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval vagy a gyenge savakkal, például fumársawal, maleinsawal, borostyánkősavval vagy ciklohexámsawal képzett sók.
Az I általános képletű vegyületek antidepressziós hatását JSnglehardt és mtsai módszerével [J. Med. Chem. 77(2), 325 (1968)] mutattuk ki. Ezt a módszert, melyet régen a depresszió humán terápiájára való alkalmasság kimutatására használtak, az alábbiak szerint alkalmaztuk.
ICR-DUB törzshöz tartozó öt felnőtt nőstény egérnek 20 mg/kg dózisban intraperitoneálisan’beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 perc múlva tetrabenazin metánszulfonát ptotikus dózisát (32 mg/kg) adtuk be ugyancsak intraperitoneálisan. Újabb 30 perc múlva megfigyeltük, hogy az állatok 20 szeme teljesen le van-e zárva (ptózis) vagy sem. - Eszerint értékeltük a szer hatását. Minden vizsgált vegyületre meghatároztuk a tetrabenazin által egéren keltett depresszió gátlásához szükséges dózis ED50 értékét. A kiértékelést Litchfield és mtsai módszerével [J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113 (Í949)] végeztük.
A kapott eredmények alapján a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savad30 díciós sóik alkalmasnak bizonyultak a depresszió kezelésére.
E célra az I általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit a gyógyszerkészítésben szokásos vivő35 anyagokkal a kívánt dózist tartalmazó gyógyászati készítményekké, így oldattá, sziruppá, efixírré, tablettává, kapszulává, kúppá, porrá vagy más készítménnyé alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő a találmány szerint, hogy j a) o-nitro-difenilamint 3-( 1-ftalimido)-1-klórpropán oldatával reduktíven alkilezünk, a kapott V képletű N-[3-(l-ftalimido)-propil]-o-nitro-difenilamint redukáljuk, a kapott IV képletű N-[3-(l45 ftalimido)-propÍl]-o-amino-difenilamint egy VII általános képletű, adott esetben szubsztituált benzoíl-kloriddal, ahol X jelentése a fenti, reagáltatjuk, a kapott II általános képletű N-(3-ftalimido-propil)-o-benzamido-difenilamint, ahol X jelentése a fenti, gyűrűzárással dehidratáljuk, a kapott III általános képletű 5-(3-ftalimido-propil)-ll-fenil-5Hdibenzo[b,e][l,4]diazepint, ahol X jelentése a fenti, hidrazinnal és egy sawal reagáltatjuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet, amely R1 és R2 szubsztituensként egyaránt hidrogénatomot tartalmaz, kívánt esetben ortohangyasav-trietilészterrel, majd nátriumbórhidriddel olyan. I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 hidrogénatom és R2 metil-csoport, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet ismert módon, savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a2) egy II általános képletű N-(3-ftalimidopropil)-o-benzamido-difenilamint, ahol X jelentése a fenti, gyűrűzárással dehidratálunk, és a kapott III általános képletű 5-(3-ftalimido-propil)-l 1-fenil-2,187.394 .
5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepint, ahol X jelentése a fenti, hidrazinnal és egy savval reagáltatjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, kívánt esetben ortohangyasav-etilészterrel, majd nátriumbórhidriddel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 hidrogénatom és R2 metilcsoport, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk.
A II általános képletű vegyületek gyűrűzárással járó dehidratálását és a kapott III általános képletű vegyületek ftalimido-csoportjánafc amino-csoporttá való átalakítását, vagyis ez utóbbi vegyületek hidrazinnal és egy savval való reagáltatását az A reakcióvázlaton szemléltetjük. Megjegyezzük, hogy a III általános képletű vegyületek szintén új vegyületek.
Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek az 5-helyzetben 3-monometilpropil-csoportot tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő
3-aminopropil-vegyületet · ortohangyasav-etilészterrel, majd nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. [Crocket és Blanton módszere, 1974(1) 55-6 Synthesis]. A reakciót a B reakcióvázlaton mutatjuk be.
A II általános képletű benzamido-vegyületeket előállíthatjuk a 907 646 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alábbiak szerint módosított változatával.
A VI képletű o-nitro-difenilamint 3-(l-ftalimido)-l-klór-propán oldatával reduktíven alkilezzük. Azután a kapott V képletű vegyület nitro-csóportját palládium/szén katalizátoron hidrogénnel redukáljuk. Ekkor a megfelelő o-amino-vegyületet, a IV képletű vegyületet kapjuk. Az orto-helyzetű aminocsoportot azután egy benzoil-halogeníddel vagy egy szubsztituált benzoil-hálogeniddel reagáltatjuk. Ekkor a II általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a reakciósort a C reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton szereplő V’, IV’ és IP képletekben (melyek rendre az V, IV és II képleteknek felelnek meg) Q ftalimido-csoportot jelent.
A találmányt áz alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül; megjegyezzük, hogy a találmány az 1-6. előállítási eljárásra, illetőleg az 1-3. példára nem terjed ki.
1. előállítási eljárás
N- (3-dimetil-amino-propil)~o~nitro-difenil~amin' hidroklorid x '
30,0 g (0,140 mól) 2-ftitro-difenil-amin, 84,0 g (1,05 mól) 50%-os nátrium-hidroxid, 33,0 g (0,210 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidroklorid,
4,5 g (0,014 mól) tetrabutil-ammónium-bromid és 60 ml toluol keverésben tartott elegyét 4 óra hoszszat a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízzel és 100 ml toluollal hígitjuk. A rétegeket elkülönítjük és a szerves fázist háromszor 100 ml 3 N sósav-oldattal és egyszer 50 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 50%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgositjuk és kétszer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat 50 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 34 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában. A szilárd anyagot hidrokloriddá alakítjuk hidrogén-kloriddal reagáltatva és kétszer izopropiléter - izopropilalkohol oldószerelegyből átkristályosítva. A kapott aranysárga anyag olvadáspontja 147,5-149 ’C.
