DE3248160A1 - 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE (t»8a-i»7e)
REITSTÖTTER. KlNZEBACH & PARTNER POSTFACH 7ΘΟ. D-BOOO MÜNCHEN Λ3
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF:
RE
Bristol-Myers Company
345 Park Avenue,
New York 101CH U. S. A
TELEFON: (O8S) 2 71 BS 83
TELEX: 05215208 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
München, 27. Dezember 1982
UNSERE AKTE: M/2 3 OUR REF:
2-[4-[(4,4-DIALKYL-2,6-PIPERIDINDI0N-1-YL)
BUTYL]-1-PIPERAZINYL]PYRIMIDINE,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
ORlGfNAL INSPECTED
M/23
Die Erfindung betrifft 1-[4-(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl]piperazine
mit 2-Pyrimidylsubstituenten in 4-Stellung/ Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Diese Verbindungen weisen brauchbare
anxiolytische Eigenschaften auf, wobei 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindiön,
das selektive anxiolytische Wirkung besitzt, bevorzugt ist.
Die Verbindungen des Stands der Technik können anhand der folgenden Strukturformel dargestellt werden:
worin η für 4 oder 5 steht und B eine substituierte
oder unsubstituierte 2-Pyrimidy!gruppierung bedeutet.
Diese und verwandte Verbindungen stellen psychotrope Mittel dar und sind in folgenden Publikationen
beschrieben:
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972).
Wu, et al., U.S.-PS 3 717 634. Wu, et al-, U.S.-PS 3 976
Wu, et al., U.S.-PS 3 907 801
M/23 281 7*~
Die Verwendung einer dieser Verbindungen, die als Buspiron bezeichnet ist (n = 4, B = 2-pyrimidyl), als Anxiolytikum
ist von Casten et al. in der US-PS 4 182 763
beschrieben. Gegenwärtig werden klinische Untersuchungen durchgeführt/ bei denen Buspiron zur Behandlung von
Angstneurosen verwendet wird.
Eine weitere verwandte Verbindungsgruppe einschließlich
einiger Glutarimides..- worin der Substituent B jedoch eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet/
ist in folgenden Publikationen beschrieben:
Wu, et al, US-PS 3 398 151.
Wu, et al./ Journal of Medicinal Chemistry, 12/4,
876-881 (1969).
Von geringerer Verwandtschaft sind die von H. Najer et al, GB-Anmeldung 7 921 307, veröffentlicht in GB-PS 2 023 594 A,
beschriebenen Verbindungen folgender Struktur:
Diese CNS-aktiven Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Angst- und Depressionszuständen.
Pollard, et al, beschreibt in Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959) ohne Angabe eines VerwendungsZweckes
eine Piperidinverbindung folgender Struktur:
Ή-
Μ/23 281 ^
Schließlich beschreibt Benica, et al., Journal of the
American Pharmaceutical Association, 1950, 451-456 die
nicht sehr nahe verwandten 3,3-Dialky!glutarimide
folgender Strukturformel:
1 2
__ worin R eine C1 bis C.-Alkylgruppe bildet und R ein
Wasserstoffatom oder eine C1 bis C.— Alkylgruppe bedeutet.
Pharmakologische Tests mit diesen Glutarimiden erbrachten jedoch keine brauchbaren und signifikanten
physiologischen Wirkungen.
Wie in den oben zitierten Publikationen angegeben, hat
Buspiron das biologische Profil ejmes klinisch wirksamen anxiolytischen
Mittels. Bei Tests anhand bestimmter biologischer Modelle, wie H-Spiperon-Bindungsuntersuchun-3Q
gen und Apomorphine-Stereotypie-Inhibitoren, liefert Buspiron Ergebnisse, die auf eine neuroleptische oder
antipsychotische Wirkung hinweisen.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, eine Reihe von selektiver wirkenden, CNS-aktiven Verbindungen zur
Verfügung zu stellen, also Verbindungen zu schaffen,
M/23 281 ~/~
die keine neuroleptische Aktivität/ aber andererseits das anxiolytische Profil von Buspiron aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind CNS-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche
1 Säureadditionssalze. In obiger Formel bedeuten R und R
unabhängig voneinander C1 - C.-Alkylgruppen; Z bedeutet
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogen-
oder Pseudohalogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder
Chloratom oder eine Trifluormethy!gruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich
von Buspiron und dessen Analoga dadurch/ daß die Spiroalkylengruppierungen durch geminale Dialkylgruppen
ersetzt sind.
Tests anhand biologischer Modellsysteme haben erbracht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu
den analogen Spiroverbindungen bei in vitro-Bindungs- und Verhaltenstests keinerlei Hinweis auf antipsychotische
Aktivität liefern, aber andererseits das anxiolytische
Wirkungsprofil von Buspiron aufweisen.
M/23 281
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach einem allgemeinen Verfahren, das mehrere Ausführungsformen umfaßt (A,B und C), erfolgen. Diese V«nnen zur
Herstellung weiterer, jedoch nicht spezifisch offenbarter, erfindungsgemäßer Verbindungen abgewandelt
werden. Derartige Verfahrensvariationen zur Herstellung der gleichen Verbindungen auf etwas unterschiedliche
Weise, sind dem Fachmann offenbar-. Die spezifische Erläuterung erfolgt anhand bestimmter Beispiele.
Allgemeines Verfahren
II
Y-N
III
In diesem Reaktionsschema haben R , R und Z die oben
angegebenen Bedeutungen. W steht für ^p; ^NH; oder
)n-(ch2)4-x.
Y steht für H2N-(CH2J4-; X-(CH2J4-; [^^ ; oder H.
Zwischen W und Y besteht folgender Zusammenhang:
xfc
Methode | A | B | C |
wenn W ist: | > (Ha) | ^NH (lib) | >-(CH2)A-X (lic) |
dann ist Y: ι I j |
H2N-(GH2)A- (HIa) |
/\ X® X-(CH2),- or [^ (IIIb) (IIIb1) |
H (IIIc) |
M/23
/11
X bedeutet eine geeignete austauschbare Gruppe, wie 5 Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder
Mesylat.
Methode A
Λ //
Ha
HIa
trockenes Lösungsmittel
20
Methode B
1.
2.
H +
Hb
Hb
IHb
HIb1
M/23 281
Methode G
HIc
Die Kondensation gemäß Methode A wird durchgeführt,
indem man die Reaktionspartner in einem trockenen,
inerten Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol, unter Rückfluß erhitzt. Das Verfahren gemäß den Methoden
B und C wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die sich für die Herstellung von tertiären Aminen durch
Alkylierung sekundärer Amine eignen. Die Reaktanten
werden in einer geeigneten organischen Flüssigkeit bei
Temperaturen von ungefähr 60^.C bis ungefähr 150°C in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt. Benzol/ Dimethylformamid, Äthanol, Acetonitril, Toluol und
n-Butylalkohol sind bevorzugte organische flüssige
25
Reaktionsmedien. Als säurebindendes Mittel verwendet man vorzugsweise Kaliumcarbonat, es können jedoch auch
andere anorganische und organische Basen, einschließlich weiterer Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbo-
nate oder -hydride und tertiärer Amine, verwendet werden.
30
Alle drei Verfahren wurden ausreichend von Wu, et al in den oben zitierten Patenten und Publikationen beschrieben,
auf die hiermit Bezug genommen wird, und die somit Teil der Erfindung sind.
Μ/23 281 έ'""
Eine Variation des erfindungsgemäßen Verfahrens, womit
man die gleichen Verbindungen auf etwas unterschiedliche Weise erhält, ist anhand folgenden Beispiels ersichtlich.
Ein N-substituiertes [4-(1-Piperazinyl)-butyl]glutarimid
(VI) kann mit einer geeigneten Pyriraidinverbindung (VII) zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt werden,
beispielsweise gemäß folgendem Reaktionsschema: 10
(VI) (VII)
Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I durch eine weitere chemische Reaktion an der Z-Gruppe
(beispielsweise durch Hydrogenolyse einer Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe) in eine andere Verbindung
der Formel I überführt werden.
Die Dialky Iglutarsäureanhydrid- oder -imid-Zwischenprodukte
der Formel II stellen handelsübliche Produkte dar, sind in der chemischen Literatur zu finden oder
sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben. ß:±e allgemeine Synthese dieser Verbindungen ist in
30 Schema 1 erläutert.
M/23 281
. Schema 1 ♦ 2
Ac2O R2
CO2H
CO2H
(TV)
. (Ha)
NH4OH
in diesem Schema besitzen R , R2 und X die oben angegebenen
Bedeutungen. Die Synthese erfolgt durch Rühren einer gekühlten Mischung von einem Äquivalent des Ketons,
zwei Äquivalenten Ethylcyanoacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel/ das gasförmiges Ammoniak
gelöst enthält. Nach 24 bis 48-stündigem Rühren der gekühlten Mischung erhält man die 2,4-Dicyanoglutarimidverbindungen
(V),
Μ/23 281 -yy-
si«
die in starken Mineralsäuren zu den Dicarbonsäureverbindungen (IV) hydrolysiert werden. Die Dehydratisierung
mit Acetanhydrid ergibt die Dialkylglutarsaureanhydridverbindungen
(Ha) , die durch Behandeln mit Ammonium-
1^ hydroxid unter dehydratisierenden Bedingungen in die
Dialky!glutarimide (lib) überführt werden. Die N-substituierten
Glutarimide (lic) erhält man auf einfache Weise durch Behandeln der Verbindungen (lib) mit einem geeigneten
1,4-disubstituierten Butan, beispielsweise 1,4-
Dibrombutan.