Analízis a C17H22N3O2C1 képletre:
Számított: C 60,80; H 6,60; N 12,51%;
Talált: C 60,76; H 6,64; N 12,38%.
2. előállítási eljárás
N-( 3-dimetil-amino-propil)-o-amino- difenil-amin
32,0 g (0,107 mól) N-(3-dimetif-amino-propil)-onitro-difenil-amin (forráspont 155 ’C/53,33 Pa-174 °C/43,99 Pa), 100 ml etilalkohol (200’-os, proofrendszer szerint) és 1,5 g 10%-os, szénre felvitt palládium katalizátor keverékét hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 1 óra hosszat rázzuk. Miután körülbelül az elméleti mennyiségű hidrogén abszorbeálódott, a katalizátort celit szűrőn keresztül leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot nagyvákuumban a következők szerint desztilláljuk:
Frakció Forráspont ’C mennyiség g
1 80-130/26,7 Pa 4,0
2 130-137/26,7 Pa 7,0
3 137-142/26,7 Pa 15,5
Vékonyrétegkromatográfia szerint, melyet 20% metilalkoholt és 80% benzolt tartalmazó oldószereleggyel szilikagéien végeztünk, a 3. frakció a teljesen tiszta végterméket tartalmazta.
3, előállítási eljárás
N- (3-dimetil-amino-propil)-o-amino-difenil-amin dihidroklorid
35,5 g (0,118 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-onitro-difenil-amin (szabad bázis) 175 ml 95%-os etilalkoholban készített oldatát és 4,0 g palládiumhidroxidot (20%-os, szénre felvive) Parr-lombikban két óra hosszat szobahőmérsékleten 282,69 MPa hidrogénnyomáson rázzuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradék szabad bázist hidrogén-kloriddal reagáltatjuk izopropilalkohol-víz oldószerelegyben, így megkapjuk a dihidroklorid sót. Átkristályosítás után bézs színű szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 224-230 ’C (bomlik).
Analízis a C17H25N3C12 képletre:
Számított: C 59,65; H 7,36; N 12,28%;
Talált: C 59,61; H 7,41; N 12,27%.
187 394
4. előállítási eljárás
N- (3-dimetil-amino-propil) -o-benzamido-difenilamin
15,5 g (0,0575 mól) N-(3-dimetil-amino-propil) o-amino-difenil-amin 100 ml piridinben készített, kb. 5 °C-ra lehűtött oldatához nitrogén atmoszférában 17,8 g (0,063 mól) benzoil-kloridot adunk. Kis mennyiségű benzollal kimossuk'az edényben lévő maradék benzoil-kloridot. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, majd az edényt bedugaszoljuk és 1 hétvégére hűtőszekrénybe tesszük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékként kapott olajat 100 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot egyszer 150 ml 3 N nátrium-hidroxidoldattal és háromszor 250 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék piridint ezután nagyvákuumban (26,66 Pa) egy éjszaka alatt eltávolítjuk. A maradék olaj (szabad bázis) súlya 24,9 g.
Az oxaíát sót úgy állítjuk elő, hogy 4,0 g szabad bázis izopropilalkoholban készített forró oldatához 1,35 g (0,0107 mól) oxálsav-dihidrátot adunk. A kicsapódott oxalát só a cím szerinti termék oxalátja, súlya 3,5 g, 162-165 °C-on megömleszthető. A sót egy óra hosszat 97-98 °C-on szárítjuk (propilalkoholban végzett visszafolyatás), és további egy éjszakán át, szobahőmérsékleten, 0,1 Hgmm nyomáson.
Analízis a C2eH29N3Os képletre:
Számított: C 67,37; H 6,31; N 9,06%;
Talált: C 67,42; H 6,35; N 9,01%.
5. előállítási eljárás
N~ (3-dimetil-amino-propil) -o- (2-fluor-benzami do)-difenil-amin
12,0 g (0,0444 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)o-amino-difenil-amin 4,7 g (0,0466 mól) frietilamin és 150 pil vízmentes metilén-klorid keverésben tartott elegyéhez cseppenként 15—20 °C-on
7,4 g (0,0466 mól) 2-fluor-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 25 ml vízzel, kétszer egyenként 25 ml 5%-os nátrium-hidroxidoldattal, egyszer több mint 25 ml vízzel, majd 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot izopropiléterben eldörzsölve
12,5 g (72,5%) terméket kapunk. Izopropilalkohol - izopropiléter oldószerelegyből átkristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 64-65 ’C.
Analízis a C24H26N3OF képletre: '
Számított: C 73,63; H 6,69; N 10,73%;
Talált:C 73,49; H 6,70; N 10,61%.
6. előállítási eljárás
Az 5. előállítási eljárást követve, azonban 2-fluor-benzoil-klorid helyett
2-klór-benzoil-kloridot,
3-klór-benzoil-kloridot,
3-fluor-benzoil-kloridot,
2- bróm-benzoil-kloridot,
3- bróm-benzoil-kloridot és
4- klór-benzoil-kloridot alkalmazva a következő termékeket kapjuk:
N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-klór-benzamido)difenil-amin,
N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3-klór-benzamido)difenil-amin,
N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3-fluor-benzamido)-difenil-amin,
N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-bróm-benzamido)-difenil-amin,
N-(3-dimetil-amino-propiI)-o-(3-bróm-benzamido)-difenil-amin és
N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(4-klór-benzamido)difenil-amin.
7. előállítási eljárás
N-[ 3~( 1-ftálimido) -propil]-o-nitro-difenil-amin
Nitrogén atmoszférában 53,6 g (0,25 mól) 2-nitro-difenil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát cseppenként 30-35 ’C-on 30 perc alatt 18 g (0,375 mól) nátrium-hidrid (50%os, olajban) 100 ml vízmentes dimetil-formamidban készített, keverésben tartott szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 80,4 g (0,30 mól) N-(3-brómpropil)-ftálimid 100 ml dimetil-formamidban készített oldatát adjuk hozzá cseppenként, 45 perc alatt. A reakcióelegyet 34 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A nátrium-hidrid felesleget hatástalanítjuk 50 ml víz óvatos, cseppenként történő hozzáadásával és az oldatot vákuumban 90 ’C-on betöményítjük. A maradékot 300 ml etil-acetát és 400 ml hígított vizes nátrium-hidroxid között megosztjuk. A szerves fázist egyszer mossuk 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor egyenként 100 ml vízzel. A szerves fázist ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és a maradékot betöményítjük, így 50 g anyagot kapunk. Etil-acetát-izopropiléter oldószerelegyből végzett kétszeri átkristályosítás után világos vörös szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 116-117 ’C.
Analízis a C23Hi9N3O4 képletre:
Számított: C 68,82; H 4,77; N 10,47%;
Talált: C 68,64; H 4,76; N 10,37%.
8. előállítási eljárás
N-f 3- (1-ftálimido ) -propil]-o-amino-difenil-amin g (0,050 mól) N-[3-(l-ftálimido)-propil]-onítro-difeníl-amin 225 ml etil-acetát - vízmentes etilalkohol 9: 1 oldószerelegyben készített oldatának és 4,9 g palládium-hidroxidnak (20%, szénre felvive) a keverékét Parr-lombikban rázzuk 2 % órán át, szobahőmérsékleten, 253,7 MPa hidrogénnyomáson. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 18,0 g maradékot kapunk. A maradékból 2,0 g-ot izopropílalkohol-víz oldószerelegyből átkristályosítunk. A szi-4187 394 lárd anyagnak etilalkoholból való átkristályosítása után 1,5 g mély sárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 103,5-105 ’C.
Analízis a C23H21N3O2 képletre:
Számított: C 74,38; H 5,70; N 11,31%;
Talált: C 74,01; H 5,67; N 11,21%.
9. előállítási eljárás
N-[3-(l -ftálimido) -propil]-o-( benzamido ) -difenilamin g (0,108 mól) N-[3-(l-ftálimido)-propil]-oamino-difenil-amin és 11,4 g (0,113 mól) vízmentes trietil-amin 200 ml vízmentes metilén-kloridban készített oldatához cseppenként 15-20 °C-on 15,8 g (0,113 mól) benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet egymás után mossuk egyszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, egyszer 50 ml vízzel, végül 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk és betöményítjük. A maradék tömegspektroszkópiai vizsgálat szerint a cím szerinti termék, súlya 5 g·
10. előállítási eljárás
N-{ 3- (1-ftálimido [ -propil ]-o-( 2-fluor-benzamido ) -difenil-amin
36,6 g (0,099 mól) N-[3-(l-ftálimido)-propil]-oamino-difenil-amin, 10,5 g (0,104 mól) trietil-amin, 2 g porított molekulaszita és 200 ml metilén-klorid keverésben tartott elegyéhez 16,3 g (0,103 mól) 2-fluor-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szürletet mossuk sorrendben 100 ml vízzel egyszer, 100 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal egyszer és 50 ml vízzel egyszer, majd nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetát - izopropiléter oldószerelegyből átkristályosítva 35,4 g (62,5%) cím szerinti terméket kapunk. Etil-acetát - izopropiléter oldószerelegyből végzett újabb átkristályosítás után fehér pelyhes szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 116-117 ’C.
Analízis a C3OH24N3O3F képletre:
Számított: C 73,01; H 4,90; N 8,51%;
Talált: C 73,14; H 4,88; N 8,49%.
11. előállítási eljárás
Ha a 10. előállítási eljárás során az N-3-(l-ftálimido)-propil-o-amino-difenil-amint az alábbi savkloridok valamelyikével reagáltatjuk:
2- klór-benzoil-klorid,
3- klór-benzoil-klorid,
3-fluor-benzoil-klorid,
2- bróm-benzoil-klorid,
3- bróm-benzoil-klorid,
4- klór-benzoil-klorid termékként a következő vegyületeket kapjuk: N-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-o-(2-klór-benzamido)difenil-amin,
N-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-o-(3-klór-benz.amido)difenil-amin,
N-[3-(l-ftálimido)-propil]-o-(3-fluor-benzamido)difenil-amin,
N-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-o-(2-bróm-benzamido)difenil-amin,
N-[3-(l-ftálimido)-propil]-o-(3-bróm-benzamido)difenil-amin,
N-[3-(l-ftálimido)-propil]-o-(4-klór-ben/.amido)difenil-amin.