Die Piperazinzwischenprodukte (III) sind in den oben er-· wähnten Patenten von Wu, et al und in einigen der darin
zitierten Publikationen beschrieben. Obwohl diese Ver-
fahren auf die Herstellung weiterer Piperazinzwischenprodukte, welche darin nicht spezifisch offenbart
sind, welche aber als Zwischenprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar sind, wird zur
weiteren Erläuterung die beispielhafte Synthese von IHc
in Form eines Herstellungsbeispiels beschrieben. Die Zwischenprodukte HIa und IHb erhält man auf einfache
Weise aus IIIc unter Anwendung der von Wu, et al. aufgezeigten Standardverfahren .
M/2.3
r—\ ^—V^- ζ
Synthese von ήι( N \CJv <IIIc)
m te α
sr
to
O=O O
N « U 0)
O •H
Pn
rl
to
u
tf
!Z
aar"
" ο
i vT
Oi
π)
OfT
M/23 281
Das Verfahren geht aus von einem handelsüblichen Z-substituierten Uracil und führt über bekannte Reaktionsstufen
zu dem erwünschten PiperazinZwischenprodukt.
Obwohl das Verfahren unter Verwendung von Carbethoxypiperazin umständlicher ist/ so ist es doch.bevorzugt/
da es HIc in höherer Ausbeute und ohne Nebenprodukte liefert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind brauchbare psychotrope Mittel mit selektiver anxiolytischer
Wirkung. Insbesondere scheinen diese Verbindungen gegenüber Buspiron und dessen nahe verwandten Analoga den
Vorteil aufzuweisen, daß die antipsychotische oder neuroleptische Wirkung mit ihren potentiellen/ nachteiligen
Nebenwirkungen, beträchtlich reduziert ist, oder völlig fehlt. Damit wird eine der Aufgaben der Erfindung verwirklicht,
nämlich die Selektivität dieser anxiolytisehen Mittel zu erhöhen. Mehrere in vivo und in vitro
Tierversuche bestätigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einerseits geringe antipsychotische Wirkung,
andererseits jedoch das anxioselektive Profil von Buspiron und dessen nahe verwandten Analoga aufweisen.
25
Im allgemeinen nimmt man an, daß antipsychotische Mittel über einen postsynaptischen Dopaminrezeptorantagonismus
im Gehirn wirken. Antipsychotische Arzneimittel weisen jedoch unterschiedlich starke Nebenwirkungen auf, die
im allgemeinen auf den zusätzlichen pharmakologischen Effekten
dieser Arzneimittelklassen beruhen. Einige Beispiele derartiger Nebenwirkungen von antipsychotischen Arzneimittelklassen
sind: Sedative Wirkung, extrapyramidale Reaktionen
(akute Torsionsdystonie, Akathisie, Parkinsonismus, dystones Syndrom) und Wirkungen auf das autonome
Nervensystem.
M/23 281
9A
Das anxiolytische selektive Profil der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde auf der Grundlage der folgenden Screeningtests erstellt:
1. Bedingter Fluchtreflex bei Ratten, die gefastet hatten/ nach oraler Verabreichung. Diese Daten wurden
gemäß Verfahren erhalten, die in den oben erwähnten Patenten von Wu, et al und den darin zitierten
Publikationen beschrieben sind.
2. Dopamin-Rezeptor-Bindungs.-Assay, der die antipsychotische Aktivität widdergibt (Burt, Crease, and
Synder, Molecular Pharmacology, 12:800 (1976); Burt, Crease, and Synder, Science, 196:326 (1977); Crease,
Burt, and Snyder, Science, 192:481 (1976).
3. Apomorphi.n-induziertes stereotypes Verhalten an
Ratten, die nicht gefastet hatten, womit die Fähigkeit zentral wirksamer Verbindungen das Apomorphininduzierte,
stereotype Verhalten zu blockieren, bestimmt wird. Dieser vorklinische Test gibt einen
Hinweis auf die Blockierung post-synaptischer Dopaminrezeptoren und auf potentielle antipsychotische
Wirksamkeit [Janssen, et al, Arzneimittel-Forschung, V7, 841 (1966)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Test 1 "0 gute Aktivität auf, was auf anxiolytische und/oder
antipsychotische Wirkung ohne deutliche sedative Wirkungen hinweist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen
in den Tests 2 und 3 sehr geringe Aktivität auf, was " bedeutet, daß die antipsychotische Komponente der pharmakologischen
Wirkung verringert ist.
Μ/23 281 -yf-
Entsprechend dem mit Hilfe der obigen Tests bestimmten pharmakologischen Profil sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) als potentielle, selektive anxiolytische Mittel zu betrachten. Die erfindungsgemäßen
Mittel dienen deshalb zur Verbesserung von Angstzuständen bei Säugetieren, wobei man ihnen die erf indungsge-»
mäßen Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditxonssalz davon in einer
wirksamen Dosis von ungefähr 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht
systemisch verabreicht.
Der hier verwendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bedeutet Verabreichung auf oralem, rektalem, parenteralem
(d.h. intramuskulärem, intravenösem und subcutanem) Weg. Orale Verabreichung ist bevorzugt, wobei festgestellt
wurde, daß dabei im allgemeinen eine größere Menge an Wirkstoff erforderlich ist, um den gleichen
Effekt wie nach parenteraler Verabreichung zu erzielen. In der klinischen Praxis wird bevorzugt, die erfindungsgemäßen
Verbindungen in einer Menge zu verabreichen, die wirksame anxiolytische Effekte zur Folge hat ohne
schädliche Nebenwirkungen zu verursachen. 25
Zur therapeutischen Behandlung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Form pharmazeutischer
Mittel verabreicht, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine anxiolytisch wirksame Menge wenigstens
u einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger
enthalten. Pharmazeutische Mittel mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 500 mg pro Dosiseinheit sind bevorzugt
und werden üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen,
M/23 281 -ypS 0,3
Kapseln, Pulver, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Syrupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen formuliert.
5
Bevorzugte Mittel zur oralen Verabreichung liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche
Exzipientien enthalten, wie Bindemittel (beispielsweise Syrup, Akacia, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder
Polyvinylpyrrolidon) , !Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit
oder Glycin), Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat. Talcum, Polyethylenglycol oder Silica), Disintegration
smittel (beispielsweise Stärke) und Netzmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat). Lösungen
oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet man für
parenterale Mittel, beispielsweise eine wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension
2^ zur intramuskulären Injektion. Derartige Mittel, die
die erwünschte Reinheit, Stabilität und Anwendbarkeit zur parenteralen Verabreichung aufweisen, werden.hergestellt,
indem man 0,1 bis 10 Gew.-% Wirkstoff in Wasser oder einem Träger löst, der aus einem aliphatischen
Polyalkohole wie Glycerin, Propylenglycol, oder Polyethylenglycolen
oder Mischungen davon besteht. Die Polyethylenglycole bestehen aus einer Mischung nichtflüchtiger, üblicherweise flüssiger Polyethylenglycole,
die sowohl in Wasser als auch organischen Lösungsmitteln
löslich sind und ein Molekulargewicht von ungefähr 200 bis 1500 aufweisen.
Die Erfindung wird durch"die nachfolgenden Beispiele
näher" erläutert.
Wenn nicht angegeben, bedeuten in den nachfolgenden Beispielen alle Temperaturen C.
M/23 281 -λ/- W
Herstellung der Zwischenprodukte t- A. Zwischenprodukte der Formel II
3-Methyl-3-n-propyIglutarsäure - Anhydrid (Ha)
(a) 2,4-picyano-3-methyl-3-n-propylglutarimid (V)
!5 Eine Mischung von 107,8 g (1,25 Mol) 2-Pentanon, 282,8 g
(2,5 Mol) Ethylcyanoacetat und 650 ml wasserfreies Ethanol, das ungefähr 45 g Ammoniakgas gelöst enthält,
wird 48 Stunden bei 00C gerührt. Man filtriert das Rohprodukt ab, löst es in heißem Wasser und säuert
die Lösung mit konzentrierter Salzsäure an, wobei ein
weißer Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Man erhält auf diese Weise 218,7 g (80%) eines Produktes,
das nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 204-2050C aufweist.
(b) 3-Methyl-3-n-propylglutarsäure (IV)
Das Glutarimid (V) (225 g, 1,02 Mol) gibt man portionsweise in 480 ml konz* Schwefelsäure. Die erhaltene
orange Lösung rührt man 12 Stunden und verdünnt sie dann durch langsame Zugabe von 420 ml Wasser. Nach
beendeter Wasserzugabe wird die Mischung, um übermäßiges Schäumen zu vermeiden, allmählich auf Rückfluß erhitzt.
Die Gasentwicklung endet nach 5 Stunden unter Rückfluß, woraufhin man die Reaktionsmischung mit 1 Liter
mit NaCl gesättigtem Wasser .verdünnt und drei Mal mit je
600 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden
M/23 281 f25
getrocknet (Na3SO4), filtriert und zu einem Rückstand
in Form eines gelben Syrups eingeengt, der fest wird 88 g der rohen Dicarbonsäure mit einem Schmelzpunkt
von 90-920C liefert.
Eine Teilmenge von 70 g (0,37 Mol) der rohen Glutarsäure
(IV) wird in 110 ml Acetanhydrid gelöst und vier
Stunden unter leichtem Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, wobei man ein dunkles öl erhält, aus
dem man nach Destillation 53,2 g (84,5 %) eines farblosen Syrups mit einem Siedepunkt von 111°C/0,1 mm
erhält. Beim Stehen kristallisiert das Anhydrid (Ha)
IS in Form eines weißen Feststoffes.