1. példa
5- fl-dimetil-amino-propil) -11 -fenil-5 H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát [1:1]
18,9 g (0,05 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-obenzamido-difenil-amin és 32,19 g (0,2 mól) foszfor-oxiklorid 50 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban lévő, keverésben tartott elegyét 150 °C-on nitrogén atmoszférában 1,5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet kissé lehűtjük és kb. 1000 ml tört jégre öntjük, majd hígítjuk vízzel olyan mértékben, hogy a végső térfogat 1000 ml legyen. A vizes szuszpenziót metilén-kloriddal kétszer extraháljuk és a metilén-kloridos fázist leöntjük. A vizes réteget 3 N nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 250-250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A három metilén-kloridos oldatot egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 13,8 g olajos maradékot kapunk, mely a cím szerinti vegyület szabad bázisa. Az olajat forró izopropilalkoholban oldjuk és 4,5 g (0,039 mól) fumársavval reagáltatjuk. A fumarátot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. 13,0 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 168-170 C. Analízis a C28H23N3O4 képletre:
Számított: C 71,32; H 6,20; N 8,91%;
Talált: C 71,19; H 6,19; N 8,89%.
2. példa
- ( 2-fluor-fenil) -5-dimetil-amino-propil) -5 Hdibenzojb.e] [ 1 Ájdiazepin-fumarát-hemihidrát
Nitrogénatmoszférában 7,56 g (0,0193 mól) N(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-fluor-benzamido)difenil-amin és 24,7 g (0,161 mól) foszfor-oxiklorid oldatát 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük és óvatosan, részletekben 50 g jégre öntjük, majd 15 percen át keverjük. Az oldatot tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor egyenként 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat 50 ml vízzel, majd 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot fumarát sóvá alakítjuk és a sót háromszor átkristályosítjuk izopropilalkohol - izopropiléter oldószerelegyből. További két, metil-cianid - vízoldószerelegyből végzett átkristályosítás után 2 g sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 155-159 °C (145-150 °C-nál fázis átalakulás).
187 394
Analízis a CS6H58N6O8F képletre:
Számított: C 67,46; H 5,86; N 8,43%;
Talált: C 67,88; H 5,68; N 8,44%.
3. példa
A 2. példa szerinti eljárást követjük, de az N-(3difenil-amino-propil)-o-(2-fluor-benzamido)-difenil-amin helyett azonos mólnyi mennyiségben az alábbi vegyületek valamelyikét alkalmazzuk: N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-klór-benzamido)difenil-amin,
N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3-klór-benzamido)difenil-amin,
N-(3-dimetil-amino-propiI)-o-(3vfluor-benzamid)difenil-amin,
N-(3-dimetiI-amino-propil)-o-(2-bróm-benzamido)-difenil-amin,
N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3-bróm-benzamido)-difenil-amin
N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(4-klór-benzamido)difenil-amin.
így végtermékként a következő vegyületeket kapjuk:
-(2-klór-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5Hdibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát,
-(3-klór-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5Hdibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát,
-(3-fluor-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5Hdibenzo[b,e][l,4]diazepin-fumarát,
-(2-bróm-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5Hdíbenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát,
-(3-bróm-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5Hdibenzo[b,ej[l ,4]diazepin-fumarát és 11 -(4-klór-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5Hdibenzo[b,e]( 1,4Jdiazepin-fumarát.
4. példa
5-f3-( l-ftálimido)-propil]-ll-fenil-5H-dibenio[b,e ][ 1,4 jdiazepin
Nitrogén atmoszférában 49,0 g (0,11 mól) N-[3(1 -ftálimido)-propíl-o-(benzamido)-difenil-amin és 152 g (0,99 mól) foszfor-oxiklorid 100 ml 14,2,2tetraklór-etánnal készített oldatát 110 ’C-on 64 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük 10 ’C-ra és óvatosan, részletekben 600 ml jégre öntjük. Az elegyet 20 percig keveqük, majd ammóniumhidroxiddal (tömény) meglúgosítjuk és háromszor, egyenként 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 99 ’C-on betöményítjük. A maradékot metilalkohollal eldörzsöljük, így 38,5 g (82%) terméket kapunk. Acetonból, majd aceton - metilén-klorid oldószer elegyből végzett átkristályositás után mustársárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 192-194 ’C.
Analízis a C30H23N3O2 képletre:
Számított: C 78,76; H 5,07; N9,18%;
Talált: C 78,44; H 5,02;* N 9,10%.
5. példa
5-[3~ (1-ftálimido) -propil]-11-(2-ftuor-fenil)-5Hdibenzof b,ej[l ,4 jdiazepin
Nitrogénatmoszférában 28,4 g (0,0576 mól) N[3-( 1 -ftálimido)-propil]-o-(2-fluor-benzamido)difenil-amin és 117 g (0,765 mól) foszfor-oxiklorid 57 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánnal készített oldatát 110 ’C-on 30 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és óvatosan 300 g jégre öntjük, majd keverjük 20 percig. A reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és jeget adunk hozzá, 1 órán át keverjük, és kétszer egyenként 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 100 ’C-on betöményítjük. A maradékot etilalkoholból átkristályosítva 26 g (95%) terméket kapunk. Etilalkohol-etil-acetát oldószerelegyből végzett átkristályosítással sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 178-179 ’C. Analízis a C30H22N3O2F képletre:
Számított: C 75,78; H 4,66; N 8,84%;
Talált: C 75,62; H 4,72; N 8,67%.