BEISPIEL 2
20
20
3-Methyl-3-n-propylglutarimid (lib)
10 g (0,06 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Anhydrids gibt man in kleinen Mengen zu 120 ml
^ konzentriertem NH4OH. Nach beendeter Zugabe wird
die Mischung unter leichtem Rückfluß erhitzt und vier Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung
scheidet sich ein gelbes öl ab, das sich zu einem Glas verfestigt. Kristallisation des Glases aus
Isopropylalkohol ergibt 8 g (80 %) Rohprodukt,
Schmelzpunkt 110-1120C [Literaturschmelzpunkt 115-116°,
siehe: N.S. Benica and CO. Wilson;J. Am. Pharm. Assoc,
39, Seiten 451-454 (1950)].
Μ/23 281 £ £®
BEISPIEL 3
N-(4-Brombutyl)-S-methyl-S-n-propylglutarimid (lic)
N-(4-Brombutyl)-S-methyl-S-n-propylglutarimid (lic)
Eine Mischung von Verbindung Hb, hergestellt gemäß Beispiel 2 (25 g; 0,15 Mol), 1,4-Dibrombutan (33,5 g;
0,15 Mol) und K2CO3 (40,6 g; 0,29 Mol) wird 16 Stunden
in 250 ml Acetonitril unter Rückfluß gerührt. Die anorganischen Feststoffe werden abfiltriert und das
Filtrat eingeengt, wobei man ein öl erhält, das bei der Destillation 42,5 g (95 %) eines leicht gelben
Öls liefert, Siedepunkt 165-190°C/0,09 mm.
B. Zwischenprodukte der Formel III
· BEISPIEL
1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidyl)piperazin (lila)
4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyronitril
(115,7 g; 0,5 Mol) wird in 1,5 1 Isopropylalkohol gelöst. Man gibt ungefähr 50 ml einer Raney-Nickel-Suspension
in wasserfreiem Äthanol zu, erhitzt die erhaltene Reaktionsmischung am Rückfluß und tropft
langsam Hydrazin zu (120 g). Nach dem Ende der Reaktion wird der verbrauchte Katalysator abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt, das bei der Destillation 80,1 g (60 %) Produkt liefert,
Siedepunkt 135-145°C/0,10 mm. [Das in dieser Reaktion
verwendete Nitril ist in Journal of Medicinal Chemistry, 15, Seite 477-479 (1972), Wu, et al., beschrieben].
Μ/23 281 ν*1 ^^
8-(2-Pyrimidinyl)-S-aza-5-azoniaspirol[4,5]decan-Bromid (HIb')
Man rührt eine Mischung von 1-(2-Pyrimidinyl) piperazin'
(32,8 g; 0,2 Mol), 1,4-Dibrombutan (108 g; 0,5 Mol)
und fein gepulvertes Natriumcarbonat (21,2 g; 0,2 Mol) in 400 ml Isopropanöl 16 Stunden unter Rückfluß. Die
heiße Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat liefert beim Stehen bei Raumtemperatur 50,3 g (84 γ)
Produkt. Kristallisation dieses Materials aus Isopropanöl ergibt ein analytisch reines Produkt, Schmelzpunkt
241,5-242,50C (korrigiert).
Analyse für 20 C12H19N4-Br
H N Br
Berechnet: 48., 17; 6,40; 18,72;26,71.
Gefunden: 48,39; 6,53; 18,64;26,60.
Das offenkettige Zwischenprodukt, 1-(4-Brombutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin
(HIb) kann gemäß den von Wu, et al in US-PS 3 717 634 oder von Pollard, et al.,
in Journal of Organic Chemistry, 24, Seiten 764-767
(1959) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 30
BEISPIEL 6
T" (5-fluQg-2-pyrimidinyl)-piperazin (HIc)
(a) 1-Carbethoxy-4-(5-fluor -^-methylthio^-pyrimidinyl)
piperazin
Μ/23 281 fθΆ
Eine Mischung von 2-Chlor-5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidin
(5,5 g; 0,03 Mol); N-Carbethoxypiperazin (4,9 g;
0,03 Mol); K3CO3 (12,7 g; 0,09 Mol fein gepulvertes
Material); KJ (ungefähr 0,1 g) und 150 ml Acetonitril werden 18 bis 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, der in Äthanol
,Q kristallisiert und 6,7 g (72,5 %) Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 110-1120C ergibt.
(b) 5-Fluor-2-(4-carbethoxy-1-piperazinyl)pyrimidin
Eine Mischung von 5,24 g (0,017 Mol) des gemäß (a) hergestellten Produkts und einem Teelöffel Raney-Nickel
w.'.rd in 100 ml Äthanol wenigstens 12 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat aus Äthanol umkristallisiert, wobei man
62 % eines Materials vom Schmelzpunkt 100 bis 1020C
erhält.
Eine Teilmenge von 3,1 g (0,012 Mol) des gemäß (b) hergestellten Carbäthoxypiperazinzwischenprodukts wird
in einer 10%igen ethanolischen KOH-LÖsung (5 g KOH in
50 ml 95 % Äthanol) gelöst und die Lösung 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der während des Erhitzens
unter Rückfluß gebildete Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, den man
in 100 ml Äther aufnimmt und mit Wasser wäscht. Die Ätherphase wird getrocknet (MgSO,), filtriert und eingeengt,
wobei man 1,9 g Rückstand in Form eines hellen Öls erhält. Behandlung des Öls mit äthanolischer HCl liefert
1,6 g (61,5 %) des Hydrochlorids von 1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-piperazin,
Schmelzpunkt 250-2520C (Zersetzung).
M/23 281 ^2
Herstellung der Verbindungen der Formel (I) Methode A
BEISPIEL 7 10
4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl] -2, 6-piperazindion-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,3-DimethyIglutarsäureanhydrid
(17,1 g; 0,12 Mol) und 1-(4-Äminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)
piperaz in (28,2 g; 0,12 Mol) in 200 ml Xylol erhitzt man 20 Stunden unter Rückfluß, wobei man mit
Hilfe eines Wasserabscheiders Wasser aus der Reaktionsmischung entfernt. Die Reaktionsmischung wird noch
warm filtriert (ungefähr 800C) und das Filtrat wird
im Vakuum eingeengt, wobei man 47,2 g Rückstand ererhält. Destillation dieses Rückstandes liefert
31,8 g Base, Siedepunkt 210-230°C/0,01 mm. Das destillierte
Produkt kann entweder aus Acetonitril kristallisiert, wobei man die Base in fester Form
mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 97-99°C erhält, oder mit äthanolischer HCl behandelt werden, wobei
man das Hydrochlorid mit .einem Schmelzpunkt von
203-2050C erhält. 30
Analyse für C1QH29N5CL2*HCl:
C Berechnet: 57,64;
Gefunden : 57,59;
H | 1 | N | 69; | |
7 | ,64; | 1 | 7, | 58. |
7 | ,48; | 7, | ||
M/23 281
NMR (DMSO-d6): I7OO (6,s); 1,60 (A,m); 2?56 (4,s);
3,09 (4,m); 3,55 (6,m); 4,67 (2,bd [13,3Hz]); 6,75 (l,t [4,6Hz]);
8,45 (2,d [4,6Hz]); 11,70 (l.bs).
IR (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450, und 2960 cm"1.
Wenn nicht anders erwähnt, sind in diesem und in folgenden Beispielen die Schmelzpunkte nicht korrigiert. Die Kernresonanzdaten
(NMR) sind als chemische Verschiebung,ausgedrückt als parts per million (ppm), gegen Tetramethylsilan
(TMS) als Standard angegeben. Die relative Fläche der einzelnen Signale entspricht der Zahl der Wasserstoffatome
der betreffenden funktioneilen Gruppen im Molekül.
Die Multiplizität der Signale ist als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d),
Triplett (t), Quartett (q) oder Dublett vom Dublett (dd) angegeben. Die Kopplungskonstanten in Hz7 die aus
der Aufspaltung durch benachbarte Protonen herrühren, sind in eckigen Klammern angegeben. Verwendete Abkürzungen
sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl3
(Deuterochloroform). Die Infrarot-Daten (IR) sind nur für Absorptionswellenzahlen (cm ) angegeben, die für
die Identifikation einer funktioneilen Gruppe von Bedeutung
sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenom- ·
men. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben .
M/23 281
Verfahren B
4-Ethyl-4-methyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl] -2 ,6-piperidindion-hydrochlorid
Eine Mischung von 4-Ethyl-4-methylglutarimid (2,5 g;
0,016 Mol), quaternäres 1-(2-pyrimidinyl)-4-spiropiperazinsalz
(4,8 g; 0,916 Mol), hergestellt gemäß Beispiel 5, und K3CO3 (2,6 g; 0,019 Mol) wird in 150 ml Dimethylformamid
12 bis 16 Stunden bei 15 00C gerührt. Man
filtriert die gekühlte Reaktionsmischung und engt das Filtrat im Vakuum zu einemRüekstand ein, der in Chloroform
aufgenommen wird und zwei Mal mit je 250 ml Wasser gewaschen wird. Der Chloroformextrakt wird getrocknet
(Na^SO.) und eingeengt, wobei man~einen gummiartigen
Rückstand erhält, der in einer möglichst geringen Menge Acetonitril gelöst wird und mit 2,6 ml einer 6,15 N
ethanolischen HCl behandelt wird. Abfiltrieren des Hydrochloride liefert 4,9 g (75 %) in Form eines weißen
Feststoffes, ümkristallisation aus Acetonitril gibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 195-197°C.
Analyse für C20H31N5O *HCl:
;
Berechnet: Gefunden : 35
C | 60; | H | 87; | N - | 08 |
58, | 42; | 7, | 81; | 17, | 25 |
58, | 7, | 17, | |||
Μ/23 281
NMR CDMSO-Cl6): 0,81 (3,t [7;2H2]); 0,93 (3,s); 1,32 (2,q
; 1.61 (4,ffi); 2,54 (4,s); 3,07 (4,m); 3,55 (6,m); 4,67 (2,bd
U3,0H2]); 6,73 (l,t [4,5HzU; 8';44 (2,d [4,5Hz]); 11,90 (l.bs)'
IR (KBr): 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590. 1670, 1720,
2450, und 2960 cm"1.