6. példa
Az 5. példa szerint járunk el, azonban N-[ 3- (1-ftálimido ) -propilj-o-( 2-fluor-benzamido)-difenil-amin helyett a következő vegyületek valamelyikét használjuk:
N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(2-klór-benzamido)dífeníl-amin,
N-3-(l-ftálimido)-propil-o-(3-klór-benzamido)difenil-amin,
N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(3-fluor-benzamidö)difenil-amin,
N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(2-bróm-benzamido)difenil-amin,
N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(3-bróm-benzamido)difenil-amin,
N-3-(l-ftálimido)-propiI-o-(4-klór-benzamido)difenil-amin. . > ' így a következő termékeket kapjuk:
5-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 -(2-klór-fenil)-5Hdibenzo[b,e](l,4]diazepin,
5-(3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 -(3-klór-fenil)-5Hdibenzo[b,e][l ,4]diazepin,
5-[3-(l-ftálimido)-propilJ-ll-(3-fluor-fenil)-5Hdibenzo[b,e][l ,4]diazepin,
5-(3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 r(2-bróm-feoil)-5Hdibenzo{b,e]( 1,4]diazepin, , 5-(3-(l-ftálimido)-propil]-l l-(3-bróm-fenil)-5Hdibenzo[b,e](l ,4]diazepin,
5-(3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 -(4-klór-fenil)-5Hdibenzo(b,e]( 1,4]diazepin.
7. példa
5-( 3-amino-propil)-ll-fenil-5H-dibenzo[b,ej[1,4 jdiazepin-hidroklorid
0,035 mól 5-[3-(l-ftáIimido)-propil-ll-fenil-5Hdibenzo[b,e][l,4]diazepin, 0,039 mól hidrazin-61
187 394 hidrát és 175 ml etilalkohol (190’-os, proof-rendszer szerint) keverékét 2,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet néhány órán át állni hagyjuk. Ezután hozzáadjuk 10 ml tömény sósav 50 ml vízzel készített oldatát és ismét néhány órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A hidroklorid sót izopropilalkoholból való átkristályosítással különítjük el és csökkentett nyomáson megszárítjuk.
5-(3-amino-propil)-11 -(3-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin,
5-(3-amino-propil)-l 1 -(3-fluor-fenil)-5H-dibenzo[bje][l,4]diazepin,
5-(3-amino-propil)-11 -(2-bróm-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin,
5-(3-amino-propil)-11 -(3-bróm-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin és
5-(3-amino-propil)-11 -(4-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin.
8. példa
5-( 3-amino-propil )-11-( 2-fluor-fenil) -5H-dibenzo[b,e ][ 1,4 Jdiazepin
24,0 g (0,050 mól) 5-[3-(l-ftálimido)*propil]-l 1(2-fluor-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 2,8 g (0,060 mól) hidrazin-hidrát (85%-os) és 250 ml 95%-os etilalkohol keverésben tartott szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítünk 16 óra hoszszat. Az oldatot lehűtjük 30 ’C-ra, 25 ml. tömény sósavat és 125 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet 60-70 ’C-on két óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szüljük és az etanolt a szürletből bepárlással eltávolítjuk. A maradék vizes keveréket leszüljük ismét és ezt a szűrletet 30 g nátriumhidroxid granulátum és jég hozzáadásával meglúgosítjuk, majd háromszor, egyenként 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat 50 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott 18 g kristályos maradékot izopropilalkohol-izopropiléter (csontszénnel kezelt) oldószerelegyéből átkristályosítva 9,5 g anyagot kapunk. A szűrletből 3,5 g sárga szi|árd anyagot kapunk, olvadáspontja 143,5-145 ’C. A teljes hozam 75%. Analízis a C22H20N3F képletre:
Számított: C 76,50; H 5,84; N 12,16%;
Talált: C 76,36; H 5,98; N 11,86%.
9. példa
A 8. példa szerinti eljárást követjük, azonban az
5-(3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 -(2-fluor-fenil-5Hdibenzo[b,e][l,4]diazepin helyett azonos mólnyi mennyiségben a következő anyagok valamelyikét. használjuk:
-(2-klór-fenil)-5-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-5Hdibenzo[b,e][ 1,4]diazepin,
-(3-klór-fenil)-5-(3-( 1 -ftálimido)-propil]-5Hdibenzo[b,e][ 1,4]diazepin, ll-(3-fluor-fenil)-5-[3-(l-ftálimido)-propil]-5Hdibenzo[b,e][ 1,4]diazepin, l-(2-bróm-fenil)-5-(3-( 1 -ftálimido)-propil]-5Hdibenzo[b,e][l ,4]diazepin, l-(3-bróm-fenil-5-[3-(l-ftálimido)-propil-5Hdibenzo[b,e][ 1,4]diazepin, ll-(4-klór-fenil)-5-[3-(l-ftálimido)-propil]-5Hdibenzo[b,e][l,4]dziazepin.
Termékként a következő vegyületeket kapjuk:
5-(3-amino-propil)-11 -(2-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e](l,4]diazepin,
10. példa
N-metil-J l-fenil-5H-dibenzo[b,e ][ 1,4 ]diazepin-5propán-amin-hidroklorid
Az 5-(3-amino-propil)-l 1-fenil-5H-dibenzo[b,ejfl,4]diazepin hidrokloridját úgy alakítjuk át szabad bázissá, hogy híg natrium-hidroxid-oldat és metilén-klorid között megosztjuk, majd a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékhoz vízmentes benzolt adunk és ismét betöményítjük a benzol kiűzésével. A kapott szabad bázist feloldjuk nagy feleslegben vett frissen desztillált ortohangyasav-trietilészterben és néhány órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, etanolt .adunk hozzá, majd ismét betöményítjük. A kapott imidátot etanolban oldjuk és 15—20 ’C-on nátrium-bórhidridet adunk hozzá keverés közben, addig amíg vékonyréteg kromatográfiásan a kiindulóanyag már csak jelentéktelen mennyiségben mutatható ki. A reakcióelegyet lehűtjük és fokozatosan vizet öntünk rá, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget semlegesre mossuk, sóval telítjük, szűrjük és bepároljuk. A nyers szabad ‘bázist oszlopkromatográfiai úton elkülönítjük és éteres sósavval reagáltatjuk. A cím szerinti terméket kapjuk, melyet átkristályosítással tisztítunk.