Methode C
20
20
BEISPIEL 9
4-Methyl-4-propyl-1- [4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion-dihydrochlorid
Eine Mischung von N-(4-Brombutyl)-S-methyl-S-n-propylimid
[hergestellt in Beispiel 3] (5 g; 0,016 Mol),
1-(2-pyrimidinyl)piperazin (2,62 g; 0,016 Mol), 33
(6,6 g; 0,048 Mol) und KJ (0,5 g) wird in 200 ml Acetonitril ungefähr 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die
Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum zu einem
__ öl eingeengt, das zwischen. CHCl-. und Wasser verteilt
~>
wird. Die Chloroformphase wird getrocknet (MgSO.),
M/23 281
filtriert und zu einem öl eingeengt, das in Form des
HCl-Salzes durch Ümkristallisation aus Isopropylalkohol
gereinigt wird. Insgesamt erhält man 5 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 188-2 040C.
Analyse für
Berechnet: Gefunden :
NMR (DMSO-Cl5): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1;24 (2,m); 1,55
(6,m); 2,54 (4,s); 3,09 (4,m); 3,60 (6,m); 4,71 (2,bd [13,0]);
6,81 (l,t [4,9]); 8,50 (2,d [4,9]); 11,80 (2,bs).
IR (KBr): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 258.0 und2960 cm"1.
C | 79; | H | 67; | N | 5, | 22 |
54, | 93; | 7, | 69; | 1 | 4, | 96 |
54, | 7, | 1 | ||||
4,4-Diethyl-i-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]
butylj-2 , 6-piperidindion-dihydrochlorid
Ausgehend von N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid als
Ilc-Verbindung erhält man gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren das bräunlich gefärbte Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 181-2030C.
M/23 261 ^ 3^
Analyse für
Berechnet: Gefunden :
H N
54 | ,78; | 7, | 66; | 15 | ,21 |
54 | ,77; | 7, | 74; | 14 | ,85. |
NMR (UMSO-Cl6): 0,77 (6,t [7,3]); 1,31 (4,q [7,3]); 1,62
(4,m); 2,55 (4,s); 3,08 (4,m); 3;59 (6,m); 4,71 (2,bd [13;0]);
(l,t [A,9]); 8.50 (2,d [4,9]); 9,30 (l,bs); 9;70 (l,bs).
IR (KBr): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440,
und 2970 cm .
20
4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-
piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion-hydrochlorid
25
Äquimolare Mengen N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid
und 1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)piperazin [hergestellt gemäß
Beispiel 6] werden gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren zur Reaktion gebracht. Man erhält das
on
ow Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes in einem
Schmelzpunkt von 241-243°C.
35
M/23
Analyse für C1gI | i28FN5°2 | 'HCl: | * | H | 07; | N | ,92. |
C | 7, | 08; | 16 | ,58. | |||
Berechnet: | 55, | 14; | 7, | 16 | |||
Gefunden: | 54, | 86; | |||||
NMR (BMSO-Ci6): 0,98 (6,s); I76O (4.m); 2,54 «>
.»>; 3,52 (6,m); 4,56 (2,bd [13,2]); 8,51 (2,s); 11,75 (
IR (KBr): IH5, I250, 1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720,
1
2600, und 2960 cm
"1
12
4,4-Dimethy 1-1- [4- [4- (5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion
(a) 2-Methylsulfonyl-5-phenylmethoxypyrimidin.-
Man tropft eine Lösung von 2-Methylthio-5-phenylmethoxypyrimidin
(siehe Chesterfield, et al., J. Chem. Soc, 1960, 4590; D. T. Hurst, et al., J. Chem. Soc, 1965,
7116) (2,72 g, 0,012 Mol) in 25 ml CHCl3 zu m-Chlorperbenzoesäure
(4,38; 0,025 Mol) in CHCl3. Die so erhaltene
Mischung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den
Rückstand verreibt man mit 10%iger NaHCO3-Lösung,
M/23 281
filtriert und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man
2,1 g (68 %) eines gebrochen weißen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 100-1020C erhält.
(b) 5-Phenylmethoxy-2-(1-piperazinyl)pyrimidin.-
Eine Mischung von dem gemäß obiger Stufe (a) hergestellten Pyrimidin (24,5 g; 0,09 Mol), Piperazin (77,5 g;
0,9 Mol) und Toluol (160 ml) wird in einer Edelstahlbombe 22 Stunden bei 1500C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der
Rückstand aus Skelly B kristallisiert, wobei man 1^ 10,15 g (42 %) eines gebrochen-weißen Feststoffes mit
einem Schmelzpunkt von 94-97°C erhält.