11. példa
N-metil-ll-(2-fluor-fenil)-5H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-5-propán~amin-oxalát [1:1]
10,0 g (0,029 mól) 5-(3-amino-propil)-l l-(2fluor-fenil)- 5H-dibenzo[b,e]( 1,4]diazepin 150 ml frissen desztillált ortohangyasav-etilészterben készített oldatát nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10 óra hosszat. A lehűtött oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml vízmentes etanolban oldjuk és az oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot 200 ml vízmentes etanolban oldjuk, és az oldatot lehűtjük 27 ’C-ra. Ezután 7,8 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 80 órán keresztül keverjük. Újabb 3 g nátrium-bórhidridet adunk a reakcióelegyhez, majd 35 ’C-on 1,25 órán át keverjük és ezután 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegy lehűtése után részletekben 70 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 600 ml vízzel hígítjuk és háromszor, egyenként 75 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel ismételten mossuk addig, amíg a mosóvíz pH-ja a mosás után is semleges
187 394 marad. Az éteres oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott 12,5 g maradékot tisztítjuk egy 4,5 x 45 cm-es, alumínium-oxiddal (semleges) töltött oszlopon, eluálószerként metilalkohol-metilén-klorid oldószerelegyet használva a következő módon:
Frakciók Térfogai liter Oldószer összetétel melilalkohol: metilén-klorid
1-12 6,5 1,25:98,75
13-20 4,5 2,5 :97,5
21-22 1,0 3,75:96,25
23-24 1,0 5,95 :94,05
25-26 1,0 7,5 :92,5
27 0,5 10 :90
A 14-27. frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük, így 3,2 g maradékot kapunk. Ezt oxalátsóvá alakítjuk és kétszer átkristályositjuk izopropilalkohol-izopropiléter oldószere légy bői. Világossárga szilárd anyagot kapunk, melynek súlya 2 g, olvadáspontja 190-192 °C (bomlik). Analízis a C2JH24N3O4F képletre:
Számított: C 66,80; H 5,38; N 9,35%;
Talált: C 66,77; H 5,35; N 9,32%.
12. példa
All. példa szerinti eljárással azonban az 5-(3amino-propil)-l l-(2-fluor-feniI)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin helyett azonos mólnyi mennyiségben az alábbi vegyületek valamelyikét alkalmazzuk:
5-(3-amino-propil)-11 -(2-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e](l,4jdiazepin,
5-(3-amino-propil)-l l-(3-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin,
5-(3-amino-propil)-11 -(3-fluor-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin,
5-(3-amino-propil)-11 -(2-bróm-fenil)-5H-dibenzo[b,e]( 1,4]diazepin,
5-(3-amino-propil)-l l-(3-bróm-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin,
5-(3-amino-propil)-11 -(4-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin.
így a következő vegyületeket kapjuk:
-(2-kIór-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát,
-(3-klór-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e]| 1,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát, l-(3-fluor-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát,
I l-(2-bróm-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát, ll-(3-bróm-fenil)-N-metil-5H-dibenzo[b,e][l,4Jdiazepin-5-propán-amin-oxalát és
II -(4-klór-fenil)-N-metiI-5H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát.
A humán terápiában az I általános képletű vegyületeket a gyógyászati hatásuk kifejtéséhez szükséges mennyiségben a szokásos módon és a szokásos alakban adagolhatjuk, így orális adagolás ese8 tén oldat, emulzió, szuszpenzió, pirula, tabletta vagy kapszula alakjában a megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagokkal, míg parenterális adagolás esetén steril oldat alakjában.
Orális adagolás céljára szilárd vivőanyagokkal, így például laktózzal, magnéziumsztearáttal, magnéziával, szacharózzal, talkummal, sztearinsavval, zselatinnal, agarral, pektinnel vagy akácmézgával készítünk gyógyszereket az I általános képletű vegyületekből.
Folyékony vivőanyagként orális beadáshoz használhatunk növényi olajokat vagy vizet.
Intramuszkuláris beadáshoz vivőanyagként egy steril, parenterális beadás szempontjából elfogadható folyadékkal, például vízzel vagy egy parenterális használatra alkalmas olajjal, így földimogyoró-olajjal készítünk ampullás kompozíciókat.
A hatóanyagok már kis mennyiségben eredményesen alkalmazhatók például enyhébb beavatkozás (minor terápia) vagy kis súlyú beteg kezelése esetén, egységdózisuk mégis általában legalább 5 mg, előnyösen 10,25, 50 vagy 100 mg, de lehet még ennél is nagyobb. A készítményt naponta háromszor vagy négyszer adagoljuk. A dózis és a beadás gyakorisága az eset súlyosságától függ, valamint a hatóanyag természetétől és az elérni kívánt terápiás eredménytől. Az egységdózisok 10-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, előnyösen azonban 25-200 mg-ot. Az általában szükséges napi dózis testsúlykilogrammonként mintegy 0,5 mg-tól mintegy 20 mg-ig, előnyösen 0,5 mg-tól 10 mg-ig terjed. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot kombinálhatjuk más hatóanyagokkal is. A hatóanyagot tennészetesen mindig a kívánt hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségben kell alkalmaznunk úgy, hogy egy adott alakban előállított egységdózis-készítmény megfelelő hatású legyen. Különböző egységdózis-készítményeket is alkalmazhatunk egyidejűleg. A pontos egyedi dózist, illetve napi dózist a gyógyászati megfontolások alapján természetesen az orvos, illetve az állatorvos szabja meg.
Az alábbiakban néhány példát mutatunk be a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
I. Kapszula előállítása mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát készítünk az alábbi táblázatban megadott összetétellel. A nagyobb hatóanyagtartalmú készítményben a hatóanyag-többletnek megfelelően kevesebb laktóz van.
Keverék-alkotórész 10 mg-os kapszula 50 mg-os kapszula
Hatóanyag, só alakjában 10 mg 50 mg
laktóz 259 mg 219 mg
keményítő 126 mg 126 mg
magnézium-sztearát 4 mg 4 mg
399 mg 399 mg
. 187 394
Más, nagyobb hatóanyag-dózist tartalmazó kapszulás kompozíciót például az alábbi összetétellel készíthetünk.
Keverék-alkotó-100 mg-os 250 mg-os 500 mg-os
rész kapszula kapszula kapszula
Hatóanyag, só 100 mg 250 mg 500 mg
alakjában
laktóz 209 mg 163 mg ,95 mg
keményítő 87 mg 81 mg 47 mg
magnézium-szte- 4 mg 6 mg 8 mg
arát
400 mg 500 mg 650 mg
Mindegyik összetétel esetében úgy járunk el, hogy a kiválasztott hatóanyagot összekeverjük laktózzal, keményítővel és magnézium-sztearáttal, a 20 keveréket homogenizáljuk és kapszulába töltjük.
II. Tabletta előállítása
Az alábbi táblázatban megadott összetételű 5,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettás kompozíciót készítünk. Hasonlóan állíthatunk elő nagyobb halóanyag-tartalmú készítményt is, azzal az eltéréssel, hogy ekkor a dikalcium-foszfát mennyiségét ará- 30 nyosan csökkentjük.
Hatóanyag 10 mg
Kukoricakeményitő 15 mg
Kukoricakeményítő (paszta) 12 mg
Laktóz 35 mg
Dik alcium-foszfát 132 mg
Kalcium-sztearát 2 mg
202 mg
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a laktózt 40 és a dikalcium-foszfátot összekeverjük és homogenizáljuk. A kukoricakeményítő pasztából 10%-os oldatot készítünk vízzel. Az előbbi keveréket a keményítő pasztával granuláljuk, azután a nedves masszát 2,38 mm lyukbőségű szitán bocsátjuk át. 45 A nedves granulátumot megszárítjuk, és 1,41 mm lyukbőségű szitán bocsátjuk át. A megszárított granulátumot azután összekeverjük a kalcium-sztearáttal.
III. Injekciós oldat előállítása
2% hatóanyagot tartalmazó steril injekciós oldatot készítünk az alábbi összetétellel: 55 hatóanyag 20 mg klórbutanol tartósítószer 0,5 súly/térf. % steril viz q. s.
A fenti összetevőkből elkészítjük az oldatot, azután élesre szűrjük, ampullába töltjük, az ampullát 60 lezárjuk és autoklávban sterilizáljuk.
A találmány számos egyéb változata, illetve foganatosítási módja mind a vegyületek, mind a kompozíciók, mind az eljárás módszerei, tekintetében nyilvánvaló a szakember számára. Mindez azönban az igénypontok által meghatározott oltalmi körbe tartozik.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű 5-(aminoalkil)11-fenil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepinek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
    X hidrogén, klór-, bróm- vagy fluoratomot, R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy R1 hidrogénatomot és R2 metilcsoportot jelent, azzaljellemezve, hogy
    a) o-nitro-difenilamint 3-(l-ftálimido)-l -klórpropán oldatával reduktívén alkilezünk, a kapott V képletű N-[3-(l-ftálimido)-propil]-o-nitro-difenilamint readukáljuk, a kapott IV képletű N-[3-(lftáiimido)-propil]-o-amino-difenilamint egy VII általános képletű, adott esetben szubsztituált benzoil-kloriddal, ahol X jelentése a fenti, reagáltatjuk, a kapott II általános képletű N-(3-ftalimido-propil)-o-benzamido-difénilamint, ahol X jelentése a fenti, gyűríízárással dehidratáljuk, a kapott* III általános képletű 5-(3-ftálimido-propil)-ll-fenil-5Hdibenzo[b,e][l,4jdiazepint, ahol X jelentése a fenti, hidrazinnal és egy savval reagáltatjuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet, amely R1 és R2 szubsztituensként egyaránt hidrogénatomot tartalmaz, kívánt esetben ortohangyasav-trietilészterrel, majd nátriumbórhidriddel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 hidrogénatom és R2 metilcsoport, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy
    b) egy II általános képletű N-(3-ftálimido-propil)-o benzamido-difenilamint, ahol X jelentése a fenti, gyűrűzárással dehidratálunk, és a kapott III általános képletű 5-(3-ftálimido-propil)-ll-fenil5H-dibenzo[b,e][l,4)diazepínt, ahol X jelentése a fenti, hidrazinnal és egy savval reagáltatjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R ’ és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, kívánt esetben ortohangyasav-etilészterrel, majd nátriumbórhidriddel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R* hidrogénatomot és R2 metilcsoportot jelent, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás antidepressziós hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és X jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy egy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható savvadíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk.