(c) 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-phenylmethoxy-2-pyrimidinyl)-
1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion.-
Äquimolare Mengen N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid
und das gemäß obiger Stufe (b) hergestellte Piperazinylpyrimidin werden gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren zur Reaktion gebracht. Filtration der heißen Reaktionsmischung und Einengen des Filtrats im Vakuum
ergibt einen Rückstand, den man in CHCl., löst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.)
und das Lösungsmittel verdampft. Das Rohmaterial wird aus Skelly B umkristallisiert, wobei man das Produkt
in Form der Base erhält.
Das Phenylmethoxyderivat wird hydrogenolysiert, indem
man eine Mischung von 10g der Base und 1 g 10%iges Palladium/Kohle in 200 ml Äthanol unter H0 10 - 30
ο
Minuten bei 50 C schüttelt. Die Reaktionsmischung wird
filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man
M/23 281 ~y$~
das gewünschte 5-Hydroxyprodukt erhält.,
Unter Verwendung der entsprechenden Glutarimide (lic)
und Pyrimidinylpiperazin (Ilic) werden gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen
der Formel I hergestellt:
13 n~Bu Me 5-Cl
14 Me Me 5-CF
15 Et Et 5-CF
16 Et Me 5-F 17 n-Pr Et 5-F
Claims (15)
- M/23 281 ^Patentansprüche/ 1.JPiperazinverbindungen der allgemeinen Formel (I)οR und R unabhängig voneinander eine C1 bisC.-Alkylgruppe bedeuten;Z ein Wasserstoffatom; eine Hydroxygruppe; ein Halogen- oder Pseudohalogenatom/ vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe/ bedeuten,M/23 281 -2-und deren nicht-toxische/ pharmazeutisch verträgli-5ehe Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z für 5-fluoro steht.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z für 5-Hydroxysteht.
- 4. 4, 4-Dimethyl-1~ [4- [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl], p. butyl] -2/ 6-piperidindion oder dessen pharmazeutischverträgliche Säureadditionssalze.
- 5. 4-Ethyl-4-methyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl] -2 ,6-piperidindion oder dessen pharma-2Q zeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 6. 4,4-Diethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl]-2/6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 7. 4-Methyl-4-propyl-1- [4- [4- (2-pyrimidinyl) -i-pipera- u>.zinyl]butyl]-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 8. 4/4-Dimethyl-1-[4-[4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daßM/23 281 -3-man ein Glutarsäureanhydrid oder Glutarsäureimid der Formel (II) 5(II)1012 worin R und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und W fürodersteht/ wobei X eine geeignete, austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (III)30Y-N35M/23 281 -A-20worin Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, Y für H9N-(CH9) .-, X-(CH9) .-,oder H steht, in einem trockenen inerten Reaktionsmedium oder in einer-geeigneten organischen Flüssigkeit, bei einer geeigneten Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, ausreichend lange zur 'Reaktion bringt und/oder falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
- 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Glutarsäureimidderivat der Formel (IV)(IV)
25301 2worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Pyrimidin der allgemeinen Formel (V)35M/23 281 -5-worin X eine geeignete austauschbare Gruppe bedeutet und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem geeigneten organischen, flüssigen Medium in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer geeigneten Temperatur ausreichend lange zur Reaktion bringt und/oder, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureädditionssalz überführt. - 11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV)20 3025(IV)1 2
worin R und R die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Pyrimidin der Formel (V)M/23 281 -6-worin X die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Schutzgruppe bedeutet/ in einem geeigneten organischen, flüssigen Medium bei einer geeigneten Temperatur ausreichend lange umsetzt, wobei man ein geschütztes Derivat der Verbindungen der Formel (I) erhält, und anschließend die Schutzgruppe in die Hydroxygruppe überführt und/oder, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches, pharmazeutischverträgliches Säureadditionssalz überführt. 25 - 12. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-i-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinylJ-butyl]-2,6-piperidindionhydrochlorid (VI) oder einem weiteren nicht-toxischen Säureadditionssalz davon,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von 3,3-DimethyIglutarsäureanhydrid und 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluß ausreichend lange zur Reaktion bringt, wobei man die freie Base von (VI) erhält und anschließend die freie Base von (VI) in das Hydrochlorid (VI) öder einM/23 281 -1-weiteres nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
- 13.Pharmazeutisches Mittel/ gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Hilfsstoffen.
- 14»Mittel nach Anspruch 13 in Form einer Dosiseinheit, geeignet zur systemischen Verabreichung an Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutischen Träger und die Verbindung der Formel (I) in 5 einer Menge enthält, die einer wirksamen nicht-toxischen Dosis von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres entspricht.
- 15.Mittel nach Anspruch 14 worin die Verbindung der Formel (I) 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon ist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/334,688 US4423049A (en) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3248160A1 true DE3248160A1 (de) | 1983-07-07 |
DE3248160C2 DE3248160C2 (de) | 1993-12-09 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
DE3248160A Expired - Lifetime DE3248160C2 (de) | 1981-12-28 | 1982-12-27 | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten |
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---|---|
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JP (2) | JPS58118582A (de) |
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