    4 db ábra
HU813778A 1981-09-24 1981-12-15 Process for preparing 5-/aminoalkyl/-11-phenyl-5h-dibenzo/b,a//1,4/diazepines and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substanes HU187394B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30507681A 1981-09-24 1981-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187394B true HU187394B (en) 1985-12-28

Family

ID=23179221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813778A HU187394B (en) 1981-09-24 1981-12-15 Process for preparing 5-/aminoalkyl/-11-phenyl-5h-dibenzo/b,a//1,4/diazepines and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substanes

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS5865280A (hu)
KR (1) KR880001866B1 (hu)
AT (1) AT383121B (hu)
AU (2) AU549806B2 (hu)
BE (1) BE891535A (hu)
CA (1) CA1199325A (hu)
CH (2) CH651028A5 (hu)
DE (1) DE3149923A1 (hu)
DK (1) DK531281A (hu)
ES (1) ES8207157A1 (hu)
FI (1) FI813975L (hu)
FR (1) FR2513249B1 (hu)
GB (1) GB2106894B (hu)
GR (1) GR75123B (hu)
HK (1) HK85785A (hu)
HU (1) HU187394B (hu)
IE (1) IE51880B1 (hu)
IL (1) IL64257A (hu)
IN (1) IN155657B (hu)
IT (1) IT1146729B (hu)
LU (1) LU83798A1 (hu)
NL (1) NL8105892A (hu)
NO (1) NO813838L (hu)
NZ (1) NZ198986A (hu)
PH (1) PH16696A (hu)
PL (1) PL234420A1 (hu)
PT (1) PT74285B (hu)
SE (1) SE448453B (hu)
SG (1) SG65485G (hu)
YU (1) YU43070B (hu)
ZA (1) ZA818481B (hu)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB907646A (en) * 1959-01-23 1962-10-10 Wander S A A Method of production of new derivatives of diazepin
AT228215B (de) * 1959-01-23 1963-07-10 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepin-Derivaten
NL256051A (hu) * 1959-09-22
AT226721B (de) * 1959-09-22 1963-04-10 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von neuen, 5-substituierten Diazepinen

Also Published As

Publication number Publication date
PT74285B (en) 1983-06-27
AU576010B2 (en) 1988-08-11
FR2513249B1 (fr) 1986-07-11
GR75123B (hu) 1984-07-13
ES507970A0 (es) 1982-09-01
FR2513249A1 (fr) 1983-03-25
AU549806B2 (en) 1986-02-13
JPS5865280A (ja) 1983-04-18
NO813838L (no) 1983-03-25
SG65485G (en) 1986-05-02
AU7851381A (en) 1983-03-31
JPH0315637B2 (hu) 1991-03-01
IL64257A (en) 1985-10-31
IT8168607A0 (it) 1981-12-10
IE51880B1 (en) 1987-04-15
CA1199325A (en) 1986-01-14
CH651028A5 (fr) 1985-08-30
IL64257A0 (en) 1982-02-28
GB2106894B (en) 1985-05-30
PL234420A1 (en) 1983-05-09
DK531281A (da) 1983-03-25
ES8207157A1 (es) 1982-09-01
NL8105892A (nl) 1983-04-18
SE448453B (sv) 1987-02-23
ZA818481B (en) 1982-10-27
YU43070B (en) 1989-02-28
YU62482A (en) 1984-12-31
CH657126A5 (fr) 1986-08-15
GB2106894A (en) 1983-04-20
AT383121B (de) 1987-05-25
ATA526981A (de) 1986-10-15
NZ198986A (en) 1986-02-21
KR830009057A (ko) 1983-12-17
BE891535A (fr) 1982-04-16
FI813975L (fi) 1983-03-25
PH16696A (en) 1984-01-06
IE812770L (en) 1983-03-24
AU4890585A (en) 1986-04-10
KR880001866B1 (ko) 1988-09-23
LU83798A1 (fr) 1983-09-01
IN155657B (hu) 1985-02-16
HK85785A (en) 1985-11-08
IT1146729B (it) 1986-11-19
PT74285A (en) 1982-02-01
SE8106594L (sv) 1983-03-25
DE3149923A1 (de) 1983-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005205B1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4833140A (en) 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones
US4762832A (en) Morpholine containing pyrrolidinones pharmaceutical compositions and use
US4192803A (en) 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives
CH646696A5 (de) Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung.
JPS5939427B2 (ja) 新規四環性ピペリジノ誘導体の製造法
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
HU187394B (en) Process for preparing 5-/aminoalkyl/-11-phenyl-5h-dibenzo/b,a//1,4/diazepines and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substanes
IL26724A (en) Benzodiazepine derivatives and process for the manufacture thereof
EP0057428B1 (de) Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
US3458635A (en) Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression
HU181709B (en) Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US3825533A (en) N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones
IE47146B1 (en) Pyrrolo (2,1-b) (3)benzazepine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4362666A (en) Diazepinopyrrolobenzodiazepines
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
US4694003A (en) Method of treating depression with 5-(aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo(b,e)(1,4) diazepines
US3351588A (en) Dibenz [b, e] azepine derivative
US3947447A (en) 5H-aminoacetamido-10,11-dihydrodibenz-[b,f]azepines and immediate precursors
EP0084155A2 (de) (1,2)-anellierte 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0172692B1 (en) Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
DE2460776C2 (de) 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte
CA1184493A (en) Anti-depressant compositions
US3470190A (en) 10 - ((n-lower alkyl-pyrrolidyl)-methylidene) and 10 - (n - lower alkyl-piperidylidene) derivatives of 9,10-dihydro-9-anthrol

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee